1 LÄKEMEDLETS NAMN

Sivextro 200 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 200 mg tedizolidfosfat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Oval (13,8 mm lång och 7,4 mm bred), gul, filmdragerad tablett präglad med ”TZD” på framsidan och ’200’ på baksidan

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Sivextro är indicerat för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Tedizolidfosfat filmdragerade tabletter eller pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning kan användas som initial behandling. Patienter som påbörjar behandling med den parenterala beredningen kan byta till den perorala beredningen när det är kliniskt motiverat.

Rekommenderad dos och duration

Rekommenderad dos för vuxna och ungdomar 12 år och äldre är 200 mg en gång dagligen i 6 dagar.

Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat när det administreras under längre tid än 6 dagar har inte fastställts (se avsnitt 4.4).

Missad dos

Om en dos missas ska den tas så snart som möjligt upp till 8 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 8 timmar kvar till nästa dos ska patienten vänta tills det är dags för nästa schemalagda dos. Patienter ska inte ta en dubbel dos för att kompensera för en missad dos.

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2). Den kliniska erfarenheten gällande patienter ≥75 år är begränsad.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat för barn under 12 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2 men ingen doseringsrekommendation för barn under 12 år kan göras.

Administreringssätt

För oral användning. De filmdragerade tabletterna kan tas med eller utan mat. Tiden fram till maximal tedizolidkoncentration vid oral administrering under fastande tillstånd är 6 timmar kortare än när medlet administreras tillsammans med en kaloririk måltid med högt fettinnehåll (se avsnitt 5.2). Om det behövs en snabb antibiotisk effekt bör intravenös administrering övervägas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter med neutropeni

Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat hos patienter med neutropeni (neutrofilantal <1 000 celler/mm³) har inte undersökts. I en djurinfektionsmodell var den antibakteriella aktiviteten av tedizolid reducerad i frånvaro av granulocyter. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.

Alternativa behandlingar bör övervägas vid behandling av patienter med neutropeni och ABSSSI (se avsnitt 5.1).

Mitokondriell dysfunktion

Tedizolid hämmar mitokondriernas proteinsyntes. Biverkningar som laktacidos, anemi och neuropati (optisk och perifer) kan förekomma som ett resultat av denna hämmande effekt. Dessa biverkningar har observerats med ett annat medel i oxazolidinonklassen när detta administrerades under en period som överstiger den rekommenderade för tedizolidfosfat.

Myelosuppression

Trombocytopeni, minskade nivåer av hemoglobin och minskat antal neutrofiler har observerats under behandling med tedizolidfosfat. Anemi, leukopeni och pancytopeni har rapporterats hos patienter som behandlats med ett annat medel i oxazolidinonklassen och risken för dessa effekter föreföll vara relaterad till behandlingens längd.

De flesta fall av trombocytopeni uppstod vid behandling som pågick under längre tid än den rekommenderade behandlingstiden. Det kan finnas ett samband mellan trombocytopeni och patienter som har nedsatt njurfunktion. Patienter som utvecklar myelosuppression ska övervakas och nytta-riskförhållandet ska omvärderas. Om behandlingen fortsätter ska blodvärden noga övervakas och lämpliga handlingsplaner ska implementeras.

Perifer neuropati och störningar i synnerven

Perifer neuropati, liksom optikusneuropati, ibland progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats med ett annat medel i oxazolidinonklassen med behandlingslängder som överskrider den som rekommenderas för tedizolidfosfat. Neuropati (optisk och perifer) har inte rapporterats hos patienter som har behandlats med tedizolidfosfat vid den rekommenderade behandlingslängden på 6 dagar. Alla patienter bör uppmanas att rapportera symtom på synnedsättning, t.ex. förändrad synskärpa, förändrat färgseende, dimsyn eller synfältsdefekt. I sådana fall rekommenderas snabb bedömning med remiss till en ögonläkare efter behov.

Laktacidos

Laktacidos har rapporterats i samband med användningen av ett annat medel i oxazolidinonklassen. Laktacidos har inte rapporterats hos patienter som har behandlats med tedizolidfosfat vid den rekommenderade behandlingslängden på 6 dagar.

Överkänslighetsreaktioner

Tedizolidfosfat ska administreras med försiktighet till patienter som är överkänsliga mot andra oxazolidinoner eftersom korsöverkänslighet kan förekomma.

Clostridioides difficile-associerad diarré

Clostridioides difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats för tedizolidfosfat (se avsnitt 4.8). CDAD kan variera i allvarlighetsgrad från lindrig diarré till dödlig kolit. Behandling med antibakteriella medel förändrar den normala bakteriefloran i tjocktarmen och kan möjliggöra överväxt av C. difficile.

CDAD måste tas med i beräkningen för alla patienter som får svår diarré efter användning av antibiotika. Noggrann anamnes är nödvändig eftersom uppkomst av CDAD har rapporterats mer än två månader efter administreringen av antibakteriella medel.

Om CDAD misstänks eller bekräftas, ska tedizolidfosfat, och om möjligt även andra antibakteriella medel som inte är riktade mot C. difficile, sättas ut och adekvata behandlingsåtgärder ska sättas in omedelbart. Lämpliga stödjande åtgärder, antibiotikabehandling av C. difficile, och kirurgisk bedömning bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltik är kontraindikerade i denna situation.

Monoaminoxidashämning

Tedizolid är en reversibel, icke-selektiv monoaminoxidashämmare (MAO) in vitro (se avsnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Det har inkommit spontana rapporter om serotoninsyndrom i samband med samtidig administrering av oxazolidinoner, inklusive tedizolidfosfat, tillsammans med serotonerga medel (såsom antidepressiva läkemedel och opioider) (se avsnitt 4.5).

Försiktighet ska beaktas när tedizolid används med dessa läkemedel. Patienter ska noga observeras för tecken och symtom på serotoninsyndrom såsom kognitiv dysfunktion, hyperpyrexi, hyperreflexi och bristande koordination. Om tecken eller symtom uppkommer ska läkaren överväga att sätta ut det ena eller båda läkemedlen.

Resistenta mikroorganismer

Om tedizolidfosfat förskrivs utan att det finns någon bekräftad eller starkt misstänkt bakteriell infektion ökar risken för utvecklingen av läkemedelsresistenta bakterier.

Tedizolid är i allmänhet inte aktivt mot gramnegativa bakterier.

Begränsningar av kliniska data

Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat när det administreras under längre tid än 6 dagar har inte fastställts.

Vid ABSSSI var de behandlade infektionstyperna begränsade till enbart cellulit/erysipelas eller större kutana abscesser, och sårinfektioner. Andra typer av hudinfektioner har inte studerats.

Det finns begränsad erfarenhet av tedizolidfosfat för behandling av patienter med samtidig akut bakteriell hud- och mjukdelsinfektion (ABSSSI) och sekundär bakteremi, och erfarenhet saknas helt i behandlingen av ABSSSI med svår sepsis eller septisk chock.

Kontrollerade kliniska studier innefattade inte patienter med neutropeni (neutrofilantal <1 000 celler/mm³) eller patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (10 mg) rosuvastatin (bröstcancerresistent protein [BCRP]-substrat) ensamt eller i kombination med tedizolidfosfat (en oral dos på 200 mg en gång dagligen) ökade AUC och C_max för rosuvastatin med cirka 70 % respektive 55 %, vid samtidig administrering med tedizolidfosfat. Därför kan oralt administrerat tedizolidfosfat medföra hämning av BCRP på tarmnivå. Om möjligt, bör ett upphåll med samtidig administrering av läkemedel som är substrat för BCRP (såsom imatinib, lapatinib, metotrexat, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin och topotekan) övervägas under den 6 dagar långa behandlingen med oralt tedizolidfosfat.

I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (2 mg) midazolam (CYP3A4-substrat) ensamt eller i kombination med tedizolidfosfat (en oral dos på 200 mg en gång dagligen i 10 dagar), var AUC och C_max för midazolam vid samtidig administering med tedizolidfosfat 81 % respektive 83 % av AUC och C_max för midazolam när det administrerades ensamt. Denna effekt är inte kliniskt relevant och ingen dosjustering för samadministrerade CYP3A4-substrat är nödvändig under behandling med tedizolidfosfat.

Farmakodynamiska interaktioner

Monoaminoxidashämning

Tedizolid är en reversibel hämmare av monoaminoxidas (MAO) in vitro; ingen interaktion förutses dock vid jämförelse av IC₅₀ för MAO-A-hämning och de förväntade plasmaexponeringarna hos människa. Läkemedelsinteraktionsstudier utfördes på friska försökspersoner för att fastställa vilken påverkan 200 mg oral tedizolidfosfat vid steady state hade på de blodtryckshöjande effekterna av pseudoefedrin och tyramin. Inga betydelsefulla förändringar av blodtryck eller hjärtfrekvens sågs med pseudoefedrin hos friska försökspersoner, och ingen kliniskt relevant höjning av tyraminkänslighet observerades.

Potentiella serotonerga interaktioner

Potentialen för serotonerga interaktioner har inte studerats på vare sig patienter eller friska frivilliga studiedeltagare (se avsnitt 5.2).

Erfarenheter efter marknadsföring: fall av patienter som upplever serotoninsyndrom har rapporterats när de tagit tedizolid med serotogena medel (antidepressiva läkemedel, opioider) vilket upphörde då ett eller båda läkemedlen sattes ut.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av tedizolidfosfat för gravida kvinnor. Studier på möss och råttor visade utvecklingseffekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av tedizolidfosfat under graviditet.

Amning

Det är okänt om tedizolidfosfat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tedizolid utsöndras i modersmjölk hos råttor (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med tedizolidfosfat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekterna av tedizolidfosfat på fertilitet hos människa har inte studerats. Djurstudier med tedizolidfosfat tyder inte på några skadliga effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Sivextro kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom det kan ge upphov till yrsel, trötthet eller i mindre vanliga fall sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vuxna

De vanligaste rapporterade biverkningarna som uppkom hos patienter som fick tedizolidfosfat i de sammanslagna kontrollerade kliniska fas 3-studierna (tedizolidfosfat 200 mg en gång dagligen i 6 dagar) var illamående (6,9 %), huvudvärk (3,5 %), diarré (3,2 %) och kräkning (2,3 %). De hade i allmänhet en lindrig till måttlig allvarlighetsgrad.

Säkerhetsprofilen var likartad när man jämförde patienter som enbart fick tedizolidfosfat intravenöst med patienter som enbart fick läkemedlet oralt, förutom en högre rapporterad frekvens av gastrointestinala biverkningar i samband med oral administrering.

Pediatrisk population

Säkerheten hos tedizolidfosfat utvärderades i en klinisk fas 3‑studie vilken omfattade 91 pediatriska patienter (12 till <18 år gamla) med ABSSSI som behandlades med Sivextro 200 mg administrerat intravenöst och/eller oralt under 6 dagar, samt 29 patienter som behandlades med komparator under 10 dagar.

Tabell över biverkningar

Nedanstående biverkningar har identifierats i två jämförande pivotala fas 3‑studier på vuxna behandlade med Sivextro (tabell 1). Förhöjt ALAT, förhöjt ASAT och onormala leverfunktionstester var de enda biverkningar som rapporterades i en jämförande fas 3-studie på patienter mellan 12 till <18 år. Biverkningar klassificeras enligt rekommenderade termer och organsystem, och enligt frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar efter organsystem och frekvens, rapporterade under kliniska studier och/eller efter marknadsförandet

* Baserat på rapporter efter marknadsföring. Eftersom dessa biverkningar rapporterats frivilligt från en population av oklar storlek är det inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt beräkna frekvensen. Dessa biverkningar kategoriseras därför som ingen känd frekvens.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

I händelse av överdosering ska behandlingen med Sivextro avbrytas och allmänt stödjande behandling ges. Hemodialys leder inte till något betydande avlägsnande av tedizolid från den systemiska cirkulationen. Den högsta engångsdos som administrerats i kliniska studier var 1 200 mg. Alla biverkningar på den här dosnivån hade en lindrig till måttlig allvarlighetsgrad.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga antibakteriella medel, ATC-kod: J01XX11

Verkningsmekanism

Tedizolidfosfat är en oxazolidinonfosfat-prodrug. Den antibakteriella verkan av tedizolid förmedlas genom bindning till 50S-subenheten i bakteriens ribosom vilket leder till hämning av proteinsyntesen.

Tedizolid verkar främst mot grampositiva bakterier.

Tedizolid är bakteriostatiskt mot enterokocker, stafylokocker och streptokocker in vitro.

Resistens

De vanligaste observerade mutationerna hos stafylokocker och enterokocker som leder till oxazolidinonresistens finns i en eller flera kopior av 23S rRNA-generna (G2576U och T2500A). Organismer som är resistenta mot oxazolidinoner via mutationer i kromosomala gener som kodar för 23S rRNA eller ribosomala proteiner (L3 och L4) är i allmänhet korsresistenta mot tedizolid.

Ytterligare en resistensmekanism kodas av en plasmidburen och transposon-associerad gen för kloramfenikol-florfenikolresistens (cfr), vilken ger resistens hos stafylokocker och enterokocker mot oxazolidinoner, fenikoler, linkosamider, pleuromutiliner, streptogramin A och 16-ledade makrolider.

På grund av en hydroximetylgrupp i C5-positionen, behåller tedizolid aktivitet mot stammar av Staphylococcus aureus som uttrycker cfr-genen i frånvaro av kromosomala mutationer.

Verkningsmekanismen skiljer sig från antibakteriella läkemedel som inte tillhör oxazolidinonklassen. Därför är det inte troligt att det förekommer korsresistens mellan tedizolid och andra klasser av antibakteriella läkemedel.

Antibakteriell verkan i kombination med andra antibakteriella och antimykotiska medel

In vitro-studier av läkemedelskombinationer med tedizolid och amfotericin B, aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, ciprofloxacin, klindamycin, kolistin, daptomycin, gentamicin, imipenem, ketokonazol, minocyklin, piperacillin, rifampicin, terbinafin, trimetoprim/sulfametoxazol och vankomycin indikerar att varken synergi eller antagonism har påvisats.

Brytpunkter för resistensbestämning

Brytpunkterna för minsta inhiberande koncentration enligt European Committee on Antimicrobial Susceptibillity Testing (EUCAST) är:

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parameter som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i musmodeller med lår- och lunginfektioner med S. aureus.

I en musmodell med lårinfektion med S. aureus, var den antibakteriella effekten av tedizolid reducerad i frånvaro av granulocyter. AUC/MIC-kvoten för att uppnå bakteriostas hos neutropena möss var minst 16 gånger högre än den hos immunkompetenta djur (se avsnitt 4.4).

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekt har visats i kliniska studier mot patogenerna som listas under respektive indikation som var känsliga för tedizolid in vitro.

Akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Streptococcus anginosus-gruppen (inklusive S. anginosus, S. intermedius och S. constellatus)

Antibakteriell aktivitet mot andra relevanta patogener

Klinisk effekt har inte fastställts mot följande patogener, även om in vitro-studier tyder på att de skulle vara känsliga för tedizolid i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer:

• Staphylococcus lugdunensis

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sivextro för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandlingen av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Oralt och intravenöst tedizolidfosfat är en prodrug som snabbt omvandlas av fosfataser till tedizolid, den mikrobiologiskt aktiva delen. Endast den farmakokinetiska profilen för tedizolid tas upp i det här avsnittet. Farmakokinetiska studier har utförts på friska försökspersoner och populationsfarmakokinetiska analyser har utförts på patienter från fas 3-studier.

Absorption

Vid steady state var de genomsnittliga (SD) C_max-värdena på 2,2 (0,6) och 3,0 (0,7) µg/ml och AUC- värdena på 25,6 (8,5) och 29,2 (6,2) µg x h/ml för tedizolid likartade vid oral respektive intravenös administrering av tedizolidfosfat. Den absoluta biotillgängligheten för tedizolid är över 90 %. Maximala tedizolidkoncentrationer i plasma uppnås inom cirka 3 timmar efter dosering efter oral administrering av tedizolidfosfat under fastande förhållanden.

Maximala koncentrationer (C_max) av tedizolid reduceras med cirka 26 % och fördröjs med 6 timmar när tedizolidfosfat administreras efter en fettrik måltid jämfört med under fasta, medan total exponering (AUC_0-∞) är oförändrad mellan förhållanden med fasta och födointag.

Distribution

Den genomsnittliga bindningen av tedizolid till humana plasmaproteiner är cirka 70–90 %. Den genomsnittliga distributionsvolymen i steady state för tedizolid hos friska vuxna (n=8) efter en intravenös engångsdos av tedizolidfosfat 200 mg varierade från 67 till 80 liter.

Metabolism

Tedizolidfosfat omvandlas av endogena plasma- och vävnadsfosfataser till den mikrobiologiskt aktiva delen, tedizolid. Utöver tedizolid, som står för cirka 95 % av total AUC för radioaktivt kol i plasma, finns inga andra signifikanta cirkulerande metaboliter. När tedizolid inkuberades tillsammans med sammanslagna humana levermikrosomer var det stabilt, vilket tyder på att tedizolid inte är ett substrat för hepatiska CYP450-enzymer. Multipla sulfotransferas (SULT)-enzymer (SULT1A1, SULT1A2 och SULT2A1) är involverade i metabolismen av tedizolid, för att bilda ett inaktivt och icke-cirkulerande sulfatkonjugat som återfinns i exkret.

Eliminering

Tedizolid elimineras i exkret, främst som ett icke-cirkulerande sulfatkonjugat. Efter en oral engångsadministrering av ¹⁴C-märkt tedizolidfosfat under fastande förhållanden, skedde största delen av elimineringen via levern, med 81,5 % av den radioaktiva dosen återfunnen i feces och 18 % i urin. Största delen av elimineringen (>85 %) skedde inom 96 timmar. Mindre än 3 % av den administrerade dosen av tedizolidfosfat utsöndras som aktivt tedizolid. Elimineringshalveringstiden för tedizolid är cirka

12 timmar och intravenös clearance är 6–7 l/h.

Linjäritet/icke-linjäritet

Tedizolid uppvisade linjär farmakokinetik när det gällde dos och tid. C_max och AUC för tedizolid ökade ungefär dosproportionellt inom intervallet för oral engångsdos på 200 mg till 1 200 mg och över det intravenösa dosintervallet på 100 mg till 400 mg. Steady state-koncentrationer uppnås inom 3 dagar och indikerar en måttlig ackumulering av aktiv substans på cirka 30 % efter flera orala eller intravenösa administreringar en gång dagligen så som är väntat med en halveringstid på cirka 12 timmar.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en intravenös engångsdos på 200 mg av tedizolidfosfat till 8 patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion definierad som eGFR <30 ml/min, var C_max i huvudsak oförändrad och AUC_0-∞ var förändrad med mindre än 10 % jämfört med kontrollen, 8 matchade friska försökspersoner. Hemodialys leder inte till något betydande avlägsnande av tedizolidfosfat från den systemiska cirkulationen, vilket har bedömts på patienter med njursjukdom i slutstadiet (eGFR <15 ml/min). Värdet för eGFR beräknades med MDRD4-ekvationen.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en oral engångsdos på 200 mg av tedizolidfosfat, är farmakokinetiken för tedizolid oförändrad hos patienter med måttligt (n=8) eller allvarligt (n=8) nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B och C).

Äldre population (≥65 år)

Farmakokinetiken för tedizolid hos äldre, friska försökspersoner (65 år och äldre, med minst 5 försökspersoner som var minst 75 år; n=14) var jämförbar med den för yngre försökspersoner (25 till 45 år gamla; n=14) efter administreringen av en oral engångsdos av tedizolidfosfat 200 mg.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för tedizolid utvärderades på ungdomar (12 till 17 år; n=20) efter administrering av en oral eller intravenös engångsdos av tedizolidfosfat 200 mg och på ungdomar (12 till <18 år; n=91) som fick tedizolidfosfat 200 mg intravenöst eller oralt var 24:e timme under 6 dagar. Uppskattat medelvärde för C_max och AUC_0-24h vid steady state för tedizolid hos ungdomar var 3,37 µg/ml respektive 30,8 µg·h/ml vilket var likartat det hos vuxna.

Kön

Påverkan av kön på farmakokinetiken för tedizolidfosfat utvärderades på friska män och kvinnor i kliniska studier och i en populationsfarmakokinetisk analys. Farmakokinetiken för tedizolid var likartad hos män och kvinnor.

Läkemedelsinteraktionsstudier

Andra läkemedels effekt på Sivextro

In vitro-studier har visat att läkemedelsinteraktioner inte förväntas mellan tedizolid och hämmare eller inducerare av cytokrom P450-(CYP)-isoenzymer.

In vitro identifierades flera isoformer (SULT1A1, SULT1A2 och SULT2A1) av sulfotransferas (SULT) som kan konjugera tedizolid, vilket tyder på att inget enskilt isoenzym är avgörande för clearance av tedizolid.

Sivextros effekt på andra läkemedel

Läkemedelsmetaboliserande enzymer

In vitro-studier av humana levermikrosomer indikerar att tedizolidfosfat och tedizolid inte på något signifikant sätt hämmar metabolism som förmedlas av någon av följande CYP-isoenzymer (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4). Tedizolid förändrade inte aktivitet av utvalda CYP-isoenzymer men induktion av CYP3A4 mRNA sågs in vitro i hepatocyter.

En klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (2 mg) av midazolam (CYP3A4-substrat) ensamt eller i kombination med tedizolidfosfat (en oral dos på 200 mg dagligen i 10 dagar) visade ingen klinisk betydelsefull skillnad i C_max eller AUC för midazolam. Ingen dosjustering är nödvändig för samtidig administrering av CYP3A4-substrat under behandling med Sivextro.

Membrantransportörer

Potentialen för tedizolid eller tedizolidfosfat att hämma transport av probsubstrat av viktiga transportörer för läkemedelsupptag (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och OCT2) och efflux (P-gp och BCRP) testades in vitro. Inga kliniskt relevanta interaktioner förväntas ske med dessa transportörer med undantag av BCRP.

I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (10 mg) rosuvastatin (BCRP‑substrat) ensamt eller i kombination med oral administrering av tedizolidfosfat 200 mg, ökade AUC och C_max för rosuvastatin med cirka 70 % respektive 55 % vid samtidig administrering med Sivextro. Därför kan oralt administrerat Sivextro medföra hämning av BCRP på tarmnivå.

Monoaminoxidashämning

Tedizolid är en reversibel MAO-hämmare in vitro; någon interaktion väntas emellertid inte vid jämförelser av IC₅₀ och de väntade plasmaexponeringarna hos människa. Ingen evidens för MAO-A- hämning observerades i fas 1-studier som var specifikt utformade för att undersöka potentialen för denna interaktion.

Adrenerga medel

Två placebokontrollerade ”crossover”-studier utfördes för att bedöma potentialen för att 200 mg oralt tedizolidfosfat vid steady state skulle förstärka de blodtryckshöjande svaren på pseudoefedrin och tyramin hos friska personer. Inga betydelsefulla förändringar i blodtryck eller hjärtfrekvens sågs med pseudoefedrin. Mediandosen av tyramin som krävdes för att åstadkomma en höjning av det systoliska blodtrycket på ≥30 mmHg från baslinjen före dosering var 325 mg med tedizolidfosfat jämfört med 425 mg med placebo. Administrering av Sivextro tillsammans med tyraminrika födoämnen (dvs. födoämnen med tyraminnivåer på cirka 100 mg) väntas inte framkalla något svar i form av blodtryckshöjning.

Serotonerga medel

Serotonerga effekter vid doser av tedizolidfosfat upp till 30 gånger högre än den humana ekvivalenta dosen skilde sig inte från vehikelkontroll i en musmodell som predikterar serotonerg aktivitet i hjärnan. Det finns begränsat med data från patienter angående interaktionen mellan serotonerga medel och tedizolidfosfat. I fas 3-studier exkluderades patienter som tog serotonerga medel inklusive antidepressiva, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI:er), tricykliska antidepressiva och serotonin 5-hydroxitryptamin (5-HT1)-receptoragonister (triptaner), meperidin eller buspiron.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Långvariga studier av karcinogenicitet har inte utförts med tedizolidfosfat.

Upprepad oral och intravenös dosering av tedizolidfosfat till råttor i 1 månad och 3 månader långa toxikologistudier producerade dos- och tidsberoende benmärgshypocellularitet (myeloid, erytroid och megakaryocyt), med associerad reduktion av cirkulerande röda och vita blodkroppar och trombocyter. Dessa effekter visade evidens för reversibilitet och uppkom vid tedizolidexponeringsnivåer i plasma (AUC) som var ≥6 gånger högre än plasmaexponeringen i samband med den humana terapeutiska dosen. I en månadslång immuntoxikologistudie på råttor visades det att upprepad oral dosering av tedizolidfosfat signifikant reducerade B-celler och T-celler i mjälten och reducerade IgG-titrar i plasma. Dessa effekter uppkom vid tedizolidexponeringsnivåer i plasma (AUC) som var ≥3 gånger högre än den väntade plasmaexponeringen i samband med terapeutisk dos.

En särskild neuropatologistudie utfördes på pigmenterade Long-Evans-råttor som fick tedizolidfosfat dagligen i upp till 9 månader. I denna studie användes sensitiv morfologisk evaluering av perfusionsfixerad vävnad i perifera och centrala nervsystemet. Ingen evidens för neurotoxicitet, inklusive neurobeteendeförändringar eller optisk eller perifer neuropati, associerades med tedizolid efter 1, 3, 6 eller 9 månaders oral administrering upp till doser med plasmaexponeringsnivåer (AUC) som var upp till 8 gånger högre än den väntade humana plasmaexponeringen vid oral terapeutisk dos.

Tedizolidfosfat var negativt för genotoxicitet i alla in vitro-analyser (bakteriell omvänd mutation [Ames], kromosomavvikelser i lungceller hos kinesisk hamster [CHL]) och i alla in vivo-tester (mikrokärnor i benmärg hos möss, ej schemalagd DNA-syntes i råttlever). Tedizolid, framställt från tedizolidfosfat efter metabolisk aktivering (in vitro och in vivo), testades även för genotoxicitet. Tedizolid var positivt i en in vitro-analys av CHL-cellkromosomavvikelse, men negativt för genotoxicitet i övriga in vitro-analyser (Ames, mutagenicitet i muslymfom) och in vivo i en analys av mikrokärnor i benmärg hos möss.

Tedizolidfosfat hade inga skadliga effekter på fertiliteten eller den reproduktiva prestandan hos hanråttor, inklusive spermatogenes, vid orala doser upp till den maximala testade dosen på 50 mg/kg/dag, eller honråttor vid orala doser på upp till den maximala testade dosen på 15 mg/kg/dag.

Dessa dosnivåer motsvarar exponeringsmarginaler på ≥5,3 gånger för hanar och ≥4,2 gånger för honor i relation till AUC_0-24-nivåer i plasma för tedizolid vid den humana orala terapeutiska dosen.

Embryofetala utvecklingsstudier på möss och råttor visade ingen evidens för någon teratogen effekt vid exponeringsnivåer som var 4-respektive 6 gånger högre än de som väntas hos människor. I embryofetala studier visades det att tedizolidfosfat producerade fetal utvecklingstoxicitet hos möss och råttor. Fosterutvecklingseffekter som uppkom hos möss i frånvaro av toxicitet hos modern inkluderade lägre fostervikter och en ökad incidens av fusion av revbensbrosket (en exacerbation av den normala genetiska predisponeringen för sternala variationer i CD-1-stammen av möss) vid den höga dosen 25 mg/kg/dag (4 gånger den beräknade humana exponeringsnivån baserat på AUC-värden). Hos råttor observerades lägre fostervikter och fler skelettvariationer inklusive reducerad ossifikation i sternebrae, kotor och skalle vid den höga dosen 15 mg/kg/dag (6 gånger den beräknade humana exponeringen baserat på AUC-värden) och associerades med toxicitet hos modern (reducerad kroppsvikt hos modern). NOAEL (no observed adverse effect levels) för fostertoxicitet hos möss (5 mg/kg/dag) liksom toxicitet hos foster och moder hos råttor (2,5 mg/kg/dag) associerades med plasmavärden för tedozolid för area under kurvan (AUC) som var ungefär likvärdiga med AUC-värdet för tedizolid som associerades med den orala humana terapeutiska dosen.

Tedizolid utsöndras i mjölken hos lakterande råttor och koncentrationerna som observerades var likartade med värdena i plasma hos modern.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Mannitol

Povidon

Krospovidon

Magnesiumstearat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Gul järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6 × 1 tabletter i barnskyddat perforerade endosblister av aluminium/plyetylentereftalat (PET)/pappersfolie och klar film av polyvinylklorid (PVC)/polyvinylidenklorid (PVdC).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/991/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 23 mars 2015

Förnyat godkännande: 9 januari 2020

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

04/2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.