Brineura är indicerat för behandling av sjukdomen neuronal ceroidlipofuscinos typ 2 (CLN2), även kallad tripeptidylpeptidas 1 (TPP1)-brist.

Livshotande anafylaktisk reaktion mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll, om återinsättning inte lyckas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

CLN2-patienter med ventrikuloperitoneal shunt.

Brineura får inte administreras så länge det finns tecken på akut läckage från enheten för intracerebroventrikulär åtkomst, fel på enheten eller enhetsrelaterad infektion (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Brineura får endast administreras i sjukvårdsmiljö av utbildad sjukvårdspersonal med kunskaper i intracerebroventrikulär administrering.

Dosering

Rekommenderad dos är 300 mg cerliponas alfa administrerad en gång varannan vecka genom intracerebroventrikulär infusion.

Lägre doser rekommenderas till patienter som är yngre än 2 år, se avsnittet pediatrisk population.

Förbehandling med antihistaminer, med eller utan antipyretika, rekommenderas 30 till 60 minuter före infusionsstart.

Kliniska nyttan och potentiella riskerna för den individuella patienten ska regelbundet utvärderas vid långtidsbehandling.

Dosjusteringar

Dosjusteringar kan vara nödvändiga för patienter som har svårt att tolerera infusionen. Dosen kan reduceras med 50 % och/eller infusionshastigheten minskas till en lägre hastighet.

Om infusionen avbryts på grund av en överkänslighetsreaktion ska den startas igen med ungefär hälften av den inledande infusionshastigheten vid vilken överkänslighetsreaktionen inträffade.

Infusionen ska avbrytas och/eller hastigheten minskas för patienter vid misstanke om ett ökat intrakraniellt tryck under infusionen enligt den behandlande läkarens bedömning. Symtom som tyder på detta är huvudvärk, illamående, kräkningar eller försämrat sinnestillstånd. Försiktighet bör iakttas speciellt hos patienter som är yngre än 3 år.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Brineura för barn yngre än 3 år har ännu inte fastställts. Data beträffande barn som är 2 år är begränsade. Inga data är tillgängliga för barn under 2 års ålder (se avsnitt Farmakodynamik). Doseringen som föreslås för barn yngre än 2 år har beräknats baserat på hjärnvolym.

I kliniska studier påbörjades behandling med Brineura hos barn mellan 2 och 8 år. Data beträffande barn äldre än 8 år är begränsade. Behandling ska baseras på den enskilda patientens fördelar och risker enligt läkarens bedömning.

Startdosen baseras på ålder och ska justeras över tid (se tabell 1). För patienter som är yngre än 3 år är den rekommenderade dosen baserad på pågående klinisk studie 190-203 (se avsnitt Farmakodynamik).

Tabell 1: Dos och volym Brineura

Åldersgrupper	Total dos administrerad varannan vecka (mg)	Volym Brineura-lösning (ml)
0 till < 6 månader	100	3,3
6 månader till < 1 år	150	5
1 år till < 2 år	200 (första 4 doserna) 300 (efterföljande doser)	6,7 (första 4 doserna) 10 (efterföljande doser)
2 år och äldre	300	10

Administreringssätt

Intracerebroventrikulär användning.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Aseptisk teknik måste iakttas noggrant under förberedning och administrering.

Brineura och spollösningen får endast administreras intracerebroventrikulärt. Varje injektionsflaska Brineura och spollösning är endast avsedda för engångsbruk.

Brineura administreras genom infusion till cerebrospinalvätskan (likvor) via en kirurgiskt implanterad reservoar och kateter (enhet för intracerebroventrikulär åtkomst). Enheten för intracerebroventrikulär åtkomst måste implanteras före den första infusionen. Den implanterade enheten ska vara lämplig för åtkomst till hjärnventriklarna för terapeutisk administrering.

Efter en infusion med Brineura måste en beräknad mängd spollösning användas. Infusionskomponenterna inklusive enheten för intracerebroventrikulär åtkomst ska spolas för fullständig administration av läkemedlet och för att hålla enheten öppen (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
Injektionsflaskorna och spollösningen måste vara tinade före administrering. Infusionshastigheten för läkemedlet och spollösningen är 2,5 ml/timme. Den totala infusionstiden av läkemedel och spollösning är cirka 2 till 4,5 timmar, beroende på dos och volym.

Intracerebroventrikulär infusion av Brineura

Administrera Brineura före spollösningen.

1. Märk infusionsslangen med ”endast intracerebroventrikulär infusion”.

2. Anslut sprutan som innehåller Brineura till förlängningsslangen, om den används. Anslut i andra fall sprutan till infusionssetet. Infusionssetet måste vara utrustat med ett inline-filter på 0,2 μm. Se figur 1.

3. Flöda infusionskomponenterna med Brineura.

4. Inspektera hårbotten avseende tecken på läckage från eller fel på enheten för intracerebroventrikulär åtkomst och tecken på eventuell infektion. Administrera inte Brineura om det finns tecken och symtom på akut läckage från enheten för intracerebroventrikulär åtkomst, fel på enheten eller enhetsrelaterad infektion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

5. Förbered hårbotten för den intracerebroventrikulära infusionen med aseptisk teknik enligt gällande rutiner.

6. För in portnålen i enheten för intracerebroventrikulär åtkomst.

7. Anslut en separat, tom, steril spruta (inte större än 3 ml) till portnålen. Dra upp 0,5 ml till 1 ml likvor för att kontrollera att enheten för intracerebroventrikulär åtkomst är öppen.

   • Likvor får inte flöda tillbaka till enheten för intracerebroventrikulär åtkomst.
     Likvorprover ska tas rutinmässigt för infektionskontroll (se avsnitt Varningar och försiktighet).

8. Anslut infusionssetet till portnålen (se figur 1).

   • Säkerställ att komponenterna är fastsatta enligt gällande rutiner.

9. Placera sprutan som innehåller Brineura i sprutpumpen och programmera pumpen för att tillföra en infusionshastighet på 2,5 ml per timme.

   • Programmera pumplarmen så att de utlöses vid de mest känsliga gränsinställningarna för tryck, hastighet och volym. Se tillverkarens användarhandbok till sprutpumpen för mer information.

   • Tillför inte Brineura som en bolus eller manuellt.

10. Inled infusion med Brineura med en hastighet på 2,5 ml per timme.

11. Inspektera infusionssystemet regelbundet under infusionen avseende tecken på läckage eller tillförselfel.

12. Kontrollera att ”Brineura”-sprutan i sprutpumpen är tom när infusionen är slutförd. Lossa och ta bort den tomma sprutan från pumpen och koppla bort från slangen. Kassera den tomma sprutan enligt gällande anvisningar.

Intracerebroventrikulär infusion av spollösningen

Administrera den tillhandahållna spollösningen efter att infusionen med Brineura är slutförd.

1. Anslut sprutan som innehåller den beräknade volymen spollösning till infusionskomponenterna (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

2. Placera sprutan som innehåller spollösningen i sprutpumpen och programmera pumpen för att tillföra med en infusionshastighet på 2,5 ml per timme.

   • Programmera pumplarmen så att de utlöses vid de mest känsliga gränsinställningarna för tryck, hastighet och volym. Se tillverkarens användarhandbok till sprutpumpen för mer information.

   • Tillför inte spollösningen som en bolus eller manuellt.

3. Inled infusion med spollösningen med en hastighet på 2,5 ml per timme.

4. Inspektera infusionskomponenterna regelbundet under infusionen avseende tecken på läckage eller tillförselfel.

5. Kontrollera att ”spollösning”-sprutan i sprutpumpen är tom när infusionen är slutförd. Lossa och ta bort den tomma sprutan från pumpen och koppla bort från infusionsslangen.

6. Ta bort portnålen. Tryck försiktigt mot infusionsstället och lägg förband enligt gällande rutiner.

7. Kassera infusionskomponenterna, nålarna, oanvänd lösning och övrigt avfallsmaterial enligt gällande anvisningar.

Se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för instruktioner om förberedelse av Brineura och spollösning för administrering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Enhetsrelaterade komplikationer

Brineura måste administreras med aseptisk teknik för att minska infektionsrisken. Infektioner relaterade till enheten för intracerebroventrikulär åtkomst, inklusive subkliniska infektioner och meningit, har observerats hos patienter som behandlades med Brineura (se avsnitt Biverkningar). Meningit kan uppträda med följande symtom: feber, huvudvärk, stelhet i nacken, ljuskänslighet, illamående, kräkningar och förändrat sinnestillstånd. Likvorprover ska rutinmässigt skickas för testning för att detektera subkliniska enhetsinfektioner. I kliniska studier administrerades antibiotika, enheten för intracerebroventrikulär åtkomst byttes ut och behandlingen med Brineura fortsattes.

Hälso- och sjukvårdspersonal ska före varje infusion kontrollera att huden i hårbotten är hel för att säkerställa att enheten för intracerebroventrikulär åtkomst inte äventyras. Vanliga tecken på läckage från enheten och fel på enheten omfattar svullnad, erytem i hårbotten, extravasering av vätska eller utbuktning av hårbotten runt eller ovanför enheten för intracerebroventrikulär åtkomst. Dessa tecken kan dock även förekomma i samband med enhetsrelaterade infektioner.

Inspektion av infusionsstället och en kontroll på fri passage måste utföras för att detektera läckage från och/eller fel på enheten för intracerebroventrikulär åtkomst före inledning av infusionen med Brineura (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer). Tecknen och symtomen på enhetsrelaterade infektioner är eventuellt inte synliga. Därför ska likvorprover rutinmässigt skickas för testning för att detektera subkliniska enhetsinfektioner. Konsultation med en neurokirurg kan behövas för att bekräfta enhetens integritet. Behandling med Brineura ska avbrytas vid fel på enheten och utbyte av åtkomstenheten kan behövas före nästa infusion.

Materialförsämring hos reservoaren till enheten för intracerebroventrikulär åtkomst sker efter lång tids användning, enligt preliminära resultat från bänktester och observerationer från kliniska prövningar efter ungefär 4 års användning. I två kliniska fall visade enheterna för intracerebroventrikulär åtkomst inte några tecken på fel vid tidpunkten för infusionen; efter borttagningen var dock materialförsämringen hos enheterna synlig och överensstämde med data från bänktester av enheter för intracerebroventrikulär åtkomst. Åtkomstenheterna byttes ut och patienterna återupptog behandlingen med Brineura. Byte av åtkomstenheten bör övervägas inom 4 år vid regelbunden administrering av Brineura, men det måste alltid säkerställas att enheten för intracerebroventrikulär åtkomst används i enlighet med tillverkarens bestämmelser för respektive medicinteknisk enhet.

Se tillverkarens märkning för ytterligare instruktioner vid komplikationer som är relaterade till enheten för intracerebroventrikulär åtkomst.

Försiktighet måste iakttas med patienter som har benägenhet för komplikationer från intracerebroventrikulär administrering av läkemedel, inklusive patienter med obstruktiv hydrocefalus.

Klinisk övervakning och laboratorieövervakning

Vitala tecken ska övervakas i sjukvårdsmiljö innan infusionen startar, regelbundet under infusionen och efter infusionen. När infusionen är slutförd ska patientens status bedömas kliniskt och observationer kan vara nödvändiga under en längre tid om det är kliniskt indikerat, i synnerhet hos barn som är yngre än 3 år.

Övervakning med elektrokardiogram (EKG) under infusionen ska utföras på patienter med bradykardi, överledningsstörning eller strukturell hjärtsjukdom i anamnesen, eftersom vissa patienter med sjukdomen CLN2 kan utveckla överledningsstörningar eller hjärtsjukdom. I patienter med normalt hjärta ska utvärderingar med vanligt 12-avlednings-EKG utföras var 6:e månad.

Likvorprover ska rutinmässigt skickas för testning för att detektera subkliniska enhetsinfektioner (se avsnitt Dosering).

Anafylaktiska reaktioner

Anafylaktiska reaktioner har rapporterats för Brineura. Som en försiktighetsåtgärd ska lämpligt sjukvårdsstöd finnas nära till hands när Brineura administreras. Om anafylaktiska reaktioner inträffar ska infusionen avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling ska sättas in. Patienterna ska övervakas noggrant under och efter infusionen. Om anafylaxi inträffar ska försiktighet iakttas vid förnyad administrering.

Natrium- och kaliuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 17,4 mg natrium per injektionsflaska med Brineura eller spollösning, motsvarande 0,87 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Pediatrisk population

Inga patienter med tecken på progress av avancerad sjukdom vid behandlingsstart inkluderades i de kliniska studierna och det finns inga tillgängliga data för barn < 2 år. Patienter med avancerad CLN2-sjukdom och nyfödda kan ha ett minskat skydd av blodhjärnbarriären. Effekter av den potentiellt ökade läkemedelsexponeringen på periferin är inte känd.

Inga interaktionsstudier har utförts. Cerliponas alfa är ett rekombinant humant protein och systemisk exponering är begränsad på grund av intracerebroventrikulär administrering, därför är interaktioner mellan cerliponas alfa och läkemedel metaboliserade av cytokrom P450-enzymer osannolika.

Det finns inga data från användning av cerliponas alfa i gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med cerliponas alfa. Det är inte känt om cerliponas alfa kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Brineura ska ges till gravida kvinnor endast då det är absolut nödvändigt.

Det finns inte tillräckligt med information om cerliponas alfa/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Brineura.

Inga fertilitetsstudier med cerliponas alfa har utförts i djur eller människor.

Inga studier beträffande effekten av cerliponas alfa på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har genomförts.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som beskrivs i detta avsnitt har utvärderats på 24 patienter med sjukdomen CLN2, vilka fick minst en dos Brineura i kliniska studier på upp till 141 veckor eller efter marknadsintroduktion. De vanligaste (> 20 %) biverkningarna som observerades under kliniska prövningar med Brineura omfattar pyrexi, låg proteinhalt i likvor, avvikelser på EKG, kräkningar, övre luftvägsinfektion och överkänslighet. Inga patienter behövde avbryta behandlingen på grund av biverkningar.

Lista med biverkningar i tabellform

Alla observerade biverkningar är ordnade nedan, efter klassificering av organsystem och frekvens; enligt MedDRAs frekvenskonvention definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), ovanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Biverkningsfrekvens med Brineura

MedDRA Klassificering av organsystem	MedDRA Föredragen term	Frekvens
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektion Konjunktivit Enhetsrelaterad infektiona Meningit	Mycket vanliga Vanliga Vanliga Ingen känd frekvens
Immunsystemet	Överkänslighet Anafylaktisk reaktion	Mycket vanliga Vanliga
Psykiska störningar	Irritabilitet	Mycket vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Kramphändelserb Huvudvärk Pleocytos i likvor Dropped head-syndrom (oförmåga att hålla huvudet upprätt)	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga
Hjärtat	Bradykardi	Vanliga
Magtarmkanalen	Kräkningar Buksmärta Blåsor i munslemhinnan Blåsor på tungan Störning i magtarmkanalen	Mycket vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Utslag Urtikaria	Vanliga Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexic Nervositet Smärta	Mycket vanliga Vanliga Vanliga
Undersökningar	Ökad proteinhalt i likvor Avvikelser på EKG Minskad proteinhalt i likvor	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga
Produktproblem	Problem med enheten: Läckage från enheten Ocklusion av enhetend Förflyttning av enhetene Nålproblemf	Vanliga Vanliga Ingen känd frekvens Mycket vanliga
aPropionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis bAtoniska anfall, kloniska kramper, droppattacker, epilepsi, generella toniska-kloniska anfall, myoklon epilepsi, partiella anfall, petit mal epilepsi, krampanfall, klusteranfall och status epilepticus cPyrexi innefattar de kombinerade föredragna termerna ”pyrexi ”och ”förhöjd kroppstemperatur dObstruktion av kateterflöde eFörflyttning av enheten förekom inte i kliniska studier fFörflyttning av infusionsnål

Beskrivning av utvalda biverkningar

Krampanfall

Krampanfall är vanliga yttringar av sjukdomen CLN2 och förväntas uppträda i denna population. Totalt upplevde 23 (96 %) av personerna som fick cerliponas alfa en händelse som listades till Convulsions Standardised MedDRA Query (standardiserad MedDRA-fråga om krampanfall). De vanligast rapporterade kramphändelserna innefattar krampanfall, epilepsi och generella toniska-kloniska anfall. Totala kramphändelser med en tidsbestämd relation till administrering av cerliponas alfa var 17 % och var milda till måttliga, grad 1 till 2 i allvarlighetsgrad. Totalt ansågs 6 % av alla kramphändelser vara relaterade till cerliponas alfa och varierade från milda till allvarliga, CTCAE grad 1–4. Krampanfallen löstes med sedvanlig behandling med kramplösande medel och resulterade inte i att behandlingen med Brineura avbröts.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 14 av 24 patienter (58 %) behandlade med Brineura. Svåra (CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 3) överkänslighetsreaktioner uppstod hos tre patienter och inga patienter avbröt behandlingen. De vanligaste yttringarna innefattade pyrexi med kräkningar, pleocytos eller irritabilitet, vilka är inkonsekventa med klassisk immunmedierad överkänslighet. Dessa biverkningar observerades under eller inom 24 timmar efter slutförd infusion med Brineura och påverkade inte behandlingen. Symtomen försvann med tiden eller med administrering av antipyretika, antihistamin och/eller glukokortikosteroider.

Immunogenitet

Anti-läkemedelsantikroppar (ADA) detekterades i både serum och likvor hos 79 % respektive 21 % av patienterna som behandlades med cerliponas alfa i upp till 107 veckor. Läkemedelsspecifika neutraliserande antikroppar (NAb) som kan inhibera receptorförmedlat cellulärt upptag av cerliponas alfa detekterades inte i likvor. Ingen associering påträffades mellan ADA-titrar i serum eller likvor och förekomst eller allvarlighetsgrad för överkänslighet. Patienter som upplevde måttliga överkänslighetsreaktioner testades på läkemedelsspecifika IgE och de visade sig vara negativa. Inget samband påträffades mellan högre ADA-titrar och minskningar i effektmätningar. Det fanns ingen märkbar effekt av ADA i serum eller likvor på farmakokinetiken för plasma eller likvor.

Pediatrisk population

En pågående studie ger erfarenhet från två patienter som är 2 år och behandlas med 300 mg Brineura varannan vecka (se avsnitt Farmakodynamik). Båda patienterna har fått 8 infusioner och den totala säkerhetsprofilen för Brineura hos dessa yngre patienter verkar likvärdig med säkerhetsprofilen observerad hos äldre barn. För nuvarande finns ingen klinisk erfarenhet tillgänglig från Brineura hos barn yngre än 2 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Ingen information finns tillgänglig.

Verkningsmekanism

Cerliponas alfa är en rekombinant form av human tripeptidylpeptidas-1 (rhTPP1). Cerliponas alfa är ett proteolytiskt inaktivt proenzym (zymogen) som aktiveras i lysosomen. Cerliponas alfa upptas av målceller och translokeras till lysosomer genom katjon-oberoende mannos-6-fosfat-receptorn (CI-MPR (Cation Independent Mannose-6-Phosphate Receptor), även kallad M6P/IGF2-receptor). Glykosyleringsprofilen för cerliponas alfa resulterar i ett jämnt cellulärt upptag och lysosomal målinriktning för aktivering.

Den aktiverade proteolytiska enzymet (rhTPP1) klyver tripeptider från N-terminalen på målproteinet utan känd substratspecificitet. Otillräckliga nivåer av TPP1 orsakar sjukdomen CLN2, vilket resulterar i neurodegenerering, förlust av neurologiska funktioner och dödsfall under barndomen.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten och effekten av Brineura bedömdes i den öppna, doseskalerande kliniska studien 190-201 och den pågående långvariga förlängningsstudien 190-202 i patienter med sjukdomen CLN2 jämfört med obehandlade patienter med sjukdomen CLN2, från en databas med naturlig sjukdomshistoria (kontrollgrupp med naturlig sjukdomshistoria). Dessa studier använde summan av domänerna för motorik och språk från en sjukdomsspecifik klinisk bedömningsskala (se tabell 3) för att bedöma sjukdomsprogressionen. Varje område omfattar poäng från 3 (i stort sett normal) till 0 (grav funktionsnedsättning), för ett totalt möjligt poäng på 6 med enhetsminskningar som representerar en viktig händelse i förlusten av tidigare funktionsnivåer för rörlighet och tal.

Tabell 3: Klinisk bedömningsskala för CLN2

Domän	Poäng	Bedömning
Motorik	3	I stort sett normal gång. Ingen framträdande ataxi, inga patologiska fall.
	2	Oberoende gång, definierat enligt förmågan att gå 10 steg utan stöd. Har tydlig instabilitet, och kan falla ibland.
	1	Kräver extern hjälp för att kunna gå, eller kan endast krypa.
	0	Kan inte gå eller krypa längre.
Språk	3	Till synes normalt språk. Begripligt och i stort sett passande för åldern. Ingen försämring observerad ännu.
	2	Språket har blivit märkbart onormalt: vissa begripliga ord, kan forma korta meningar för att förmedla begrepp, önskemål, eller behov. Detta poäng betyder en försämring från en tidigare nivå av förmåga (från det individuella max som uppnåtts av barnet).
	1	Knappast begripligt. Några begripliga ord.
	0	Inga begripliga ord eller ljud.

Totalt 24 patienter i åldern 3 till 8 år behandlades med 300 mg Brineura varannan vecka. 23 patienter behandlades i studie 190-201 under 48 veckor (1 patient avbröt efter 1 vecka på grund av oförmåga att fortsätta med studieprocedurer). Genomsnittligt baslinjepoäng för CLN2 var 3,5 (standardavvikelse (SD) 1,20) med ett omfång från 1 till 6. Inga patienter med progress av avancerad sjukdom deltog i studien (inklusionskriterier: mild till måttlig progression av CLN2-sjukdom). Samtliga 23 patienter slutförde studie 190-201 och fortsatte med den pågående förlängningsstudien 190-202 för behandling med 300 mg Brineura varannan vecka till maximalt 124 veckor.

Fynd från studierna 190-201 och 190-202 jämfördes med en kontrollgrupp med naturlig sjukdomshistoria, som inbegrep patienter som uppfyllde inklusionskriterierna för studie 190-201 och 190-202. Resultaten från kontrollgruppen med naturlig sjukdomshistoria visar att sjukdomen CLN2 är en snabbt progredierande neurodegenerativ sjukdom med förutsägbar försämring av motoriska och språkliga funktioner med en uppskattad genomsnittlig försämringshastighet av CLN2-poängen med 2 punkter var 48:e vecka.

Behandlingseffekt för patienter som får Brineura bedömdes med den kliniska bedömningsskalan för CLN2 och resultaten jämfördes med den förutsagda försämringen på 2 punkter var 48:e vecka i kontrollgruppen med naturlig sjukdomshistoria. I studie 190-201 hade 20 utav 23 (87 %) patienter som fick Brineura under 48 veckor inte den irreversibla försämringen på 2 punkter i observationer från den obehandlade patientpopulationen (p = 0,0002, binomialtest förutsätter p₀ = 0,50). Total 15 patienter utav 23 (65 %) hade ingen total försämring av CLN2-poäng, oavsett baslinjepoängen och 2 av dessa 15 patienter förbättrade deras poäng med en punkt under behandlingsperioden. Fem patienter fick ett försämrat resultat med endast en punkt och tre patienter fick en försämring med 2 punkter.

I studien 190-201 var den genomsnittliga försämringshastigheten 0,40 punkter var 48:e vecka för patienter som behandlades med 300 mg Brineura varannan vecka. Vid jämförelse med den förväntade försämringsfrekvensen baserad på naturlig sjukdomshistoria, är studieresultaten statistiskt signifikanta (p < 0,0001) (se tabell 4). Den observerade behandlingseffekten ansågs vara kliniskt betydelsefull, med tanke på den naturliga sjukdomshistorien från obehandlad CLN2-sjukdom.

Tabell 4: 0 till 6 punkter för motorik och språk i klinisk bedömningsskala för CLN2: försämringsfrekvens för 48 veckor (Intent to treat (ITT)-population)

Försämringsfrekvens (punkter/48 veckor)a	Totalt (n = 23)	p-värdeb
Medelvärde (SD)	0,40 (0,809)c	< 0,0001
Median	0,00
Min, max	-0,88 2,02
95 % CI, gränser	0,05, 0,75
a Patientens försämringshastighet var 48:e vecka: (baslinjepoäng för CLN2 - senaste CLN2-poäng)/(förfluten tid i enheter om 48 veckor) b p-värde baserat på 1 prov av T-test som jämför försämringshastigheten med värdet 2 c Positiva uppskattningar anger klinisk försämring; negativa uppskattningar anger klinisk förbättring

I den pågående studien 190-202 (från 3 juni 2016) fortsätter försämringsfrekvensen för patienter som behandlats med Brineura, jämfört med kontrollgruppen med naturlig sjukdomshistoria (N=42 patienter), att påvisa ihållande behandlingseffekt (se figur 2).

Vertikala streck representerar standardfel för medelvärdet Heldragen linje: kliniska studierna 190-201 och 190-202 Streckad linje: kontrollgruppen med naturlig sjukdomshistoria, 190-901

När poäng för syn och krampanfall kombinerades med CLN2-poäng (motorik- och språkområden) kvarstod de stabila. MRT-volumetrimätningar visade attenuerad frekvensförlust.

Pediatrisk population

Det är viktigt att starta behandlingen hos barn som är så unga som möjligt, även om patienter yngre än 3 år inte var inkluderade i den pivotala studien.

Studien 190-203 är en pågående öppen klinisk studie som utvärderad säkerheten och effekten för patienter från födsel till 18 års ålder. Dosering baserades på analys av skillnader i värden för hjärnvolym för barn yngre än 3 år. Säkerhetsresultat till dags dato för yngre patienter förefaller överensstämma med säkerhetsprofilen som observerats hos äldre barn. För nuvarande finns ingen klinisk erfarenhet tillgänglig från Brineura hos barn yngre än 2 år (se avsnitt Biverkningar).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Brineura för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för CLN2 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Godkännande i undantagsfall

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Farmakokinetiken för cerliponas alfa utvärderades på patienter med sjukdomen CLN2, som fick intracerebroventrikulär infusion på 300 mg under cirka 4,5 timmar en gång varannan vecka.

Samtliga farmakokinetiska parametrar var snarlika efter den inledande infusionen på dag 1 och efterföljande infusioner vecka 5 och vecka 13 indikerar ingen uppenbar ackumulering eller tidsberoende farmakokinetik av cerliponas alfa i likvor eller plasma när en dos på 300 mg administreras en gång varannan vecka. De farmakokinetiska parametrarna i likvor bedömdes hos 17 patienter och är sammanfattade i tabell 5 nedan. Farmakokinetiken för cerliponas alfa i plasma bedömdes hos 13 patienter och en median T_max på 12 timmar (sedan infusionsstart), ett genomsnittligt C_max på 1,39 μg/ml och ett genomsnittligt AUC_0-t på 24,1 μg-tim/ml kännetecknades. Det fanns ingen märkbar effekt av ADA i serum eller likvor på farmakokinetiken för plasma eller likvor.

Tabell 5: Farmakokinetiska egenskaper efter den första intracerebroventrikulära infusionen (varaktighet cirka 4 timmar) på 300 mg cerliponas alfa i likvor

Parameter	Likvor (N = 17) Medelvärde (SD)
Tmax*, tim	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, μg/ml	1 490 (942)
AUC0-t, μg tim/ml	9 510 (4 130)
Vz, ml	435 (412)
CL, ml/tim	38,7 (19,8)
t1/2, tim	7,35 (2,90)
* Tmax uttryckt som tid sedan start av infusion på ca 4 timmar och presenteras som median [min, max] och inträffade vid den första provtagningstidpunkten efter infusionen

Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen av cerliponas alfa efter intracerebroventrikulär infusion på 300 mg (Vz = 435 ml) överstiger den typiska likvorvolymen (100 ml), vilket tyder på distribution till vävnader utanför likvor. Det stora förhållandet mellan likvor och plasma i C_max och AUC_0-t (cirka 1 000 respektive 400) tyder på att den större delen av administrerad cerliponas alfa finns kvar lokalt i det centrala nervsystemet. Intracerebroventrikulär administrering av cerliponas alfa förväntas inte resultera i terapeutiska koncentrationer i ögat på grund av den begränsade åtkomsten av likvor till de påverkade cellerna i retina och förekomst av blod-retinabarriären.

Eliminering

Cerliponas alfa är ett protein och förväntas brytas ned metaboliskt genom peptidhydrolys. Följaktligen förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken för cerliponas alfa.

Utsöndring av cerliponas alfa via njurarna anses vara en mindre väg för clearance.

Begränsade prekliniska säkerhetsuppgifter för cerliponas alfa genererades från toxicitetsstudier med engångsdos i apor och studier med upprepade doser i en hundmodell med rasen tax på klassisk sen infantil neuronal ceroid lipofuscinos typ 2. Denna sjukdomsmodell var främst avsedd för att undersöka de farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaperna hos cerliponas alfa men syftade även till att utvärdera substansens toxicitet. Dock kan resultaten av dessa studier i taxar inte förutse säkerheten för människor på tillförlitligt sätt eftersom infusionsdoseringen med cerliponas alfa var olika och varierade starkt även inom samma studie på grund av svårigheter med kvarliggande katetersystem och framträdande överkänslighetsreaktioner. Dessutom inkluderade dessa undersökningar ett mycket litet antal djur, grupper testades huvudsakligen med enkeldos och lämpliga kontroller saknades. Den icke-kliniska utvecklingen är därför ofullständig med hänsyn till den kliniska säkerheten för cerliponas alfa. Undersökningar beträffande gentoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktionstoxicitet har inte utförts.

1 injektionsflaska med Brineura innehåller 150 mg cerliponas alfa* och 17,4 mg natrium i 5 ml lösning, natriumfosfat dibasisk heptahydrat, natriumdivätefosfatmonohydrat, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumkloridhexahydrat, kalciumkloriddihydrat och vatten för injektionsvätskor.

1 ml lösning för infusionsvätska innehåller 30 mg cerliponas alfa.

*Framställs i däggdjur, i ovarialceller från kinesisk hamster.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år

Tinad Brineura och spollösning ska användas omedelbart. Läkemedlet ska endast dras upp ur oöppnade injektionsflaskor omedelbart före användning. Om omedelbar användning inte är möjlig ska oöppnade injektionsflaskor med Brineura och spollösning förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C) och användas inom 24 timmar.

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för upp till 12 timmar vid rumstemperatur (19 °C – 25 °C). Från en mikrobiologisk synvinkel ska öppnade injektionsflaskor eller läkemedel i sprutor användas omedelbart. Om de inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras upprätt i djupfryst tillstånd (-25 °C till -15 °C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Transport av injektionsflaskor

Transporteras och distribueras i djupfryst tillstånd (-85 °C till -15 °C).

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Brineura ska administreras med infusionskomponenter som visats vara kemiskt och fysiskt kompatibla med administrering av Brineura och spollösning. CE-märkta enheter för intracerebroventrikulär åtkomst och engångskomponenter som anges nedan eller motsvarande ska användas för att tillföra Brineura.

Brineura är kompatibelt med enheter för intracerebroventrikulär åtkomst med en silikonkupol och en bas i rostfritt stål eller polypropen som är fäst på en silikonkateter.

Brineura är kompatibel med infusionskomponenter för engångsbruk som är tillverkade av PVC, PVC (utan DEHP) polyeten, polyetersulfon (PES), polypropen (PP) och PTFE.

Förberedelse för administrering av Brineura och spollösning

Följande komponenter (medföljer ej) behövs för korrekt administrering av Brineura och spollösning (se figur 1 i avsnitt Dosering). Samtliga infusionskomponenter måste vara sterila. Brineura och spollösning levereras och förvaras i djupfryst tillstånd (se Särskilda förvaringsanvisningar).

• En programmerbar sprutpump med passande tillförselområde, noggrannhet för tillförselhastighet och larm för felaktig tillförsel eller ocklusion. Pumpen måste vara programmerbar för att tillföra läkemedel med en konstant hastighet på 2,5 ml/tim.

• Två sprutor för engångsbruk som är kompatibla med pumputrustningen. En sprutvolym på 10 till 20 ml rekommenderas.

• Två injektionsnålar till spruta för engångsbruk (21 G, 25,4 mm).

• Ett infusionsset för engångsbruk. En förlängningsslang kan tillföras vid behov. En längd på 150 till 206 cm (får ej överskrida 400 cm) och en innerdiameter på 0,1 cm rekommenderas.

• Ett inline-filter på 0,2 μm krävs. Inline-filtret kan vara inbyggt i infusionssetet. Inline-filtret ska placeras så nära portnålen som praktiskt möjligt.

• En icke-skärande portnål på 22 gauge eller mindre och en föreslagen längd på 16 mm. Se rekommendationerna från tillverkaren av enheten för intracerebroventrikulär åtkomst avseende portnålen.

• En tom steril spruta för engångsbruk (för uppsamling av likvor för kontroll av fri passage).

Tina Brineura och spollösning

Tina injektionsflaskorna med Brineura och injektionsflaskan med spollösning vid rumstemperatur under cirka 60 minuter. Injektionsflaskorna får inte tinas eller värmas på något annat sätt. Skaka inte injektionsflaskorna. Kondensering sker under upptiningen. Det rekommenderas att injektionsflaskorna tinas utanför förpackningen.

Brineura och spollösning måste tinas fullständigt och användas omedelbart (se Hållbarhet).

Frys inte om injektionsflaskor och frys inte sprutor som innehåller Brineura och spollösning.

Inspektera tinade injektionsflaskor med Brineura och spollösning

Inspektera injektionsflaskorna för att säkerställa att de är fullständigt tinade. Brineura-lösningen ska vara klar till något opalescent och färglös till svagt gul. Injektionsflaskor med Brineura kan ibland innehålla tunna genomskinliga fibrer eller ogenomskinliga partiklar. Dessa naturligt förekommande partiklar är cerliponas alfa. Dessa partiklar avlägsnas via inline-filtret på 0,2 μm, utan detekterbar effekt på renheten och styrkan av Brineura.

Spollösningen kan innehålla partiklar som upplöses när injektionsflaskan är fullständigt tinad.

Spollösningen ska vara klar och färglös.

Använd inte lösningarna om de är missfärgade eller om det finns andra främmande partiklar i lösningarna.

Dra upp Brineura

Märk en oanvänd steril spruta med ”Brineura” och fäst en sprutnål. Ta bort de gröna snäpplocken från båda injektionsflaskorna med Brineura. Använd aseptisk teknik och dra upp volymen Brineura-lösning enligt den dos som krävs (se tabell 1 i avsnitt Dosering) till den sterila sprutan som är märkt ”Brineura”. Späd inte ut Brineura. Blanda inte Brineura med något annat läkemedel. Kassera nålen och de tomma injektionsflaskorna enligt gällande anvisningar.

Dra upp spollösning

Fastställ volym spollösning som behövs för att säkerställa fullständig tillförsel av Brineura till hjärnventriklarna. Beräkna spolvolymen genom att lägga till flödningsvolymen för alla infusionskomponenter, inklusive enheten för intracerebroventrikulär åtkomst.

Märk en oanvänd steril spruta med ”spollösning” och fäst en sprutnål. Ta bort det gula snäpplocket från injektionsflaskan med spollösning. Använd aseptisk teknik och dra upp lämplig mängd spollösning från injektionsflaskan till den sterila sprutan som är märkt ”spollösning”. Kassera nålen och injektionsflaskan med återstående lösning enligt gällande anvisningar.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Infusionsvätska, lösning.

Klar till något opalescent och färglös till svagt gul lösning som kan ibland innehålla tunna genomskinliga fibrer eller ogenomskinliga partiklar.