FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

BEKEMV

Amgen

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 300 mg
(Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska)

Selektiva immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AJ01
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Amgen omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: Maj 2024.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

BEKEMV är avsett för vuxna och barn för behandling av

  • Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH). Data som visar den kliniska nyttan av ekulizumab har visats hos patienter med hemolys och ett eller flera kliniska symtom som indikerar hög sjukdomsaktivitet, oavsett tidigare transfusioner (se avsnitt Farmakodynamik).

  • Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot ekulizumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


BEKEMV är kontraindicerat hos personer med hereditär fruktosintolerans. Innan behandling sätts in ska hereditär fruktosintolerans uteslutas genom åldersanpassade kliniska belägg (se avsnitt Varningar och försiktighet).


BEKEMV är kontraindicerat hos spädbarn och barn under 2 års ålder eftersom de kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans (se avsnitt Varningar och försiktighet).


BEKEMV-behandling får inte påbörjas hos patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet):

  • med pågående Neisseria meningitidis-infektion

  • som vid tidpunkten i fråga inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis om de inte får profylaktisk behandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen.

Dosering

BEKEMV måste administreras av vårdpersonal och under överinseende av en läkare som har erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar och njursjukdomar.


Infusioner i hemmet kan övervägas för patienter som har tolererat infusionerna på kliniken väl. För att en patient ska kunna få heminfusioner krävs utvärdering och rekommendation av behandlande läkare. Heminfusioner ska utföras av utbildad hälso- och sjukvårdspersonal.


Dosering


PNH hos vuxna


Doseringsregimen för vuxna PNH patienter (≥ 18 år) består av en 4 veckor lång initial fas som följs av en underhållsfas:

  • Initialfas: 600 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.

  • Underhållsfas: 900 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 900 mg BEKEMV som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt Farmakodynamik).

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) hos vuxna


Doseringsregimen för vuxna patienter (≥ 18 år) med aHUS består av en en 4-veckors initial fas följt av en underhållsfas:

  • Initial fas: 900 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.

  • Underhållsfas: 1 200 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 1 200 mg BEKEMV som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag ± 2 dagar (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population med PNH och aHUS


Pediatriska patienter med PNH och aHUS med en kroppsvikt ≥ 40 kg behandlas enligt doseringsregimen för vuxna patienter.


BEKEMV är kontraindicerat hos barn under 2 år (se avsnitt Kontraindikationer).


Hos pediatriska patienter med PNH och aHUS som är äldre än 2 år och har en kroppsvikt på under 40 kg, består BEKEMV- doseringsregimen av:

Patients vikt

Initialfas

Underhållsfas

30 - < 40 kg

600 mg per vecka de första 2 veckorna

900 mg vecka 3; sedan 900 mg varannan vecka

20 - < 30 kg

600 mg per vecka de första 2 veckorna

600 mg vecka 3; sedan 600 mg varannan vecka

10 - < 20 kg

600 mg som engångsdos vecka 1

300 mg vecka 2; sedan 300 mg varannan vecka

5 - < 10 kg

300 mg som engångsdos vecka 1

300 mg vecka 2; sedan 300 mg var tredje vecka

BEKEMV har inte studerats hos patienter med PNH som väger under 40 kg. Doseringen av BEKEMV som ska användas för pediatriska patienter med PNH som väger under 40 kg är identisk med den viktbaserade dosrekommendation som anges för pediatriska patienter med aHUS. Baserat på tillgängliga farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) data från patienter med aHUS eller PNH som behandlats med BEKEMV, förväntas denna kroppsviktbaserade dosregim för pediatriska patienter resultera i en effekt- och säkerhetsprofil som motsvarar den för vuxna.


Kompletterande dosering av BEKEMV krävs vid samtidig plasmaferes (PF), plasmautbyte (PE) eller infusion av färskfrusen plasma (PI) enligt beskrivningen nedan:

Typ av plasma-

behandling

Senaste

BEKEMV-dos

Kompletterande BEKEMV-

dos med varje PF/PE/PI-

behandling

Tidpunkt för

komplettarande BEKEMV-dos

Plasmaferes eller plasmautbyte

300 mg

300 mg för varje

plasmaferes eller

plasmautbytes tillfälle

Inom 60 minuter efter varje plasmaferes eller plasmautbyte

≥ 600 mg

600 mg för varje

plasmaferes eller

plasmautbytes tillfälle

Infusion av färskfrusen plasma

≥ 300 mg

300 mg per infusion av färskfrusen plasma

60 minuter före varje infusion av färskfrusen plasma

Förkortningar: PF/PE/PI = plasmaferes/plasmautbyte/plasmainfusion


Övervakning av behandling


aHUS-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA) (se avsnitt Varningar och försiktighet aHUS laboratorieövervakning).


Användningstid


Behandling med BEKEMV rekommenderas vara livslång, om inte avbrytande av behandlingen är kliniskt indicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Särskilda populationer


Äldre

BEKEMV kan administreras till patienter som är 65 år och äldre. Inga rön tyder på att några särskilda försiktighetsmått är nödvändiga vid behandling av äldre – även om erfarenheten av ekulizumab-behandling av denna patientpopulation ännu är begränsad.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av BEKEMV har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Administreringssätt


BEKEMV ska inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion. BEKEMV ska endast administreras via intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.


Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.


Den spädda lösningen av BEKEMV ska administreras som intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter) till vuxna och 1–4 timmar till pediatriska patienter under 18 år genom självtryck, med en sprutpump eller med en infusionspump. Den spädda lösningen av BEKEMV behöver inte skyddas från ljus under administreringen till patienten.


Patienterna bör övervakas under en timme efter infusionen. Om en oönskad händelse inträffar under administreringen av BEKEMV kan behandlande läkare avgöra om infusionshastigheten ska sänkas eller om infusionen ska stoppas helt. Om infusionshastigheten sänks får den totala infusionstiden inte överstiga två timmar hos vuxna och fyra timmar hos pediatriska patienter under 18 år.


Det finns begränsad säkerhetsdata som stödjer infusioner i hemmet, ytterligare försiktighetsåtgärder i hemmet så som tillgänglig akutbehandling för infusionsreaktioner eller anafylaxi rekommenderas.


Infusionsreaktioner beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

Varningar och försiktighet

BEKEMV förväntas inte påverka den aplastiska komponenten av anemin hos patienter med PNH.


Meningokockinfektion


På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter, som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste behandlas med lämpligt antibiotika-profylax tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y och W 135 rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Vaccin mot serogrupp B, då det finns att tillgå, rekommenderas också. Patienter måste vaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering.


Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Detta kan resultera i att patienter med komplement- medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av deras underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) och TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.


Det finns risk för att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella agens. Fall av allvarlig eller livshotande meningokockinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med ekulizumab. Sepsis är ett vanligt tecken på meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Biverkningar). Alla patienter ska följas med avseende på tidiga tecken på meningokockinfektion, bedömas omedelbart om misstanke föreligger om infektion och behandlas med lämplig antibiotika vid behov. Patienterna ska informeras om dessa symtom och de åtgärder som ska vidtas för att söka vård omedelbart. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort (se bipacksedeln för en beskrivning).


Andra systemiska infektioner


På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ska BEKEMV administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Patienternas infektionskänslighet kan öka, särskilt för Neisseria och kapslade bakterier. Det har inrapporterats allvarliga infektioner orsakade av Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner.


Patienterna ska få information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiellt allvarliga infektioner och tecken och symtom på sådana. Läkaren ska ge patienterna råd om förebyggande av gonorré.


Infusionsreaktioner


BEKEMV kan vid administrering ge upphov till infusionsreaktioner eller immunogenicitet som kan leda till allergisk reaktion eller överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi). I kliniska studier fick 1 (0,9 %) gMG-patient en infusionsreaktion som ledde till att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. Inga patienter med PNH eller aHUS har drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. Inga PNH-patienter har drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. BEKEMV-administrering ska avbrytas för alla patienter som upplever allvarliga infusionsreaktioner och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.


Immunogenicitet


Antikroppar mot ekulizumab kan utvecklas under behandling med ekulizumab. Ingen tydlig korrelation mellan antikroppsutveckling och klinisk respons eller biverkningar har observerats.


Immunisering


Innan BEKEMV-behandling inleds rekommenderas det att patienter med PNH och aHUS påbörjar immuniseringar enligt gällande immuniseringsriktlinjer. Dessutom måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste få behandling med lämplig antibiotika profylaktiskt tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y och W 135 rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Vaccin mot serogrupp B, då det finns att tillgå, rekommenderas också (se meningokockinfektion).


Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner och strikt följa det nationella vaccinationsprogrammets rekommendationer för varje åldersgrupp.


Vaccination kan aktivera komplement ytterligare och resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) och TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.


Behandling med antikoagulantia


Behandling med BEKEMV ska inte påverka användning av antikoagulantia.


PNH laboratorieövervakning


PNH-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på intravaskulär hemolys, inbegripet kontroll av laktatdehydrogenashalter (LDH-halter) i serum. PNH-patienter som får BEKEMV-behandling ska på motsvarande sätt följas genom mätning av LDH-halterna och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14 ± 2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).


aHUS laboratorieövervakning


aHUS-patienter som får BEKEMV-behandling ska följas med avseende på trombotisk mikroangiopati (TMA) genom att mäta trombocyter, serum LDH och serumkreatinin och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).


Behandlingsavbrott för PNH


Ifall PNH-patienter avbryter behandlingen med BEKEMV ska de följas noga med avseende på tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig hemolys identifieras genom LDH-halter i serum som överstiger halten före behandling tillsammans med något av följande: en minskning i absoluta tal som överstiger 25 % av PNH-klonens storlek (utan utspädning på grund av transfusion) på en vecka eller mindre; en hemoglobinkoncentration på < 5 g/dl eller en minskning på > 4 g/dl på en vecka eller mindre; angina; förändringar av patientens mentala status; en ökning på 50 % av serumkreatininet; trombos. Alla patienter som avbryter BEKEMV-behandling ska följas i minst 8 veckor med avseende på svår hemolys och andra reaktioner.


Om svår hemolys uppträder efter det att en patient har avbrutit behandling med BEKEMV ska följande förfaranden/behandlingar övervägas: blodtransfusion (koncentrerade röda blodkroppar) eller utbytestransfusion om PNH-blodkropparna utgör > 50 % av alla röda blodkroppar enligt flödescytometri; antikoagulationsbehandling; kortikosteroider; återinsättning av BEKEMV. I kliniska PNH-studier avbröt 16 patienter behandlingen med ekulizumab. Ingen allvarlig hemolys observerades.


Behandlingsavbrott för aHUS


Trombotiska mikroangiopati (TMA)-komplikationer har observerats så tidigt som 4 veckor och upp till 127 veckor efter avbrytande av behandlingen med ekulizumab hos vissa patienter. Behandlingsavbrott ska endast övervägas om det är medicinskt motiverat.


I kliniska aHUS-studier avbröt 61 patienter (21 pediatriska patienter) behandlingen med ekulizumab med en median follow-up period på 24 veckor. Femton allvarliga trombotiska mikroangiopati (TMA)- komplikationer observerades hos 12 patienter efter behandlingsavbrott och 2 allvarliga TMA-komplikationer förekom hos ytterligare 2 patienter som fick en reducerad dosering av ekulizumab som gick utanför det godkända doseringsintervallet (se avsnitt Dosering). Allvarliga TMA-komplikationer förekom hos patienter oavsett om de hade en identifierad genetisk mutation, högrisk polymorfism eller auto-antikroppar. Ytterligare allvarliga medicinska komplikationer förekom hos dessa patienter inklusive allvarlig försämring av njurfunktionen, sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och progression till terminal njursjukdom som kräver dialys. Trots återinsättning av ekulizumab efter utsättandet förekom progression till terminal njursjukdom hos en patient.


Om aHUS-patienter avbryter behandlingen med BEKEMV ska de följas noga för tecken och symtom på allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer. Övervakning kan vara otillräckligt för att förutsäga eller förhindra allvarliga trombotiska mikroangiopati-komplikationer hos patienter med aHUS efter utsättande av BEKEMV.


Svåra trombotisk mikroangiopati-komplikationer efter utsättande kan identifieras genom (i) två eller upprepade mätningar av något av följande: en minskning i trombocytantal på 25 % eller mer jämfört med antingen utgångsvärdet eller högsta trombocyttalet vid BEKEMV-behandlingen; en ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med utgångsvärdet eller lägsta nivå under behandling med BEKEMV, eller en ökning av serum LDH på 25 % eller mer jämfört med utgångsvärdet eller lägsta nivå under BEKEMV-behandlingen, eller (ii) en av följande: en förändring i mental status eller kramper, kärlkramp eller dyspné, eller trombos.


Om allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer uppstår efter utsättande av BEKEMV, överväg återinsättande av behandling med BEKEMV, understödjande behandling med plasmaterapi (PE/PI), eller lämpliga organspecifika stödjande åtgärder, inklusive njurunderstödjande behandling med dialys, andningshjälp med mekanisk ventilation eller antikoagulantia.


Utbildningsmaterial


Alla läkare som avser att förskriva BEKEMV måste vara insatt i ”Läkarens guide till BEKEMV-behandling”. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort.


Patienterna ska informeras att om de får feber, huvudvärk tillsammans med feber och/eller nackstelhet eller ljuskänslighet, ska de omedelbart söka vård eftersom dessa tecken kan tyda på meningokockinfektion.


Hjälpämnen med känd effekt


Sorbitol


Varje ml av detta läkemedel innehåller 50 mg sorbitol (E420). Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel. Hos patienter med hereditär fruktosintolerans som är äldre än 2 år utvecklas en spontan reaktion mot fruktosinnehållande livsmedel som kan ge symtom (kräkningar, gastrointestinala störningar, apati, dålig längdtillväxt och viktminskning). Därför ska en detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans tas upp för varje patient innan BEKEMV ges. Vid oavsiktlig administrering och misstanke om fruktosintolerans måste infusionen avbrytas omedelbart, patientens blodsocker återställas till normala nivåer och organfunktionen stabiliseras med intensivvårdsinsatser (se avsnitt Kontraindikationer).


Spädbarn och barn (yngre än 2 år) kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans. Läkemedel (som innehåller sorbitol/fruktos) som ges intravenöst kan vara livshotande och är kontraindicerat i denna population (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).


Natrium


Injektionsflaskor med BEKEMV innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfria”. Vid spädning med 5 % glukoslösning är läkemedlet näst intill ”natriumfritt”.


Efter spädning med 9 mg/ml natriumklorid (0,9 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,34 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 17,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).


Efter spädning med 4,5 mg/ml natriumklorid (0,45 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,18 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 9,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).


Spårbarhet


För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. Beroende på den potentiella hämmande effekten av ekulizumab på rituximabs komplementberoende cytotoxicitet kan ekulizumab eventuellt minska rituximabs förväntade farmakodynamiska effekter.


Plasmautbyte (PE), plasmaferes (PF) och infusion av färskfrusen plasma (PI) har visat sig minska ekulizumabnivåerna i serum. En kompletterande dos av ekulizumab krävs i dessa fall. Se avsnitt Dosering för vägledning vid samtidig behandling med PE, PF eller PI.


Samtidig användning av ekulizumab och intravenöst immunglobulin (IVIg) kan minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.


Samtidig användning av ekulizumab och neonatala Fc-receptorblockerare (FcRn) kan sänka den systemiska exponeringen och minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.

Graviditet 

Användning av tillförlitlig preventivmetod för att förhindra graviditet under behandlingen och upp till 5 månader efter avslutad behandling med ekulizumab bör övervägas till fertila kvinnor.


Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor som behandlas med ekulizumab. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats för ekulizumab (mindre än 300 graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för fostermissbildningar eller foster-/neonatal toxicitet. På grund av avsaknaden av välkontrollerade studier kvarstår dock osäkerheter. Därför rekommenderas en individuell nytta-riskanalys före och under behandling med ekulizumab till gravida kvinnor. Om sådan behandling anses nödvändig under graviditet rekommenderas noggrann övervakning av moder och foster enligt lokala riktlinjer.


Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med ekulizumab (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Det är känt att humana IgG passerar placentabarriären, vilket innebär att ekulizumab potentiellt kan orsaka hämning av terminalt komplement i fostercirkulationen. Därför ska BEKEMV ges till gravida kvinnor endast om det finns ett klart behov.


Amning 

Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn eftersom begränsade tillgängliga data tyder på att ekulizumab inte utsöndras i bröstmjölk. På grund av begränsningarna i tillgängliga data bör utvecklings- och hälsomässiga fördelar med amning övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av ekulizumab och eventuella ogynnsamma effekter på det ammade barnet relaterade till ekulizumab eller till det underliggande tillståndet hos modern.

Fertilitet

Ingen specifik studie på ekulizumab kring fertilitet har utförts.

Trafik

BEKEMV har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Stödjande säkerhetsdata erhölls från 33 kliniska studier som inkluderade 1 555 patienter exponerade för ekulizumab i populationer med komplementmedierad sjukdom, inklusive PNH, aHUS, refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG) och neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD). Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (förekom huvudsakligen under den första behandlingstiden) och den allvarligaste biverkningen var meningokockinfektion.


Tabell över biverkningar


Tabell 1 visar de biverkningar som observerats vid spontanrapportering och vid avslutade kliniska prövningar med ekulizumab, inklusive studier av PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD. Biverkningar som rapporterades med frekvensen mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) är listade efter organsystem och föredragen term. Inom varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.



Tabell 1. Rapporterade biverkningar i kliniska prövningar med ekulizumab, vilka inkluderat patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD, samt från erfarenheter efter marknadsföring

Organsystem

Mycket vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Infektioner och infestationer

 

Lunginflammation,

Övre luftvägsinfektio n,

Bronkit,

Nasofaryngit,

Urinvägsinfektio n,

Oral herpes

Meningokock-infektionb,

Sepsis,

Septisk chock, Peritonit,

Nedre luftvägsinfektion,

Svampinfektion,

Virusinfektion,

Abscessa,

Cellulit,

Influensa,

Gastrointestinal infektion,

Cystit,

Infektion,

Sinuit,

Gingivit

Aspergillusinfektionc,

Bakteriell artritc,

Urogential gonockinfektion,

Haemophilus influenzae-infektion,

Impetigo

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

   

Malignt melanom,

Myeolodyplastiskt syndrom

Blodet och lymfsystemet

 

Leukopeni,

Anemi

Trombocytopeni,

Lymfopeni

Hemolys*,

Onormal koagulationsfaktor,

Agglutination av

röda blodkroppar,

Koagulopati

Immunsystemet

  

Anafylaktisk reaktion,

Överkänslighets-reaktioner

 

Endokrina systemet

   

Basedows sjukdom

Metabolism och nutrition

  

Nedsatt aptit

 

Psykiska störningar

 

Insomni

Depression,

Oro,

Humörsvängningar,

Sömnstörningar

Onormala drömmar,


Centrala och

perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Parestesi,

Tremor,

Dysgeusi,

Synkope


Ögon

  

Dimsyn

Konjunktival irritation

Öron och balansorgan

  

Tinnitus,

Yrsel

 

Hjärtat

  

Palpitationer

 

Blodkärl

 

Hypertoni


Accelererad hypertoni,

Hypotoni,

Värmevallningar,

Kärlproblem

Hematom


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Hosta,

Orofaryngeal smärta


Dyspné,

Epistaxis,

Halsirritation,

Nästäppa,

Rinorré

 

Magtarmkanalen

 

Diarré,

Kräkning,

Illamående,

Buksmärta

Förstoppning,

Dyspepsi,

Utspänd buk

Gastroesofagal refluxsjukdom,

Gingival smärta

Lever och gallvägar

   

Gulsot

Hud och subkutan vävnad


 

Hudutslag,

Klåda,

Alopeci


Urtikaria,

Erytem,

Petekier,

Hyperhidros,

Torr hud,

Dermatit

Hudpigmentering


Muskuloskeletala systemet och bindväv


 

Artralgi,

Myalgi,

Smärta i extremiteter

Muskelspasmer,

Skelettsmärta,

Ryggsmärta,

Nacksmärta


Trismus, Ledsvullnad


Njurar och urinvägar


  

Nedsatt njurfunktion,

Dysuri,

Hematuri

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

  

Spontan penil erektion


Menstruationsrubbningar


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


 

Pyrexi,

Trötthet,

Influensaliknande sjukdomsbesvär


Ödem,

Obehagskänsla i bröstet,

Asteni,

Bröstsmärtor,

Smärta vid infusionsstället,

Frossa

Extravasering,

Parestesi vid infusionsstället,

Värmekänsla


Undersökningar


  

Förhöjt ALAT och ASAT,

Förhöjt gammaglutamyl-transpeptidas,

Minskning av hematokrit,

Minskning av hemoglobin

Positivt Coombs testc


Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

 

Infusionsrelaterade reaktioner


 

Följande studier är inkluderade: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosit (C99-006), refraktär gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica spektrumtillstånd (ECU-NMO- 301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 24.1.

* Se ”Beskrivning av vissa biverkningar”.

a Abscess inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: abscess i extremitet, kolonabscess, njurabscess, subkutan abscess, tandabscess, hepatosplen abscess, perirektal abscess, rektal abscess.

b Meningokockinfektion inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: meningokockinfektion, meningokocksepsis, meningokockmeningit, Neisseria-infektion.

c Biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning.


Beskrivning av vissa biverkningar


I alla kliniska studier var den allvarligaste biverkningen meningokocksepis, som är en vanlig presentation av meningokockinfektion hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Andra fall av Neisseria-arter har rapporterats inklusive sepsis orsakad av Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, ospecificerade Neisseria-arter.


Antikroppar mot ekulizumab upptäcktes hos PNH- och aHUS-patienter. Liksom för alla proteiner finns en risk för immunogenicitet.


Fall av hemolys har rapporterats vid missad eller försenad dos av ekulizumab i kliniska prövningar med PNH-patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Fall av trombotiska mikroangiopati-komplikationer har rapporterats vid behandling i kliniska prövningar med aHUS-patienter där ekulizumabdosen hoppats över eller givits för sent (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population


Hos barn och tonåringar med PNH (i åldern 11 år till yngre än 18 år) som inkluderades i den pediatriska PNH-studien M07-005, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna PNH-patienter. Den vanligaste biverkan som rapporterades hos pediatriska patienter var huvudvärk.


Hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) som inkluderades i aHUS-studier C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna med aHUS. Säkerhetsprofilen hos olika pediatriska åldersundergrupper verkade vara lika.


Annan särskild population


Äldre patienter


Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter med refraktär gMG (< 65 år) (se avsnitt Farmakodynamik).


Patienter med andra sjukdomar


Säkerhetsdata från andra kliniska studier

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 12 avslutade kliniska studier som inkluderade 934 patienter som exponerades för ekulizumab i andra sjukdomspopulationer än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD. En ovaccinerad patient med diagnosen idiopatisk membranös glomerulonefropati ingick som drabbades av meningokockmeningit. Biverkningar som rapporterats hos patienter med andra sjukdomar än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD var liknande de som rapporterats hos patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD (se tabell 1 ovan). Inga specifika biverkningar har framkommit i dessa kliniska studier.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats i någon av de kliniska studierna.

Farmakodynamik

BEKEMV tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.


BEKEMV är en rekombinant humaniserad monoklonal IgG2/4k-antikropp som binder till humant C5-komplementprotein och hämmar aktiveringen av terminalt komplement. BEKEMV-antikroppen innehåller humana konstanta regioner och murina komplementaritetsbestämmande regioner som är ympade på det humana ramverket av variabla regioner från lätta och tunga kedjor. BEKEMV består av två tunga kedjor med 448 aminosyror och två lätta kedjor med 214 aminosyror och har en molekylvikt på cirka 148 kDa.


BEKEMV framställs i en CHO-cellinje och renas genom affinitets- och jonbyteskromatografi. Tillverkningsprocessen för den aktiva bulksubstansen inbegriper också specifik virusinaktivering och borttagningssteg.


Verkningsmekanism


Ekulizumab, den aktiva substansen i BEKEMV, är en hämmare av terminalt komplement som binder specifikt till komplementproteinet C5 med hög affinitet och därigenom blockerar dess klyvning till C5a och C5b, vilket förhindrar att det terminala komplementkomplexet C5b-9 bildas. Ekulizumab bevarar de tidiga komponenter i komplementaktiveringen som är nödvändiga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.


Hos PNH-patienter blockeras den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed den komplement-medierade intravaskulära hemolysen vid behandling med BEKEMV.


Hos de flesta PNH-patienter är serumkoncentrationer av ekulizumab på omkring 35 mikrogram/ml tillräckligt för en i princip fullständig hämning av hemolys medierad terminalt komplement.


Hos PNH-patienter gav kronisk administrering av BEKEMV en snabb och ihållande minskning av den komplementmedierade hemolysaktiviteten.


Hos aHUS-patienter blockeras med ekulizumabbehandling den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed komplement-medierad trombotisk mikroangiopati. Alla patienter som behandlats med ekulizumab enligt rekommendationerna visade på snabb och varaktig minskning av terminal komplementaktivitet. Hos alla aHUS-patienter var serumkoncentration av ekulizumab på cirka 50–100 mikrogram/ml tillräcklig för i princip fullständig hämning av terminal komplement aktivitet.


Hos aHUS-patienter resulterade kronisk administrering av ekulizumab i en snabb och varaktig minskning av komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.


Klinisk effekt och säkerhet


Paroxysmal nokturn hemoglobinuri


Ekulizumabs säkerhet och effekt vid behandling av PNH-patienter med hemolys undersöktes i en 26 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad dubbelblind studie (C04-001). PNH-patienter behandlades också med ekulizumab i en 52 veckor lång enarmad studie (C04-002), samt i en långtidsstudie som var en förlängningsstudie (E05-001). Patienterna fick meningokockvaccin innan de fick ekulizumab. I alla studierna var dosen av ekulizumab 600 mg var 7:e dag ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 900 mg 7 ± 2 dagar senare och därefter med 900 mg var 14:e dag ± 2 dagar under hela studiens gång. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter). En icke-interventionell observationsregistrering hos patienter med PNH (M07-001) initierades även för att karakterisera det naturliga förloppet av PNH hos obehandlade patienter och det kliniska utfallet under behandling med ekulizumab.


I studien C04-001 (TRIUMPH) randomiserades PNH-patienter med minst 4 transfusioner under de föregående 12 månaderna med minst 10 % PNH-celler (verifierat med flödescytometri) och med ett trombocytvärde på minst 100 000/mikroliter till antingen ekulizumab (n = 43) eller placebo (n = 44). Före randomiseringen genomgick alla patienter en initial observationsperiod för att bekräfta behovet av transfusion med röda blodkroppar och för att identifiera den hemoglobinkoncentration (”börvärdet”) som skulle definiera varje patients hemoglobinstabilisering och transfusionsutfall. Hemoglobinbörvärdet var lägre än eller lika med 9 g/dl hos patienter med symtom och mindre än eller lika med 7 g/dl hos patienter utan symtom. Primära ändpunkter för effekt var hemoglobinstabilisering (patienter som bibehöll en hemoglobinkoncentration över hemoglobinbörvärdet och inte fick några transfusioner av röda blodkroppar under hela 26-veckorsperioden) och behovet av blodtransfusioner. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet var relevanta sekundära ändpunkter.


Hemolysen övervakades i huvudsak genom mätning av LDH-serumhalter, och andelen PNH-blodkroppar följdes genom flödescytometri. Patienter som fick antikoagulantia och systemiska kortikosteroider vid baslinjen fick fortsätta med dessa läkemedel. Huvudbaslinjeegenskaper balanserades (se tabell 2).


I C04-002-studien utan kontroll (SHEPHERD) fick PNH-patienter med minst en transfusion under de föregående 24 månaderna och minst 30 000 trombocyter/mikroliter ekulizumab under en 52-veckorsperiod. Samtidigt administrerade läkemedel inbegrep läkemedel mot trombos hos 63 % av patienterna och systemiska kortikosteroider hos 40 % av patienterna. Baslinjeegenskaperna visas i tabell 2.



Tabell 2. Patientdemografi och patientegenskaper i C04-001 och C04-002

C04-001

C04-002

Parameter

Placebo

N = 44

Ekulizumab

N = 43

Ekulizumab

N = 97

Medelålder (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Kön – kvinnor (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Historik för aplastisk anemi eller MDS (%)

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

Samtidig behandling med antikoagulantia (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Samtidig behandling med steroider/immunosuppressorer (%)

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

Avbruten behandling

10

2

1

Enheter röda blodkroppar under föregående 12 månader (median (kv1, kv3))

17,0 (13,5; 25,0)

18,0 (12,0; 24,0)

8,0 (4,0; 24,0)

Medel-Hgb-halt (g/dl) vid börvärde (SD)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/A

LDH-halter före behandling (median, E/l)

2 234,5

2 032,0

2 051,0

Fritt hemoglobin vid baslinjen (median, mg/dl)

46,2

40,5

34,9

I TRIUMPH-studien hade patienter som behandlades med ekulizumab signifikant lägre (p < 0,001) hemolys, vilket gav en förbättring av anemin som visade sig som ökad hemoglobinstabilisering och minskat behov av transfusioner med röda blodkroppar jämfört med placebobehandlade patienter (se tabell 3). Dessa effekter observerades hos patienter i var och en av de tre transfusionsstrata för röda blodkroppar som fastställdes före studien (4–14 enheter, 15–25 enheter, > 25 enheter). Efter 3 veckors behandling med ekulizumab rapporterade patienterna minskad trötthet och förbättrad hälsorelaterad livskvalitet. På grund av studiens storlek och varaktighet kunde ekulizumabs effekt på tromboshändelser inte bestämmas. I SHEPHERD-studien fullföljde 96 av 97 rekryterade patienter studien (en patient dog efter en tromboshändelse). En minskning av den intravaskulära hemolysen, mätt som LDH-serumhalter bibehölls under behandlingsperioden och resulterade i att transfusion kunde undvikas i större utsträckning, ett minskat behov av transfusion med röda blodkroppar och minskad trötthet (se tabell 3).



Tabell 3. Effektutfall i C04-001 och C04-002
 

C04-001

C04-002*

 

Placebo

N = 44

Ekulizumab

N = 43

P–värde

Ekulizumab

N = 97

P–värde

Procentandel patienter med stabiliserade hemoglobinhalter vid studiens slut

0

49

< 0,001

N/A

Enheter röda blodkroppar för transfusion under behandling (median)

10

0

< 0,001

0

< 0,001

Ingen transfusion under behandlingen (%)

0

51

< 0,001

51

< 0,001

LDH-halter vid studiens slut (median, E/l)

2 167

239

< 0,001

269

< 0,001

AUC för LDH vid studiens slut (median, E/l × dag)

411 822

58 587

< 0,001

-632 264

< 0,001

Fritt hemoglobin vid studiens slut (median, mg/dl)

62

5

< 0,001

5

< 0,001

FACIT trötthet (effektstorlek)

 

1,12

< 0,001

1,14

< 0,001

*Resultat från studien C04-002 hänför sig till jämförelser före och efter studien.


Av de 195 patienter som kom från C04-001, C04-002 och andra inledande studier rekryterades ekulizumab- behandlade PNH-patienter till en långtidsförlängningsstudie (E05-001). Alla patienter bibehöll en minskad intravaskulär hemolys under en sammanlagd exponeringstid för ekulizumab på från 10 till 54 månader. Färre tromboshändelser inträffade med ekulizumab-behandling än under samma tidsperiod före behandling. Detta visades dock i kliniska studier utan kontrollarm.


PNH-registret (M07-001) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab hos PNH-patienter utan tidigare RBC-transfusion. Dessa patienter hade en hög sjukdomsaktivitet som definierades av ökad hemolys (LDH ≥ 1,5 × ULN) samt förekomst av ett eller flera relaterade kliniska symtom: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin < 100 g/l), allvarlig vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion.


I PNH-registret sågs patienter som behandlades med ekulizumab ha en reducerad hemolys samt associerade symtom. Vid 6 månader hade patienter som behandlades med ekulizumab utan tidigare RBC-transfusioner signifikant (p < 0,001) reducerade LDH-nivåer (median LDH 305 E/l; se tabell 4). Vidare erhöll 74 % av patienterna som inte fått transfusion tidigare och som behandlades med ekulizumab, kliniskt meningsfulla förbättringar av FACIT-fatiguepoäng (dvs. en ökning med 4 poäng eller mer) och 84 % av EORTC-fatiguepoäng (dvs. en minskning med 10 poäng eller mer).



Tabell 4. Effektivitetsmått (LDH-nivå och FACIT-fatigue) hos patienter med PNH utan tidigare transfusion i M07-001
 

M07-001

Parameter

Ekulizumab

Utan transfusion

LDH-nivå vid utgångsläge (median, E/l)

N = 43

1 447

LDH-nivå vid 6 månader (median, E/l)

N = 36

305

FACIT-fatiguepoäng vid utgångsläge

(median)

N = 25

32

FACIT-fatiguepoäng vid senaste tillgängliga mätningen (median)

N = 31

44

FACIT-fatigue mäts i skalan 0–52, där högre värden indikerar mindre trötthet


Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom


Data från 100 patienter i fyra prospektiva kontrollerade studier, tre hos vuxna och ungdomar (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), en hos pediatriska patienter och ungdomar (C10-003) och 30 patienter i en retrospektiv studie (C09-001r) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab vid behandling av aHUS.


Studie C08-002A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter i den tidiga fasen av aHUS med tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati påvisad med trombocytantal ≤ 150 x 109/l trots plasmaterapi (PT), och LDH och serumkreatinin över övre normalgränsen. Studie C08-003A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter som en längre tid haft aHUS utan synbara tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati manifestation och behandlas med kronisk plasmaterapi (≥ 1 PT-behandling varannan vecka och inte mer än 3 PT- behandlingar/vecka under minst 8 veckor innan den första dosen). Patienter i båda prospektiva studierna behandlades med ekulizumab i 26 veckor och de flesta patienterna ingick i en långtids, öppen förlängningsstudie. Alla patienterna som inkluderades i båda prospektiva studierna hade en ADAMTS-13 nivå över 5 %.


Patienterna fick antingen vaccinering mot meningokocker före ekulizumabbehandlingen eller förebyggande behandling med lämplig antibiotika i 2 veckor efter vaccinationen. I samtliga studier var dosen av ekulizumab till vuxna och ungdomar med aHUS 900 mg var 7±2 dagar i 4 veckor, följt av 1 200 mg 7±2 dagar senare, därefter 1 200 mg var 14±2 dagar så länge studien pågick. Ekulizumab administrerades som en intravenös transfusion under 35 minuter. Doseringsregimen hos barn och ungdomar som vägde mindre än 40 kg baserades på farmakokinetisk (PK) simulering, som identifierade rekommenderad dos och var baserad på kroppsvikt (se avsnitt Dosering).


Primärt effektmått var förändringen av antalet trombocyter från utgångsvärdet i studien C08-002A/B och frihet från trombotisk mikroangiopatisk (TMA) händelse i studien C08-003A/B. Ytterligare endpoints var antal TMA- behandlingar, hematologisk normalisering, komplett TMA svar, förändringar i LDH, njurfunktion och livskvalitet. Frihet från TMA-händelser definierades som frånvaro under minst 12 veckor av följande: minskning i trombocyttal på > 25 % från utgångsvärdet, PT och ny dialys. TMA-behandlingar definierades som PT eller ny dialys. Hematologisk normalisering definierades som normalisering av trombocytantalet och LDH-nivåer som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Komplett TMA svar definierades som hematologisk normalisering och en ≥ 25 % minskning av serumkreatinin som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Utgångsvärde visas i tabell 5.


Tabell 5. Demografiska patientdata och egenskaper ifrån C08-002A/B och C08-003A/B

Parameter

C08-002A/B

C08-003A/B

Ekulizumab

N = 17

Ekulizumab

N = 20

Tid från första diagnos till screening angivet i månader, median (min, max)

10 (0,26; 236)

48 (0,66; 286)

Tid från pågående klinisk TMA manifestation till screening angivet i månader, median (min, max)

< 1 (< 1; 4)

9 (1; 45)

Antal PT behandlingstillfällen för pågående klinisk TMA manifestation, median (min, max)

17 (2; 37)

62 (20; 230)

Antal PT behandlingstillfällen inom 7 dagar innan första dosen av ekulizumab, median (min, max)

6 (0; 7)

2 (1; 3)

Utgångsvärde trombocyter (× 109/l), medeltal (SD)

109 (32)

228 (78)

Utgångsvärde LDH (E/l), medeltal (SD)

323 (138)

223 (70)

Patienter utan identifierad mutation, n (%)

4 (24)

6 (30)

Patienter i aHUS-studien C08-002A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter att den inledande 26 veckor långa behandlingsperiod avslutats, fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-002A/B, var mediantiden för ekulizumab-behandlingen cirka 100 veckor (intervall: 2 veckor till 145 veckor).


En minskning av terminal komplementaktivitet och en ökning av trombocyterna i förhållande till utgångsläget observerades efter insättande av ekulizumabbehandlingen. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studien C08-002A/B. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare två patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av normalisering av LDH (1 patient) och sänkt serumkreatinin (2 patienter), när behandlingen pågått i mer än 26 veckor.


Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades och bibehölls under ekulizumabbehandling. Fyra av fem patienter som behövde dialys vid inträdet i studien kunde avbryta sin dialys under hela ekulizumabbehandlingen och en patient utvecklade nytt dialysbehov. Patienterna rapporterade förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (QoL).


I aHUS-studien C08-002A/B, sågs liknande effekter med ekulizumabbehandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner.


Patienterna i aHUS-studien C08-003A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter att den inledande 26 veckor långa behandlingsperiod avslutats, fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-003A/B var mediandurationen av ekulizumabbehandling cirka 114 veckor (intervall: 26 till 129 veckor). Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studien C08-003A/B. I aHUS-studien C08-003A/B, sågs liknande effekter med ekulizumabbehandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare sex patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av sänkt serumkreatinin, när behandlingen pågått i mer än 26 veckor. Ingen patient krävde ny dialys med ekulizumab. Njurfunktionen, mätt som median eGFR, ökade under ekulizumabbehandlingen.



Tabell 6. Effektresultat från prospektiva aHUS Studier C08-002A/B och C08-003A/B

C08-002A/B

N = 17

C08-003A/B

N = 20

Vid 26 veckor

Vid 2 år1

Vid 26 veckor

Vid 2 år1

Normalisering av trombocytantalet

Alla patienter, n (%)

(95 % CI)

Patienter med avvikande utgångsläge, n/n (%)

14 (82)

(57-96)

13/15 (87)

15 (88)

(64-99)

13/15 (87)

18 (90)

(68-99)

1/3 (33)

18 (90)

(68-99)

1/3 (33)

TMA händelsefri, n (%) (95 % CI)

15 (88)

(64-99)

15 (88)

(64-99)

16 (80)

(56-94)

19 (95)

(75-99)

TMA behandlingar

Dagligen före-ekulizumab,

median (min, max)

Dagligen under-ekulizumab, median

(min, max)


P-värde

0,88

0,88

0,23

0,23

(0,04; 1,59)

(0,04; 1,59)

(0,05; 1,09)

(0,05; 1,09)

0 (0; 0,31)

0 (0; 0,31)

0

0

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

CKD förbättring av ≥ 1 steg,

n (%) (95 % CI)

10 (59)

(33-82)

12 (71)

(44-90)

7 (35)

(15-59)

12 (60)

(36-81)

eGFR-förändring ml/min/1,73 m2:

median (intervall)

20 (-1; 98)

28 (3; 82)

5 (-1; 20)

11 (-42; 30)

eGFR-förbättring ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95 % CI)

8 (47)

(23-72)

10 (59)

(33-82)

1 (5)

(0-25)

8 (40)

(19-64)

Förändring av Hb > 20 g/l, n (%) (95% CI)

11 (65)

(38-86) 2

13 (76)

(50-93)

9 (45)

(23-68) 3

13 (65)

(41-85)

Hematologisk normalisering, n (%)

(95 % CI)

13 (76)

(50-93)

15 (88)

(64-99)

18 (90)

(68-99)

18 (90)

(68-99)

Fullständigt TMA-svar, n (%) (95 % CI)

11(65)

(38-86)

13(76)

(50-93)

5 (25)

(9-49)

11(55)

(32-77)

1 Vid data cut-off (20 april 2012)

2 Studie C08-002: 3 patienter fick ESA som avbröts efter insättning av ekulizumab

3 Studie C08-003: 8 patienter fick ESA som avbröts hos 3 patienter vid ekulizumabterapi


aHUS-studie C10-004 omfattade 41 patienter som uppvisade tecken på trombotiska mikroangiopati- komplikationer (TMA). För att kvalificeras för inregistrering, skulle patienterna ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum och serumkreatinin över högsta gränsen för normalvärdet, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 35 (intervall: 18 till 80 år). Alla inregistrerade patienter i aHUS-studie C10-004 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtioen procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 35 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 7 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper från baseline hos patienter inregistrerade i aHUS C10-004.



Tabell 7. Egenskaper vid baseline hos patienter inregistrerade i aHUS-studie C10-004

Parameter

aHUS-studie C10-004

N = 41

Tid från diagnos av aHUS till första studiedos (månader), median (min, max)

0,79 (0,03; 311)

Tid från aktuell klinisk TMA-manifestation till första studiedos (månader), median (min, max)

0,52 (0,03; 19)

Trombocytantal vid baseline (× 109/L), median (min, max)

125 (16; 332)

LDH (U/L) vid baseline, median (min, max)

375 (131; 3318)

eGFR (ml/min/1,73m2) vid baseline, median (min, max)

10 (6; 53)

Patienter i aHUS-studie C10-004 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling.


Minskning av terminal komplementaktivitet och förhöjda trombocyter i förhållande till baseline observerades efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baseline till 26 veckor. I aHUS C10-004 ökade medelvärdet (±SD) för trombocytantalet från 119 ± 66 x 109/L vid baseline till 200 ± 84 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 252 ± 70 x109/L). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. 20 av de 24 patienterna som fick dialys vid baseline kunde avbryta dialysen under behandling med ekulizumab. Tabell 8 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studie C10-004.


Tabell 8. Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-004

Effektparameter

aHUS-studie C10-004

(N = 41)

Vid 26 veckor

Förändring i trombocytantal vid vecka 26 (109/l)

111 (-122; 362)

Hematologisk normalisering, n (%)

Medianvaraktighet av hematologisk normalisering, veckor (intervall)1

36 (88)

46 (10; 74)

Fullständigt TMA-svar, n (%)

Medianvaraktighet av fullständigt TMA-svar, veckor (intervall)1

23 (56)

42 (6; 74)

TMA-händelsefritt status, n (%)

95 % CI

37 (90)

77; 97

Dagligt värde för TMA-intervention, median (intervall)

          Före ekulizumab

          Under ekulizumabbehandling

0,63 (0; 1,38)

0 (0; 0,58)

1 Till data cut-off (4 september 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab behandling på 50 veckor (intervall: 13 veckor till 86 veckor).


Längre tids behandling med ekulizumab (median 52 veckor med ett intervall från 15 till 126 veckor) associerades med en ökad grad av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos vuxna patienter med aHUS. När ekulizumab behandling fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare tre patienter (63 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och fyra ytterligare patienter (98 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 25 av 41 patienter (61 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baseline.


Pediatrisk population


Paroxysmal nokturn hemoglobinuri


Totalt 7 pediatriska PNH patienter, med en medianvikt på 57,2 kg (i intervallet 48,6 till 69,8 kg), behandlades med ekulizumab i studien M07-005.


Behandling med ekulizumab enligt föreslagen doseringsregim i pediatrisk population förknippades med en minskning av intravaskulär hemolys, mätt som LDH–halt i serum. Det resulterade också i en markant minskning eller elimination av blodtransfusioner, och en trend mot generell förbättring av allmänna funktioner. Effekten av ekulizumab-behandling hos pediatriska PNH patienter verkar vara överensstämmande med den som observerats i vuxna PNH patienter som deltagit i de pivotala kliniska PNH studierna (C04-001 och C04-002) (se tabell 3 och 9).



Tabell 9. Effektresultat från den pediatriska PNH studien M07-005

P-värde

Medelvärde

(SD)

Wilcoxon signed rank

Parade t-test

Förändring från baseline av LDH-halt vid 12 veckor (E/l)

- 771 (914)

0,0156

0,0336

AUC för LDH (E/l × dag)

- 60 634

(72 916)

0,0156

0,0350

Förändring från baseline av fritt hemoglobin vid 12 veckor (mg/dl)

- 10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

Förändring från baseline på storleken av typ III RBC-klonen (procent avvikande celler av totalantalet)

1,80 (358,1)

  

Förändring från baseline av PedsQL™ 4.0 generic core scale vid 12 veckor (patienter)

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

Förändring från baseline av PedsQL™ 4.0 generic core scale vid 12 veckor (föräldrar)

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

Förändring från baseline av PedsQL™ multidimensional fatigue vid 12 veckor

(patienter)

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

Förändring från baseline av PedsQL™ multidimensional fatigue vid 12 veckor (föräldrar)

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom


Totalt 15 pediatriska patienter (i åldern 2 månader till 12 år) fick ekulizumab i aHUS-studien C09-001r. Fyrtiosju procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Mediantiden från aHUS diagnos till första dosen av ekulizumab var 14 månader (intervall < 1 till 110 månader). Mediantiden från nuvarande trombotisk mikroangiopati manifestation till första dosen av ekulizumab var 1 månad (intervall < 1 till 16 månader). Mediantiden för ekulizumabbehandling var 16 veckor (variationsvidd 4-70 veckor) för barn < 2 år (n = 5) och 31 veckor (intervall 19 till 63 veckor) för barn 2 till < 12 år (n = 10).


Effektresultat tycktes generellt överensstämma för dessa barn med vad som observerades hos patienter inskrivna i de pivotala aHUS-studierna C08-002 och C08-003 (tabell 6). Inga pediatriska patienter krävde ny dialys under behandlingen med ekulizumab.



Tabell 10: Effektresultat hos pediatriska patienter inskrivna i studie C09-001r

Effektparameter

< 2 år (n = 5)

2 till < 12 år (n = 10)

< 12 år (n = 15)

Patienter med normalisering av trombocytantal, n (%)

4 (80)

10 (100)

14 (93)

Fullständigt TMA-svar, n (%)

2 (40)

5 (50)

7 (50)

Dagliga TMA behandlingar,

median (intervall)

    Innan ekulizumab

    Under ekulizumabbehandling

1 (0; 2)

< 1 (0, < 1)

< 1 (0,07; 1,46)

0 (0, < 1)

< 1 (0; 2)

0 (0, < 1)

Patienter med eGFR-förbättring

≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

2 (40)

6 (60)

8 (53)

Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA) som bekräftats före ekulizumabbehandlingen, kontrollerades TMA och njurfunktionen förbättrades (tabell 10).


Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA) som bekräftats före ekulizumabbehandlingen kontrollerades TMA. Njurfunktionen hade dock inte förändrats på grund av tidigare förekomst av obotliga njurskador (tabell 11).



Tabell 11. Effektresultat hos pediatriska patienter i studie C09-001r efter duration av aktuell svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA)

Duration av pågående allvarlig klinisk TMA manifestation

< 2 månader N = 10 (%)

> 2 månader N = 5 (%)

Normalisering av trombocytantalet

9 (90)

5 (100)

TMA händelsefri, status

8 (80)

3 (60)

Fullständigt TMA-svar

7 (70)

0

eGFR-förbättring ≥ 15 ml/min/1,73 m2

7 (70)

0*

*En patient visade eGFR förbättring efter njurtransplantation


Totalt 22 pediatriska patienter och ungdomar (i åldern 5 månader till 17 år) fick ekulizumab under aHUS-studie C10-003.


I studie C10-003 skulle patienterna som ingick i studien ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum över högsta gränsen för normalvärdet och serumkreatininnivå 97 percentil för ålder, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 6,5 år (intervall: 5 månader till 17 år). Patienter som var inregistrerade i aHUS C10-003 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtio procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 10 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 12 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper från baseline hos patienter inregistrerade i aHUS C10-003.



Tabell 12. Egenskaper vid baseline hos pediatriska och ungdomar inregistrerade i aHUS-studie C10-003

Parameter

1 månad till < 12 år

(N = 18)

Alla patienter

(N = 22)

Tid från diagnos av aHUS till första studiedos

(månader), median (min, max)

0,51 (0,03; 58)

0,56 (0,03; 191)

Tid från aktuell klinisk TMA-manifestation till första studiedos (månader), median (min, max)

0,23 (0,03; 4)

0,20 (0,03; 4)

Trombocytantal vid baseline (× 109/L), median (min, max)

110 (19; 146)

91 (19; 146)

LDH vid baseline (U/L), median (min, max)

1 510 (282; 7 164)

1 244 (282; 7 164)

eGFR vid baseline (ml/min/1,73m2), median (min, max)

22 (10; 105)

22 (10; 105)

Patienter i aHUS C10-003 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baseline till 26 veckor. Medelvärdet (±SD) för trombocytantalet ökade från 88 ± 42 x 109/L vid baseline till 281 ± 123 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 293 ± 106 x109/L). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. Nio av de 11 patienterna som fick dialys vid baseline krävde inte längre dialys vid studiedag 15 med ekulizumab behandling. Svaren var liknande över alla åldrar från 5 månader till 17 år. Svaren på ekulizumab i aHUS C10-003 var liknande hos patienter med eller utan identifierade genmutationer som kodar komplementära regulatorfaktorproteiner eller autoantikroppar för faktor H.


Tabell 13 sammanfattar effektresultaten för aHUS C10-003.



Tabell 13. Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-003

Effektparameter

1 månad till < 12 år

(N = 18)

Vid 26 veckor

Alla patienter

(N = 22)

Vid 26 veckor

Fullständig hematologisk normalisering, n (%)

Medianvaraktighet av fullständig hematologisk normalisering, veckor (intervall)1

14 (78)

35 (13; 78)

18 (82)

35 (13; 78)

Fullständigt TMA-svar, n (%)

Medianvaraktighet av fullständigt TMA-svar, veckor (intervall)1

11 (61)

40 (13; 78)

14 (64)

37 (13; 78)

TMA-händelsefritt status, n (%)

      95 % CI

17 (94)

Inte tillgängligt

21 (96)

77; 99

Dagligt värde för TMA-intervention, median (intervall)

     Före ekulizumabbehandling, median

     Under ekulizumabbehandling, median

Inte tillgängligt

Inte tillgängligt

0,4 (0; 1,7)

0 (0; 1,01)

eGFR-förbättring ≥ 15 ml/min/ 1,73 m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Förändring i eGFR (≥ 15 ml/min/1,73 m2) vid 26 veckor, median (intervall)

64 (0; 146)

58 (0; 146)

CKD-förbättring med ≥1 steg, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

PE/PI-händelsefritt status, n (%)

Nytt dialyshändelsefritt status, n (%)

      95 % CI

16 (89)

18 (100)

Inte tillgängligt

20 (91)

22 (100)

85;100

1 Vid data cut-off (12 oktober 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab behandling på 44 veckor (intervall: 1 dos till 88 veckor).


Längre tids behandling med ekulizumab (median 55 veckor med ett intervall från 1 dag till 107 veckor) associerades med en ökad hastighet av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos pediatriska patienter och ungdomar med aHUS. När ekulizumab behandling fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare en patient (68 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och två ytterligare patienter (91 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 19 av 22 patienter (86 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baseline. Ingen patient krävde ny dialys med ekulizumab.


Farmakokinetik

Farmakokinetik och metabolism av den aktiva substansen


Metabolism


Humana antikroppar genomgår endocytotisk nedbrytning i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Ekulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Humana antikroppar kataboliseras huvudsakligen av lysosomala enzymer till små peptider och aminosyror.


Eliminering


Inga specifika studier har gjorts för att klarlägga utsöndrings-/elimineringsvägarna för ekulizumab via lever, njurar, lungor eller mag-tarmsystem. Antikroppar utsöndras inte i normala njurar och kan inte filtreras av njurarna på grund av sin storlek.


Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)


Hos 40 patienter med PNH användes en 1-kompartmentmodell för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna efter flera doser. Medelvärdet för clearance var 0,31 ± 0,12 ml/timme/kg, medelvärdet för distributionsvolymen var 110,3 ± 17,9 ml/kg och medelvärdet för halveringstiden för eliminering var 11,3 ± 3,4 dagar. Jämviktsläget uppnås efter 4 veckor med doseringsregimen för vuxna med PNH.


Hos PNH-patienter korrelerar farmakodynamisk aktivitet direkt med serumkoncentrationerna av ekulizumab och upprätthållande av tröskelvärden ≥ 35 mikrogram/ml ger i princip fullständig blockering av den hemolytiska aktiviteten hos huvuddelen av PNH-patienterna.


En andra populationsfarmakokinetisk analys med standard 1-kompartment-modell genomfördes med flerdos PK-data från 37 aHUS-patienter som fick den rekommenderade ekulizumabbehandlingen från studierna C08-002A/B och C08-003A/B. I den modellen var clearance för ekulizumab för en standard aHUS-patient som väger 70 kg 0,0139 l/timme och distributionsvolymen var 5,6 l. Eliminationshalveringstiden var 297 timmar (ca 12,4 dagar).


Den andra populationens PK-modell tillämpades på PK-data för flera doser från 22 pediatriska patienter med aHUS som fick den rekommenderade regimen med ekulizumab i aHUS C10-003. Clearance och volymfördelning av ekulizumab är viktberoende, vilket ligger till grund för en viktbestämd dosregim hos pediatriska patienter (se avsnitt Dosering). Clearancevärden av ekulizumab hos pediatriska patienter med aHUS var 10,4, 5,3 och 2,2 ml/h med en kroppsvikt på 70, 30 och 10 kg och de motsvarande värdena för volymfördelning var 5,23, 2,76 och 1,21 l. Den motsvarande halveringstiden för eliminering var nästan oförändrad inom ett intervall på 349 till 378 h (cirka 14,5 till 15,8 dagar).


Clearance och halveringstiden för ekulizumab utvärderades också under plasmabytesinterventioner. Plasmautbyte resulterade i en ca 50 % nedgång i ekulizumabkoncentrationer efter en 1 timmes intervention och eliminationshalveringstiden av ekulizumab reducerades till 1,3 timmar.

Kompletterande dosering rekommenderas när ekulizumab ges till aHUS-patienter som får plasmainfusion eller utbyte (se avsnitt Dosering).


Alla aHUS-patienter behandlade med ekulizumab enligt rekommendationerna visade snabb och varaktig minskning av terminal komplement aktivitet. Hos aHUS-patienter korrelerar den farmakodynamiska aktiviteten direkt med ekulizumabs serumkoncentrationer och vidmakthållande av dalvärden på cirka 50-100 mikrogram/ml resulterar i princip i fullständig blockering av terminal komplementaktivitet hos alla aHUS-patienter.


PK-parametrarna är enhetliga för PNH- och aHUS-populationerna.


Farmakodynamisk aktivitet som uppmätts vid fria C5-koncentrationer på < 0,5 mikrogram/ml korrelerar med väsentligen fullständig blockad av terminal komplementaktivitet hos patienter med PNH eller aHUS.


Speciella populationer


Inga dedikerade studier har gjorts för att klarlägga farmakokinetiken vid ekulizumab till speciella patientpopulationer identifierade genom kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion.


Populationsfarmakokinetiska analyser av data som samlats in i studier av ekulizumab visade att kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion inte påverkar PK för ekulizumab. Kroppsvikt var en signifikant kovariabel som gav en lägre clearance av ekulizumab hos pediatriska patienter som behövde viktbaserad dosering.


Pediatrisk population


Ekulizumabs farmakokinetik utvärderades i studie M07-005 hos pediatriska PNH patienter (i åldrarna 11 till yngre än 18 år) och i studie C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003 hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) med kroppsviktsbaserad doseringsregim.


Vikt var en signifikant kovariabel som gav en lägre clearance (0,0105 liter/timme) av ekulizumab hos tonåringar med PNH.

Prekliniska uppgifter

Ekulizumabs specificitet för C5 i humant serum bedömdes i två in vitro-studier.


Ekulizumabs vävnadskorsreaktivitet bedömdes genom bestämning av bindningen till en panel med 38 humana vävnader. C5-expressionen i den humana vävnadspanel som testades i denna studie överensstämmer med publicerade rapporter om C5-expression, eftersom C5 har rapporterats i glatt muskulatur, tvärstrimmig muskulatur och proximalt tubulärt njurepitel. Ingen oväntad vävnadskorsreaktivitet observerades.


Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med ekulizumab på grund av avsaknad av farmakologisk aktivitet hos icke-humana arter.


I en 26-veckors toxicitetsstudie som genomfördes på mus med en surrogatantikropp riktad mot murint C5 påverkade behandlingen ingen av de toxicitetsparametrar som mättes. Under studien blockerades den hemolytiska aktiviteten effektivt i både hon- och hanmöss.


Inga tydligt behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades under reproduktionstoxikologiska studier på möss med en surrogatantikropp för hämning av terminalt komplement, som användes för att bedöma reproduktionssäkerheten för C5-blockad. Dessa studier inkluderade bedömning av fertilitet och tidig embryonal utveckling, utvecklingstoxicitet samt pre- och postnatal utveckling.


Då modern exponerades för antikroppen under organogenesen observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck hos 230 avkommor födda av mödrar som hade exponerats för den högre antikroppsdosen (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade humana dosen av ekulizumab, baserat på en jämförelse av kroppsvikt). Exponeringen ökade dock inte missfallsfrekvensen eller neonataldödligheten.


Inga djurstudier har gjorts för att utvärdera ekulizumabs gentoxiska och carcinogena potential.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Ekulizumab är en humaniserad monoklonal IgG2/4κ-antikropp som produceras i en CHO-cellinje med rekombinant DNA-teknik.


En 30 ml injektionsflaska innehåller 300 mg ekulizumab (10 mg/ml).


Hjälpämnen med känd effekt


Varje ml lösning innehåller 50 mg sorbitol. Varje injektionsflaska innehåller 1 500 mg sorbitol.




Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra

Natriumhydroxid

Etylendiamintetraättiksyra (EDTA)

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Miljöpåverkan

Miljöinformationen för ekulizumab är framtagen av företaget Alexion Pharma för Soliris

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Efter spädning har kemisk och fysikalisk stabilitet före användning visats för följande:

  • Intravenösa påsar av polyolefin: 14 dagar vid 2 °C till 8 °C följt av upp till 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller rumstemperatur

  • Intravenösa påsar av PVC: 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller rumstemperatur

Sett ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning, som vanligtvis inte ska vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i kylskåp (2°C–8°C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Injektionsflaskor med BEKEMV i originalförpackning kan tas ut ur kylskåpsförvaring vid ett enstaka tillfälle som varar högst 7 dagar. Vid slutet av denna period kan man sätta tillbaka produkten i kylskåpet.




Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Före administrering ska BEKEMV-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning.


Instruktioner


Spädning ska göras i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptik.


Dra upp den totala mängden BEKEMV ur injektionsflaskan eller injektionsflaskorna med en steril spruta.


Överför den rekommenderade dosen till en infusionspåse.


Späd BEKEMV till en slutkoncentration på 5 mg/ml genom tillsats till infusionspåsen med användning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska eller 5 % glukos i vatten, som spädningsvätska.


Slutvolymen för en lösning spädd till 5 mg/ml är 60 ml för dosen 300 mg, 120 ml för dosen 600 mg, 180 ml för dosen 900 mg och 240 ml för dosen 1 200 mg. Lösningen ska vara klar och färglös.


Skaka varsamt infusionspåsen med den spädda lösningen för att säkerställa att produkten och spädningsvätskan blandas ordentligt.


Den spädda lösningen ska stå framme tills den antar rumstemperatur före administrering.


Kasta eventuella rester i injektionsflaskan.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska, pH 5,2.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 300 mg Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av