Lunsumio som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt follikulärt lymfom (FL), vilka tidigare har fått minst två linjer av systemisk behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Lunsumio får endast administreras under överinseende av sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling med cancerläkemedel, i en miljö med tillräckliga medicinska resurser för hantering av allvarliga reaktioner såsom cytokinfrisättningssyndrom (CRS) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Profylax och premedicinering

Patienterna ska vara väl hydrerade inför behandling med Lunsumio.

Rekommenderad premedicinering med avseende på CRS och infusionsrelaterade reaktioner finns i tabell 1.

Tabell 1         Premedicinering till patienter före infusion av Lunsumio

Patienter som kräver premedicinering	Premedicinering	Administrering
Cykel 1 och 2: alla patienter Cykel 3 och därefter: patienter som vid föregående dos fått CRS av någon grad	Intravenösa kortikosteroider: dexametason 20 mg eller metylprednisolon 80 mg	Slutförs minst 1 timme före infusion av Lunsumio
	Antihistamin:50‑100 mg difenhydraminhydroklorid eller motsvarande oralt eller intravenöst antihistamin	Ges minst 30 minuter före infusion av Lunsumio
	Antipyretikum: 500‑1 000 mg paracetamol

Rekommenderad dos Lunsumio för varje 21‑dagarscykel anges i tabell 2.

Tabell 2         Dos Lunsumio till patienter med recidiverande eller refraktärt follikulärt lymfom

Behandlingsdag		Dos av Lunsumio	Infusionshastighet
Cykel 1	Dag 1	1 mg	I cykel 1 ska Lunsumio-infusionerna administreras under minst 4 timmar.
	Dag 8	2 mg
	Dag 15	60 mg
Cykel 2	Dag 1	60 mg	Om infusionerna i cykel 1 tolererades väl, kan efterföljande infusioner av Lunsumio ges under 2 timmar.
Cykel 3 och därefter	Dag 1	30 mg

Behandlingens varaktighet

Lunsumio ska ges i 8 cykler, såvida inte patienten får oacceptabla biverkningar eller sjukdomen progredierar.

Patienter som uppnår komplett respons behöver inte behandlas i mer än 8 cykler. Patienter som efter 8 cykler uppnått partiell respons eller stabil sjukdom som respons på behandling med Lunsumio, ska få ytterligare 9 behandlingscykler (totalt 17 cykler), såvida inte patienten får oacceptabla biverkningar eller sjukdomen progredierar.

Försenade eller missade doser

Om en dos i cykel 1 blir försenad i mer än 7 dagar ska den föregående dos som tolererats upprepas, innan man återgår till det planerade behandlingsschemat.

Om ett behandlingsavbrott mellan cykel 1 och 2 leder till ett behandlingsfritt intervall på ≥ 6 veckor, ska Lunsumio ges med 1 mg dag 1 och 2 mg dag 8, varefter den planerade behandlingen för cykel 2 på 60 mg återupptas dag 15.

Om ett behandlingsavbrott leder till ett behandlingsfritt intervall på ≥ 6 veckor mellan några av cyklerna från cykel 3 och framåt, ska Lunsumio ges med 1 mg dag 1 och 2 mg dag 8, varefter den planerade behandlingen på 30 mg återupptas dag 15.

Dosändring

Patienter som får reaktioner av grad 3 eller 4 (t.ex. allvarlig infektion, tumörexacerbation och/eller tumörlyssyndrom) ska göra ett uppehåll i behandlingen tills symtomen gått tillbaka (se avsnitt Varningar och försiktighet).

CRS-diagnosen ska baseras på den kliniska bilden (se avsnitt Varningar och försiktighet). Patienterna ska utvärderas och behandlas för andra orsaker till feber, hypoxi och hypotoni, t.ex. infektion eller sepsis. Infusionsrelaterade reaktioner (IRR) kan kliniskt vara omöjliga att skilja från manifestationer av CRS. Vid misstanke om CRS eller IRR ska patienterna behandlas enligt rekommendationerna i tabell 3.

Tabell 3         Gradering¹ och behandling av CRS

CRS-grad	CRS-behandling2	Nästa schemalagda infusion av Lunsumio
Grad 1 Feber ≥38 ºC	Om CRS inträffar under infusion: Infusionen ska avbrytas och symtomen behandlas Infusionen ska återupptas med samma hastighet när symtomen gått tillbaka Om symtomen återkommer vid återupptagen administrering ska den pågående infusionen avbrytas Om CRS inträffar efter infusion: Ge symtomatisk behandling Om CRS varar i > 48 timmar efter symtomatisk behandling:  Dexametason3 och/eller tocilizumab4 ska övervägas	Patienten ska ha varit symtomfri i minst 72 timmar innan nästa infusion ges Patienten ska kontrolleras med tätare intervall
Grad 2 Feber ≥38 ºC och/eller hypotoni som inte kräver vasopressorer och/eller hypoxi som kräver lågflödessyrgas6 via näsgrimma eller ”blow-by”	Om CRS inträffar under infusion: Infusionen ska avbrytas och symtomen behandlas Infusionen ska återupptas med halverad hastighet när symtomen gått tillbaka Om symtomen återkommer vid återupptagen administrering ska den pågående infusionen avbrytas1 Om CRS inträffar efter infusion: Ge symtomatisk behandling Om symtomatisk behandling inte leder till förbättring: Dexametason3 och/eller tocilizumab5 ska övervägas	Patienten ska ha varit symtomfri i minst 72 timmar innan nästa infusion ges Premedicinering ska maximeras på lämpligt sätt7 Överväg att ge nästa infusion med halverad hastighet och med tätare kontroller av patienten
Grad 3 Feber ≥38 ºC och/eller hypotoni som kräver vasopressor (med eller utan vasopressin) och/eller hypoxi som kräver högflödessyrgas8 via näsgrimma, syrgasmask, reservoarmask eller Venturi-mask	Om CRS inträffar under infusion: Pågående infusion ska avbrytas Ge symtomatisk behandling Dexametason3 och tocilizumab5 ska administreras Om CRS inträffar efter infusion: Ge symtomatisk behandling Dexametason3 och tocilizumab45 ska administreras Om CRS är refraktärt mot dexametason och tocilizumab: Alternativa immunsuppressiva9 och metylprednisolon 1 000 mg/dag intravenöst ska administreras tills klinisk förbättring ses	Patienten ska ha varit symtomfri i minst 72 timmar innan nästa infusion ges Patienterna ska läggas in på sjukhus inför nästa infusion Premedicinering ska maximeras på lämpligt sätt7 Nästa infusion ska ges med halverad hastighet.
Grad 4 Feber ≥38 ºC och/eller hypotoni som kräver flera vasopressorer (exklusive vasopressin) och/eller hypoxi som kräver syrgas med övertryck (t.ex. CPAP, BiPAP; intubering och mekanisk ventilation)	Om CRS uppkommer under eller efter infusion: Lunsumio ska sättas ut permanent Ge symtomatisk behandling Dexametason3 och tocilizumab4, 5 ska administreras Om CRS är refraktärt mot dexametason och tocilizumab: Alternativa immunsuppressiva9 och metylprednisolon 1 000 mg/dag intravenöst ska administreras tills klinisk förbättring ses
1 ASTCT = American Society for Transplant and Cellular Therapy. Premedicinering kan maskera feber. Om den kliniska bilden tyder på CRS ska därför dessa behandlingsriktlinjer följas 2 Om CRS är refraktärt mot behandling, överväg andra orsaker såsom hemofagocyterande lymfohistiocytos 3 Dexametasondosen ska vara 10 mg intravenöst var 6:e timme (eller motsvarande) tills klinisk förbättring ses 4 I studie GO29781 gavs tocilizumab intravenöst i dosen 8 mg/kg (inte överstigande 800 mg per infusion) som behövdes för behandling av CRS. 5 Om ingen klinisk förbättring av tecken och symtom på CRS ses efter den första dosen kan ytterligare en dos tocilizumab 8 mg/kg ges intravenöst efter minst 8 timmar (max 2 doser per CRS-händelse). Inom varje tidsperiod på 6 veckor med Lunsumiobehandling ska den totala dosen tocilizumab inte överstiga 3 doser. 6 Lågflödessyrgas definieras som syrgastillförsel med en hastighet på < 6 l/minut 7 Ytterligare information finns i tabell 1 8 Högflödessyrgas definieras som syrgastillförsel med en hastighet på ≥6 l/minut 9 Riegler L et al. (2019).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Lunsumio behövs för patienter som är ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Lunsumio har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Baserat på läkemedlets farmakokinetik anses dosjustering inte vara nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Lunsumio har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Baserat på läkemedlets farmakokinetik anses dosjustering inte vara nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Lunsumio hos barn under 18 års ålder har inte fastställts.

Administreringssätt

Lunsumio är endast avsett för intravenös användning.

Lunsumio måste spädas med aseptisk teknik under överinseende av hälso-/sjukvårdspersonal. Det ska ges som intravenös infusion genom en separat infusionsslang. In-line-filter ska inte användas vid administrering av Lunsumio. Droppkammarfilter kan användas vid administrering av Lunsumio.

Den första behandlingscykeln med Lunsumio ska administreras som intravenös infusion under minst 4 timmar. Om infusionerna tolereras väl under cykel 1, kan efterföljande infusioner ges under 2 timmar.

Lunsumio får inte ges som intravenös stöt- eller bolusdos.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

CRS, inklusive livshotande reaktioner, har förekommit hos patienter som fått Lunsumio (se avsnitt Biverkningar). Tecken och symtom är pyrexi, frossa, hypotoni, takykardi, hypoxi och huvudvärk. Infusionsrelaterade reaktioner kan kliniskt vara omöjliga att skilja från manifestationer av CRS. CRS förekom främst i cykel 1 och i huvudsak i samband med doserna dag 1 och dag 15.

Patienterna ska premedicineras med kortikosteroider, antipyretika och antihistaminer minst t.o.m. cykel 2. Patienten måste få adekvat hydrering innan Lunsumio administreras. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på CRS. Patienterna ska uppmanas att alltid söka vård omedelbart vid tecken eller symtom på CRS. Läkare ska sätta in understödjande behandling, tocilizumab och/eller kortikosteroider enligt behov (se avsnitt Dosering).

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får Lunsumio. HLH är ett livshotande syndrom som kännetecknas av feber, hepatomegali och cytopenier. HLH ska övervägas när tecknen på CRS är atypiska eller långvariga. Patienterna ska övervakas för kliniska tecken och symtom på HLH (se avsnitt Dosering 4.2). Vid misstänkt HLH måste Lunsumio avbrytas och behandling för HLH sättas in.

Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner som pneumoni, bakteriemi och sepsis eller septisk chock har förekommit hos patienter som fått Lunsumio. Dessa har i vissa fall varit livshotande eller haft dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). Febril neutropeni har observerats hos patienter efter Lunsumio-infusion.

Lunsumio ska inte administreras under pågående infektion. Försiktighet ska iakttas om Lunsumio övervägs till patienter med recidiverande eller kroniska infektioner i anamnesen (t.ex. kroniskt, aktivt Epstein-Barr-virus), patienter med underliggande tillstånd som kan predisponera för infektioner, och patienter som tidigare fått kraftigt immunsupprimerande behandling. Patienter ska i förekommande fall ges profylaktiska antibakteriella, antivirala och/eller antimykotiska läkemedel. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på infektion innan och efter Lunsumio administreras, och ges adekvat behandling. Vid febril neutropeni ska patienten utvärderas avseende infektion och behandlas med antibiotika, vätsketillförsel och annan understödjande behandling enligt lokala riktlinjer.

Tumörexacerbation/”Tumour flare reaction” (TFR)

TFR har rapporterats hos patienter som behandlats med Lunsumio (se avsnitt Biverkningar). Manifestationer har varit ny eller förvärrad pleurautgjutning, lokal smärta och svullnad vid platsen för lymfomlesioner och tumörinflammation. I överensstämmelse med Lunsumios verkningsmekanism, beror TFR sannolikt på inflödet av T-celler i tumörområdet efter administrering av Lunsumio.

Inga specifika riskfaktorer för TFR har identifierats, men risken för försämrad hälsa och ökad morbiditet är förhöjd på grund av de sekundära effekterna av TFR hos patienter som har bulkiga tumörer i närheten av luftvägar och/eller vitala organ. Patienter som behandlas med Lunsumio

ska övervakas och utvärderas avseende TFR nära kritiska anatomiska områden.

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS har rapporterats hos patienter som behandlats med Lunsumio (se avsnitt Biverkningar). Patienter måste vara adekvat hydrerade innan Lunsumio administreras. Profylaktisk behandling mot hyperurikemi (t.ex. allopurinol, rasburikas) ska ges, om lämpligt. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på TLS, särskilt patienter med hög tumörbörda eller snabbt prolifererande tumörer, liksom patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter ska analyseras avseende blodkemi och avvikelser ska hanteras omgående.

Immunisering

Levande och/eller försvagade levande vacciner ska inte ges samtidigt som Lunsumio. Inga studier har utförts på patienter som nyligen fått levande vacciner.

Patientkort

Förskrivande läkare måste diskutera riskerna med Lunsumiobehandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort och instrueras att alltid bära det med sig. På patientkortet beskrivs vanliga tecken och symtom på CRS och där finns anvisningar om när patienten ska söka vård.

Inga interaktionsstudier har utförts.

En övergående kliniskt relevant effekt på CYP450-substrat med snävt terapeutiskt index (t.ex. warfarin, voriconazol, ciklosporin, etc) kan dock inte uteslutas, eftersom insättning av Lunsumio leder till en övergående ökning av cytokinnivåerna, vilket kan hämma CYP450-enzymer. När Lunsumio sätts in till patienter som behandlas med CYP450-substrat med snävt terapeutiskt index, ska terapeutisk övervakning övervägas. Dosen av det samtidiga läkemedlet ska justeras efter behov.

Det finns inga data från användning av Lunsumio hos gravida kvinnor. Djurstudier är otillräckliga avseende reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Lunsumio ska inte användas under graviditet eller hos fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Lunsumio och i minst 3 månader efter den sista infusionen av Lunsumio.

Det är okänt om mosunetuzumab/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Lunsumio.

Fertilitetsdata för människa saknas. Ingen försämring observerades i han- eller hondjurens fortplantningsorgan i 26 veckor långa toxicitetsstudier på cynomolgusapor, vid exponeringar (AUC) motsvarande de som uppnås hos patienter vid rekommenderad dosering.

Lunsumio har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som drabbas av biverkningar som sänker medvetandegraden ska utvärderas och rekommenderas att inte framföra fordon eller använda tunga eller potentiellt farliga maskiner förrän reaktionen gått tillbaka.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som beskrivs i detta avsnitt observerades i den pivotala kliniska prövningen GO29781 hos patienter som behandlades med den rekommenderade dosen (n = 218). Patienterna hade follikulärt lymfom (41,3 %), diffust storcelligt B-cellslymfom/transformerat follikulärt lymfom (40,4 %), mantelcellslymfom (11,5 %), Richters transformation (6,4 %) och andra histologier (0,5 %). Medianantalet cykler av Lunsumio som administrerades var 8 (intervall 1-17), 37% av patienterna fick 8 cykler och 15 % fick 9 till 17 cykler.

De vanligaste biverkningarna (≥ 20%) var cytokinfrisättningssyndrom, neutropeni, pyrexi, hypofosfatemi och huvudvärk. De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 2 %) var cytokinfrisättningssyndrom (CRS) (21 % enligt ASTCT:s graderingssystem), pyrexi (5 %) och pneumoni (3 %). Av 218 patienter avbröt 9 (4,1 %) Lunsumio-behandlingen på grund av en biverkning. CRS var den enda biverkning som ledde till avbruten behandling hos fler än en patient (2 patienter [0,9 %]).

Biverkningar

Biverkningarna nedan redovisas enligt MedDRA:s organsystem och frekvenskategori. Frekvenserna definieras som följer: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4         Biverkningar som förekommit hos patienter som behandlats med Lunsumio

Organsystem/rekommenderad term eller biverkning	Alla grader	Grad 3‑4
Infektioner och infestationer
Övre luftvägsinfektion	Vanliga	Vanliga
Urinvägsinfektion	Vanliga	Vanliga
Pneumoni	Vanliga	Vanliga
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Tumörexacerbationer (tumour flare)	Vanliga	Vanliga
Blodet och lymfsystemet
Neutropeni1	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Anemi	Mycket vanliga	Vanliga
Trombocytopeni2	Mycket vanliga	Vanliga
Febril neutropeni	Vanliga	Vanliga
Hemofagocyterande lymfohistiocytos	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Immunsystemet
Cytokinfrisättningssyndrom3	Mycket vanliga	Vanliga
Metabolism och nutrition
Hypofosfatemi	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Hypokalemi	Mycket vanliga	Vanliga
Hypomagnesemi	Mycket vanliga	Mycket sällsynta
Tumörlyssyndrom	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Magtarmkanalen
Diarré	Mycket vanliga	Mycket sällsynta
Hud och subkutan vävnad
Hudutslag	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Klåda	Mycket vanliga	Mycket sällsynta
Torr hud	Mycket vanliga	Mycket sällsynta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Pyrexi	Mycket vanliga	Vanliga
Frossa	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Undersökningar
Förhöjt alaninaminotransferas	Mycket vanliga	Vanliga
Förhöjt aspartataminotransferas	Vanliga	Vanliga
1 Neutropeni inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofiler 2 Trombocytopeni inkluderar trombocytopeni och minskat antal blodplättar 3 Enligt American Society for Transplant and Cellular Therapy

Beskrivning av utvalda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

CRS av någon grad (enligt ASTCT:s graderingssystem) förekom hos 39 % (86/218) av patienterna, varav grad 2 hos 14 %, grad 3 hos 2,3 % och grad 4 hos 0,5 % av patienterna som behandlades med Lunsumio. Den enda patient som fick en grad 4-biverkning var en patient med FL i leukemisk fas som samtidigt även fick TLS.

CRS av någon grad uppstod hos 15 % av patienterna efter dosen dag 1 i cykel 1, hos 5 % efter dosen dag 8 i cykel 1, hos 33 % efter dosen dag 15 i cykel 1, hos 5 % efter cykel 2 och hos 1 % efter cykel 3 eller senare. Mediantiden till CRS-debut från administreringsstarten dag 1 i cykel 1 var 5 timmar (intervall: 1‑73 timmar), dag 8 i cykel 1 var tiden 28 timmar (intervall: 5‑81 timmar), dag 15 i cykel 1 var tiden 25 timmar (intervall: 0,1‑391 timmar), dag 1 i cykel 2 var tiden 46 timmar (intervall: 12‑82 timmar). CRS gick tillbaka hos alla patienter och varaktigheten för CSR var i median 3 dagar (intervall 1‑29 dagar).

Hos de 86 patienter som fick CRS var de vanligaste tecknen och symtomen på CRS pyrexi (98 %), frossa (36 %), hypotoni (35 %), takykardi (24 %), hypoxi (22 %) och huvudvärk (16 %).

Tocilizumab och/eller kortikosteroider användes för att hantera en CRS-händelse hos 16 % av patienterna: 6 % fick enbart tocilizumab, 6 % fick enbart kortikosteroider och 4 % fick både tocilizumab och kortikosteroider. Av de 10 % av patienterna som fick tocilizumab (med eller utan en kortikosteroid) fick 86 % endast en dos tocilizumab och ingen fick mer än två doser tocilizumab per CSR-händelse. Av de patienter som fick CRS grad 2 behandlades 48 % symtomatiskt utan kortikosteroider eller tocilizumab, 18 % fick enbart tocilizumab, 21 % fick enbart kortikosteroider och 12 % fick både kortikosteroider och tocilizumab. Patienter med CRS av grad 3 eller grad 4 fick tocilizumab, kortikosteroider, vasopressorer och/eller syrgas. Tre procent av patienterna fick hypotoni och/eller hypoxi utan feber efter administrering av Lunsumio; 2 % fick tocilizumab och/eller kortikosteroider utan att de hade feber.

21 % av patienterna lades in på sjukhus på grund av CRS. Mediantiden på sjukhus var 5 dagar (intervall 0‑30 dagar).

Neutropeni

Neutropeni av någon grad drabbade 28 % av patienterna, inklusive 24 % av grad 3‑4. Mediantid till debut av den första händelsen med neutropeni/minskat antal neutrofiler var 48 dagar (intervall: 1‑280 dagar), med en varaktighet på i median 8 dagar (intervall: 1‑314 dagar). Av de 60 patienter som hade neutropeni/minskat antal neutrofiler behandlades 68 % med G‑CSF för denna biverkning.

Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner av någon grad drabbade 17 % av patienterna. 1,8 % av patienterna fick allvarliga infektioner samtidigt med neutropeni grad 3‑4. Mediantiden till debut av den första allvarliga infektionen var 50 dagar (intervall: 1‑561 dagar), och varaktigheten var i median 12 dagar (intervall: 2‑174 dagar). Grad 5-händelser inträffade hos 0,9 % av patienterna, inkluderande pneumoni och sepsis.

Tumörexacerbation/”Tumour flare reaction” (TFR)

TFR (inklusive pleurautgjutning och tumörinflammation) förekom hos 4 % av patienterna, och inkluderade 1,8 % av grad 2 och 2,3 % av grad 3. Mediantiden till debut var 13 dagar (intervall 5‑84 dagar), och varaktigheten var i median 10 dagar (intervall 1‑77 dagar).

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS uppstod hos 0,9 % av patienterna, samtidigt med CRS. En patient med follikulärt lymfom var i leukemisk fas och drabbades av TLS av grad 4. TLS debuterade dag 2 och 24 och gick tillbaka inom 4 respektive 6 dagar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid överdosering ska patienterna övervakas noga avseende tecken och symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in.

Verkningsmekanism

Mosunetuzumab är en anti-CD20/CD3 bispecifik antikropp som målsöker CD20-uttryckande B-celler. Det är en agonist beroende av vissa förutsättningar; den inducerar B-cells-död endast vid samtidig bindning till CD20 på B-celler och till CD3 på T‑celler. Denna dubbelarmade bindning av mosunetuzumab resulterar i en tvärbindning mellan en mål-B-cell och en cytotoxisk T-cell som bildar en immunologisk synaps, vilket leder till aktivering av T-cellen. Den därefter riktade frisättningen av perforin och granzymer från T-cellsaktiveringen, via den immunologiska synapsen, inducerar B-cellslys med påföljande celldöd.

Lunsumio har orsakat B-cellsutarmning (definierat som antal CD19 B-celler < 0,07 x 10⁹/l) och hypogammaglobulinemi (definierat som IgG-nivåer på < 500 mg/dl).

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverande eller refraktärt non-Hodgkins B-cellslymfom

En öppen multicenterstudie med flera kohorter (GO29781) har utförts för att utvärdera Lunsumio hos patienter med recidiverande eller refraktärt non-Hodgkins B-cellslymfom, för vilka det inte fanns någon tillgänglig behandling som förväntades öka överlevnaden. I kohorten med follikulärt lymfom (FL) (n = 90) skulle patienter med recidiverande eller refraktärt FL (grad 1‑3A) ha fått minst två tidigare systemiska behandlingar, inkluderande en monoklonal CD20-antikropp och ett alkylerande medel. Patienter med FL grad 3b och patienter med transformerat FL vid studiestart kunde inte delta. Patienter med transformerat FL i anamnesen, men med FL grad 1‑3A vid studiestart, inkluderades i FL-kohorten.

Studien uteslöt patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funktionsstatus ≥ 2, signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtsjukdom klass III eller IV enligt New York Heart Association, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil arytmi, eller instabil angina), signifikant aktiv lungsjukdom, nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [KrCl] < 60 ml/min med förhöjt serumkreatinin), aktiv autoimmun sjukdom som krävde immunsupprimerande behandling, aktiva infektioner (d.v.s. kronisk aktiv EBV, akut eller kronisk hepatit C, hepatit B, hiv), progressiv multifokal leukoencefalopati, pågående eller anamnes på CNS-lymfom eller CNS-sjukdom, anamnes på makrofagaktiveringssyndrom/hemofagocyterande lymfohistiocytos, tidigare allogen stamcellstransplantation eller tidigare organtransplantation.

Patienterna fick Lunsumio intravenöst i en 21-dagarscykel enligt följande:

•        Cykel 1 dag 1 – 1 mg

•        Cykel 1 dag 8 – 2 mg

•        Cykel 1 dag 15 – 60 mg

•        Cykel 2 dag 1 – 60 mg

•        Cykel 3 och därefter, dag 1 – 30 mg

Medianantalet cykler var 8; 59 % fick 8 cykler och 18% fick 9 till 17 cykler.

Medianåldern var 60 år (intervall 29‑90 år) varav 31 % var > 65 år och 7,8% var ≥ 75 år. Sextioen procent var män, 82 % var vita, 9 % var asiater, 4 % var svarta, 100 % hade funktionsstatus 0 eller 1 enligt ECOG och 34 % av patienterna hade bulkig sjukdom (minst en lesion som var > 6 cm). Medianantalet för tidigare behandlingar var 3 (intervall: 2‑10), och 38 % hade fått 2 tidigare behandlingar, 31 % hade fått 3 tidigare behandlingar och 31 % hade fått fler än 3 tidigare behandlingar.

Alla patienter hade tidigare behandlats med CD20-antikroppar och alkylerande medel, 21 % hade genomgått autolog stamcellstransplantation, 19 % hade fått PI3K-hämmare, 9 % hade fått rituximab plus lenalidomid, och 3 % hade fått CAR‑T-behandling. 79 % av patienterna var refraktära mot tidigare behandling med monoklonala CD20-antikroppar och 53 % var refraktära mot både monoklonala CD20-antikroppar och alkylerande medel. 69 % av patienterna var refraktära mot sin senaste behandling och hos 52 % hade sjukdomen progredierat inom 24 månader efter den första systemiska behandlingen.

Primärt effektmått var komplett respons (CR) bedömt av en oberoende granskningsnämnd (IRF) enligt standardkriterier för NHL (Cheson 2007). Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Tabell 5 Sammanfattning av effekten hos patienter med recidiverat/refraktärt FL

Effektparameter	Lunsumio N = 90
Medianobservationstid 18,3 månader (intervall 2-27 månader)
Komplett respons (CR), n (%), (95 % KI)	54 (60,0) (49,1; 70,2)
Objektiv responsfrekvens (ORR) n (%) (95 % KI)	72 (80,0) (70,3; 87,7)
Partiell respons (PR) n (%)	18 (20,0)
(95 % KI)	(12,3; 29,8)
Responsduration (DOR)1
Patienter med händelse, n (%)	29 (40,3)
Median, månader (95 % KI)	22,8 (9,7; NR)
Andel utan händelse enligt K-M
12 månader (95 % KI)	61,8 (50,0; 73,7)
18 månader (95 % KI)	56,9 (44,1; 69,6)
Duration av komplett respons (DOCR)2
Patienter med händelse, n (%)	16 (29,6)
Median, månader (95 % KI)	NR (14,6; NR)
Andel utan händelse enligt K-M
12 månader (95 % KI)	71,4 (57,9; 84,9)
18 månader (95 % KI)	63,7 (48,0; 79,4)

KI = konfidensintervall; K-M = Kaplan-Meier; NR = ej uppnått

Kliniskt brytdatum: 27 augusti 2021

Hypotestestning utfördes avseende det primära effektmåttet av IRF-bedömd CR-frekvens.

¹ DOR definieras som tid från första dokumenterade PR eller CR tills patienten drabbas av en händelse (dokumenterad sjukdomsprogression eller död oavsett orsak, vilket som inträffar först).

² DOCR definieras som tid från första dokumenterade CR tills patienten drabbas av en händelse (dokumenterad sjukdomsprogression eller död oavsett orsak, vilket som inträffar först).

Median uppföljningstid för DOR var 14,9 månader. Ytterligare explorativa effektmått inkluderade mediantid till första respons (1,4 månader, intervall: 1,1 – 8,9) och mediantid till första kompletta respons (3,0 månader, intervall: 1,1- 18,9).

Immunogenitet

Immunogeniteten hos mosunetuzumab utvärderades med enzymkopplad immunadsorberande analys (ELISA). Av 418 patienter som var utvärderingsbara avseende läkemedelsantikroppar (ADA) och som enbart fick i.v. Lunsumio i studien GO27981, testades inga positivt för antikroppar mot mosunetuzumab. Baserat på tillgänglig information kunde den kliniska relevansen av antikroppar mot mosunetuzumab inte bedömas.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag för kravet att skicka in studieresultat för Lunsumio för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av mogna B-cellsneoplasier (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Exponeringen för mosunetuzumab ökade i stort sett dosproportionellt över det studerade dosintervallet, från 0,05 till 60 mg. Populationsfarmakokinetiken efter intravenös administrering av Lunsumio beskrevs genom en 2-kompartment-modell med tidsberoende clearance (Cl), med parametrar som visade på en nedgång till en steady state-platå (Cl_ss) från ett baslinjevärde (Cl_base) vid behandlingsstart enligt en övergångshalveringstid på 16,3 dagar. En måttlig till hög farmakokinetisk variabilitet observerades för mosunetuzumab, karaktäriserad av interindividuell variabilitet (IIV) och med variationskoefficienter (CV) i intervallet 18 till 86 % för de farmakokinetiska parametrarna: IIV beräknades för Cl_base (63 % CV), central distributionsvolym (31 % CV), perifer distributionsvolym (25 % CV), Cl_ss (18 % CV) och övergångshalveringstid (86 % CV).

Under de första två cyklerna (d.v.s. 42 dagar) med Lunzumiobehandling nås maximala serumkoncentrationer (C_max) vid slutet av den intravenösa infusionen av Lunsumiodosen dag 1 i cykel 2, med en genomsnittlig maximal koncentration på 17,9 µg/ml och en procentuell variationskoefficient på 49,6 %. Den genomsnittliga totalexponeringen (AUC) för mosunetuzumab under två cykler (42 dagar) var 126 dag•μg/ml, med en procentuell variationskoefficient på 44,4 %.

Absorption

Lunsumio administreras intravenöst.

Distribution

Populationsestimat för central distributionsvolym av mosunetuzumab var 5,49 l vid intravenös infusion av Lunsumio. Eftersom mosunetuzumab är en antikropp utfördes inga studier av proteinbindningsgrad.

Metabolism

Metabolismvägarna för mosunetuzumab har inte studerats. Liksom andra terapeutiska proteiner förväntas mosunetuzumab brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism.

Eliminering

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var beräknad genomsnittlig clearance vid steady state (Clss) 1,08 l/dag och clearance vid baslinjen (Cl_base) 0,584 l/dag. Beräknad terminal halveringstid var 16,1 dagar vid steady state baserat på populationsfarmakokinetisk modellering. Resultaten i studie GO29781 visar att serumkoncentrationen av mosunetuzumab når C_max i slutet av den intravenösa infusionen och minskar bi-exponentiellt.

Särskilda populationer

Äldre

Ålder hade ingen effekt på mosunetuzumabs farmakokinetik baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av patienter i åldern 19‑96 år (n = 439). Inga kliniskt betydelsefulla skillnader observerades i farmakokinetiken för mosunetuzumab för patienter i denna åldersgrupp.

Kroppsvikt

Liksom för andra terapeutiska proteiner hade kroppsvikten ett positivt samband för beräknad clearance och distributionsvolym för mosunetuzumab. Baserat på en analys av exponering/respons och gränsvärden för klinisk exponering, med hänsyn till exponeringen hos patienter vars vikt var antingen ”låg” (<50 kg) eller ”hög” (≥112 kg), krävs ingen dosjustering p.g.a. patientens kroppsvikt.

Kön

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är clearance av mosunetuzumab vid steady state något lägre hos kvinnor (cirka 13 %) än hos män.  Baserat på en exponering/respons-analys krävs ingen dosjustering på grund av kön.

Etnisk bakgrund

Etnisk bakgrund (asiatisk resp. icke-asiatisk) var inte en kovariat som påverkade farmakokinetiken för mosunetuzumab.

Nedsatt njurfunktion

Inga dedikerade studier har utförts för att avgöra hur effekten av nedsatt njurfunktion påverkar mosunetuzumabs farmakokinetik. Renal eliminering av intakt mosunetuzumab, en monoklonal IgG-antikropp, förväntas vara låg och av liten betydelse.

Den populationsfarmakokinetiska analysen av mosunetuzumab visade att kreatininclearance (KrCl) inte påverkar mosunetuzumabs farmakokinetik. Farmakokinetiken för mosunetuzumab hos patienter med lätt (KrCl 60‑89 ml/min, n = 178) eller måttlig (KrCl 30‑59 ml/min, n = 53) njurfunktionsnedsättning var likartad den hos patienter med normal njurfunktion (KrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Farmakokinetiska data för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (KrCl 15‑29 ml/min) är begränsade (n = 1) varför ingen dosrekommendation kan ges. Lunsumio har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom och/eller patienter som står på dialys.

Nedsatt leverfunktion

Inga specifika studier har utförts för att avgöra hur effekten av nedsatt leverfunktion påverkar mosunetuzumabs farmakokinetik. IgG elimineras främst via intracellulär katabolism och nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka clearance av mosunetuzumab.

Den populationsfarmakokinetiska analysen av mosunetuzumab visade att leverfunktionsnedsättning inte påverkar mosunetuzumabs farmakokinetik. Farmakokinetiken för mosunetuzumab hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > ULN till 1,5 x ULN eller ASAT > ULN, n = 53) var i stort densamma som hos patienter med normal leverfunktion (n = 384). Antalet patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning var begränsat (totalt bilirubin > 1,5‑3 x ULN, ASAT oavsett värde, n = 2). Inga patienter med kraftig leverfunktionsnedsättning har studerats.

Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att undersöka mosunetuzumabs farmakokinetik i den pediatriska populationen (< 18 år).

Systemisk toxicitet

Viktiga prekliniska fynd i toxicitetsstudier av engångsdoser och upprepad dosering av mosunetuzumab i upp till 26 veckor var övergående CRS efter dosering, främst i samband med den första dosen, vaskulära/perivaskulära inflammatoriska cellinfiltrat, främst i CNS och mera sällan i andra organ och sannolikt sekundärt till cytokinfrisättning och immuncellsaktivering, samt ökad mottaglighet för infektioner efter långtidsbehandling på grund av långvarig B-cellsutarmning.

Alla dessa fynd bedömdes som läkemedelsrelaterade och reversibla. I alla studier sammantagna sågs ett enda fall med kramper hos ett djur vid C_max och AUC-exponeringar (genomsnittsvärde för 7 dagar) som var 3,3 respektive 1,8 gånger högre än motsvarande värden hos patienter som fick Lunsumio i rekommenderad dos och enligt behandlingsschema i studie GO29781.

Nedsatt fertilitet

En undersökning av han- och hondjurens fortplantningsorgan ingick i en 26 veckor lång studie av kronisk toxicitet hos könsmogna cynomolgusapor som fick intravenösa infusioner. Mosunetuzumab hade ingen effekt på vare sig han- eller hondjurens fortplantningsorgan vid exponeringar (AUC) som motsvarade exponeringen hos patienter som fick den rekommenderade dosen.

Reproduktionstoxicitet

Inga studier av utvecklingstoxicitet hos djur har utförts med mosunetuzumab. Baserat på låg passage av antikroppar genom placenta under den första trimestern, verkningsmekanismen och tillgängliga data för mosunetuzumab, samt data om CD20-antikroppsklassen, är risken för teratogenicitet låg. Studier av mosunetuzumab som utförts på ej dräktiga djur har visat att en längre tids B‑cellsutarmning kan leda till ökad risk för opportunistiska infektioner och därmed spontanabort. Även övergående CRS i samband med administrering av Lunsumio kan vara skadligt för en graviditet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Lunsumio 1 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller 1 mg mosunetuzumab i 1 ml, motsvarande en koncentration på 1 mg/ml.

Lunsumio 30 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller 30 mg mosunetuzumab i 30 ml, motsvarande en koncentration på 1 mg/ml.

Mosunetuzumab är en fullängds-isotyp av humaniserad anti-CD20/CD3-immunglobulin (Ig)G1, producerad i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler) genom rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

L-metionin

Ättiksyra (pH-justering)

Sackaros

Polysorbat 20 (E 432)

Vatten för injektionsvätskor

•        Blanda inte Lunsumio med andra läkemedel och administrera inte Lunsumio via samma infusionsslang som andra läkemedel.

•        Använd inte andra spädningsvätskor än natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) lösning för injektion för att späda Lunsumio, eftersom sådan användning inte har testats.

•        Inga inkompatibiliteter har observerats mellan Lunsumio och intravenösa infusionspåsar där material som polyvinylklorid (PVC) eller polyolefiner (PO) som polyeten (PE) och polypropen (PP) kommer i kontakt med läkemedlet. Inga inkompatibiliteter har heller observerats med infusionsset eller infusionshjälpmedel där material som PVC, PE, polyuretan (PUR), polybutadien (PBD), silikon, akrylnitril-butadien-styren (ABS), polykarbonat (PC), polyeteruretan (PEU), fluorerat etylpropen (FEP) eller polytetrafluoreten (PTFE) kommer i kontakt med läkemedlet, eller där filtret i droppkammaren består av polyamid (PA).

•        Använd inte in-line-filter.

Mosunetuzumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Utspädd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnandet har påvisats i 24 timmar vid 2 °C‑8 °C och 24 timmar vid 9 °C‑30 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart.  Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och -förhållanden efter öppnandet, vilka i normala fall inte ska vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Allmänna försiktighetsåtgärder

Lunsumio innehåller inga konserveringsmedel och är endast avsett för engångsbruk. Korrekt aseptisk teknik ska användas vid all hantering av detta läkemedel. Får ej skakas.

Spädningsanvisningar

Före administrering måste Lunsumio spädas i en infusionspåse av PVC eller polyolefin (PO), såsom polyeten (PE) och polypropen, innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) lösning för injektion. Spädningen ska utföras av sjukvårdspersonal med användning av aseptisk teknik.

Använd steril nål och spruta för att bereda Lunsumio. Kassera allt överblivet läkemedel.

En separat infusionsslang ska användas för den intravenösa administreringen.

In-line-filter ska inte användas vid administrering av Lunsumio.

Droppkammarfilter kan användas vid administrering av Lunsumio.

Beredning inför infusion

1.       Dra upp från infusionspåsen och kassera en volym av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) lösning för injektion som motsvarar den volym Lunsumio som ska användas till patientens dos, se tabell 6 nedan.

2.       Dra upp den volym av Lunsumio som behövs från injektionsflaskan. Använd steril spruta och späd läkemedlet i infusionspåsen. Kassera allt överblivet läkemedel i injektionsflaskan.

Tabell 6: Spädning av Lunsumio

Behandlingsdag		Dos av Lunsumio	Volym av Lunsumio i natriumklorid (9 mg/ml) (0,9 %) eller 4,5 mg/ml (0,45 %) lösning för injektion	Infusionspåsens storlek
Cykel 1	Dag 1	1 mg	1 ml	50 ml eller 100 ml
	Dag 8	2 mg	2 ml	50 ml eller 100 ml
	Dag 15	60 mg	60 ml	100 ml eller 250 ml
Cykel 2	Dag 1	60 mg	60 ml	100 ml eller 250 ml
Cykel 3 och därefter	Dag 1	30 mg	30 ml	100 ml eller 250 ml

3.       Blanda försiktigt infusionen genom att långsamt vända på infusionspåsen. Skaka inte påsen.

4.       Inspektera infusionspåsen och kassera den om det finns synliga partiklar.

5.       Dra av etiketten från produktbladet och sätt fast den på infusionspåsen.

Kassering

Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras. Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall.

Följande instruktioner ska följas strikt vad gäller användning och kassering av sprutor och andra vassa föremål:

•        Återanvänd aldrig nålar eller sprutor.

•        Kasta använda nålar och sprutor i en behållare för vasst avfall (punktionssäker engångsbehållare).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar färglös vätska, pH 5,8 och osmolalitet 240‑356 mosm/kg.