RoActemra, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för

• behandling av svår, aktiv och progressiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna som inte har behandlats med metotrexat tidigare.

• behandling av måttlig till svår aktiv RA hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(TNF)-hämmare.

Hos dessa patienter kan RoActemra ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

RoActemra har visats reducera progressionshastigheten av ledskadan mätt med röntgen och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat.

RoActemra är indicerat för behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 12 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAIDs och systemiska kortikosteroider (se avsnitt Dosering och administreringssätt). RoActemra kan ges som monoterapi (vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig) eller i kombination med metotrexat.

RoActemra, i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA; reumatoidfaktor-positiv eller -negativ samt utvidgad oligoartrit) hos patienter som är 12 år eller äldre, vilka har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med metotrexat. RoActemra kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

RoActemra är indicerat för behandling av jättecellsarterit (Giant Cell Arteritis, GCA) hos vuxna patienter.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Aktiva, svåra infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Subkutan beredning av tocilizumab administreras med en förfylld injektionspenna för engångsbruk.  Behandling ska initieras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av att diagnosticera och behandla RA, sJIA, pJIA och/eller GCA.

Den förfyllda injektionspennan ska inte användas för att behandla patienter under 12 års ålder eftersom det finns en potentiell risk för intramuskulär injektion, på grund av ett tunnare lager av subkutan vävnad.

Första injektionen ska ges i närvaro av kvalificerad sjukvårdspersonal. En patient eller förälder/vårdnadshavare kan injicera RoActemra själv endast om läkaren bedömer att det är lämpligt och patienten eller förälder/vårdnadshavare godkänner medicinsk uppföljning efter behov och har utbildats i korrekt injektionsteknik.

Patienter som övergår från intravenös till subkutan administrering bör ta sin första subkutana dos vid tidpunkten för nästa schemalagda intravenösa dos i närvaro av kvalificerad sjukvårdspersonal.

Alla patienter som behandlas med RoActemra ska få ett särskilt patientkort.

Patientens eller förälderns/vårdnadshavarens förmåga att själv använda subkutant RoActemra hemma bör bedömas. Patienter eller föräldern/vårdnadshavaren ska instrueras att informera sjukvårdspersonal innan nästa dos administreras om de upplever symtom på en allergisk reaktion. Patienter bör omedelbart söka akutvård om de utvecklar symptom på allvarliga allergiska reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

RA

Den rekommenderade doseringen är en subkutan dos på 162 mg en gång per vecka.

Data avseende patienter som byter från RoActemra intravenös formulering till RoActemra subkutan formulering med fast dos är begränsad. Doseringsintervallet på en gång i veckan bör följas.

Patienter som byter från intravenös till subkutan formulering bör ta sin första subkutana dos vid tidpunkten för nästa schemalagda intravenösa dos i närvaro av kvalificerad sjukvårdspersonal.

GCA

Den rekommenderade doseringen är en subkutan dos på 162 mg en gång per vecka i kombination med uttrappande dos av glukokortikoider. RoActemra kan ges ensamt efter avslutad behandling med glukokortikoider. RoActemra i monoterapi bör inte användas vid behandling av akuta skov (se Varningar och försiktighet).

Baserat på den kroniska karaktären av GCA bör behandling längre än 52 veckor styras av sjukdomsaktivitet, läkares bedömning och patientens önskan.

RA och GCA

Dosjusteringar på grund av onormala laboratorievärden (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Onormala leverenzymvärden

Laboratorievärde	Åtgärd
> 1 till 3 x ULN (övre gräns för normalvärde)	Dosjustera samtidigt givet DMARDs (RA) eller immunomodulerande läkemedel (GCA) om lämpligt. Vid ihållande ökningar i detta intervall, öka doseringsintervallet av RoActemra till en injektion varannan vecka eller avbryt RoActemra-doseringen tills alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) har normaliserats. Återuppta veckovis eller varannan veckas behandling efter klinisk bedömning.
> 3 till 5 x ULN	Avbryt RoActemra-doseringen till dess att värdet är < 3 x ULN och följ rekommendationerna ovan för > 1 till 3 x ULN. Vid ihållande ökningar > 3 x ULN (bekräftat med upprepad provtagning, se avsnitt Varningar och försiktighet) avsluta RoActemra-behandlingen.
> 5 x ULN	Avsluta RoActemra-behandlingen.

• Lågt absolut antal neutrofiler (ANC)

Hos patienter som inte tidigare behandlats med RoActemra rekommenderas inte initiering hos patienter med ett absolut antal neutrofiler (ANC) under 2 x 10⁹/l.

Laboratorievärde (celler x 109/l)	Åtgärd
ANC > 1	Fortsätt dosering.
ANC 0,5 till 1	Avbryt RoActemra-dosering. När ANC ökar > 1 x 109/ l, återuppta RoActemra-doseringen varannan vecka och öka till veckodosering efter klinisk bedömning.
ANC < 0,5	Avsluta RoActemra-behandlingen.

• Lågt antal trombocyter

Laboratorievärde (celler x 103/μl)	Åtgärd
50 till 100	Avbryt RoActemra-dosering. När antalet trombocyter > 100 x 103/μl, återuppta RoActemra-doseringen varannan vecka och öka till veckodosering efter klinisk bedömning.
< 50	Avsluta RoActemra-behandlingen.

RA och GCA

Glömd dos
Om en patient glömmer en veckovis schemalagd subkutan injektion av RoActemra bör han/hon instrueras att ta nästa dos på nästa schemalagda dag.

Om en patient glömmer en subkutan injektion av RoActemra som är schemlagad att tas varannan vecka, inom 7 dagar efter den schemalagda dosen, bör han/hon instrueras att ta den glömda dosen omedelbart och nästa dos på nästa schemalagda dag.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter som är > 65 år.

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. RoActemra har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Njurfunktionen bör följas noggrant hos dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion:

RoActemra har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Därför kan inga dosrekommendationer göras.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av RoActemra subkutan formulering har inte fastställts hos barn under 1 år. Inga data finns tillgängliga.

En justering av dosen bör endast baseras på en bestående förändring i patientens kroppsvikt över tid.

RoActemra kan användas ensamt eller i kombination med metotrexat.

Patienter med sJIA

Den rekommenderade doseringen hos patienter äldre än 12 år är en subkutan dos på 162 mg en gång varje vecka för patienter som väger 30 kg eller mer och en subkutan dos på 162 mg en gång varannan vecka för patienter som väger mindre än 30 kg.

Den förfyllda injektionspennan ska inte användas för att behandla patienter som är yngre än 12 år.

Patienter måste ha en kroppsvikt på minst 10 kg när RoActemra ges subkutant.

Patienter med pJIA

Den rekommenderade doseringen hos patienter äldre än 12 år är en subkutan dos på 162 mg varannan vecka för patienter som väger 30 kg eller mer och en subkutan dos på 162 mg en gång var tredje vecka för patienter som väger mindre än 30 kg.

Den förfyllda injektionspennan ska inte användas för att behandla patienter som är yngre än 12 år.

Dosjustering på grund av avvikande laboratorievärden (sJIA och pJIA)

Om lämpligt bör dosering av samtidigt administrerat metotrexat och/eller andra läkemedel justeras eller avbrytas och tocilizumab-doseringen avbrytas tills den kliniska situationen har utvärderats. Eftersom det kan finnas många samtida sjukdomstillstånd som kan påverka laboratorievärden vid sJIA eller pJIA, bör beslut om att avsluta tocilizumab-behandling på grund av onormala laboratorievärden baseras på en medicinsk bedömning av den enskilda patienten.

• Onormala leverenzymvärden

Laboratorievärde	Åtgärd
> 1 till 3 x ULN	Justera dosen av samtidigt givet metotrexat om lämpligt Vid ihållande ökningar i detta intervall, avbryt RoActemra‑doseringen tills ALAT/ASAT har normaliserats
>3 x ULN till 5x ULN	Justera dosen av samtidigt givet metotrexat om lämpligt Avbryt RoActemra-doseringen tills dess att värdet är < 3 x ULN och följ rekommendationerna ovan för > 1 till 3 x ULN
> 5x ULN	Avsluta RoActemra-behandlingen Beslut om att avsluta RoActemra-behandling hos patienter med sJIA eller pJIA på grund av onormala laboratorievärden ska baseras på en medicinsk bedömning av den enskilda patienten

• Lågt absolut antal neutrofiler (ANC)

Laboratorievärde (celler x 109/l)	Åtgärd
ANC > 1	Fortsätt dosering
ANC 0,5 till 1	Avbryt RoActemra-doseringen När ANC ökar > 1 x 109/l, återuppta RoActemra-doseringen
ANC < 0,5	Avsluta RoActemra-behandlingen Beslut om att avsluta RoActemra‑behandling hos patienter med sJIA eller pJIA på grund av onormala laboratorievärden ska baseras på en medicinsk bedömning av den enskilda patienten.

• Lågt antal trombocyter

Laboratorievärde (celler x 103/μl)	Åtgärd
50 till 100	Justera dosen av samtidigt givet metotrexat om lämpligt Avbryt RoActemra‑dosering                                                                                   När antalet trombocyter > 100 x 103/μl, återuppta RoActemra‑doseringen
< 50	Avsluta RoActemra-behandlingen Beslut om att avsluta RoActemra‑behandling hos patienter med sJIA eller pJIA på grund av onormala laboratorievärden ska baseras på en medicinsk bedömning av den enskilda patienten

Minskning av doseringsfrekvensen av tocilizumab på grund av onormala laboratorievärden har inte studerats hos patienter med sJIA eller pJIA.

Säkerhet och effekt av subkutant RoActemra hos barn med andra tillstånd än sJIA eller pJIA har inte fastställts.

Tillgängliga data från den intravenösa formuleringen tyder på att klinisk förbättring observeras inom 12 veckor efter behandling med RoActemra inleds. Fortsatt behandling ska noggrant övervägas hos en patient som inte uppvisar någon förbättring inom denna tidsram.

Glömd dos
Om en sJIA-patient glömmer en subkutan veckodos med RoActemra inom 7 dagar efter den schemalagda dosen ska han/hon instrueras att ta den glömda dosen vid nästa schemalagda dag. Om en patient glömmer en subkutan dos med RoActmera som tas varannan vecka inom 7 dagar efter den schemalagda dosen, ska han/hon instrueras att ta den glömda dosen omedelbart och nästa dos på nästa schemalagda dag.

Om en pJIA-patient glömmer en subkutan dos inom 7 dagar efter den schemalagd dosen ska han/hon instrueras att ta den glömda dosen omedelbart och nästa dos på nästa schemalagda dag. Om en patient glömmer en subkutan dos av RoActemra med mer än 7 dagar efter den schemalagda dosen eller är osäker på när RoActemra‑dosen ska tas, bör han/hon kontakta läkare eller apotekspersonal.

Administreringssätt

RoActemra är avsedd för subkutan användning.

Efter adekvat träning i injektionsteknik kan patienter själva injicera Roactemra om deras läkare bedömer att detta är lämpligt. Det totala innehållet (0,9 ml) av den förfyllda injektionspennan ska administreras som subkutan injektion. Rekommenderade injektionsställen (mage, lår och överarm) bör alterneras och injektioner ska aldrig ges i leverfläckar, ärr eller områden där huden är öm, har blåmärken, är röd, hård eller skadad.

Den förfyllda injektionspennan får inte skakas.

Omfattande instruktioner för administrering av RoActemra förfylld injektionspenna finns i bipacksedeln, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

RoActemra subkutan läkemedelsform är inte avsedd för intravenös administrering.

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och batchnumret (Sats/Lot) på det administrerade läkemedlet tydligt anges i patientens journal.

Infektioner

Allvarliga och ibland dödliga infektioner har rapporterats hos patienter som fått immunosuppressiva medel inklusive RoActemra (se avsnitt Biverkningar). Behandling med RoActemra får inte initieras hos patienter med aktiva infektioner (se avsnitt Kontraindikationer). Om patienten utvecklar en allvarlig infektion ska administreringen av RoActemra avbrytas fram tills dess att infektionen är under kontroll (se avsnitt Biverkningar). Sjukvårdspersonal bör iaktta försiktighet vid övervägande av behandling med RoActemra hos patienter som tidigare haft återkommande eller kroniska infektioner eller underliggande tillstånd (t.ex. divertikulit, diabetes och interstitiell lungsjukdom) som kan göra patienten mottaglig för infektioner.

För patienter som får immunosuppressiva läkemedel som RoActemra rekommenderas regelbunden övervakning för att tidigt upptäcka allvarliga infektioner eftersom tecken och symtom på akut inflammation kan försvagas, på grund av en minskning av akutfasreaktanter. Effekterna av RoActemra på C-reaktivt protein (CRP), neutrofiler samt tecken och symtom på infektion ska tas i beaktande när en patient utreds för möjlig infektion. Patienter och föräldrar/vårdnadshavare till patienter med sJIA och pJIA, ska instrueras att omedelbart kontakta sjukvårdspersonal om några symtom som tyder på infektion uppstår för att säkerställa snabb utredning och lämplig behandling.

Tuberkulos

I likhet med det som rekommenderas för andra biologiska behandlingar ska alla patienter undersökas för latent tuberkulosinfektion innan behandling med RoActemra påbörjas. Patienter med latent tuberkulos ska behandlas med antimykobakteriell standardterapi innan behandling med RoActemra inleds. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa resultat för tuberkulinhud och interferon-gammablod TB-tester, speciellt hos svårt sjuka eller immunsupprimerade patienter.

Patienter och föräldrar/vårdnadshavare till patienter med sJIA och pJIA, bör rådas att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom (t.ex. ihållande hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) på tuberkulos uppstår under eller efter behandling med RoActemra.

Viral reaktivering

Viral reaktivering (t.ex. hepatit B virus) har rapporterats vid biologisk behandling av RA.

I studier med RoActemra exkluderades patienter som screenats positiva mot hepatit.

Komplikationer av divertikulit

Händelser av tarmperforationer som komplikationer av divertikulit har rapporterats som mindre vanligt förekommande hos patienter som behandlas med RoActemra (se avsnitt Biverkningar). RoActemra bör användas med försiktighet hos patienter med tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Patienter som uppvisar symtom som kan tyda på komplicerad divertikulit, såsom buksmärta, blödning och/eller oförklarlig ändring i tarmtömningsvanor tillsammans med feber ska omedelbart utredas för tidig identifiering av divertikulit som kan vara kopplat med gastrointestinal perforation.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats i samband med RoActemra (se avsnitt Biverkningar). Sådana reaktioner kan vara allvarligare och potentiellt dödliga hos patienter som har uppvisat överkänslighetsreaktioner under tidigare behandlingar med RoActemra även om de har premedicinerats med steroider och antihistaminer. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår ska administreringen av RoActemra omedelbart avbrytas. Lämplig behandling ska sättas in och behandlingen med RoActemra ska permanent avslutas.

Aktiv leversjukdom och nedsatt leverfunktion

Behandling med RoActemra, särskilt vid samtidig administrering av metotrexat, kan vara kopplat till ökade nivåer av levertransaminaser och därför bör försiktighet iakttas vid övervägande av behandling av patienter med aktiv leversjukdom eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt och 4.8).

Hepatotoxicitet

Övergående eller återkommande lätta till måttliga förhöjningar av levertransaminaser har rapporterats vid behandling med RoActemra som vanligt förekommande (se avsnitt Biverkningar). En ökad frekvens av dessa förhöjningar observerades när potentiellt levertoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat) användes i kombination med RoActemra. När det är kliniskt indicerat, bör andra leverfunktionstester inklusive mätning av bilirubin övervägas.

Allvarliga fall av läkemedelsinducerade leverskador, inklusive akut leversvikt, hepatit och ikterus har observerats vid användning av RoActemra (se avsnitt Biverkningar). Allvarlig leverskada inträffade inom tidsintervallet 2 veckor till mer än 5 år efter att behandling med RoActmera inletts. Fall av leversvikt som krävt levertransplantation har rapporterats. Uppmana patienter att omedelbart söka medicinsk vård om de upplever tecken eller symtom på leverskada.

Försiktighet bör iakttas vid övervägande att inleda behandling med RoActemra hos patienter med förhöjning av ALAT eller ASAT > 1,5 x ULN. Hos patienter med ALAT eller ASAT > 5 x ULN, rekommenderas inte att inleda behandling.

Hos patienter med RA, GCA, pJIA och sJIA bör ALAT/ASAT följas var 4:e till 8:e vecka under behandlingens första 6 månader och därefter var 12:e vecka. För rekommenderade dosjusteringar, inklusive utsättning av RoActmera, på grund av transaminasnivåer, se avsnitt Dosering och administreringssätt. Vid ALAT- eller ASAT-förhöjningar > 3-5 x ULN bör behandlingen med RoActemra avbrytas.

Hematologiska avvikelser

Minskning i antal neutrofiler och trombocyter har förekommit efter behandling med 8 mg/kg RoActemra i kombination med metotrexat (se avsnitt Biverkningar). Det kan finnas en ökad risk för neutropeni hos patienter som tidigare behandlats med en TNF-hämmare.

Hos patienter som inte tidigare behandlats med RoActemra rekommenderas inte initiering om patienten har ett absolut antal neutrofiler (ANC) under 2 x 10⁹/l. Försiktighet ska iakttas vid övervägande att inleda behandling med RoActemra hos patienter med lågt antal trombocyter (dvs. trombocytantal under 100 x 10³/μl). Hos patienter som utvecklar ett ANC <0,5 x 10⁹/l eller ett trombocytantal < 50 x 10³/μl rekommenderas inte fortsatt behandling.

Allvarlig neutropeni kan vara kopplat till en ökad risk för allvarliga infektioner, dock har det hittills inte funnits något klart samband mellan minskning i neutrofiler och förekomst av allvarliga infektioner i kliniska studier med RoActemra.

Hos patienter med RA eller GCA bör antalet neutrofiler och trombocyter mätas 4 till 8 veckor efter behandlingens början och därefter enligt gällande klinisk praxis. För rekommenderade dosjusteringar på grund av ANC och antal trombocyter, se avsnitt Dosering och administreringssätt.

Hos patienter med sJIA eller pJIA bör antalet neutrofiler och trombocyter monitoreras vid tidpunkten för andra administreringen och därefter enligt klinisk praxis (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Lipidparametrar

Förhöjningar av lipidparametrar inkluderande totalkolesterol, LDL, HDL och triglycerider observerades hos patienter som behandlats med RoActemra (se avsnitt Biverkningar). Hos majoriteten av patienterna sågs ingen ökning i aterogent index och förhöjningar i totalt kolesterol svarade på behandling med lipidsänkande medel.

Hos patienter med RA eller GCA bör bedömning av lipidparametrar utföras 4 till 8 veckor efter att behandling med RoActemra påbörjats. Patienter bör omhändertas enligt lokala kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi.

Neurologiska rubbningar

Läkare bör vara uppmärksamma på symtom som kan tyda på nydebuterade centrala demyeliniserings-rubbningar. Risken för central demyelinisering vid behandling med RoActemra är för närvarande okänd.

Malignitet

Risken för malignitet är förhöjd hos patienter med RA. Immunomodulerande läkemedel kan öka risken för malignitet.

Vaccinationer

Levande och försvagat levande vaccin ska inte ges samtidigt med RoActemra eftersom klinisk säkerhet inte har fastställts. I en randomiserad öppen studie kunde vuxna RA-patienter som behandlats med RoActemra och metotrexat uppnå ett effektivt svar på både 23-valent pneumokockpolysackarid-

vaccin och tetanustoxoidvaccin, som var jämförbart med det svar som sågs hos patienter som enbart behandlas med metotrexat. Det rekommenderas att alla patienter, särskilt äldre patienter, immuniseras enligt gällande vaccinationsriktlinjer innan RoActemra-behandling initieras. Intervallet mellan vaccinering med levande vaccin och initiering av RoActemra-behandling ska vara i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer för immunosuppressiva medel.

Kardiovaskulär risk

Patienter med RA har ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar. Riskfaktorer (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi) bör hanteras enligt gällande riktlinjer.

Kombination med TNF-hämmare

Det finns ingen erfarenhet av användning av RoActemra tillsammans med TNF-hämmare eller andra biologiska behandlingar hos patienter med RA. RoActemra rekommenderas inte att användas tillsammans med andra biologiska läkemedel.

GCA

RoActemra i monoterapi bör inte användas för behandling av akuta skov då effekten av denna typ av behandling inte har fastställts. Glukokortikoider ska ges enligt medicinsk bedömning och riktlinjer.

Patienter med sJIA

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är ett allvarligt livshotande tillstånd som kan utvecklas hos patienter med sJIA. I kliniska studier har RoActemra inte studerats hos patienter under en episod med aktivt MAS.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Samtidig administrering av en enkeldos av 10 mg/kg RoActemra och 10-25 mg metotrexat en gång i veckan hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen av metotrexat.

Farmakokinetiska populationsanalyser visade inga effekter av metotrexat, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller kortikosteroider på RoActemras clearance hos patienter med RA. Ingen effekt av kumulativ kortikosteroiddos på RoActemra-exponering observerades hos patienter med GCA.

Uttrycket av CYP450-leverenzymer hämmas av cytokiner exempelvis IL-6 som stimulerar kronisk inflammation. Således kan CYP450-uttrycket bli omvänt när behandling med potenta cytokinhämmare, såsom RoActemra, påbörjas.

In vitro-studier med humana hepatocytkulturer visade att IL-6 orsakade en reduktion i uttrycket av CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-enzymer. RoActemra normaliserar uttrycket av dessa enzymer.

I en studie på RA-patienter minskade nivåerna av simvastatin (CYP3A4) med 57 % en vecka efter en singeldos av RoActemra, till en nivå liknande eller något högre än de som observerats hos friska frivilliga försökspersoner.

När behandlingen med RoActemra påbörjas eller avslutas bör patienter som tar läkemedel som är individuellt dosjusterade och som metaboliseras via CYP450 3A4, 1A2 eller 2C9 (t.ex. metylprednisolon, dexametason, (med risk för utsättningssymtom orsakad av orala glukokortikoider), atorvastatin, kalciumhämmare, teofyllin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, ciklosporin eller bensodiazepiner) följas noggrant eftersom doserna kan komma att behöva ökas för att bibehålla den terapeutiska effekten. Till följd av den långa eliminationshalveringstiden (t1/2), kan RoActemras effekt på CYP450-enzymaktiviteten kvarstå under flera veckor efter avslutad behandling.

Adekvata data från behandling hos gravida kvinnor med RoActemra saknas. En djurstudie har visat en ökad risk för spontanaborter/embryofetal död vid höga doser (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för människa är okänd.

RoActemra ska ej användas under graviditet förutom då det är absolut nödvändigt.

Det är inte känt om RoActemra utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndring av RoActemra i mjölk har inte studerats hos djur. Ett beslut om huruvida amning respektive behandling med RoActemra ska fortgå eller avbrytas ska tas med hänsyn till barnets nytta av att ammas och kvinnans nytta av behandling med RoActemra.

Tillgängliga icke-kliniska data tyder inte på någon påverkan på fertiliteten under behandling med RoActemra.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandling och upp till 3 månader efter behandling.

RoActemra har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar, yrsel).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen har studerats hos 4510 patienter som exponerats för RoActemra i kliniska studier, majoriteten av patienterna deltog i RA-studier (n=4009). Övrig erfarenhet kommer från GCA-studier (n=149), pJIA (n=240) och sJIA (n=112). RoActemras säkerhetsprofil för dessa indikationer är likartad och odifferentierad.

De vanligast rapporterade biverkningarna var övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, huvudvärk, hypertoni och förhöjt ALAT.

De allvarligaste biverkningarna var allvarliga infektioner, komplikationer av divertikulit och överkänslighetsreaktioner.

Tabell över biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och/eller spontana fallrapporter som rapporterats efter marknadsintroduktionen, litteraturfall och fall från icke-interventionsstudieprogram är listade i tabell 1 och är kategoriserade efter MedDRA organsystem. Motsvarande frekvenskatergori för varje biverkning baseras på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) ), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) eller mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar som förekom hos patienter som behandlats med RoActemra

MedDRA Organ-system	Frekvenskategori med rekommenderad term
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Infektioner och infestationer	Övre luftvägs-infektion	Cellulit, Pneumoni, Oral herpes simplex, Herpes zoster	Divertikulit
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni, Neutropeni, Hypofibrinogenemi
Immun-systemet				Anafylaxi1 (dödlig)
Endokrina systemet			Hypo-thyroidism
Metabolism och nutrition	Hyper-kolesterolemi*		Hypertriglyceridemi
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, Yrsel
Ögon		Konjunktivit
Blodkärl		Hypertoni
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum		Hosta, Dyspné
Magtarm-kanalen		Buksmärta, Munsår, Gastrit	Stomatit, Magsår
Lever och gallvägar				Läkemedelsinducerad leverskada, hepatit, ikterus Mycket sällsynt: leversvikt
Hud och subkutan vävnad		Utslag, Klåda, Urtikaria		Stevens-Johnsons syndrom3
Njurar och urinvägar			Nefrolitiasis
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerins-stället	Reaktioner vid injektionsstället	Perifert ödem, Överkänslighetsreaktioner,
Undersökningar		Förhöjda lever-transaminaser, Viktökning, Ökning av totalt bilirubin*

* Inkluderar förhöjda värden uppmätta som en del av rutinmässig monitorering av lab-värden (se text nedan)

¹ Se avsnitt Kontraindikationer

²  Se avsnitt Varningar och försiktighet

³  Denna biverkning identifierades genom övervakning efter marknadsintroduktionmen men observerades inte i kontrollerade kliniska studier.Frekvenskategorin uppskattades till den övre gränsen för 95% konfidensintervall, beräknat på det totala antalet patienter som exponerats för tocilizumab i kliniska studier.

Subkutan användning

RA

Säkerheten av subkutant injicerat RoActemra vid RA har studerats i en dubbel-blind, kontrollerad multicenterstudie, SC-I. SC-I var en non inferiority-studie där effekt och säkerhet av RoActemra 162 mg injicerat varje vecka jämfördes med 8 mg/kg givet intravenöst hos 1262 patienter med reumatoid artrit. Alla patienter behandlades även med icke-biologiskt DMARD. Säkerheten och immunogeniciteten som observerades för subkutant injicerat RoActemra var jämförbara med den kända säkerhetsprofilen för intravenöst RoActemra och inga nya eller oväntade biverkningar observerades (se tabell 1). En högre frekvens av reaktioner vid injektionsstället observerades i de subkutana grupperna jämfört med de intravenösa grupperna som fick subkutana placeboinjektioner.

Reaktioner vid injektionsstället

Under den 6 månader långa kontrollerade perioden i SC-I, var frekvensen av reaktioner vid injektionsstället 10,1% (64/631) för den subkutana RoActemra-gruppen och 2,4% (15/631) för den subkutana placebo- (intravenösa) gruppen, båda grupperna fick veckovisa injektioner. Reaktionerna vid injektionsstället (inklusive erytem, klåda, smärta och hematom) var milda till måttliga i svårighetsgrad. Majoriteten av reaktionerna gick över utan någon behandling och ingen krävde utsättande av läkemedlet.

Immunogenicitet

I SC-I testades totalt 625 patienter som behandlats med RoActemra 162 mg veckovis, för anti-RoActemra-antikroppar under den 6 månader långa kontrollperioden. Fem patienter (0,8%) utvecklade positiva anti-RoActemra-antikroppar och samtliga utvecklade neutraliserande anti-RoActemra-antikroppar. En patient testades positivt för IgE-isotyp (0,2%).

I SC-II testades totalt 434 patienter som behandlats med RoActemra 162 mg varannan vecka, för anti-RoActemra-antikroppar under den 6 månader långa kontrollperioden. Sju patienter (1,6%) utvecklade positiva anti-RoActemra-antikroppar och av dessa utvecklade sex patienter (1,4%) neutraliserande anti-RoActemra-antikroppar. Fyra patienter testades positivt för IgE-isotyp (0,9%).

Ingen korrelation mellan antikroppsproduktion och kliniskt svar eller förekomsten av biverkningar observerades.

Hematologiska avvikelser:

Neutrofiler
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för RoActemra, SC-I, förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 2,9% av patienterna som fick subkutan veckodos.

Det fanns inget tydligt samband mellan minskning i neutrofiler till under 1 x 10⁹/l och förekomst av allvarliga infektioner.

Trombocyter

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för RoActemra, SC-I, hade ingen av patienterna som fick subkutan veckodos en minskning av antalet trombocyter till ≤ 50 × 10³/μl.

Förhöjning av levertransaminaser
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för RoActemra, SC-I, förekom en ökning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN hos 6,5 % respektive 1,4% av patienterna som fick subkutan veckodos.

Lipidparametrar

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för RoActemra, SC-I, förekom en ihållande ökning av totalkolesterol > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) hos 19% av patienterna och en ihållande ökning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) hos 9 % av patienterna som fick subkutan veckodos.

Subkutan användning

sJIA

Säkerhetsprofilen av subkutant RoActemra utvärderades hos 51 pediatriska patienter (1 till 17 år gamla) med sJIA. I allmänhet liknade biverkningsprofilen hos patienter med sJIA den som setts hos RA-patienter (se ovan avsnitt om biverkningar).

Infektioner

Frekvensen av infektioner hos sJIA-patienter som behandlats med subkutant RoActemra var jämförbar med sJIA-patienter som behandlats med intravenöst RoActemra.

Reaktioner vid injektionsstället

I den subkutana studien (WA28118) upplevde totalt 41,2% (21/51) av sJIA-patienterna reaktioner vid injektionsstället efter subkutant RoActemra. De vanligaste rektionerna vid injektionsstället var erytem, pruritus, smärta och svullnad. Majoriteten av de rapporterade reaktionerna vid injektionsstället var grad 1 händelser och alla rapporterade reaktioner vid injektionsstället var icke allvarliga. Ingen av händelserna krävde att patienten avslutade eller avbröt behandlingen.

Immunogenicitet

I den subkutana studien (WA28118) hade 46 av de 51 (90,2%) patienterna som testades för anti-tocilizumab-antikroppar vid studiestart minst ett screeningtestresultat efter studiestarten. Ingen patient utvecklade positiva anti‑tocilizumab-antikroppar efter studiestart.

Avvikande laboratorievärden

I den 52 veckor långa öppna subkutana studien (WA28118) förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 23,5% av patienterna som behandlades med subkutant RoActemra. En minskning i antalet trombocyter till under 100 × 10³/μl förekom hos 2% av patienterna som behandlades med subkutant RoActemra. En förhöjning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN förekom hos 9,8% respektive 4% av patienterna som behandlades med subkutant RoActemra.

Lipidparametrar

I den 52 veckor långa öppna subkutana studien (WA28118) förekom hos 23,4% av patienterna efter studiestart en ökning av LDL-kolesterolvärdet till ≥ 130 mg/dl och hos 35,4% av patienterna en ökning av totalt kolesterolvärde till ≥ 200 mg/dl någon gång under studiebehandlingen.

Subkutan användning

pJIA

Säkerhetsprofilen av subkutant RoActemra har även utvärderats hos 52 pediatriska patienter med pJIA. Den totala exponeringen för alla pJIA-patienter som exponerats för RoActemra var 184,4 patientår för intravenöst tocilizumab och 50,4 patientår för subkutant tocilizumab. Den observerade säkerhetsprofilen hos pJIA-patienter överensstämde generellt med den tidigare kända säkerhetsprofilen för RoActemra med undantag från reaktioner vid injektionsstället (se tabell 1). En högre frekvens av pJIA-patienter upplevde reaktioner vid injektionsstället efter subkutana RoActemra‑injektioner jämfört med vuxna patienter med RA.

Infektioner

I studien med subkutant RoActemra var frekvensen av infektioner hos pJIA-patienter som behandlats med subkutant RoActemra jämförbar med pJIA-patienter som behandlats med intravenöst RoActemra.

Reaktioner vid injektionsstället

Totalt förekom hos 28,8 % (15/52) av pJIA-patienterna reaktioner vid injektionsstället efter subkutant RoActemra. Dessa reaktioner vid injektionsstället inträffade hos 44% av patienterna som vägde ≥ 30 kg jämfört med 14,8% av patienterna med en vikt under 30 kg. Den vanligaste reaktionen var erytem vid injektionsstället, svullnad, hematom, smärta och pruritus. Alla rapporterade reaktioner vid injektionsstället var av icke allvarlig grad 1 händelser och ingen av händelserna krävde att patienten avslutade eller avbröt behandlingen.

Immunogenicitet

I den subkutana studien utvecklade 5,8% [3/52] positiva neutraliserande anti‑tocilizumab-antikroppar utan att utveckla en allvarlig eller kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion. Av dessa 3 patienter avbröt 1 patient sitt deltagande i studien. Ingen korrelation mellan antikroppsutveckling och kliniskt svar eller biverkningar observerades.

Avvikande laboratorievärden

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden hos hela populationen som exponerats för RoActemra förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 15,4% av patienterna som behandlades med subkutant RoActemra. En förhöjning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN förekom hos 9,6% respektive 3,8% av patienterna som behandlades med subkutant RoActemra. Inga patienter som behandlades med subkutant RoActemra upplevde en minskning i antalet trombocyter ≤50 × 10³/μl.

Lipidparametrar

I den subkutana studien förekom hos 14,3% av patienterna efter studiestart en ökning av LDL-kolesterolvärde till ≥ 130 mg/dl och hos 12,8 % en ökning av totalkolesterolvärde till ≥ 200 mg/dl någon gång under studiebehandlingen.

Subkutan användning

GCA

Säkerheten av subkutant RoActemra har studerats i en fas III-studie (WA28119) med 251 GCA-patienter. Den totala durationen i patientår för populationen som exponerats för RoActemra var 138,5 patientår under den 12 månader långa dubbelblindade, placebokontrollerade fasen av studien. Den observerade säkerhetsprofilen för grupperna som behandlats med RoActemra överensstämde med den tidigare kända säkerhetsprofilen för RoActemra (se tabell 1).

Infektion

Frekvensen av infektioner/allvarlig infektioner var jämförbar mellan gruppen som fick RoActemra veckovis (200,2/9,7 fall per 100 patientår) och gruppen som fick placebo plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison (156,0/4,2 fall per 100 patientår) och gruppen med placebo plus 52 veckor med en uttrappande dos (210,2/12,5 fall per 100 patientår).

Reaktioner vid injektionsstället

Totalt 6 % (6/100) av patienterna i gruppen med veckovis behandling med subkutant RoActemra rapporterade en biverkan av den subkutana injektionen vid injektionsstället. Ingen av reaktionerna vid injektionsstället rapporterades som en allvarlig biverkan eller krävde att behandlingen avslutades.

Immunogenicitet

I gruppen med veckovis behandling med subkutant RoActemra utvecklade en patient (1,1%, 1/95) positiva neutraliserande anti-RoActemra-antikroppar, dock inte av IgE –isotyp. Denna patient utvecklade inte någon överkänslighetsreaktion eller en reaktion vid injektionsstället.

Hematologiska avvikelser:

Neutrofiler

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med RoActemra, förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 4% av patienterna i gruppen som fick subkutant Roactemra veckovis. Detta observerades inte i någon av grupperna som fick placebo plus en uttrappande dos av prednison.

Trombocyter

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med RoActemra, hade en patient (1%, 1/100) i gruppen med subkutant Roactemra veckovis en enstaka övergående förekomst av minskning i antalet trombocyter till <100 x 10³ / μl. Minskningen inträffade utan att någon blödning uppstod. En minskning i antalet trombocyter till under 100 x 10³ / μl observerades inte i någon av grupperna som fick placebo plus en uttrappande dos av prednison.

Förhöjning av levertransaminaser

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med RoActemra förekom en förhöjning av ALAT ≥ 3 x ULN hos 3% av patienterna i gruppen med subkutant Roactemra veckovis jämfört med 2 % i gruppen som fick placebo plus 52 veckor med en uttrappande dos av prednison och ingen patient i gruppen som fick placebo plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison. En förhöjning av ASAT > 3 x ULN förekom hos 1% av patienterna i gruppen med subkutant Roactemra veckovis jämfört med ingen patient i grupperna som fick placebo plus en uttrappande dos av prednison.

Lipidparametrar

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med RoActemra förekom hos 34 % av alla patienter en bibehållen ökning av totalkolesterol > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) och hos 15% av patienterna i gruppen som fick subkutant RoActemra veckovis förekom en bibehållen ökning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Intravenös användning

RA

Säkerheten av RoActemra har studerats i 4 placebokontrollerade studier (studie II, III, IV och V), 1 metotrexat-kontrollerad studie (studie I) samt i studiernas förlängningsfaser (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Den dubbelblinda kontrollerade fasen var 6 månader i fyra studier (studie I, III, IV och V) och upp till 2 år i en av studierna (studie II). I de dubbelblinda kontrollerade studierna fick 774 patienter 4 mg/kg RoActemra i kombination med metotrexat, 1870 patienter fick 8 mg/kg RoActemra i kombination med metotrexat eller andra DMARDs och 288 patienter fick 8 mg/kg RoActemra i monoterapi.

Den långtidsexponerade populationen omfattar alla patienter som behandlats med minst en dos av RoActemra antingen i den dubbelblinda kontrollerade fasen eller i studiernas öppna förlängningsfaser. Av dessa 4009 patienter fick 3577 behandling i minst sex månader, 3296 i minst ett år, 2806 fick behandling i minst två år och 1222 i tre år.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

I de kontrollerade studierna under 6 månader rapporterades 127 fall av infektion per 100 patientår med 8 mg/kg RoActemra plus DMARD-behandling jämfört med 112 fall per 100 patientår i gruppen med placebo plus DMARD. I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av infektion med RoActemra 108 fall per 100 patientårs exponering.

I de kontrollerade kliniska studierna under 6 månader var frekvensen av allvarliga infektioner vid behandling med 8 mg/kg RoActerma plus DMARDs 5,3 fall per 100 patientårs exponering jämfört med 3,9 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med placebo plus DMARD. I monoterapistudien var frekvensen av allvarliga infektioner 3,6 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med RoActerma och 1,5 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med metotrexat.

I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av allvarliga infektioner (bakteriella, virala och svampinfektioner) 4,7 fall per 100 patientår. Allvarliga infektioner, några med dödlig utgång, som rapporterades var: aktiv tuberkulos, som kan förekomma med intrapulmonell eller extrapulmonell sjukdom, invasiva pulmonella infektioner inklusive candidainfektion, aspergillos, koccidioidomykos och pneumocystis jiroveci, pneumoni, cellullit, herpes zoster, gastroenterit, divertikulit, sepsis och bakteriell artrit. Fall av opportunistiska infektioner har rapporterats.

Interstitiell lungsjukdom

Försämrad lungfunktion kan öka risken för att utveckla infektioner. Efter godkännandet har det kommit rapporter om interstitiell lungsjukdom (inklusive pneumoni och lungfibros), varav vissa med dödlig utgång.

Gastrointestinal perforation

I de kontrollerade kliniska studierna under 6 månader, var den totala frekvensen av gastrointestinal perforation 0,26 fall per 100 patientår med RoActemra. I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av gastrointestinal perforation 0,28 fall per 100 patientår. Rapporter av gastrointestinal perforation vid RoActemra rapporterades främst som komplikationer av divertikulit inklusive generaliserad purulent bukhinneinflammation, nedre gastrointestinal perforation, fistlar och abscess.

Infusionsrelaterade reaktioner

I de kontrollerade studierna under 6 månader rapporterades biverkningar i samband med infusion (utvalda händelser som uppstår under eller inom 24 timmar efter infusion) hos 6,9 % av patienterna i gruppen med 8 mg/kg RoActemra plus DMARD och hos 5,1 % av patienterna i gruppen med placebo plus DMARD. Rapporterade fall under infusion var primärt episoder av hypertoni. Fall rapporterade inom 24 timmar efter avslutande av en infusion var huvudvärk och hudreaktioner (utslag och klåda). Dessa fall begränsade inte behandlingen.

Frekvensen av anafylaktiska reaktioner (påträffades hos totalt 8/4009 patienter, 0,2 %) var flerfaldigt högre med dosen på 4 mg/kg, jämfört med dosen på 8 mg/kg. Kliniskt signifikanta överkänslighetsreaktioner som associerades med RoActemra och som krävde att behandlingen avbröts rapporterades hos totalt 56 av 4009 patienter (1,4 %) behandlade med RoActemra i de kontrollerade och öppna kliniska studierna. Dessa reaktioner observerades framförallt under den andra till femte infusionen av RoActemra (se avsnitt Varningar och försiktighet). Anafylaxi med dödlig utgång har rapporterats vid behandling med intravenöst RoActemra efter godkännandet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunogenicitet

Totalt 2876 patienter har testats för anti-RoActemra antikroppar i de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna. Av de 46 patienter (1,6 %) som utvecklade anti-RoActemra antikroppar, hade 6 en associerad medicinsk signifikant överkänslighetsreaktion som hos 5 patienter ledde till permanent utsättande av behandling. 30 patienter (1,1 %) utvecklade neutraliserande antikroppar.

Hematologiska avvikelser:

Neutrofiler

I de kontrollerade studierna under 6 månader förekom minskning av antal neutrofiler under 1 x 10⁹/l hos 3,4 % av patienterna som fick 8 mg/kg RoActemra plus DMARDs jämfört med < 0,1 % av patienterna som fick placebo plus DMARDs. Ungefär hälften av patienterna som utvecklade ett ANC < 1 x 10⁹/l gjorde det inom 8 veckor efter att behandlingen påbörjats. Minskningar till under 0,5 x 10⁹/l rapporterades hos 0,3 % av patienterna som fick 8 mg/kg RoActemra plus DMARDs. Infektioner med neutropeni har rapporterats.

Mönstret och incidensen av minskning av antal neutrofiler kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Trombocyter

I de kontrollerade studierna under 6 månader förekom minskning i antal trombocyter under 100 x 10³/μl hos 1,7 % av patienterna som fick 8 mg/kg RoActemra plus DMARDs jämfört med < 1 % hos de som fick placebo plus DMARDs. Dessa minskningar inträffade utan att blödningar uppstod.

Mönstret och incidensen av minskning av antal trombocyter kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Mycket sällsynta rapporter om pancytopeni har förekommit efter marknadsintroduktionen.

Förhöjning av levertransaminaser

I de kontrollerade studierna under 6 månader observerades övergående förhöjning av ALAT/ASAT > 3 x ULN hos 2,1 % av patienterna som fick 8 mg/kg RoActemra jämfört med 4,9 % av patienterna som fick metotrexat och hos 6,5 % av patienterna som fick 8 mg/kg RoActemra plus DMARDs jämfört med 1,5 % av patienterna som fick placebo plus DMARDs.

Tillägg av potentiella levertoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat) till RoActemra i monoterapi resulterade i ökad frekvens av dessa förhöjningar. Förhöjningar av ALAT/ASAT > 5 x ULN observerades hos 0,7 % av patienterna som fick RoActemra i monoterapi och hos 1,4 % av patienterna som fick RoActemra plus DMARD, av vilka majoriteten avbröt behandlingen med RoActemra permanent. Incidensen av indirekt bilirubin högre än gränsen för normalvärde, insamlat som rutinmässigt laboratorievärde, var 6,2% av patienterna som behandlades med 8 mg/kg RoActemra + DMARD under den dubbel-blinda kontrollerade perioden. Totalt 5,8 % av patienterna uppvisade ett förhöjt värde av indirekt bilirubin på > 1 till 2 x ULN och 0,4 % hade en ökning om > 2 x ULN.

Mönstret och incidensen av förhöjning av ALAT/ASAT i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden förblev jämförbara med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Lipidparametrar

Under den 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna rapporterades förhöjningar av lipidparametrar såsom totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol och/eller HDL-kolesterol som vanligt förekommande. Rutinmässig provtagning visade att ungefär 24 % av patienterna som behandlades med RoActemra i kliniska studier fick kvarstående förhöjningar av totalt kolesterol ≥ 6,2 mmol/l, med 15 % som fick kvarstående förhöjning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l. Förhöjningar av lipidparametrar svarade på behandling med lipidsänkande läkemedel.

Mönstret och incidensen av förhöjningar av lipidparametrar i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden förblev jämförbara med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Maligniteter

Kliniska data är otillräckliga för att fastställa den potentiella incidensen av malignitet efter exponering för RoActemra. Säkerhetsutvärderingar över lång tid pågår.

Hudreaktioner

Sällsynta fall av Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats efter marknadsgodkännandet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsade data tillgängliga om överdosering med RoActemra. Ett fall av oavsiktlig överdos rapporterades där en patient med multipelt myelom fick en enkeldos på 40 mg/kg administrerat intravenöst. Inga biverkningar observerades.

Inga allvarliga biverkningar observerades hos friska försökspersoner som fått en enkeldos på upp till 28 mg/kg, däremot observerades dosbegränsande neutropeni.

Verkningsmekanism

RoActemra binder specifikt till både mebranbundna och lösliga IL-6-receptorer (mIL-6R och sIL-6R). RoActemra har visats hämma sIL-6R- och mIL-6R-medierad signalering. IL-6 är en pleiotropisk pro-inflammatorisk cytokin som produceras av flera olika celltyper inklusive T- och B-celler, monocyter och fibroblaster. IL-6 är involverat i olika fysiologiska processer såsom T-cellsaktivering, induktion av immunoglobulin-sekretion, induktion av syntes av hepatiska akutfasproteiner och stimulering av hematopoes. IL-6 har kopplats samman med patogenesen av sjukdomar inklusive inflammatoriska sjukdomar, osteoporos och neoplasi.

Farmakodynamiska effekter

I kliniska RA-studier med RoActemra observerades snabba minskningar i CRP, erytrocyt-sedimentationshastigheten (ESR), serumamyloid A (SAA) och fibrinogen. Överensstämmande med effekten på akutfasreaktanter associerades behandling med RoActemra med reduktion i trombocytantal inom det normala intervallet. Ökningar av hemoglobinnivåer observerades, på grund av RoActemras minskning av IL-6-drivna effekter på hepcidinproduktion vilket leder till ökad tillgänglighet av järn. Hos patienter som behandlats med RoActemra sågs minskningar av CRP-nivåer till inom normalintervallet så tidigt som vecka 2 och minskningarna kvarstod under behandlingen.

I den kliniska GCA-studien WA28119, observerades liknande snabba minskningar av CRP och sänka tillsammans med en något ökad medel korpuskulär hemoglobinkoncentration. Hos friska personer som fick RoActemra intravenöst i doser mellan 2 och 28 mg/kg och subkutant i doser om 81 till 162 mg var det aboluta antalet neutrofiler lägst dag 2-5 efter administrering. Återhämtningen till utgångsvärdet var dosberoende. Minskningen av absoluta antalet neutrofiler efter administrering av RoActemra var jämförbar mellan RA- och GCA-patienter och friska försökspersoner (se avsnitt Biverkningar).

Subkutan administrering

RA

Klinisk effekt

Effekten av subkutan administrering av RoActemra för att lindra tecken och symtom av RA och minska leddestruktion bedömdes i två randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade, multicenterstudier. För studie I (SC-I) krävdes att patienterna skulle vara >18 år med måttlig till svår aktiv RA diagnostiserad enligt ACR-kriterier och minst 4 ömma och 4 svullna leder vid studiestart. Alla patienter fick även behandling med icke-biologiska DMARD. För studie II (SC-II) krävdes att patienterna skulle vara >18 år med måttlig till svår aktiv RA diagnostiserad enligt ACR-kriterier och minst 8 ömma och 6 svullna leder vid studiestart.

Byte från intravenös infusion en gång var fjärde vecka (8 mg/kg) till veckovis subkutan injektion (162 mg) kommer att förändra exponeringen hos patienten. Graden av förändring varierar med patientens kroppsvikt (ökar hos patienter med låg kroppsvikt och minskar hos patienter med hög kroppsvikt) men de kliniska resultaten överensstämmer med de som observerats hos patienter behandlade med intravenös infusion.

Kliniskt svar

Studie SC-I utvärderade patienter med måttlig till svår aktiv RA som hade otillräcklig klinisk effekt av sin pågående rantireumatiska behandling, inklusive en eller flera DMARD(s) varav ca 20% av patienterna tidigare haft otillräckligt effekt av minst en TNF-hämmare. I SC-I randomiserades 1262 patienter i förhållande 1:1 till att få subkutant RoActemra 162 mg varje vecka eller intravenöst RoActemra 8 mg/kg var fjärde vecka i kombination med icke-biologiskt DMARD. Det primära effektmåttet i studien var skillnaden i andelen patienter som uppnådde en ACR20-respons vid vecka 24. Resultat från studie SC-I visas i tabell 2.

Tabell 2. ACR-respons i studie SC-I (% patienter) vid vecka 24

	SC-Ia
	TCZ SC 162 mg varje vecka + DMARD n=558	TCZ IV 8 mg/kg + DMARD n=537
ACR20 vecka 24	69,4%	73,4%
Viktad skillnad (95% KI)	-4,0 (-9,2, 1,2)
ACR50 vecka 24	47,0%	48,6%
Viktad skillnad (95% KI)	-1,8 (-7,5, 4,0)
ACR70 vecka 24	24,0%	27,9%
Viktad skillnad (95% KI)	-3,8 (-9,0, 1,3)

TCZ = tocilizumab

a = per protokoll population

Patienterna i studie SC-I hade en genomsnittlig Disease Activity Score (DAS28) vid studiestart på 6,6 i den subkutana och och 6,7 i den intravenösa gruppen. Vid vecka 24 observerades en tydlig minskning av DAS28 jämfört med studiestart (genomsnittlig förbättring) på 3,5 i båda behandlingsgrupper, och jämförbara andelar av patienterna hade uppnått DAS28-remission (DAS28 <2,6) i den subkutana (38,4%) och intravenösa (36,9%) gruppen.

Röntgenologisk respons

Den röntgenologiska responsen av subkutat administrerat RoActemra utvärderades i en dubbel-blind, kontrollerad, multicenterstudie på patienter med aktiv RA (SC-II). Studie SC-II utvärderade patienter med måttlig till svår aktiv RA som hade otillräcklig klinisk effekt av sin pågående antireumatiska behandling, inklusive en eller flera DMARD(s) varav ca 20% av patienterna tidigare haft otillräcklig effekt av minst en TNF-hämmare. Patienterna var >18 år med aktiv RA diagnostiserad enligt ACR-kriterier och minst 8 ömma och 6 svullna leder vid studiestart. I SC-II randomiserades 656 patienter i förhållande 2:1 till att få subkutant RoActemra 162 mg varannan vecka eller placebo, i kombination med icke biologiskt DMARD.

I studie SC-II bedömdes hämning av strukturell ledskada röntgenologiskt och uttrycktes som förändring från studiestart av van der Heijde modifierad total Sharp score (mTSS). Vid vecka 24 påvisades hämning av strukturell skada, med signifikant mindre röntgenologisk progression hos patienter som fått RoActemra subkutant jämfört med placebo (genomsnittlig mTSS på 0,62 jämfört med 1,23, p = 0,0149 (van Elteren)). Dessa resultat överensstämmer med de som observerats hos patienter som behandlats med intravenöst RoActemra.

I studie SC-II, vid vecka 24, var andelen patienter som uppnådde ACR20, ACR50 och ACR70 60,9%, 39,8% respektive 19,7% för patienter behandlade med subkutant RoActemra varannan vecka och 31,5%, 12,3% respektive 5,0% för placebo-behandlade patienter. Vid studiestart hade den subkutana gruppen ett DAS28 medelvärde på 6,7 och placebo-gruppen hade ett medelvärde på 6,6. Vid vecka 24 observerades en tydlig minskning av DAS28 från studiestart med 3,1 för den subkutana gruppen och 1,7 för placebo-gruppen. DAS28 < 2.6 uppnåddes av 32,0% av patienterna som fått den subkutana formuleringen och av 4,0% av patienterna som fått placebo.

Hälsorelaterade effekter och livskvalitet

I studien SC-I var den genomsnittliga minskningen i HAQ-DI från studiestart till vecka 24, 0,6 i både den subkutana och intravenösa gruppen. Andelen patienter som uppnådde en kliniskt relevant förbättring av HAQ-DI vid vecka 24 (förändring från studiestart med ≥ 0,3 enheter) var också jämförbar mellan den subkutana (65,2%) och den intravenösa (67,4%) gruppen, med en viktad skillnad i proportionerna på -2,3% (95% KI -8,1, 3,4). För SF-36 var den genomsnittliga förändringen från studiestart till vecka 24, 6,22 för den mentala komponenten hos den subkutana gruppen och 6,54 hos den intravenösa gruppen. Resultaten var också jämförbara för den fysiska komponenten med 9,49 för den subkutana gruppen och 9,65 för den intravenösa gruppen.

I studien SC-II var den genomsnittliga minskningen i HAQ-DI från studiestart till vecka 24 signifikant större för patienter som behandlats med subkutant RoActemra varannan vecka (0,4) jämfört med placebo (0,3). Andelen patienter som uppnådde en kliniskt relevant förbättring av HAQ-DI vid vecka 24 (förändring från studiestart med ≥ 0,3 enheter) var högre för gruppen som fick subkutant RoActemra varannan vecka (58%) jämfört med placebo (46,8%). Den genomsnittlig förändringen av de mentala och fysiska komponenterna av SF-36 var signifikant större för den subkutana RoActemra-gruppen (6,5 och 5,3) jämfört med placebo (3,8 och 2,9).

Subkutan användning

Patienter med sJIA

Klinisk effekt

En 52 veckor lång öppen multicenterstudie som fokuserade på farmakokinetik/farmakodynamik och säkerhet (WA28118) genomfördes med pediatriska sJIA-patienter i åldern 1 till 17 år för att bestämma lämplig subkutan dos av RoActemra, vilken uppnådde jämförbar farmakokinetisk/farmakodynamisk profil och säkerhetsprofil med intravenös behandling.

Lämpliga patienter doserades enligt kroppsvikt med RoActemra. Patienter med en kroppsvikt ≥30 kg (n=26) doserades med 162 mg RoActemra varje vecka och patienter med en kroppsvikt under 30 kg (n=25) doserades med 162 mg RoActemra var 10:e dag (n=8) eller varannan vecka (n=17) i 52 veckor. Av dessa 51 patienter hade 26 (51%) inte tidigare behandlats med RoActemra och 25 (49%) hade tidigare behandlats med intravenöst RoActemra och bytt till subkutant RoActemra vid studiestart.

Explorativa effektresultat visade att subkutant RoActemra förbättrade alla explorativa effektparametrar inklusive Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 för patienter som inte tidigare behandlats med tocilizumab. Nivån på explorativa effektparametrar bibehölls under hela studien för patienter som bytte från intravenös till subkutan RoActemra-behandling för patienter i båda viktgrupperna (under 30 kg och ≥ 30 kg).

Subkutan användning

Patienter med pJIA

En 52 veckor lång öppen multicenterstudie som fokuserade på farmakokinetik/farmakodynamik och säkerhet genomfördes med pediatriska pJIA‑patienter i åldern 1 till 17 år för att bestämma lämplig subkutan dos av RoActemra, vilken uppnådde jämförbar farmakokinetisk/farmakodynamisk profil och säkerhetsprofil med intravenös behandling.

Lämpliga patienter doserades enligt kroppsvikt med tocilizumab. Patienter med en kroppsvikt ≥30 kg (n=25) doserades med 162 mg RoActemra varannan vecka och patienter med en kroppsvikt under 30 kg (n=27) doserades med 162 mg RoActemra var tredje vecka i 52 veckor. Av dessa 52 patienter hade 37 (71%) inte tidigare behandlats med RoActemra och 15 (29%) hade tidigare behandlats med intravenöst RoActemra och bytt till subkutant RoActemra vid studiestart.

Subkutan RoActemra-behandling med 162 mg var tredje vecka för patienter med en kroppsvikt under 30 kg och 162 mg varannan vecka för patienter med en kroppsvikt ≥ 30 kg, ger farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar som stödjer effekt- och säkerhetsresultat liknande dem som uppnåtts för den godkända pJIA‑behandlingsregimen med intravenöst RoActemra.

Explorativa effektresultat visade att subkutant RoActemra förbättrade medianvärdet av Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 för patienter som inte tidigare behandlats med RoActemra. Medianvärdet av JADAS-71 bibehölls under hela studien för patienter som bytte från intravenös till subkutan RoActemra-behandling för patienter i båda viktgrupperna (under 30 kg och ≥ 30 kg).

Subkutan användning

GCA

Klinisk effekt

Studien WA28119 var en randomiserad, multicenter, dubbelblindad och placebokontrollerad fas III-”superiority”-studie, som utvärderade effekten och säkerheten av RoActemra hos patienter med GCA.

Tvåhundafemtioen (251) patienter med nydebuterad eller recidiverande GCA inkluderades i studien och randomiserades till en av de fyra behandlingsgrupperna. Studien bestod av en 52 veckor lång blindad del (del 1) följt av en 104 veckor lång förlängningsfas (del 2). Syften med del 2 var att beskriva långsiktig säkerhet och effekt efter 52 veckors behandling med RoActemra, undersöka frekvensen av återfall och behovet av behandling med RoActemra efter 52 veckor samt att få insikt om den potentiellt långsiktiga steroid-sparande effekten av RoActemra.

Två subkutana doser av RoActemra (162 mg varje vecka och 162 mg varannan vecka) jämfördes med två olika placebo-kontrollerade grupper randomiserade till 2:1:1:1.

Alla patienter fick behandling med glukokortikoider (prednison). Båda grupper som behandlades med RoActemra och en av placebogrupperna, följde en fördefinierad uttrappning av prednisondosen över 26 veckor. Den andra placebogruppen följde istället ett fördefinieratuttrappningsschema av prednison över 52 veckor, utformat för att vara mer i linje med standardbehandling.

Varaktigheten av glukokortikoidbehandling under screening och före initiering av RoActemra (eller placebo), var liknande i alla 4 behandlingsgrupperna (se tabell 3).

Tabell 3. Varaktighet av kortikosteroidbehandling under screening i studien WA28119

	Placebo + 26 veckors uttrappning av prednison n=50	Placebo + 52 veckors uttrappning av prednison n=51	RoActemra 162mg SC veckovis + 26 veckors uttrappning av prednison n=100	RoActemra 162 mg SC varannan vecka + 26 veckors uttrappning av prednison n=49
Varaktighet (dagar)
Medel	35,7 (1,15)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Median	42,0	41,0	41,0	42,0
Min - Max	6 - 63	12 – 82	1 - 87	9 - 87

Studien uppnådde sitt primära effektmått mätt som andelen av patienter som uppnådde steroidfri bibehållen (”sustained”) remission vid vecka 52 med RoActemra och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor, jämfört med placebo och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor (se tabell 4).

Studien uppnådde även sitt sekundära effektmått, mätt som andelen patienter som uppnådde steroidfri bibehållen (”sustained”) remission vid vecka 52 med RoActemra och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor, jämfört med placebo och en uttrappning av prednisondos över 52 veckor (se tabell 4).

En statistiskt signifikant bättre behandlingseffekt sågs till förmån för RoActemra över placebo för att uppnå steroidfri bibehållen (”sustained”) remission vid vecka 52 med RoActermra och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor, jämfört med placebo och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor och 52 veckors uttrappning av prednisondosen.

Andelen patienter som uppnådde bibehållen (”sustained”) remission vid vecka 52 visas i tabell 4.

Sekundära effekmått

Utvärderingen av tid till första skov av GCA visade en signifikant lägre risk för skov i gruppen med veckovis dosering av subkutant RoActemra jämfört med grupperna med placebo plus 26 eller 52 veckors behandling med prednison med ett uttrappningsshema (jämfört vid signifikansnivå 0,01). Motsvarande resultat sågs i jämförelsen mellan gruppen med subkutant RoActemra varannan vecka jämfört med placebo plus 26 veckor med en uttrappning av prednisondos (jämfört vid signifikansnivå 0,01). Veckovis dosering av subkutant RoActemra visade också en kliniskt betydelsefull minskning av risk för skov jämfört med placebo plus 26 veckor med prednison, både hos patienter med recidiverande GCA och patienter med nydebuterad sjukdom, vilka bägge inkluderats i studien (tabell 4).

Kumulativ glukokortikoid-dos

Den kumulativa prednisondosen vid vecka 52 var signifikant lägre i de två grupperna som fick RoActemra jämfört med de två placebogrupperna (tabell 4). I en separat analys av de patienter som fick ”escape-prednison” för att behandla ett skov av GCA under de första 52 veckorna varierade den kumulativa prednisondosen kraftigt. Median dosen för ”escape-patienter” i grupperna med RoActemra varje vecka och varannan vecka var 3129,75 mg respektive 3847 mg. Detta är betydligt lägre än i grupperna med placebo plus 26 veckor och placebo plus 52 veckor med en uttrappning av prednisondos 4023,5 mg respektive 5389,5 mg.

Tabell 4. Effektresultat för studie WA28119

	Placebo + 26 veckors uttrappning av prednison n=50				Placebo + 52 veckors uttrappning av prednison n=51	RoActemra 162mg SC veckovis + 26 veckors uttrappning av prednison n=100	RoActemra 162 mg SC varannan vecka + 26 veckors uttrappning av prednison n=49
Primärt effektmått
****Bibehållen remission (tocilizumabgrupper vs placebo+26)
Responders vid vecka 52, n (%)			7 (14%)		9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
Ojusterad skillnad i andel (99,5% KI)			N/A		N/A	42%* (18,00, 66,00)	39,06%* (12,46 , 65,66)
Viktigt sekundärt effektmått
Bibehållen remission (tocilizumabgrupper vs placebo+52)
Responders vid vecka 52, n (%)				7 (14%)	9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
Ojusterad skillnad i andel (99,5% KI)				N/A	N/A	38,35%* (17,89, 58,81)	35,41%** (10,41, 60,41)
Andra sekundära effektmått
Tid till första GCA-skov¹ (tocilizumabgrupper vs placebo+26) HR (99% KI) Tid till första GCA-skov¹ (tocilizumabgrupper vs placebo+52) HR (99% KI) Tid till första GCA-skov¹ (patienter med återfall; tocilizumabgrupper vs placebo + 26) HR (99% KI) Tid till första GCA-skov¹ (patienter med återfall; tocilizumabgrupper vs placebo + 52) HR (99% KI) Tid till första GCA-skov¹ (nydebuterade patienter; tocilizumabgrupper vs placebo + 26) HR (99% KI) Tid till första GCA-skov¹ (nydebuterade patienter; tocilizumabgrupper vs placebo + 52) HR (99% KI)				N/A N/A N/A N/A N/A N/A	N/A N/A N/A N/A N/A N/A	0,23* (0,11, 0,46) 0,39** (0,18, 0.82) 0,23*** (0,09, 0,61) 0,36 (0,13, 1,00) 0,25*** (0,09, 0,70) 0,44 (0,14, 1,32)	0,28** (0,12, 0,66) 0,48 (0,20, 1,16) 0,42 (0,14, 1,28) 0,67 (0,21, 2,10) 0,20*** (0,05, 0,76) 0,35 (0,09, 1,42)
Kumulativ glukokortikoid-dos (mg) median vid vecka 52 (tocilizumabgrupper vs placebo + 262) median vid vecka 52 (tocilizumabgrupper vs placebo + 522)				3296,00 N/A	N/A 3817,50	1862,00* 1862,00*	1862,00* 1862,00*
Explorativa effektmått
Årlig återfallsfrekvens, vecka 52§ Medel (SD)		1,74 (2,18)			1,30 (1,84)	0,41 (0,78)	0,67 (1,10)

* p<0,0001

** p<0,005 (tröskeln för signifikans av primära och huvudsakliga sekundära superiority-analyser)

***Deskriptivt p-värde <0,005

**** Skov: återkommande symtom på GCA och/eller ESR ≥30 mm/h – ökning av prednisondosen krävs

Remission: frånvaro av skov och normalisering av CRP

Bibehållen remission: remission från vecka 12 till vecka 52 –patienter måste följa protokolldefinierad uttrappning av prednison

¹ analys av tid (i dagar) mellan klinisk remission och första skovet

² p-värden fastställs med en Van Elteren-analys för icke-parametriska data

^§ statistiska analyser har inte genomförts

N/A= Not applicable, inte tillämpbar

HR = Hazard Ratio

KI = Konfidensintervall

Livskvalitet

I studie WA28119 delades resultatet av SF-36 upp i den fysiska ochden mentala hälsan och redovisades som summapoäng ( Physical Component Summary, PCS respektive Mental Component Summary, MCS). Den genomsnittliga förändringen av PCS från studiestart till vecka 52 var högre (visade en större förbättring) i grupperna som fick RoActemra varje vecka och varannan vecka [4,10 respektive 2,76] jämfört med de två placebogrupperna [placebo plus 26 veckor; -0.28, placebo plus 52 veckor; -1,49]. Dock visade endast jämförelsen mellan gruppen med veckodosering av RoActemra plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison och gruppen med placebo plus 52 veckor med en uttrappande dos av prednison (5,59, 99% KI: 8,6, 10,32), en statistiskt signifikant skillnad (p = 0,0024). För MCS var den genomsnittliga förändringen från studiestart till vecka 52 högre för både gruppen med RoActemra varje vecka och gruppen med RoaActemra varannan vecka [7,28 respektive 6,12] än för gruppen med placebo plus 52 veckor med en uttrappande prednisondos [2,84] (även om skillnaderna inte var statistiskt signifikanta [p = 0,0252 för varje vecka, p = 0,1468 för varannan vecka]). Liknande observation gjordes för placebo plus 26 veckor med en uttrappande prednisondos [6,67].

Patientens globala bedömning av sjukdomsaktivitet mättes på en 0-100 mm visuell analog skala (VAS). Den genomsnittliga förändringen i patientens globala VAS från studiestart vid vecka 52 var lägre (visade större förbättring) i grupperna med RoActemra varje vecka och varannan vecka [-19,0, respektive -25,3] jämfört med de båda placebogrupperna [placebo plus 26 veckor -3,4, placebo plus 52 veckor -7,2], även om endast gruppen med RoActemra varannan vecka plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison visade en statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo [placebo plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison p = 0,0059, och placebo plus 52 veckor veckor med en uttrappande dos av prednison p = 0,0081].

Förändring av poäng i FACIT-Fatigue från studiestart till vecka 52 beräknades för alla grupper. Den genomsnittliga [SD] förändringen av poäng var följande: RoActemra veckovis dos plus 26 veckor 5,61 [10,115], RoActemra varannan vecka plus 26 veckor 1,81 [8,836], placebo plus 26 veckor 0,26 [10,702] och placebo plus 52 veckor -1,63 [6,753].

Förändring av poäng i EQ5D från studiestart till vecka 52 var för gruppen med veckodosering av RoActemra plus 26 veckor 0,10 [0,198], RoActemra varannan vecka plus 26 veckor 0,05 [0,215], placebo plus 26 veckor 0,07 [0,293] och placebo plus 52 veckor -0,02 [0,159 ].

Högre poäng innebär förbättring för både FACIT-Fatigue och EQ5D.

Intravenös administrering

RA

Klinisk effekt

Effekten av RoActemra på lindring av tecken och symtom av RA bedömdes i fem randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier. Studierna I-V inkluderade patienter ≥ 18 år med aktiv RA diagnostiserad enligt kriterierna från ”American College of Rheumatology” (ACR) och med minst åtta ömma och sex svullna leder vid studiestart.

I studie I administrerades RoActemra intravenöst var fjärde vecka som monoterapi. I studierna II, III och V administrerades RoActemra intravenöst var fjärde vecka i kombination med metotrexat eller placebo i kombination med metotrexat. I studie IV administrerades RoActemra intravenöst var fjärde vecka i kombination med andra DMARDs eller placebo i kombination med andra DMARDs. Det primära effektmåttet för samtliga fem studier var andelen patienter som uppnådde ACR 20 i vecka 24.

Studie I utvärderade 673 patienter som inte hade behandlats med metotrexat inom sex månader före randomiseringen och som inte hade avslutat tidigare metotrexat-behandling på grund av kliniskt betydelsefull toxisk effekt eller avsaknad av klinisk effekt. Majoriteten (67 %) av patienterna var metotrexat-naiva. Doser på 8 mg/kg av RoActemra gavs var fjärde vecka som monoterapi. Den jämförande gruppen fick metotrexat varje vecka (dos titrerad från 7,5 mg till maximalt 20 mg varje vecka över en åtta-veckors period).

Studie II, en två-års studie med planerade analyser i vecka 24, vecka 52 och vecka 104, utvärderade 1196 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av metotrexat. Doser på 4 eller 8 mg/kg av RoActemra eller placebo gavs var fjärde vecka som blindad behandling i 52 veckor i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka). Efter 52 veckor kunde patienten få RoActemra 8 mg/kg i en öppen fas. Av de patienter som ursprungligen randomiserats till placebo + metotrexat fick 86% RoActemra 8 mg/kg i en öppen fas under år 2. Det primära effektmåttet i vecka 24 var andelen patienter som uppnådde ACR 20. De co-primära effektmåtten i vecka 52 och 104 var prevention av ledskada och förbättring av fysisk funktion.

Studie III utvärderade 623 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av metotrexat. Doser på 4 eller 8 mg/kg RoActemra eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka).

Studie IV utvärderade 1220 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av sin anti-reumatiska behandling, inklusive en eller flera DMARDs. Doser på 8 mg/kg RoActemra eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila DMARDs.

Studie V utvärderade 499 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt eller var intoleranta mot en eller flera TNF-hämmare. Behandlingen med TNF-hämmare avbröts före randomisering. Doser på 4 eller 8 mg/kg RoActemra eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka).

Kliniskt svar

I alla studier hade patienter som behandlats med 8 mg/kg RoActemra statistisk signifikant högre ACR 20, 50, 70-respons vid 6 månader jämfört med kontrollgrupperna (tabell 5). I studie I visade 8 mg/kg RoActemra överlägsenhet (superiority) mot metotrexat, den aktiva komparatorn.

Behandlingens effekt var liknande hos patienter oberoende av reumatoid faktor-status, ålder, kön, etnicitet, antal tidigare behandlingar eller sjukdomsstatus. Tid till insättande av klinisk effekt var snabb (så tidigt som 2 veckor) och effektens omfattningen fortsatte att förbättras under behandlingen. I de pågående öppna långtidsuppföljningarna I-V sågs en bestående effekt över 3 år.

Hos patienter behandlade med 8 mg/kg RoActemra noterades signifikanta förbättringar av alla individuella komponenter av ACR (antal ömma och svullna leder, patientens och läkarens globala bedömning, funktionsindex, smärtvärdering och CRP) i jämförelse med patienter som fått placebo plus metotrexat eller andra DMARDs i alla studier.

Patienter i studie I-V hade ett medelvärde i DAS28 (Disease Activity Score) på 6,5-6,8 före studiestart. Signifikanta minskningar i DAS28 från studiestart (medelförbättring) på 3,1-3,4 observerades hos RoActemra-behandlade patienter jämfört med patienter i kontrollgrupperna (1,3-2,1). Andelen patienter som uppnådde en klinisk DAS28 remission (DAS28<2,6) var signifikant högre vid vecka 24 hos patienter som fick RoActemra (28-34 %) jämfört med 1-12 % av patienterna i kontrollgrupperna. I studie II uppnådde 65% av patienterna DAS28< 2.6 vid vecka 104 jämfört med 48 % av patienterna vid vecka 52 jämfört med 33 % av patienterna vid vecka 24.

I en poolad analys av studierna II, III och IV var andelen patienter som uppnådde ACR 20, 50 och 70-respons signifikant högre (59 % jämfört med 50 %, 37 % jämfört med 27 % respektive 18 % jämfört med 11 %) i gruppen med 8 mg/kg RoActemra plus DMARD jämfört med gruppen med 4 mg/kg RoActemra plus DMARD (p<0,03). På samma sätt var andelen patienter som uppnådde DAS28 remission (DAS28<2,6) signifikant högre (31 % jämfört med 16 %) hos patienter som behandlades med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD än hos patienter som behandlades med 4 mg/kg tocilizumab plus DMARD (p<0,0001).

Tabell 5. ACR-respons i placebo-/metotrexat-/DMARD-kontrollerade studier (% patienter)

	Studie I AMBITION		Studie II LITHE		Studie III OPTION		Studie IV TOWARD			Studie V RADIATE
Vecka	TCZ 8 mg/kg	MTX	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg + DMARD	PBO + DMARD		TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX
	n= 286	n= 284	n= 398	n= 393	n= 205	n= 204	n= 803	n= 413		n= 170	n= 158
ACR 20
24	70 %***	52 %	56 %***	27 %	59 %***	26 %	61 %***	24 %		50 %***	10 %
52			56 %***	25 %
ACR 50
24	44 %**	33 %	32 %***	10 %	44 %***	11 %	38 %***	9 %	29 %***		4 %
52			36 %***	10 %
ACR 70
24	28 %**	15 %	13 %***	2 %	22 %***	2 %	21 %***	3 %		12 %**	1 %
52			20 %***	4 %

TCZ  - tocilizumab

MTX - metotrexat

PBO - placebo

DMARD - sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel

** - p<0,01, TCZ jämfört med PBO + MTX/DMARD

*** - p<0,0001, TCZ jämfört med PBO + MTX/DMARD

Stor klinisk effekt

Efter 2 års behandling med RoActemra plus metotrexat nådde 14% av patienterna stor klinisk effekt (bibehållande av ACR 70-respons i minst 24 veckor).

Röntgenologisk respons

I studie II hos patienter med ett otillräckligt svar av metotrexat utvärderades hämning av strukturell ledskada röntgenologiskt. Detta uttrycktes som en ändring i modifierad ”Sharp score” och dess komponenter; antal erosioner (erosion score) och minskning av ledspalten (joint space narrowing score). Hämning av strukturell ledskada visades genom signifikant mindre röntgenologisk progression hos patienter som fick RoActemra jämfört med kontrollgruppen (tabell 6).

I den öppna uppföljningsfasen av Studie II bibehölls progressionshämningen av strukturell ledskada hos patienter som fick RoActemra och metotrexat under andra behandlingsåret. Den genomsnittliga ändringen från ursprungsvärdet vid vecka 104 i totalt Sharp-Genant värde var signifikant lägre hos patienter som randomiserades till RoActemra 8 mg/kg plus metotrexat (p<0,0001) jämfört med patienter som randomiserades till placebo plus metotrexat.

Tabell 6. Röntgenologiska medelförändringar över 52 veckor i studie II

	PBO + MTX (+ TCZ från vecka 24) n = 393	TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398
Total Sharp-Genant score	1,13	0,29*
Erosion score	0,71	0,17*
JSN score	0,42	0,12**

PBO - placebo

MTX - metotrexat

TCZ - tocilizumab

JSN - “Joint space narrowing”(minskning av ledspalt)

* - p ≤ 0,0001, TCZ jämfört med PBO + MTX

** - p<0,005, TCZ jämfört med PBO + MTX

Efter ett års behandling med RoActemra och metotrexat hade 85% av patienterna (n=348) ingen progression av strukturell ledskada, definierat som en ändring i Total Sharp Score 0 eller mindre, jämfört med 67% av patienterna som fick placebo plus metotrexat (n=290) (p≤0,001). Detta kvarstod oförändrat efter två års behandling (83%, n=353). 93% (n=271) av patienterna hade ingen progression mellan vecka 52 och 104.

Hälsorelaterade effekter och livskvalitet

Patienter behandlade med RoActemra rapporterade en förbättring av alla patientrapporterade effekter i frågeformulären HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), SF-36 (Short Form-36) och FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Statistiskt signifikanta förbättringar i HAQ-DI-resultat observerades hos patienter behandlade med RoActemra jämfört med patienter behandlade med DMARDs. I den öppna uppföljningsfasen av Studie II, har förbättringen i fysisk funktion kvarstått i upp till 2 år. Vid vecka 52 var den genomsnittliga ändringen i HAQ-DI

-0.58 i gruppen med RoActemra 8mg/kg plus metotrexat jämfört med -0.39 i gruppen med placebo plus metotrexat. Den genomsnittliga ändringen i HAQ-DI kvarstod vid vecka 104 i gruppen som fick RoActemra 8mg/kg plus metotrexat (-0.61).

Hemoglobinnivåer

Statistiskt signifikanta förbättringar av hemoglobinnivåer observerades med RoActemra jämfört med DMARDs (p< 0,0001) vid vecka 24. Medelvärdena av hemoglobinnivåer ökade vecka 2 och förblev inom normalintervallet till vecka 24.

Tocilizumab jämfört med adalimumab i monoterapi

Studie VI (WA19924), en 24 veckors dubbelblind studie som jämförde RoActemra i monoterapi med adalimumab i monoterapi, utvärderade 326 patienter med RA vilka var intoleranta mot metotrexat eller hos vilka fortsatt behandling med metotrexat ansågs olämplig (inklusive otillräckligt svar på metotrexat). Patienter i RoActemra-gruppen erhöll en intravenös infusion av RoActemra (8 mg/kg) var fjärde vecka och en subkutan injektion med placebo varannan vecka. Patienter i adalimumab-gruppen erhöll en subkutan injektion med adalimumab (40 mg) varannan vecka och en intravenös infusion med placebo var fjärde vecka.

En statistiskt signifikant bättre behandlingseffekt sågs till förmån för RoActemra över adalimumab med avseende på kontroll av sjukdomsaktivitet efter 24 veckors behandling för den primära effektparametern som var förändring i DAS28 samt för alla sekundära effektparametrar (tabell 7).

Tabell 7: Effektresultat för studie VI (WA19924)

	ADA + Placebo (IV) n = 162	TCZ + Placebo (SC) n = 163	p-värde (a)
Primär effektparameter – Medelförändring från studiestart till vecka 24
DAS28 (justerat medel)	-1,8	-3,3
Skillnad i justerat medel (95% KI)	-1,5 (-1,8, -1,1)		<0,0001
Sekundära effektparametrar - Andel patienter som svarande på behandlingen vid vecka 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
ACR20-respons, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
ACR50-respons, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
ACR70-respons, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

^a p-värdet är för alla effektparametrar justerat för region och duration av RA och dessutom utgångsvärdet för alla övriga effektparametrar.

^b Non-responder Imputation har använts för saknade data. Korrigering för mångfald med hjälp av Bonferroni-Holmmetoden.

Den övergripande kliniska biverkningsprofilen var liknande mellan RoActemra och adalimumab. Andelen patienter med allvarliga biverkningar var likvärdig mellan behandlingsgrupperna (RoActemra 11,7% vs. adalimumab 9,9%). Biverkningarna i RoActemra-gruppen överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för RoActemra och rapporterades med en liknande frekvens jämfört med den i tabell 1. En högre incidens av infektioner och infestationer rapporterades i RoActemra-gruppen (48% vs. 42%) utan någon skillnad i förekomsten av allvarliga infektioner (3,1%). Båda behandlingarna i studien medförde samma mönster av förändringar i laboratorievärden (minskat antal neutrofiler och trombocyter, ökning av ALAT, ASAT och lipider). Dock var storlek på förändring och frekvens av markanta avvikelser högre med RoActemra jämfört med adalimumab. 4 (2,5%) patienter i RoActemra -gruppen och 2 (1,2%) patienter i adalimumab-gruppen upplevde ett minskat antal neutrofiler av CTC grad 3 eller 4. 11 (6,8%) patienter i RoActemra-gruppen och 5 (3,1%) patienter i adalimumab-gruppen upplevde ökningar i ALAT av CTC grad 2 eller högre. Den genomsnittliga LDL-ökning från studiestart var 0,64 mmol/l (25 mg/dl) för patienter i RoActemra -gruppen och 0,19 mmol/l (7 mg/dL) för patienter i adalimumab-gruppen. Säkerheten som observerats i RoActemra-gruppen var i enlighet med den kända säkerhetsprofilen för tocilizumab och inga nya eller oväntade biverkningar observerades (se tabell 1).

Farmakokinetiken för RoActemra karakteriseras av en icke-linjär eliminering, vilket är en kombination av linjär clearance och Michaelis-Menten-eliminering. Den icke-linjära eliminering av RoActemra leder till en ökad exponeringen som är mer än dosproportionell. De farmakokinetiska parametrarna för RoActemra förändras inte med tiden. På grund av att serumkoncentrationer är beroende av totalt clearace av RoActemra, är halveringstiden för RoActemra också koncentrationsberoende och varierar med serumkoncentrationsnivån. Populationsfarmakokinetiska analyser av alla patientgrupper som testats hittills visar inget samband mellan uppenbart clearance och närvaron av anti-RoActemra-antikroppar.

RA

Intravenös administrering

Farmakokinetiken för RoActemra fastställdes genom en populationsfarmakokinetisk analys av en databas baserad på 3552 patienter med RA, behandlade med 1-timmes infusion av 4 eller 8 mg/kg RoActemra var fjärde vecka under 24 veckor eller med 162 mg RoActemra givet subkutant antingen en gång per vecka eller en gång varannan vecka under 24 veckor.

Följande parametrar (predikterat medelvärde ±SD) beräknades för en dos på 8 mg/kg RoActemra givet var fjärde vecka: steady-state area under kurva (AUC) = 38000 ± 13000 µg •h/ml, dalkoncentration (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml och maximal koncentration (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml. Ackumulationsration för AUC och C_max var små, 1,32 respektive 1,09. Ackumulationsratiot var högre för C_min (2,49), vilket var förväntat baserat på ett icke-linjärt clearance-bidrag vid lägre koncentrationer. Steady-state uppnåddes efter den första administreringen för C_max, efter 8 veckor för AUC och efter 20 veckor för C_min. AUC, C_min och C_max för RoActemra ökade vid ökad kroppsvikt. Vid kroppsvikt ≥100 kg var den förutspådda genomsnittliga (±SD) AUC, C_min och C_max för tocilizumab vid steady state 50000 ± 16800 µg •h/ml, 24,4 ± 17,5 µg/ml respektive 226 ± 50,3 µg/ml, vilket är högre än genomsnittet för den ovan analyserade patientgruppen (dvs alla kroppsvikter). Dos-responskurvan för RoActemra planar ut vid högre doser, vilket resulterar i mindre effektvinster för varje stegvis ökning av RoActemrakoncentrationen. Den kliniskt betydelsefulla ökningen i effekt har ej kunnat visas för patienter som behandlats med RoActemradoser > 800 mg. Därför rekommenderas ej doser överskridande 800 mg per infusion (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Distribution

Hos patienter med RA var den centrala distributionsvolymen 3,72 l och den perifera distributionsvolymen 3,35 l, resulterande i en distributionsvolym vid steady-state på 7,07 l.

Elimination

Efter intravenös dosering genomgår RoActemra bifasisk eliminering från cirkulationen.

Totalt clearance av RoActemra var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance beräknades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 9,5 ml/h. Koncentrationsberoende icke-linjärt clearance spelar en stor roll vid låga koncentrationer av RoActemra. När den icke-linjära clearance-vägen är mättad, vid högre koncentrationer av RoActemra, bestäms clearance främst av linjärt clearance.

Halveringstiden (t_1/2) för RoActemra var koncentrationsberoende. Vid steady-state efter en dos på 8 mg/kg var fjärde vecka, minskade den effektiva t1/2 med minskande koncentrationer inom ett doseringsintervall från 18 dagar till 6 dagar.

Linjäritet

RoActemras farmakokinetiska parametrar förändrades inte över tid. En mer än dosproportionell ökning av AUC och C_min observerades för doser på 4 och 8 mg/kg var fjärde vecka. C_max ökade dosproportionellt. Vid steady-state var predikterade AUC och C_min 3,2 respektive 30 gånger högre vid 8 mg/kg jämfört med 4 mg/kg.

Subkutan administrering

Farmakokinetiken för RoActemra fastställdes genom en populationsfarmakokinetisk analys av en databas baserad på 3552 RA-patienter som behandlats med 162 mg subkutant tocilizumab varje vecka, 162 mg subkutant tocilizumab varannan vecka, eller 4 eller 8 mg/kg intravenöst tocilizumab var fjärde vecka under 24 veckor.

De farmakokinetiska parametrarna för RoActemra ändrades inte över tid. För en RoActemra-dos på 162 mg givet varje vecka var det predikterade medelvärdet (± SD) vid steady-state för AUC_1vecka 7970 ± 3432 µg •h/ml, C_min 43,0 ± 19,8 µg/ml och C_max 49,8 ± 21,0 µg/mL. Ackumulationsratio var för AUC 6,32, för C_min 6,30 och för C_max 5,27. Steady state uppnåddes efter 12 veckor för AUC, C_min och C_max.

För en RoActemra-dos på 162 mg givet varannan vecka var det predikterade medelvärdet (± SD) vid steady-state för AUC_2veckor 3430 ± 2660 µg •h/ml, C_min 5,7 ± 6,8 µg/ml och C_max 13,2 ± 8,8 µg/ml. Ackumulationsratio var för AUC 2,67, för C_min 6,02 och för C_max 2,12. Steady state uppnåddes efter 12 veckor för AUC och C_min och efter 10 veckor för C_max.

Absorption

Efter subkutan administrering var tiden till maximal serumkoncentration av RoActemra, t_max 2,8 dagar hos RA-patienter. Biotillgängligheten för den subkutana formuleringen var 79 %.

Patienter med sJIA

Subkutan användning

Farmakokinetiken för RoActemra hos sJIA-patienter karakteriserades genom en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 140 patienter som behandlades med 8 mg/kg intravenöst varannan vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenöst varannan vecka (patienter med en vikt under 30 kg), 162 mg subkutant varje vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg), 162 mg subkutant var 10:e dag eller varannan vecka (patienter med en vikt under 30 kg).

Begränsade data finns tillgängliga avseende exponering efter subkutan administrering av RoActemra hos sJIA-patienter under 2 år och med en kroppsvikt mindre än 10 kg.

Patienter med sJIA måste ha en kroppsvikt på minst 10 kg när de ges RoActemra subkutant (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Tabell 8. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter subkutan dosering hos patienter med sJIA

Farmakokinetiska parametrar av RoActemra	162 mg varje vecka ≥30 kg	162 mg varannan vecka under 30 kg
Cmax (µg/ml)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
Cmin (µg/ml)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
Cmedel (µg/ml)	91,3 ± 40,4	101 ± 43,2
Ackumulerat Cmax	3,66	1,88
Ackumulerat Cmin	4,39	3,21
Ackumulerat Cmedel eller AUCτ*	4,28	2,27

^{*τ = 1 vecka eller 2 veckor för de två subkutana behandlingsregimerna}

Efter subkutan dosering uppnåddes ungefär 90% av steady-state vid vecka 12 för både dosering med 162 mg varje vecka och dosering med 162 mg varannan vecka.

Absorption

Efter subkutan administrering var halveringstiden för absorption ungefär 2 dagar och biotillgängligheten för den subkutana formuleringen 95% hos sJIA-patienter.

Distribution

Hos pediatriska patienter med sJIA var den centrala distributionsvolymen 1,87 l och den perifera distributionsvolymen var 2,14 l, resulterande i en distributionsvolym vid steady state på 4,01 l.

Elimination

Totalt clearance av tocilizumab var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance beräknades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 5,7 ml/timme hos pediatriska patienter med systemisk juvenil idiopatisk artrit. Efter subkutan administrering är den effektiva halveringstiden för RoActemra hos sJIA-patienter upp till 14 dagar för både doseringen 162 mg varje vecka och 162 mg varannan vecka under ett doseringsintervall vid steady state.

pJIA

Subkutan användning

Farmakokinetiken för RoActemra hos pJIA-patienter karakteriserades genom en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 237 patienter som behandlades med 8 mg/kg intravenöst var fjärde vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenöst var fjärde vecka (patienter med en vikt under 30 kg), 162 mg subkutant varannan vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg) eller 162 mg subkutant var tredje vecka (patienter med en vikt under 30 kg).

Tabell 9. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter subkutan dosering hos patienter med pJIA

Farmakokinetiska parametrar av RoActemra	162 mg varannan vecka ≥ 30 kg	162 mg var tredje vecka under 30 kg
Cmax (µg/ml)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
Cmin (µg/ml)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
Cmedel (µg/ml)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
Ackumulerat Cmax	1,72	1,32
Ackumulerat Cmin	3,58	2,08
Ackumulerat Cmedel eller AUCτ *	2,04	1,46

^{*τ = 2 eller 3 veckor för de två subkutana behandlingsregimerna}

Efter intravenös dosering uppnåddes ungefär 90% av steady-state vid vecka 12 för doseringen 10 mg/kg (kroppsvikt < 30 kg) och vid vecka 16 för doseringen 8 mg/kg (kroppsvikt ≥ 30 kg). Efter subkutan dosering uppnåddes ungefär 90% av steady‑state vid vecka 12 för både doseringen med 162 mg varannan vecka och doseringen med 162 mg var tredje vecka.

Absorption

Efter subkutan administrering var halveringstiden för absorption ungefär 2 dagar och biotillgängligheten för den subkutana formuleringen 96% hos pJIA-patienter.

Distribution

Hos pediatriska patienter med pJIA var den centrala distributionsvolymen 1,97 l och den perifera distributionsvolymen var 2,03 l, resulterande i en distributionsvolym vid steady-state på 4,0 l

Elimination

Populationsfarmakokinetisk analys för pJIA-patienter visade att kroppsstorlek påverkar linjärt clearance. Därför bör dosering baserad på kroppsvikt övervägas (se tabell 9).

Efter subkutan administrering är den effektiva halveringstiden för RoActemra hos pJIA-patienter upp till 10 dagar för patienter med en kroppsvikt < 30 kg (162 mg subkutant var tredje vecka) och upp till 7 dagar för patienter med en kroppsvikt ≥30 kg (162 mg subkutant varannan vecka) under ett doseringsintervall vid steady state. Efter intravenös administrering genomgår tocilizumab en bifasisk eliminering från cirkulationen. Totalt clearance för tocilizumab var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance uppskattades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 6,25 ml/tim. Koncentrationsberoende icke-linjärt clearance spelar en stor roll vid låga koncentrationer av tocilizumab. När den icke-linjära clearance-vägen mättats, vid högre koncentrationer av tocilizumab, bestäms clearance främst av linjärt clearance.

Elimination

För subkutan administrering vid steady state är den koncentrationsberoende skenbara halveringstiden upp till 12 dagar för en dos på 162 mg varje vecka och 5 dagar för en dos på 162 mg varannan vecka hos patienter med RA.

GCA

Subkutan användning

Farmakokinetiken för RoActemra hos patienter med GCA fastställdes genom en populationsfarmakokinetisk modell från ett analysset bestående av 149 patienter med GCA som behandlats med 162 mg subkutant varje vecka eller 162 mg subkutant varannan vecka. Den utvecklade modellen hade samma struktur som den populationsfarmakokinetiska modell som utvecklats tidigare, baserad på data från patienter med RA (se tabell 10).

Tabell 10. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter subkutan dosering hos patienter med GCA

	Subkutant
Farmakokinetiska parametrar för tocilizumab	162 mg varannan vecka	162 mg varje vecka
Cmax (µg/ml)	19,3 ± 12,8	73 ± 30,4
Cmin (µg/ml)	11,1 ± 10,3	68,1± 29,5
Cmedel (µg/ml)	16,2 ± 11,8	71,3 ± 30,1
Ackumulerat Cmax	2,18	8,88
Ackumulerat Cmin	5,61	9,59
Ackumulerat Cmedel eller AUCτ*	2,81	10,91

^*τ = 2 veckor eller 1 vecka för de två subkutana behandlingsregimerna

Steady state-profilen för RoActemra givet veckovis var i stort sett jämn med mycket små fluktuationer mellan dal- och maxkoncentration. Fluktuationerna var betydligt större för RoActemra givet varannan vecka. Ungefär 90% av steady state (AUCτ) var uppnått vid vecka 14 i gruppen med dosering varannan vecka och vecka 17 i gruppen med dosering varje vecka.

Baserat på den aktuella karakteriseringen av farmakokinetiken, är dalkoncentrationen av RoActemra 50% högre vid steady-state i denna population i förhållande till genomsnittliga koncentrationer i ett omfattande dataset från RA‑populationen. Det är inte känt varför dessa skillnader uppstår. Skillnaderna i farmakokinetik är inte kopplade till märkbara skillnader i farmakodynamiska parametrar och den kliniska betydelsen är okänd.

Hos patienter med GCA observerades en högre exponering hos patienter med lägre kroppsvikt. För doseringen 162 mg en gång per vecka var den genomsnittliga koncentrationen vid steady state 51% högre hos patienter med en kroppsvikt under 60 kg jämfört med patienter med en kroppsvikt mellan 60 och 100 kg. Vid behandling med 162 mg varannan vecka var den genomsnittliga koncentrationen vid steady state 129% högre hos patienter med en kroppsvikt under 60 kg jämfört med patienter med en kroppsvikt mellan 60 och 100 kg. Det finns enbart begränsad e data för patienter över 100 kg (n=7).

Absorption

Efter subkutan administrering hos patienter med GCA var absorptionens t1/2 cirka 4 dagar. Biotillgängligheten för den subkutana formuleringen var 0,8. Medianvärdena för T_max var 3 dagar efter den veckovisa RoActemradosen och 4,5 dagar efter en dos av tocilizumab varannan vecka.

Distribution

Hos patienter med GCA var den centrala distributionsvolymen 4,09 l, den perifera distributionsvolymen var 3,37 l, vilket resulterar i en distributionsvolym på 7,46 l vid steady state.

Eliminering

Totalt clearance för RoActemra var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance beräknades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 6,7 ml/h hos patienter med GCA.

Vid steady state varierade den effektiva halveringstiden för RoActemra hos patienter med GCA mellan 18,3 och 18,9 dagar för behandlingsgruppen med 162 mg varje vecka och mellan 4,2 och 7,9 dagar för behandlingsgruppen med 162 mg varannan vecka. Vid höga serumkoncentrationer, när totalt clearance för RoActemra domineras av linjärt clearance, erhölls en effektiv halveringstid på ungefär 32 dagar med hjälp av estimat från populationsparametrar.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion: ingen formell studie av effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken av RoActemra har utförts. De flesta av patienterna i RA- och GCA-studierna i den populationsfarmakokinetiska analysen hade normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion. Lätt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance baserat på Cockcroft-Gault ekvation) påverkade inte farmakokinetiken av RoActemra.

Ungefär en tredjedel av patienterna i GCA-studien hade måttligt nedsatt njurfunktion vid studiestart (uppskattat kreatininclearance på 30-59 ml/min). Ingen påverkan på RoActemra-exponering observerades hos dessa patienter.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion: Ingen formell studie av effekten av nedsatt leverfunktion på RoActemras farmakokinetik har genomförts.

Ålder, kön och etnicitet: Populationsfarmakokinetiska analyser hos vuxna patienter med RA och GCA, visade att ålder, kön och etniskt ursprung inte påverkade RoActemras farmakokinetik.

Resultaten av den populationsfarmakokinetiska analysen för sJIA- och pJIA‑patienter bekräftade att kroppsstorlek är den enda variabeln som har en märkbar påverkan på farmakokinetiken av RoActemra, inklusive eliminering och absorption. Därför bör dosering baserad på kroppsvikt övervägas (se tabell 8 och 9)

Icke-kliniska data baserat på accepterade studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet samt reproduktions- och utvecklingstoxicitet visade inte på några särskilda risker för människa.

Studier avseende karcinogenicitet har inte utförts eftersom IgG1 monoklonala antikroppar i sig inte anses ha karcinogen potential.

Icke-kliniska data finns tillgängliga för effekten av IL-6 på malign progression och apoptosresistens för olika cancertyper. Dessa data tyder inte på någon relevant risk för cancerinitiering och progression under behandling med RoActemra. Inte heller observerades proliferativa förändringar under en 6 månaders kronisk toxicitetsstudie på cynomolgusapor eller hos IL-6-deficienta möss.

Tillgängliga icke-kliniska data tyder inte på någon påverkan på fertilitet under behandling med RoActemra. Inga effekter på endokrint aktiva organ och reproduktionsorgan observerades i en kronisk toxicitetsstudie på cynomolgusapor. Reproduktionsförmågan var inte påverkad hos IL-6-deficienta möss. RoActemra som administrerades till cynomolgusapor under tidig dräktighet påvisades inte ha någon direkt eller indirekt skadlig verkan på dräktigheten eller embryo-/fosterutvecklingen. Dock observerades en liten ökning i antal aborter/embryonal fosterdöd vid hög systemisk exponering (> 100 x mänsklig exponering) hos högdosgruppen med 50 mg/kg/dygn jämfört med placebo och andra lågdosgrupper. Trots att IL-6 inte verkar vara en kritisk cytokin för fostertillväxt eller kontrollen av den immunologiska interaktionen mellan moder och foster, kan ett samband med RoActemra inte uteslutas.

Behandling med en murin analog ledde inte till toxicitet hos juvenila möss. Framförallt förekom det ingen försämring i skelettillväxt, immunfunktion och sexuell mognad.

Den pre-kliniska säkerhetsprofilen för RoActemra i cynomolgusapan tyder inte på en skillnad mellan intravenös och subkutan administrering.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje förfylld injektionspenna innehåller 162 mg RoActemra (tocilizumab) i 0,9 ml lösning.

RoActemra är en rekombinant humaniserad, anti-human monoklonal antikropp av immunoglobulin G1- (IgG1) subgruppen mot lösliga och membranbundna interleukin 6 receptorer.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

L-histidinmonohydrokloridmonohydrat

L-arginin/L-argininhydroklorid

L-metionin

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Tocilizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

36 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ^oC-8 ^oC). Får ej frysas. Den förfyllda injektionspennan kan förvaras i upp till 2 veckor vid högst 30°C efter att den tagits ut ur kylskåpet.

Förvara de förfyllda injektionspennorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

RoActemra tillhandahålls i en förfylld injektionspenna för engångsbruk. Efter att den förfyllda injektionspennan tagits ut från kylskåpet, ska man vänta i minst 45 minuter för att den förfyllda injektionspennan ska uppnå rumstemperatur (18^oC-28^oC) innan man injicerar RoActemra. Injektionspennan får inte skakas. Efter avlägsnande av locket måste injektionen av RoActemra påbörjas inom 3 minuter för att förhindra att läkemedlet torkar och blockerar nålen. Om den förfyllda injektionspennan inte används inom 3 minuter efter att locket har avlägsnats ska den kasseras i en sticksäker behållare och en ny förfylld penna ska användas.

Om den lila indikatorn inte flyttar sig efter att du tryckt på aktiveringsknappen måste du kassera den förfyllda injektionspennan i en sticksäker behållare. Försök inte att återanvända den förfyllda injektionspennan. Upprepa inte injektionsförsöket med en ny förfylld injektionspenna. Kontakta din läkare för hjälp.

RoActemra ska inte användas om lösningen är grumlig eller innehåller partiklar, har en annan färg än färglös till svagt gulaktig eller om någon del av den förfyllda injektionspennan verkar vara skadad.

Utförliga instruktioner för administrering av RoActemra med en förfylld injektionspenna finns i bipacksedeln.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.