1 LÄKEMEDLETS NAMN

Gliolan 30 mg/ml, pulver till oral lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En flaska innehåller 1,17 g 5-aminolevulinsyra (5 ALA), motsvarande 1,5 g 5-aminolevulinsyrahydroklorid (5‑ALA HCl).

En ml beredd lösning innehåller 23,4 mg 5‑ALA, motsvarande 30 mg 5‑ALA HCl.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till oral lösning.

Pulvret är en vit till benvit kaka.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Gliolan är indicerat för visualisering av malign vävnad under operation för malignt gliom (WHO-grad III och IV) hos vuxna.

4.2 Dosering och administreringssätt

Detta läkemedel ska endast användas av erfarna neurokirurger förtrogna med operation av maligna gliom och fördjupad kunskap inom funktionell hjärnanatomi, vilka har fullföljt en utbildning i fluorescensstyrd kirurgi.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 20 mg 5‑ALA HCl per kilogram kroppsvikt.

Det totala antalet flaskor som krävs för att uppnå önskad dos för den enskilda patienten kan beräknas med nedanstående formel (avrundat uppåt till närmaste hela flaska):

Den volym som måste administreras för att uppnå önskad dos för den enskilda patienten kan beräknas med nedanstående formel:

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga prövningar har genomförts på patienter med kliniskt relevant nedsatt lever- eller njurfunktion. Därför ska detta läkemedel användas med försiktighet hos sådana patienter.

Äldre

Det finns inga speciella anvisningar för användning hos äldre patienter med normal organfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Gliolan för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lösningen ska administreras oralt tre timmar (intervall: 2‑4 timmar) före anestesi. Användning av 5‑ALA under andra förhållanden än de som förekommit i kliniska prövningar medför en ej fastställd risk.

Om operationen senareläggs med mer än 12 timmar, ska operationen ombokas till nästa dag eller senare. En ytterligare dos av detta läkemedel kan tas 2‑4 timmar före narkos.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot porfyriner.

• Akuta eller kroniska typer av porfyri.

• Graviditet (se avsnitt 4.6 och 5.3).

4.4 Varningar och försiktighet

5-ALA-inducerad fluorescens i hjärnvävnad ger ingen information om vävnadens bakomliggande neurologiska funktion. Därför ska fördelarna med resektion av fluorescerande vävnad noga vägas mot risken för neurologiska bortfallssymptom.

Särskild försiktighet måste iakttas hos patienter med en tumör i omedelbar närhet av en viktig neurologisk funktion och befintliga fokala bortfallssymptom (t.ex. afasi, synstörningar och pares) som inte förbättras med kortikosteroidbehandling. Fluorescensstyrd resektion hos dessa patienter har visat sig innebära högre risk för kritiska neurologiska bortfall. Ett säkert avstånd till elokventa kortikala områden och subkortikala strukturer på minst 1 cm bör upprätthållas oberoende av graden av fluorescens.

Hos alla patienter med en tumör i närheten av en viktig neurologisk funktion, bör antingen pre- eller intraoperativa åtgärder vidtagas för att lokalisera funktionen i förhållande till tumören för att kunna upprätthålla säkerhetsavstånd.

Falskt negativa och falskt positiva resultat kan förekomma vid användning av 5-ALA för intraoperativ visualisering av malignt gliom. Icke-fluorescerande vävnad i operationsområdet utesluter inte förekomsten av tumör hos patienter med gliom. Fluorescens kan å andra sidan ses i områden med onormal hjärnvävnad (såsom reaktiva astrocyter, atypiska celler), nekrotisk vävnad, inflammation, infektioner (såsom svamp- eller bakterieinfektioner och abscesser), lymfom i centrala nervsystemet eller metastaser från andra tumörtyper.

Efter administrering av detta läkemedel ska exponering av ögon och hud för starka ljuskällor (t.ex. operationsbelysning, direkt solljus eller starkt fokuserat inomhusljus) undvikas i 24 timmar.

Samtidig administrering av andra potentiellt fototoxiska substanser (t.ex. tetracykliner, sulfonamider, fluorokinoloner, hypericinextrakt) bör undvikas (se även avsnitt 5.3).

Inom 24 timmar efter administrering, bör andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel undvikas.

Hos patienter med befintlig kardiovaskulär sjukdom bör detta läkemedel användas med försiktighet, eftersom litteraturrapporter har visat sänkt systoliskt och diastoliskt tryck, systoliskt och diastoliskt lungartärstryck liksom pulmonellt kärlmotstånd.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Patienterna ska ej exponeras för några fotosensibiliserande medel under upp till 2 veckor efter administrering av Gliolan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av 5‑ALA hos gravida kvinnor. Begränsade djurstudier tyder på embryotoxisk aktivitet hos 5-ALA plus ljusexponering (se avsnitt 5.3). Gliolan ska därför inte användas under graviditet.

Amning

Det är okänt om 5-ALA eller dess metabolit protoporfyrin IX (PPIX) utsöndras i bröstmjölk. Utsöndring av 5-ALA eller PPIX i mjölk har inte studerats hos djur. Amning bör avbrytas under 24 timmar efter behandling med detta läkemedel.

Fertilitet

Inga data finns tillgängliga för effekten av 5 ALA på fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant, behandlingen i sig har effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar observerade efter användning av detta läkemedel för fluorescensstyrd gliomresektion är uppdelade i följande två kategorier:

• omedelbara reaktioner som uppstår efter oral administrering av läkemedlet och före anestesi (=specifika biverkningar av aktiv substans)

• kombinerade effekter av 5-ALA, anestesi och tumörresektion (=procedurspecifika biverkningar)

De allvarligaste biverkningarna omfattar anemi, trombocytopeni, leukocytos, neurologiska störningar och tromboembolism. Andra ofta observerade biverkningar är kräkningar, illamående och förhöjt blodbilirubin, alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, gammaglutamyltransferas och blodamylas.

Tabellformig sammanfattning av biverkningar

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Substansspecifika biverkningar:

Procedurrelaterade biverkningar

Omfattningen och frekvensen av procedurrelaterade neurologiska biverkningar beror på lokaliseringen av hjärntumören och graden av resektion av den tumörvävnad som finns i elokventa hjärnområden (se avsnitt 4.4).

Beskrivning av utvalda biverkningar

I en prövning med en enda behandlingsarm inkluderande 21 friska frivilliga manliga försökspersoner, kunde erytem i huden provoceras genom direkt exponering för UVA‑ljus upp till 24 timmar efter oral administrering av 5‑ALA HCl 20 mg/kg kroppsvikt. En biverkning i form av lindrigt illamående rapporterades hos 1 av 21 frivilliga försökspersoner.

I en annan singelcenterprövning fick 21 patienter med malignt gliom 5‑ALA HCl 0,2, 2 eller 20 mg/kg kroppsvikt följt av fluorescensstyrd tumörresektion. Den enda biverkning som rapporterades i denna prövning var ett fall av lindrig solbränna, som uppstod hos en patient som behandlades med den högsta dosen.

I en prövning med en enda behandlingsarm inkluderande 36 patienter med malignt gliom, rapporterades läkemedelsbiverkningar hos 4 patienter (lindrig diarré, hos en patient, måttlig hypestesi hos en annan patient, måttliga frossbrytningar hos en annan patient och arteriell hypotoni 30 minuter efter administrering av 5‑ALA hos en annan patient). Alla patienter fick läkemedlet i en dos om 20 mg/kg kroppsvikt och genomgick fluorescensstyrd resektion. Uppföljningstiden var 28 dagar.

I en komparativ, oblindad fas III-prövning (MC‑ALS.3/GLI) fick 201 patienter med maligna gliom 5‑ALA HCl i en dos om 20 mg/kg kroppsvikt och 176 av dessa patienter genomgick fluorescensstyrd resektion med efterföljande strålbehandling. 173 patienter genomgick standardresektion utan administrering av läkemedlet och fick därefter strålbehandling. Uppföljningstiden omfattade minst 180 dagar efter administrering. Biverkningar som bedömdes vara åtminstone möjligen relaterade till behandlingen rapporterades hos 2/201 (1,0 %) patienter: lindriga kräkningar 48 timmar efter operation och lindrig ljuskänslighet 48 timmar efter prövningsoperation. En annan patient fick oavsiktligt en överdos av läkemedlet (3 000 mg istället för 1 580 mg). Den andningsinsufficiens som rapporterades hos denna patient, behandlades med anpassad ventilering och försvann helt. En mer uttalad övergående förhöjning av leverenzymer utan kliniska symtom observerades hos patienter som behandlades med 5‑ALA. Maximala värden förekom mellan 7 och 14 dagar efter administrering. Förhöjda nivåer av amylas, totalt bilirubin och leukocyter, men minskade nivåer av trombocyter och erytrocyter observerades, men skillnaderna mellan behandlingsgrupperna var inte statistiskt signifikanta.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

I en klinisk prövning fick en 63-årig patient med känd kardiovaskulär sjukdom av misstag en överdos av 5‑ALA HCl (3 000 mg istället för 1 580 mg). Under operation utvecklade han andningsinsufficiens, som behandlades med anpassad ventilering. Efter operation visade patienten även ansiktserytem. Det konstaterades att patienten hade exponerats för mer ljus än vad som var tillåtet i prövningen. Andningsinsufficiens och erytem försvann helt.

Vid överdosering ska vid behov stödjande åtgärder vidtas, inklusive tillräckligt skydd mot starka ljuskällor (t.ex. direkt solljus).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, sensibiliserande ämnen för fotodynamisk behandling, ATC-kod: L01XD04

Verkningsmekanism

5‑ALA är en naturlig biokemisk prekursor till hem, som metaboliseras i en serie enzymatiska reaktioner till fluorescerande porfyriner, särskilt PPIX. 5‑ALA-syntesen regleras av en intracellulär pool av fritt hem via en negativ feedbackmekanism. Genom administrering av ett överskott av exogent 5 ALA undviks den negativa feedbackregleringen, och det sker en ackumulering av PPIX i målvävnaden. I närvaro av synligt ljus kan fluorescens från PPIX (fotodynamisk effekt) i vissa målvävnader användas för fotodynamisk diagnos.

Farmakodynamisk effekt

Systemisk administrering av 5‑ALA resulterar i en överbelastning av den cellulära porfyrinmetabolismen och ackumulering av PPIX i olika epitel- och cancervävnader. Malign gliomvävnad (WHO‑grad III och IV, t.ex. glioblastom, gliosarkom eller anaplastiskt astrocytom) har också visat sig syntetisera och ackumulera porfyriner som svar på administrering av 5 ALA. Koncentrationen av PPIX är signifikant lägre i vit hjärnsubstans än i hjärnbark och tumör. Vävnad som omger tumören och normal hjärnvävnad kan också påverkas. 5 ALA‑inducerad PPIX‑bildning är emellertid signifikant högre i malign vävnad än i normal hjärnvävnad.

I låggradiga tumörer (WHO‑grad I och II, t.ex. oligodendrogliom) kunde däremot ingen fluorescens observeras efter applicering av den aktiva substansen. Medulloblastom eller hjärnmetastaser visade inkonsekventa resultat eller ingen fluorescens.

Fenomenet med PPIX-ackumulering i maligna gliom av WHO-grad III och IV kan förklaras med högre 5-ALA-upptag i tumörvävnad eller ett förändrat mönster för uttryck eller aktivitet hos de enzymer (t.ex. ferrokelatas) som är involverade i biosyntesen av hemoglobin i tumörceller. Förklaringar när det gäller högre 5-ALA-upptag omfattar bruten blodhjärnbarriär, ökad neovaskularisering och överuttryck av membrantransportörer i gliomvävnad.

Vid excitation med blått ljus (λ=400-410 nm) blir PPIX kraftigt fluorescerande (maximum vid λ=635 nm) och kan efter lämpliga modifieringar visualiseras av ett neurokirurgiskt standardmikroskop.

Emission av fluorescens kan klassificeras som intensiv (fast) röd fluorescens (motsvarar vital, solid tumörvävnad) och svag, rosa fluorescens (motsvarar infiltrerande tumörceller), medan normal hjärnvävnad, som saknar förhöjda PPIX-nivåer, reflekterar blåviolett ljus och ser blå ut.

Klinisk effekt och säkerhet

I en fas I/II-prövning omfattande 21 patienter, upptäcktes ett dos-effekt-förhållande mellan dosnivåerna och fluorescensens omfattning och kvalitet i tumörkärnan: högre doser av 5‑ALA förbättrade fluorescenskvaliteten och fluorescensutbredningen i tumörkärnan jämfört med tumörkärnans avgränsning under vit standardbelysning på ett monotont, ej avtagande sätt. Den högsta dosen (20 mg/kg kroppsvikt) fastställdes vara mest effektiv.

Man fann ett positivt prediktivt värde för vävnadsfluorescens som var 84,8 % (90 % KI: 70,7-93,8 %). Detta värde definierades som procentandel patienter med positiv identifiering av tumörceller i alla biopsier som togs från områden med svag och stark fluorescens. Det positiva prediktiva värdet för stark fluorescens var högre (100,0 %, 90 % KI: 91,1-100,0 %) än för svag fluorescens (83,3 %; 90 % KI: 68,1-93,2 %). Resultaten baserades på en fas II-prövning omfattande 33 patienter som fick 5‑ALA HCl i en dos på 20 mg/kg kroppsvikt.

Den resulterande fluorescensen användes som en intraoperativ markör för malign gliomvävnad i syfte att förbättra den kirurgiska resektionen av dessa tumörer.

I en fas III-prövning med 349 patienter med misstänkt malignt gliom tillgänglig för fullständig resektion av kontrasthöjande tumör randomiserades till fluorescensstyrd resektion efter administrering av 5‑ALA HCl 20 mg/kg kroppsvikt eller konventionell resektion under vitt ljus. Kontrasthöjande tumör resekterades hos 64 % av patienterna i experimentgruppen jämfört med 38 % i kontrollgruppen (p<0,0001).

Vid besöket sex månader efter tumörresektion levde 20,5 % av de 5‑ALA-behandlade-patienter och 11 % av de patienter som genomgick standardoperation, utan progression. Skillnaden var statistiskt signifikant med chi-två-testet (p=0,015).

Ingen signifikant ökning av total överlevnad observerades i prövningen, men den hade inte styrka att upptäcka en sådan skillnad.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna karakteristika

Detta läkemedel visar god löslighet i vattenlösningar. Efter intag är 5‑ALA inte fluorescerande i sig självt, utan tas upp av tumörvävnad (se avsnitt 5.1) och metaboliseras intracellulärt till fluorescerande porfyriner, främst PPIX.

Absorption

5‑ALA som drickslösning absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmanivåer av 5 ALA uppnås 0,5–2 timmar efter oral administrering av 20 mg/kg kroppsvikt. Plasmanivåerna återgår till utgångsvärden 24 timmar efter administrering av en oral dos på 20 mg/kg kroppsvikt. Inverkan av föda har inte undersökts, eftersom läkemedlet vanligtvis ges på tom mage före induktion av anestesi.

Distribution och metabolism

5-ALA tas företrädesvis upp av lever, njurar, endotel och hud, liksom av maligna gliom (WHO-grad III och IV) och metaboliseras till fluorescerande PPIX. Fyra timmar efter oral administrering av 5-ALA HCl 20 mg/kg kroppsvikt, uppnås maximal plasmanivå av PPIX. Plasmanivåerna av PPIX avtar snabbt under de följande 20 timmarna och går inte längre att detektera 48 timmar efter administrering. Vid den rekommenderade orala dosen 20 mg/kg kroppsvikt är kvoterna mellan fluorescens i tumör och normal hjärnvävnad vanligen höga och ger tydlig kontrast för visualisering av tumörvävnad under blåviolett ljus i minst 9 timmar.

Förutom i tumörvävnad rapporterades svag fluorescens i plexus choroideus. 5-ALA tas även upp och metaboliseras till PPIX i andra vävnader, t.ex. lever, njurar eller hud (se avsnitt 4.4). Plasmaproteinbindningen av 5-ALA är inte känd.

Eliminering

5-ALA elimineras snabbt och har en terminal halveringstid på 1-3 timmar. Ungefär 30 % av en oralt administrerad dos om 20 mg/kg kroppsvikt utsöndras oförändrad i urinen inom 12 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Det finns en dosproportionalitet mellan AUC_0-inf. för 5-ALA-värden och olika orala doser av detta läkemedel.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Farmakokinetiken för 5‑ALA hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte undersökts.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi utfördes under ljusskydd på mus, råtta och hund. Administrering av 5‑ALA påverkar inte funktionen hos mag-tarmkanalen eller centrala nervsystemet. En obetydligt ökad salures kan inte uteslutas.

Engångsadministrering av höga doser av 5‑ALA till mus eller råtta leder till ospecifika fynd av intolerans utan makroskopiska abnormaliteter eller tecken på fördröjd toxicitet. Studier på toxicitet vid upprepad dos utförda på råtta och hund visar dosberoende effekter relaterade till förändringar i gallvägarnas histologi (irreversibla under en 14 dagars återhämtningsperiod), övergående förhöjning av transaminaser, LDH, totalbilirubin, totalkolesterol, kreatinin, urea och kräkningar (endast hos hund). Tecken på systemisk toxicitet (kardiovaskulära och respiratoriska parametrar) förekom vid högre doser hos sövd hund: vid 45 mg/kg kroppsvikt intravenöst, registrerades en liten förhöjning i perifert arteriellt blodtryck och systoliskt vänsterkammartryck. Fem minuter efter administrering hade värdena återgått till de ursprungliga. De kardiovaskulära effekter som kan ses, anses ha samband med den intravenösa administreringsvägen.

Den fototoxicitet som observerats efter behandling med 5‑ALA in vitro och in vivo har tydligen nära samband med dos- och tidsberoende induktion av PPIX-syntes i de belysta cellerna eller vävnaderna. Destruktion av talgkörtelceller, fokal epidermal nekros med övergående akut inflammation och diffusa reaktiva förändringar av keratinocyter liksom övergående sekundärt ödem och inflammation i dermis har observerats. Ljusexponerad hud återhämtar sig helt förutom en kvarstående minskning av antalet hårfolliklar. Därför rekommenderas allmänna ljusskyddande åtgärder för ögon och hud i minst 24 timmar efter administrering av detta läkemedel.

Även om det inte har genomförts några pivotala studier på effekt av 5‑ALA på reproduktion och utveckling, kan man anta att 5-ALA-inducerad porfyrinsyntes kan leda till embryotoxisk aktivitet hos mus-, rått- och kycklingembryon endast under förhållanden med direkt samtidig ljusexponering. Detta läkemedel ska därför inte ges till gravida kvinnor. Behandling av råtta med mycket höga engångsdoser av 5‑ALA gav reversibelt försämrad fertilitet hos hanar under två veckor efter dosering.

Majoriteten av de genotoxiska studier som genomfördes under ljusskydd visade ingen genotoxisk potential hos 5-ALA. Substansen inducerar eventuellt fotogenotoxicitet vid efterföljande belysning eller ljusexponering, vilket tydligen har samband med induktionen av porfyrinsyntes.

Inga långtidsstudier på karcinogenicitet in vivo har gjorts. Med tanke på den terapeutiska indikationen, kan dock en oral engångsbehandling med 5‑ALA förmodas inte relaterad till någon allvarlig, potentiellt karcinogen risk.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Inga

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas, får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad flaska

4 år

Beredd lösning

Den beredda lösningen är fysikaliskt-kemiskt stabil i 24 timmar vid 25ºC.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Färglös flaska av typ I-glas med butylgummipropp innehållande 1,5 g pulver för beredning i 50 ml dricksvatten.

Förpackningsstorlekar: 1, 2 och 10 flaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Den orala lösningen bereds genom att lösa upp pulvermängden i en flaska i 50 ml dricksvatten. . En flaska Gliolan 30 mg/ml pulver till oral lösning beredd i 50 ml dricksvatten motsvarar en total dos på 1 500 mg 5‑aminolevulinsyrahydroklorid (5-ALA HCl). 

Den beredda lösningen är en klar och färglös till svagt gulaktig vätska.

Gliolan är endast avsett för engångsbruk och allt kvarvarande innehåll efter den första användningen måste kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

photonamic GmbH & Co. KG

Eggerstedter Weg 12

25421 Pinneberg

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/413/001-003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 07 september 2007

Förnyat godkännande: 30 augusti 2012

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

28/04/2023. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu