Vocabria-tabletter är i kombination med rilpivirintabletter avsedda för korttidsbehandling av infektion med humant immunbristvirus typ 1 (hiv‑1) hos vuxna som är virologiskt supprimerade (hiv‑1-RNA <50 kopior/ml) på en stabil antiretroviral regim utan aktuella eller tidigare tecken på virusresistens mot, och ingen tidigare virologisk svikt med, läkemedel i klasserna NNRTI och INI (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik) för:

• oral inledande behandling för att bedöma tolerabiliteten för Vocabria och rilpivirin innan behandling påbörjas med kabotegravir som depotinjektion plus rilpivirin som depotinjektion.

• oral behandling av vuxna som kommer att missa en planerad dos av kabotegravir som depotinjektion plus rilpivirin som depotinjektion.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig användning med rifampicin, rifapentin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin eller fenobarbital (se avsnitt Interaktioner).

Vocabria ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.

Vocabria-tabletter är avsedda för korttidsbehandling av hiv‑1 i kombination med rilpivirintabletter. Även produktresumé för rilpivirintabletter ska därför användas för rekommenderad dosering.

Innan behandling med Vocabria påbörjas ska sjukvårdspersonal noga ha valt ut patienter som samtycker till det erforderliga schemat för månatlig injektion och informerat patienterna om vikten av att komma till schemalagda injektionsbesök för att minska risken för förnyad virusreplikation (viral rebound-effekt) och potentiell utveckling av resistens på grund av missade doser (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkaren och patienten kan besluta att använda kabotegravirtabletter som en oral inledande behandling innan injektions‑behandlingen med Vocabria påbörjas för att bedöma tolerabiliteten för kabotegravir (se tabell 1), eller så kan det beslutas att direkt påbörja Vocabria‑injektioner (se produktresumén för kabotegravir för injektion).

Dosering

Vuxna

Oral inledning

Vid användning som oral inledning ska Vocabriatabletter i kombination med rilpivirintabletter tas i cirka en månad (minst 28 dagar) för bedömning av kabotegravirs och rilpivirins tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet). En 30 mg Vocabria-tablett ska tas med en 25 mg rilpivirintablett en gång dagligen.

Tabell 1 Rekommenderat doseringsschema för vuxna patienter

Oral dosering vid missade injektioner av kabotegravir.

Om en patient planerar att missa ett schemalagt injektionsbesök med mer än 7 dagar kan oral behandling (en 30 mg Vocabria-tablett och en 25 mg rilpivirintablett en gång dagligen) användas som ersättning för upp till 2 månaders injektionsbesök i rad eller ett injektionsbesök enligt schemat för dosering varannan månad. Begränsade data finns tillgängliga om oral överbryggning med annan helt supprimerande antiretroviral behandling (ART) (främst INI‑baserad), se avsnitt Farmakodynamik. Vid oral behandling som pågår längre än två månader rekommenderas en annan oral regim.

Den första dosen av oral behandling ska tas en månad (+/- 7 dagar) efter de senast injicerade doserna av Vocabria och rilpivirin för patienter som får månadsvisa injektioner. För patienter som får injektioner varannan månad ska den första dosen av oral behandling tas 2 månader (+/- 7 dagar) efter de senast injicerade doserna av kabotegravir och rilpivirin. Injicerad dosering ska återupptas på samma dag som den orala doseringen avslutas.

Missade doser

Om patienten glömmer att ta en dos av Vocabria-tabletter, ska patienten ta den missade dosen snarast möjligt, senast 12 timmar innan nästa dos. Om nästa dos ska tas inom 12 timmar, ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 4 timmar efter att ha tagit en Vocabria-tablett, ska en ny Vocabria-tablett tas. Om patienten kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit Vocabria-tabletter, behöver ingen ny dos tas förrän det är dags för nästa dos av Vocabria enligt doseringsschemat.

Äldre

Ingen dosjustering behövs för äldre patienter. Det finns begränsad mängd data om användning av kabotegravir hos patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion (CrCl <30 ml/min och ej på dialys [se avsnitt Farmakokinetik]). Kabotegravir har inte studerats hos patienter med terminal njursvikt med dialys . Eftersom kabotegravir binds till proteiner till mer än 99 %, förväntas inte dialys förändra exponeringen av kabotegravir. Vid administrering till patienter med dialys ska kabotegravir användas med försiktighet.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Kabotegravir har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C [se avsnitt Farmakokinetik]).

Vid administrering till patienter med gravt nedsatt leverfunktion ska kabotegravir användas med försiktighet.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Vocabria för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga

Administreringssätt

Ska sväljas.

Vocabria-tabletter kan tas med eller utan mat. Vid intag samtidigt med rilpivirintabletter ska Vocabria-tabletter tas med en måltid.

Baslinjefaktorer associerade med virologisk svikt

Innan behandlingsstart bör det tas i beaktning att multivariabla analyser indikerar att en kombination av minst två av följande baslinjefaktorer kan vara associerade med en ökad risk för virologisk svikt: arkiverade mutationer för rilpivirinresistens, hiv-1-subtyp A6/A1 eller BMI ≥30 kg/m². Tillgänglig data indikerar att virologisk svikt förekommer mer frekvent när dessa patienter behandlas enligt varannan månads‑doseringen i jämförelse med den månatliga doseringsregimen. Hos patienter med en ofullständig eller osäker behandlingshistorik, där resistensanalys före behandling inte genomförts, bör försiktighet iakttas vid antingen BMI ≥30 kg/m² eller hiv-1-subtyp A6/A1 (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats i samband med integrashämmare, inklusive kabotegravir. Dessa reaktioner har karakteriserats av hudutslag, konstitutionella fynd och ibland organdysfunktion, inklusive leverskada. Vocabria och andra misstänka läkemedel bör omedelbart sättas ut vid utveckling av tecken eller symtom på överkänslighet (inklusive men inte begränsat till svåra hudutslag, eller hudutslag åtföljda av feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, hepatit, eosinofili eller angioödem). Klinisk status, inklusive aminotransferaser, ska kontrolleras och lämplig behandling sättas in. (se avsnitt Dosering, avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).

Levertoxicitet

Levertoxicitet har rapporterats hos ett begränsat antal patienter med eller utan känd befintlig leversjukdom som fått Vocabria (se avsnitt Biverkningar). Administrering av oral inledande kabotegravir‑behandling användes i kliniska studier som hjälp att identifiera patienter som kan löpa risk att drabbas av levertoxicitet.

Kontroll av levervärden rekommenderas och behandlingen med Vocabria ska sättas ut vid misstänkt levertoxicitet.

Samtidigt infektion med HBV/HCV

Patienter med samtidig hepatit B-infektion uteslöts från studier med Vocabria. Insättning av Vocabria hos patienter med samtidig hepatit B-infektion rekommenderas inte. Läkare ska ta del av gällande behandlingsriktlinjer för hantering av hiv‑infektion hos patienter med samtidig hepatit B-infektion.

Det finns begränsad mängd data om patienter med samtidig hepatit C-infektion. Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit C-infektion

Interaktioner med andra läkemedel

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Vocabria-tabletter tillsammans med läkemedel som kan minska dess exponering (se avsnitt Interaktioner).

Antacida som innehåller flervärda katjoner ska administreras minst 2 timmar före eller 4 timmar efter intag av Vocabria-tabletter (se avsnitt Interaktioner).

Immunreaktiveringssyndrom

När behandling med antiretroviral kombinationsterapi (CART) sätts in hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter behandlingsstart med CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Alla inflammatoriska symtom ska utredas och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock varierar den rapporterade tiden till debut och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart. 

Opportunistiska infektioner

Patienterna ska informeras om att Vocabria och annan antiretroviral behandling inte botar hiv‑infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv‑infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av sådana hiv-associerade sjukdomar.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Vocabria-tabletter är i kombination med rilpivirintabletter avsedda för behandling av hiv-1. Även produktresumé för rilpivirintabletter ska konsulteras för uppgifter om associerade interaktioner.

Andra läkemedels effekter på kabotegravirs farmakokinetik

Kabotegravir metaboliseras främst via uridindifosfatglukuronosyltransferas (UGT) 1A1 och i mindre utsträckning via UGT1A9. Läkemedel som är starka inducerare av UGT1A1 eller UGT1A9 förväntas sänka plasmakoncentrationen av kabotegravir med försämrad effekt som följd (se avsnitt Kontraindikationer och tabell 2 nedan). Hos långsamma UGT1A1-metaboliserare, motsvarande maximal klinisk hämning av UGT1A1, ökade genomsnittsvärdet för AUC, C_max och C_tau för oralt kabotegravir upp till 1,5 gånger. Effekten av en UGT1A1-hämmare kan vara något mer uttalad, men med tanke på säkerhetsmarginalerna för kabotegravir förväntas inte denna ökning vara kliniskt relevant. Ingen dosjustering av Vocabria rekommenderas därför i närvaro av UGT1A1-hämmare (t.ex. atazanavir, erlotinib och sorafenib).

Kabotegravir är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP) men på grund av dess höga permeabilitet förväntas ingen förändring i absorptionen vid samtidig administrering med antingen P-gp- eller BCRP-hämmare.

Kabotegravirs effekt på andra läkemedels farmakokinetik

In vivo hade kabotegravir ingen effekt på midazolam, ett substrat för cytokrom P450 (CYP) 3A4. Kabotegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro.

In vitro hämmade kabotegravir organisk anjontransportör (OAT) 1 (IC₅₀=0,81 µM) och OAT3 (IC₅₀=0,41 µM). Försiktighet rekommenderas därför vid samtidigt dosering av läkemedel som är substrat för OAT1/3 och har ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. metotrexat).

Baserat på profilen för läkemedelsinteraktioner in vitro och kliniskt förväntas inte kabotegravir påverka koncentrationerna av andra antiretrovirala läkemedel, däribland proteashämmare, nukleosida omvänt-transkriptashämmare (NRTI), icke-nukleosida omvänt-transkriptashämmare (NNRTI), integrashämmare, fusionshämmare och ibalizumab.

De data om läkemedelsinteraktioner som anges i tabell 2 har erhållits från studier med oralt kabotegravir (höjning visas med ”↑”, sänkning med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, arean under kurvan (koncentration vs. Tid) med ”AUC”, maximal observerad koncentration med ”C_max”, koncentration i slutet av doseringsintervall med ”Cτ”).

Tabell 2 Läkemedelsinteraktioner

Det finns begränsad mängd data från användning av kabotegravir i gravida kvinnor. Effekten av Vocabria vid graviditet är okänd.

Kabotegravir var inte teratogent i studier på råtta och kanin men exponeringar högre än den terapeutiska dosen visade reproduktionstoxicitet hos djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Vilken betydelse detta fynd har för graviditet är okänd.

Vocabria-tabletter rekommenderas under graviditet endast då den förväntade nyttan motiverar den eventuella risken för fostret.

Baserat på djurdata förväntas att kabotegravir utsöndras i bröstmjölk även om detta inte har bekräftats hos människa.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Det finns inga data om effekterna av kabotegravir på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier tyder inte på att kabotegravir har någon effekt på fertiliteten hos hanar eller honor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Patienterna ska informeras om att yrsel, trötthet och somnolens har rapporterats vid behandling med Vocabria. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Vocabria ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna i studier med månadsvis dosering var huvudvärk (upp till 12 %) och feber⁴ (10 %).

De oftast rapporterade biverkningarna som av prövaren ansågs ha ett orsakssamband med behandlingen i ATLAS-2M med dosering varannan månad var huvudvärk (7 %) och feber⁴ (7 %).

Tabell över biverkningar

De biverkningar som identifierats för kabotegravir och rilpivirin anges i tabell 3 per organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 , <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 3 Tabell över biverkningar¹

¹ Frekvensen av identifierade biverkningar baseras på samtliga rapporterade förekomster och är inte begränsade till sådana som prövaren anser ha åtminstone ett möjligt samband.

² Buksmärtor inkluderar följande grupperade rekommenderade MedDRA-termer: övre buksmärta.
³ Hudutslag inkluderar följande grupperade rekommenderade MedDRA-termer: hudutslag, erytematöst utslag, generaliserat utslag, makulöst utslag, makulo-papulöst utslag, morbilliformt utslag, papulöst utslag, kliande utslag.

⁴ Feber inkluderade följande grupperade rekommenderade MedDRA-termer: värmekänsla, förhöjd kroppstemperatur. Majoriteten av febertillfällen rapporterades inom en vecka från injektionstillfället.

*Vänligen se avsnitt Varningar och försiktighet.

Den övergripande säkerhetsprofilen vecka 96 och vecka 124 i FLAIR‑studien överensstämde med den som sågs vecka 48 och inga nya säkerhetsfynd identifierades. När regimen med injektion av Vocabria och rilpivirin påbörjades direkt i FLAIR-studiens förlängningsfas identifierades inga nya säkerhetsproblem relaterade till att den orala inledande fasen uteslöts (se avsnitt Farmakodynamik).

Beskrivning av valda biverkningar

Viktökning

Vid vecka 48 hade deltagarna i studierna FLAIR och ATLAS som fick Vocabria plus rilpivirin ökat i vikt med i median 1,5 kg medan deltagarna som fortsatte med sin aktuella antiretrovirala behandling (CAR) gick upp med i median 1,0 kg (poolad analys). I de enskilda studierna FLAIR och ATLAS var medianviktökningarna i armarna som fick Vocabria + rilpivirin 1,3 kg respektive 1,8 kg jämfört med 1,5 kg respektive 0,3 kg i CAR-armarna.

Vecka 48 i ATLAS-2M var medianviktökningarna 1,0 kg både i armen med månadsvis dosering av Vocabria plus rilpivirin och i armen med dosering varannan månad.

Förändringar i laboratorievärden
Små, icke-progredierande förändringar i totalt bilirubin (utan klinisk ikterus) observerades vid behandling med Vocabria plus rilpivirin. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt betydelsefulla eftersom de troligen speglar konkurrens mellan kabotegravir och okonjugerat bilirubin om en gemensam metabol väg (UGT1A1).

Förhöjda transaminaser (ALAT/ASAT) observerades hos studiedeltagare som fick Vocabria plus rilpivirin i kliniska studier. Dessa förhöjningar tillskrevs främst akut virushepatit. Några få studiedeltagare på oral behandling hade transaminasförhöjningar som tillskrevs misstänkt läkemedelsrelaterad levertoxicitet. Dessa förändringar var reversibla vid utsättning av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förhöjda lipasnivåer observerades i kliniska prövningar med Vocabria plus rilpivirin. Det förekom en högre incidens av lipas‑ökning av grad 3 och 4 med Vocabria plus rilpivirin jämfört med CAR. Dessa förhöjningar var generellt asymtomatiska och ledde inte till utsättning av Vocabria plus rilpivirin. Ett fall av pankreatit med dödlig utgång med en grad 4‑ökning av lipas och förväxlingsfaktorer (inklusive historik av pankreatit) rapporterades i studien ATLAS-2M, för vilket ett orsakssamband med injektionsregimen inte kunde uteslutas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik behandling mot överdosering med Vocabria. Vid överdosering ska patienten ges understödjande behandling med lämplig övervakning efter behov.

Det är känt att kabotegravir binds i hög grad till proteiner i plasma. Det är osannolikt att dialys kan bidra till att avlägsna läkemedlet från kroppen.

Verkningsmekanism

Kabotegravir hämmar hiv-integras genom att binda till dess aktiva yta och blockera överföringen av DNA-(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i hiv-virusets replikationscykel.

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling
Kabotegravir uppvisar antiviral aktivitet mot laboratoriestammar av vildtyps-hiv-1. De genomsnittliga kabotegravirkoncentrationer som krävs för att minska virusreplikationen med 50 % (EC₅₀) är 0,22 nM i perifera mononuklerära blodceller (PBMC), 0,74 nM i 293T-celler och 0,57 nM i MT-4-celler. Kabotegravir uppvisade antiviral aktivitet i cellodlingar mot en panel med 24 kliniska isolat av hiv-1 (tre i vardera M-subgrupp A, B, C, D, E, F och G, och 3 i grupp O) med EC₅₀-värden mellan 0,02 nM och 1,06 nM för hiv-1. Kabotegravirs EC₅₀-värden mot tre kliniska hiv-2-isolat låg mellan 0,10 nM och 0,14 nM. Inga kliniska data finns tillgängliga för patienter med hiv-2.

Antiviral aktivitet i kombination med andra läkemedel
Inga läkemedel med inneboende anti-hiv-aktivitet var antagonistiska mot kabotegravirs antiretrovirala aktivitet (in vitro-utvärderingar utfördes i kombination med rilpivirin, lamivudin, tenofovir och emtricitabin).

Resistens in vitro
Isolat av vildtyps-hiv-1 och aktivitet mot resistenta stammar: Virus med >10-faldig ökning av kabotegravirs EC₅₀ observerades inte under 112-dagarspassagen av stam IIIB. Följande integras-(IN)-mutationer uppkom efter passage av vildtyps-hiv-1 (med T124A-polymorfism) i närvaro av kabotegravir: Q146L (1,3‑4,6-faldig förändring [FC]), S153Y (FC=2,8-8,4) och I162M (FC=2,8). Påvisandet av T124A är, som nämns ovan, selektion av en redan befintlig minoritetsvariant som inte har någon differentiell känslighet för kabotegravir. Inga aminosyrasubstitutioner i integrasregionen selekterades vid passage av vildtyps-hiv-1 NL‑432 i närvaro av 6,4 nM kabotegravir till och med dag 56.

Bland de multipla mutanterna observerades högsta FC för mutanter innehållande Q148K eller Q148R. E138K/Q148H resulterade i en 0,92-faldig minskning av känsligheten för kabotegravir, E138K/Q148R resulterade i en 12-faldig minskning av känsligheten och E138K/Q148K i en 81-faldig minskning av känsligheten för kabotegravir. G140C/Q148R och G140S/Q148R resulterade i en 22- respektive 12‑faldig minskning av känsligheten för kabotegravir. Medan N155H inte påverkade känsligheten för kabotegravir, resulterade N155H/Q148R i en 61-faldig minskning av känsligheten för kabotegravir. Andra multipla mutanter som resulterade i en FC mellan 5- till 10 är: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) och E92Q/N155H (FC=5,3).

Resistens in vivo
Antalet studiedeltagare som uppfyllde kriteriet bekräftad virologisk svikt (Confirmed Virologic Failure, CVF) var lågt i de poolade studierna FLAIR och ATLAS. I den poolade analysen fanns det 7 deltagare med CVF på kabotegravir plus rilpivirin (7/591, 1,2 %) och 7 deltagare med CVF på aktuell antiretroviral regim (7/591, 1,2 %). De tre deltagarna med CVF på kabotegravir plus rilpivirin i FLAIR med resistensdata hade subtyp A1. För två av de tre deltagarna med CVF sågs den behandlingsrelaterade substitutionen Q148R, som är associerad med resistens mot integrashämmare, medan en av de tre deltagarna hade G140R med minskad fenotypisk känslighet för kabotegravir. Alla tre deltagarna med CVF bar på en substitution associerad med rilpivirinresistens: K101E, E138E/A/K/T eller E138K, och två av de tre deltagarna uppvisade minskad fenotypisk känslighet för rilpivirin. De tre deltagarna med CVF i ATLAS hade subtyp A, A1 och AG. Vid svikt bar en av de tre deltagarna med CVF på den INI-resistensassocierade substitutionen N155H med minskad fenotypisk känslighet för kabotegravir. Alla tre deltagare med CVF bar på en rilpivirinresistensassocierad substitution vid svikt: E138A, E138E/K eller E138K och uppvisade minskad fenotypisk känslighet för rilpivirin. Hos två av dessa tre deltagare med CVF observerades de rilpivirinresistensassocierade substitutionerna även i PBMC hiv-1-DNA vid basline. Den sjunde deltagaren med CVF (FLAIR) fick aldrig någon injektion.

Substitutionerna associerade med resistens mot långverkande kabotegravir för injektion som observerades i de poolade studierna ATLAS och FLAIR var G140R (n=1), Q148R (n=2) och N155H (n=1).

I studien ATLAS-2M uppfyllde 10 deltagare CVF-kriteriet t.o.m. vecka 48: 8 deltagare (1,5 %) i armen med injektion varannan månad (Q8W) och 2 deltagare (0,4 %) i armen med månadsvis injektion (Q4W). 8 deltagare uppfyllde CVF-kriteriet vid eller före vecka 24.

I Q8W-armen hade 5 deltagare de rilpivirinresistensassocierade mutationerna Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A eller E138E/A vid basline och 1 deltagare hade kabotegravirresistensmutationen G140G/R (utöver den ovanstående rilpivirinresistensassocierade Y188Y/F/H/L-mutationen). Vid tidpunkten för misstänkt virologisk svikt (Suspected Virologic Failure, SVF) i Q8W-armen hade 6 deltagare rilpivirinresistensassocierade mutationer, varav 2 deltagare hade ett tillägg av K101E och 1 deltagare hade ett tillägg av E138E/K från baslinjen till tidpunkten för SVF. FC för rilpivirin låg ovanför den biologiska brytpunkten för 7 deltagare, och låg mellan 2,4 och 15. Fem av de 6 deltagarna med rilpivirinresistensassocierad substitution hade även INSTI-resistensassocierade substitutioner, N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). INSTI-substitutionen L74I sågs hos 4/7 deltagare. Analysen av integrasgenotyp och -fenotyp misslyckades för en studiedeltagare och kabotegravirfenotypen var inte tillgänglig för en annan. FC för Q8W-armen låg mellan 0,6 och 9,1 för kabotegravir, mellan 0,8 och 2,2 för dolutegravir och mellan 0,8 och 1,7 för biktegravir.

I Q4W-armen hade studiedeltagarna inga rilpivirin- eller INSTI-resistensassocierade substitutioner vid baslinjen. En studiedeltagare hade NNRTI-substitutionen G190Q i kombination med NNRTI-polymorfismen V189I. Vid tidpunkten för SVF hade en studiedeltagare de rilpivirinresistensassocierade mutationerna K101E + M230L under behandlingen och den andra hade fortfarande NNRTI-substitutionerna G190Q + V189I med tillägg av V179V/I. Båda studiedeltagarna uppvisade minskad fenotypisk känslighet för rilpivirin. Båda studiedeltagarna hade även INSTI-resistensassocierade mutationer, antingen Q148R + E138E/K eller N155N/H, vid SVF och 1 studiedeltagare hade minskad känslighet för kabotegravir. Ingen av studiedeltagarna har INSTI-substitutionen L74I. FC i Q4W-armen var 1,8 respektive 4,6 för kabotegravir, 1,0 respektive 1,4 för dolutegravir och 1,1 respektive 1,5 för biktegravir.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Vocabria plus rilpivirin har utvärderats i två randomiserade, aktivt kontrollerade, öppna multicenterstudier för non-inferioritet med parallella armar i fas III: FLAIR (studie 201584) och ATLAS (studie 201585). Den primära analysen utfördes när alla studiedeltagare hade slutfört besöket vecka 48 eller avslutat sin medverkan i studien i förtid.

Virologisk supprimerade patienter (på tidigare dolutegravirbaserad regim i 20 veckor)

I FLAIR fick 629 hiv-1-infekterade studiedeltagare naiva för antiretroviral behandling (ART) en regim innehållande integrashämmaren (INSTI) dolutegravir i 20 veckor (antingen dolutegravir/abakavir/lamivudin eller dolutegravir plus 2 andra nukleosidanaloger om studiedeltagaren var HLA-B*5701-positiv). Studiedeltagare som var virologiskt supprimerade (hiv-1-RNA <50 kopior per ml, n=566) randomiserades (1:1) till att få en regim med antingen Vocabria plus rilpivirin eller stå kvar på sin aktuella antiretrovirala regim (CAR). Studiedeltagarna som randomiserades till Vocabria plus rilpivirin började behandlingen med en oral inledande dosering i form av tablett‑Vocabria (30 mg) plus tablett‑rilpivirin (25 mg) dagligen i minst 4 veckor, följt av behandling med Vocabria för injektion (månad 1: injektion à 600 mg, månad 2 och framåt: injektion à 400 mg) plus rilpivirin för injektion (månad 1: injektion à 900 mg, månad 2 och framåt: injektion à 600 mg) varje månad i ytterligare 44 veckor. Denna studie förlängdes till 96 veckor.

Virologiskt supprimerade patienter (stabila på tidigare ARV-behandling i minst 6 månader)

I ATLAS randomiserades (1:1) 616 hiv-1-infekterade, virologiskt supprimerade (i minst 6 månader, hiv-1-RNA <50 kopior per ml) studiedeltagare till regimen med Vocabria plus rilpivirin eller fortsatt CAR-regim. Studiedeltagarna som randomiserades till Vocabria plus rilpivirin började behandlingen med en oral inledande dosering i form av tablett‑Vocabria (30 mg) plus tablett‑rilpivirin (25 mg) dagligen i minst 4 veckor, följt av behandling med Vocabria för injektion (månad 1: injektion à 600 mg, månad 2 och framåt: injektion à 400 mg) plus rilpivirin för injektion (månad 1: injektion à 900 mg, månad 2 och framåt: injektion à 600 mg) varje månad i ytterligare 44 veckor. I ATLAS stod 50 %, 17 % respektive 3 % av studiedeltagarna på en NNRTI-, PI- eller INI‑baserad behandling före randomisering, med likartade andelar i de två behandlingsarmarna.

Poolade data

Vid basline i den poolade analysen var studiedeltagarnas medianålder 38 år, 27 % var kvinnor, 27 % var icke-ljushyade, 1 % var ≥65 år och 7 % hade Cd4-tal <350 celler per mm³ i Vocabria plus rilpivirin-armen; dessa karakteristika var likartade mellan armarna.

Det primära effektmåttet i båda studierna var andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml vecka 48 (snapshot‑algoritm för ITT-E-populationen).

I den poolade analysen av de två pivotala studierna var Vocabria plus rilpivirin inte sämre än CAR vad gäller andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml (1,9 % respektive 1,7 %) vecka 48. Den justerade behandlingsskillnaden mellan Vocabria plus rilpivirin och CAR (0,2; 95 % CI: -1,4; 1,7) för den poolade analysen uppfyllde non-inferioritetskriteriet (övre gräns för 95 % CI under 4 %).

Det primära effektmåttet och andra resultat vecka 48, inklusive resultat per central baslinjefaktor, för FLAIR och ATLAS redovisas i tabell 4 och 5.

Tabell 4 Virologiska resultat för randomiserad behandling i FLAIR och ATLAS vecka 48 (snapshotanalys)

* Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen.

^†­ Inkluderar studiedeltagare som avbröt på grund av bristande effekt, avbröt medan deltagaren inte var supprimerad.

N = antal studiedeltagare i vardera behandlingsgrupp, KI = konfidensintervall, CAR = aktuell antiviral regim.

Tabell 5 Andel studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml vecka 48 per centrala baslinjefaktorer (snapshotresultat)

BMI = kroppsmasseindex
PI = proteashämmare
INI = integrashämmare
NNRTI = icke-nukleosid omvänt-transkriptashämmare

I både FLAIR- och ATLAS-studierna var behandlingsskillnaderna jämförbara oavsett baslinjekarakteristika (CD4‑tal, kön, etnisk tillhörighet, BMI, ålder, tredje läkemedelsklass vid baslinjen).

Vecka 96 FLAIR

I FLAIR överensstämde resultaten vecka 96 med resultaten vecka 48. Andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml i Vocabria plus rilpivirinarmen (n=283) och CAR-armen (n=283) var 3,2 % respektive 3,2 % (justerad behandlingsskillnad mellan Vocabria plus rilpivirin och CAR [0,0; 95 % KI: -2,9; 2,9]). Andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma <50 kopior/ml i Vocabria plus rilpivirinarmen och CAR-armen var 87 % respektive 89 % (justerad behandlingsskillnad mellan Vocabria plus rilpivirin och CAR [‑2,8; 95 % KI: ‑8,2; 2,5]).

Vecka 124 FLAIR Direkt till injektion jämfört med oral inledning.

I FLAIR‑studien utfördes en utvärdering av säkerhet och effekt vecka 124 för patienter som valde att gå över från abakavir/dolutegravir/lamivudin till Vocabria plus rilpivirin i förlängningsfasen (vecka 100). Patienterna fick möjlighet att gå över med eller utan en oral inledande fas, vilket skapade en grupp med oral inledning (OLI) (n=121) och en grupp som gick direkt till injektion (DTI) (n=111).

Vecka 124 var andelarna patienter med hiv‑1‑RNA ≥50 kopior/ml 0,8 % i gruppen med oral inledning och 0,9 % i gruppen som gick direkt till injektion. Frekvensen av virologisk suppression (hiv‑1‑RNA <50 kopior/ml) var liknande i de båda grupperna: OLI (93,4 %) och DTI (99,1 %).

Dosering varannan månad

Virologiskt supprimerade patienter (stabila på tidigare ARV-behandling i minst 6 månader)

Effekt och säkerhet för injektion med Vocabria given varannan månad har utvärderats i en randomiserad, öppen multicenterstudie för non-inferioritet med parallella grupper i fas IIIb, ATLAS-2M (207966). Den primära analysen utfördes efter att alla studiedeltagare hade slutfört besöket vecka 48 eller avslutat sin medverkan i studien i förtid.

I ATLAS-2M randomiserades 1045 hiv-1-infekterade, virologiskt supprimerade studiedeltagare (1:1) till en injektionsregim med Vocabria plus rilpivirin administrerad antingen varje eller varannan månad. Studiedeltagare som initialt stod på icke-kabotegravir/rilpivirin-behandling fick oral inledande behandling bestående av tablett‑Vocabria (30 mg) plus tablett‑rilpivirin (25 mg) dagligen i minst 4 veckor. Studiedeltagare som randomiserades till månadsvisa injektioner med Vocabria (månad 1: injektion à 600 mg, månad 2 och framåt: injektion à 400 mg) plus rilpivirininjektion (månad 1: injektion à 900 mg, månad 2 och framåt: injektion à 600 mg) fick behandling i ytterligare 44 veckor. Studiedeltagare som randomiserades till injektioner varannan månad med Vocabria (injektion à 600 mg månad 1, 2, 4 och därefter varannan månad) och rilpivirin (injektion à 900 mg månad 1, 2, 4 och därefter varannan månad) fick behandling i ytterligare 44 veckor. Före randomisering hade 63 %, 13 % och 24 % av studiedeltagarna behandlats med Vocabria plus rilpivirin i 0 veckor, 1 till 24 veckor respektive >24 veckor.

Vid baslinjen var studiedeltagarnas medianålder 42 år, 27 % var kvinnor, 27 % var icke-ljushyade, 4 % var ≥65 år och 6 % hade färre CD4+-celler än 350 celler per mm³; dessa karakteristika var likartade mellan studiearmarna.

Det primära effektmåttet i ATLAS-2M var andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml vecka 48 (snapshotalgoritm för ITT-E-populationen).

I ATLAS-2M var Vocabria och rilpivirin administrerat varannan månad inte sämre än Vocabria och rilpivirin administrerat varje månad avseende andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml (1,7 % respektive 1,0 %) vecka 48. Den justerade behandlingsskillnaden mellan Vocabria och rilpivirin administrerat varannan månad och varje månad (0,8; 95 % KI: -0,6; 2,2) uppfyllde non-inferioritetskriteriet (övre gräns för 95 % KI under 4 %).

Tabell 6 Virologiska resultat för randomiserad behandling i ATLAS-2M vecka 48 (snapshotanalys)

*Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen.

^†­ Inkluderar studiedeltagare som avbröt på grund av bristande effekt, avbröt medan deltagaren inte var supprimerad.

N = antal studiedeltagare i vardera behandlingsgrupp, KI = konfidensintervall, CAR = aktuell antiviral regim.

Tabell 7 Andel studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml vecka 48 per central baslinjefaktor (snapshotresultat)

BMI = kroppsmasseindex

I studien ATLAS-2M var behandlingsskillnaderna avseende det primära effektmåttet för olika baslinjeskarakteristika inte kliniskt relevanta (CD‑tal, kön, etnisk tillhörighet, BMI, ålder och tidigare exponering för kabotegravir/rilpivirin).

Effektresultaten vecka 96 överensstämmer med resultaten avseende det primära effektmåttet vecka 48. Injektioner med Vocabria plus rilpivirin administrerade varannan månad är inte sämre än Vocabria och rilpivirin administrerat månatligen. Andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml vecka 96 vid dosering av Vocabria plus rilpivirin varannan månad (n=522) respektive dosering av Vocabria plus rilpivirin månatligen (n=523) var 2,1 % och 1,1 % (justerad behandlingsskillnad mellan Vocabria plus rilpivirin doserat varannan respektive varje månad [1,0; 95 % KI: -0,6; 2,5]). Andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma <50 kopior/ml vecka 96 med dosering av Vocabria plus rilpivirin varannan månad respektive dosering av Vocabria plus rilpivirin månatligen var 91 % och 90,2 % (justerad behandlingsskillnad mellan Vocabria plus rilpivirin doserat varannan respektive varje månad [0,8; 95 % KI: -2,8; 4,3]).

Effektresultaten vecka 152 överensstämmer med resultaten avseende det primära effektmåttet vecka 48 och vecka 96. Injektioner med Vocabria plus rilpivirin administrerade varannan månad är inte sämre än Vocabria och rilpivirin administrerat månatligen. I en ITT-analys var andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml vecka 152 med dosering av Vocabria plus rilpivirin varannan månad (n=522) respektive dosering av Vocabria plus rilpivirin månatligen (n=523) 2,7 % och 1,0 % (justerad behandlingsskillnad mellan Vocabria plus rilpivirin doserat varannan månad respektive månatligen [1,7; 95 % KI: 0,1; 3,3]). I en ITT-analys var andelen studiedeltagare med hiv 1-RNA i plasma <50 kopior/ml vecka 152 med dosering av Vocabria plus rilpivirin varannan månad respektive dosering av Vocabria plus rilpivirin månatligen 87 % och 86 % (justerad behandlingsskillnad mellan Vocabria plus rilpivirin doserat varannan respektive varje månad [1,5; 95 % KI: -2,6; 5,6]).

Post hoc-analyser:

I multivariabla analyser av poolade fas 3‑studier (ATLAS t.o.m. vecka 96, FLAIR t.o.m. vecka 124 och ATLAS‑2M t.o.m. vecka 152) undersöktes olika faktorers påverkan på risken för CVF. Analysen av baslinjefaktorer (BFA) undersökte virus- och deltagarkarakteristika samt doseringsregim vid baslinjen, och multivariatanalysen (MVA) inkluderade baslinjefaktorer samt predikterande läkemedelskoncentrationer i plasma efter baslinjen vid CVF genom användning av regressionsmodellering med en variabel selektionsprocedur. Efter totalt 4 291 personår var den ojusterade CVF-incidensen 0,54 per 100 personår; 23 CVF rapporterades (1,4 % av 1 651 individer i dessa studier).

BFA visade att rilpivirin resistensmutationer (incidenskvot IRR=21,65, p<0,0001),

hiv-1-subtyp A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) och BMI (IRR=1,09 per 1 enhets ökning, p=0,04; IRR=3,97 för ≥30 kg/m², p=0,01) var associerade med CVFAndra variabler, däribland dosering Q4W eller Q8W, kvinnligt kön eller CAB/INSTI‑resistensmutationer hade inget signifikant samband med CVF. En kombination av minst 2 av följande viktiga baslinjefaktorer var emellertid associerad med en ökad risk för CVF: rilpivirin resistensmutationer, hiv-1 av subtyp A6/A1 eller BMI ≥30 kg/m² (se tabell 12).

Tabell 8 Virologiska utfall per förekomst av de centrala baslinjefaktorerna

rilpivirinresistensmutationer, subtyp A6/A1¹ och BMI ≥30 kg/m²

¹ Klassificering av hiv-1 subtyp A1 eller A6 baserad på Los Alamos National Library panel från HIV Sequence database (juni 2020).

² Baserat på FDA:s snapshotalgoritm för RNA <50 kopior/ml vecka 48 för ATLAS, vecka 124 för FLAIR, vecka 152 för ATLAS‑2M.

³ Definierat som två mätningar i rad av hiv-RNA ≥200 kopior/ml.

⁴ Positivt prediktivt värde (PPV) <2 %; Negativt prediktivt värde (NPV) 98,5 %; sensitivitet 34,8 %; specificitet 71,9 %.

⁵ PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; sensitivitet 47,8 %; specificitet 96,7 %

⁶ Analysdataset med alla icke saknade kovariater för baslinjefaktorer (av totalt 1 651 individer).

Hos patienter med minst två av dessa riskfaktorer var andelen försökspersoner som fick CVF högre än vad som observerats hos patienter utan riskfaktorer eller endast en riskfaktor, med CVF identifierat hos 6/24 patienter [25,0 %, 95 %KI (9,8 %, 46,7 %)] som behandlats enligt dosering varannan månad samt CVF hos 5/33 patienter [15,2 %, 95 %KI(5,1 %, 31,9 %)] som behandlats enligt månadsvis dosering.

Oral överbryggning med annan ART

I en retrospektiv säkerhetsanalys av poolade data från 29 studiedeltagare i 3 kliniska studier (FLAIR, ATLAS-2M och LATTE-2/studie 200056) som fick oral överbryggning med annan ART än Vocabria plus rilpivirin (alternativ oral överbryggning) under behandling med långverkande intramuskulära (i.m.) injektioner av Vocabria plus rilpivirin var patienternas medianålder 32 år, 14 % var kvinnor, 31 % var icke-ljushyade, 97 % fick en regim baserad på integrashämmare (INI) som alternativ oral överbryggning och 38 % fick rilpivirin som del i sin alternativa orala överbryggande behandling. Tre patienter avbröt deltagandet i studien under oral överbryggning eller kort efter oral överbryggning av andra skäl än säkerhetsskäl. Flertalet av patienterna bibehöll virologisk suppression (hiv-1-RNA i plasma <50 kopior/ml), inklusive 96 % med prover tagna vid det första besöket under den första perioden med oral överbryggning och 100 % med prover tagna vid efterföljande besök för oral överbryggning och omstart av injektioner. Under överbryggning med alternativ oral överbryggning och under perioden efter alternativ oral överbryggning (upp till 2 injektioner av Vocabria plus rilpivirin efter oral överbryggning) observerades inga fall av CVF (hiv-1-RNA i plasma ≥200 kopior/ml).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Vocabria-tabletter för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv‑infektion.

Farmakokinetiken för kabotegravir är densamma hos friska och hiv-smittade personer. Variabiliteten i kabotegravirs farmakokinetik är måttlig till hög. I fas I-studierna på friska studiedeltagare varierade interindividuell CVb% för AUC, C_max och C_tau mellan 26 och 34 %, medan den i studierna på hiv-1-infekterade studiedeltagare varierade mellan 28 och 56 %. Den intraindividuella variabiliteten (CVw%) är lägre än den interindividuella variabiliteten.

Tabell 9 Farmakokinetiska parametrar efter peroralt kabotegravir en gång dagligen

^a Värden för farmakokinetiska parametrar baserade på poolade individuella post hoc-estimat för patienter i FLAIR och ATLAS från den populationsfarmakokinetisk modellen för kabotegravir (n=581).

^b tau är doseringsintervall: 24 timmar för oral administrering.

^c Värden för farmakokinetiska parametrar vid oral inledning representerar steady-state.

Absorption

Kabotegravir absorberas snabbt efter peroral administrering. Median-T_max uppnås 3 timmar efter administrering av tablett-formuleringen. Med dosering en gång dagligen uppnås farmakokinetisk steady-state efter 7 dagar.

Kabotegravir kan tas med eller utan föda. Föda ökar absorptionen av kabotegravir. Kabotegravirs biotillgänglighet är oberoende av måltidens innehåll: fettrika måltider ökade kabotegravirs AUC_(0-∞) med 14 % och ökade C_max med 14 % i förhållande till intag i fasta. Ökningarna är inte kliniskt signifikanta. Absolut biotillgänglighet för kabotegravir har inte fastställts.

Distribution

Baserat på in vitro-data binds kabotegravir i hög grad (>99 %) till humana plasmaproteiner. Efter administrering av orala tabletter var den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen (Vz/f) i plasma 12,3 l. Hos människa var beräknad Vc/F för kabotegravir i plasma 5,27 l och Vp/F var 2,43 l. Dessa volymestimat, tillsammans med antagandet om hög biotillgänglighet, tyder på viss distribution av kabotegravir till det extracellulära rummet.

Kabotegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. Medianvärdet för kvoterna cervikal och vaginal vävnad:plasma varierade mellan 0,16 och 0,28 och medianvärdet för kvoten rektal vävnad:plasma var ≤0,08 4, 8 och 12 veckor efter en intramuskulär (i.m.) engångsinjektion av 400 mg.

Kabotegravir återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos hiv-infekterade studiedeltagare som fick en regim med injektioner av kabotegravir plus rilpivirin var kvoten av kabotegravirkoncentrationen i CSF:plasma [median (intervall)] (n=16) 0,003 (intervall: 0,002 till 0,004) en vecka efter en depotinjektion av kabotegravir vid steady-state (Q4W eller Q8W). I överensstämmelse med de terapeutiska kabotegravirkoncentrationerna i CSF var hiv-1-RNA i CSF (n=16) <50 kopior/ml hos 100 % och <2 kopior/ml hos 15/16 (94 %) studiedeltagare. Vid samma tidpunkt var hiv-1-RNA i plasma (n=18) <50 kopior/ml hos 100 % och <2 kopior/ml hos 12/18 (66,7 %) studiedeltagare.

In vitro var kabotegravir inte ett substrat för organisk anjontransporterande polypeptid (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 eller organisk katjontransportör (OCT1).

Metabolism

Kabotegravir metaboliseras främst via UGT1A1 och i mindre grad via UGT1A9. Kabotegravir är den dominerande cirkulerande substansen i plasma och representerar >90 % av totalt radiokol i plasma. Efter oral administrering till människa elimineras kabotegravir främst genom levermetabolism; renal eliminering av oförändrat kabotegravir är låg (<1 % av dosen). Av den totala orala dosen utsöndras 47 % som oförändrat kabotegravir i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberat läkemedel eller biliär utsöndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner ytterligare till modersubstans i tarmen.

Kabotegravir observerades föreligga i duodenala gallprover. Glukuronidmetaboliten förelåg också i några, men inte alla, duodenala gallprover. 27 % av den totala orala dosen utsöndras i urinen, främst som en glukuronidmetabolit (75 % av radioaktiviteten i urin, 20 % av den totala dosen).

Kabotegravir är inte en kliniskt relevant hämmare av följande enzymer och transportörer: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 och UGT2B17, P-gp, BCRP, BSEP (Bile salt export pump), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE (multidrug and toxin extrusion transporter) 1, MATE 2-K, MRP (multidrug resistance protein) 2 eller MRP4.

Eliminering

Kabotegravir har en genomsnittlig terminal halveringstid på 41 timmar och ett skenbart clearance (CL/F) på 0,21 l per timme.

Polymorfismer

I en metaanalys av studier på friska och hiv-infekterade deltagare var AUC, C_max och C_tau för kabotegravir vid steady-state i genomsnitt 1,3 till 1,5 gånger högre hos hiv‑infekterade studiedeltagare med UGT1A1-genotyper som medför långsam kabotegravirmetabolism jämfört med studiedeltagare med normal metabolism via UGT1A1. Denna effekt anses inte vara kliniskt relevant. Ingen dosjustering krävs för patienter med UGT1A1-polymorfism.

Särskilda patientpopulationer

Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av kön på exponeringen av kabotegravir, och därför behövs ingen dosjustering på basis av kön.

Etnisk tillhörighet

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av etnisk tillhörighet på exponeringen av kabotegravir, och därför behövs ingen dosjustering på basis av etnisk tillhörighet.

Kroppsmasseindex (BMI)

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av BMI på exponeringen av kabotegravir, och därför behövs ingen dosjustering på basis av BMI.

Äldre

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av ålder på exponeringen av kabotegravir. Farmakokinetiska data för kabotegravir hos personer >65 år är begränsade.

Nedsatt njurfunktion
Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan studiedeltagare med grav njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min) och motsvarande friska studiedeltagare. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion (som inte står på dialys). Kabotegravir har inte studerats hos patienter som står på dialys.

Nedsatt leverfunktion
Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan studiedeltagare med måttlig leverfunktionsnedsättning och motsvarande friska studiedeltagare. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A eller B). Effekten av grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) på kabotegravirs farmakokinetik har inte studerats.

Karcinogenes och mutagenes

Kabotegravir var inte mutagent eller klastogent i in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller, och inte heller i en mikrokärnanalys på gnagare in vivo. Kabotegravir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier

Ingen effekt på fertiliteten hos hanar eller honor observerades hos råttor som behandlades med kabotegravir i orala doser upp till 1000 mg/kg/dag (>20 gånger exponeringen hos människa vid den högsta rekommenderade dosen [MRHD]).

I en studie av embryonal/fetal utveckling sågs inga negativa effekter på utvecklingen efter oral administrering av kabotegravir till dräktiga kaniner upp till en maternellt toxisk dos på 2000 mg/kg/dag (0,66 gånger exponeringen hos människa vid MRHD) eller till dräktiga råttor vid doser upp till 1000 mg/kg/dag (>30 gånger exponeringen hos människa vid MRHD). Hos råtta observerades förändringar i fetal tillväxt (minskad kroppsvikt) vid 1000 mg/kg/dag. Studier på dräktiga råttor visade att kabotegravir passerar placenta och kan påvisas i fetal vävnad.

I pre- och postnatala (PPN) studier på råtta inducerade kabotegravir reproducerbart fördröjd nedkomst, ökat antal dödfödslar och ökad neonatal mortalitet vid 1000 mg/kg/dag (>30 gånger exponeringen hos människa vid MRHD). Vid en lägre dos på 5 mg/kg/dag (cirka 10 gånger exponeringen hos människa vid MRHD) var kabotegravir inte associerat med fördröjd nedkomst eller neonatal mortalitet. I studier på kanin och råtta sågs ingen effekt på överlevnaden när fostren förlöstes med kejsarsnitt. Med tanke på exponeringsförhållandet är betydelsen för människa inte känd.

Allmäntoxicitet

Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser kabotegravir har undersökts i toxicitetsstudier med upprepade orala doser till råtta (26 veckor) och till apa (39 veckor). Inga läkemedelsrelaterade negativa effekter sågs hos råttor eller apor som gavs kabotegravir oralt i doser upp till 1000 mg/kg/dag respektive 500 mg/kg/dag.

I en 14-dagars och 28-dagars toxicitetsstudie på apa observerades gastrointestinala effekter (minskad kroppsvikt, emes, lös/rinnande avföring och måttlig till svår dehydrering). Dessa effekter hade samband med lokal läkemedelsadministrering och inte med systemisk toxicitet.

I en 3-månaders studie på råtta där kabotegravir administrerades som månatlig subkutan (s.c.) injektion (upp till 100 mg/kg/dos); månatlig i.m. injektion (upp till 75 mg/kg/dos) eller veckovis s.c. injektion (100 mg/kg/dos) noterades inga biverkningar och inga nya målorganstoxiciteter (vid exponeringar >30 gånger exponeringen hos människa vid MRHD på 400 mg i.m.).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En tablett innehåller kabotegravirnatrium motsvarande 30 mg kabotegravir.

Hjälpämne med känd effekt

En filmdragerad tablett innehåller 155 mg laktos (som monohydrat)

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Hypromellos (E464)
Natriumstärkelseglykolat
Magnesiumstearat

Tablettdragering

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Ej relevant.

Kabotegravir

Miljörisk: Användning av kabotegravir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Kabotegravir bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Kabotegravir har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Vita, ovala, filmdragerade tabletter (cirka 8,0 x 14,3 mm) präglade med ”SV CTV” på ena sidan.