BEKEMV är avsett för vuxna och barn för behandling av paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH). Data som visar den kliniska nyttan av ekulizumab har visats hos patienter med hemolys och ett eller flera kliniska symtom som indikerar hög sjukdomsaktivitet, oavsett tidigare transfusioner (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot ekulizumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

BEKEMV är kontraindicerat hos personer med hereditär fruktosintolerans. Innan behandling sätts in ska hereditär fruktosintolerans uteslutas genom åldersanpassade kliniska belägg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

BEKEMV är kontraindicerat hos spädbarn och barn under 2 års ålder eftersom de kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans (se avsnitt Varningar och försiktighet).

BEKEMV-behandling får inte påbörjas hos patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet):

• med pågående Neisseria meningitidis-infektion

• som vid tidpunkten i fråga inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis om de inte får profylaktisk behandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen.

BEKEMV måste administreras av vårdpersonal och under överinseende av en läkare som har erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar.

Infusioner i hemmet kan övervägas för patienter som har tolererat infusionerna på kliniken väl. För att en patient ska kunna få heminfusioner krävs utvärdering och rekommendation av behandlande läkare. Heminfusioner ska utföras av utbildad hälso- och sjukvårdspersonal.

Dosering

PNH hos vuxna

Doseringsregimen för vuxna PNH patienter (≥ 18 år) består av en 4 veckor lång initial fas som följs av en underhållsfas:

• Initialfas: 600 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.

• Underhållsfas: 900 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 900 mg BEKEMV som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population med PNH

Pediatriska PNH-patienter med en kroppsvikt ≥ 40 kg behandlas enligt doseringsregimen för vuxna patienter.

BEKEMV är kontraindicerat hos barn under 2 år (se avsnitt Kontraindikationer).

Hos pediatriska PNH-patienter som är äldre än 2 år och har en kroppsvikt på under 40 kg, består BEKEMV- doseringsregimen av:

Patients vikt	Initialfas	Underhållsfas
30 - < 40 kg	600 mg per vecka de första 2 veckorna	900 mg vecka 3; sedan 900 mg varannan vecka
20 - < 30 kg	600 mg per vecka de första 2 veckorna	600 mg vecka 3; sedan 600 mg varannan vecka
10 - < 20 kg	600 mg som engångsdos vecka 1	300 mg vecka 2; sedan 300 mg varannan vecka
5 - < 10 kg	300 mg som engångsdos vecka 1	300 mg vecka 2; sedan 300 mg var tredje vecka

Ekulizumab har inte studerats hos patienter med PNH som väger under 40 kg.

Användningstid

Behandling med BEKEMV rekommenderas vara livslång, om inte avbrytande av behandlingen är kliniskt indicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Äldre

BEKEMV kan administreras till patienter som är 65 år och äldre. Inga rön tyder på att några särskilda försiktighetsmått är nödvändiga vid behandling av äldre – även om erfarenheten av ekulizumab-behandling av denna patientpopulation ännu är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av BEKEMV har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

BEKEMV ska inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion. BEKEMV ska endast administreras via intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Den spädda lösningen av BEKEMV ska administreras som intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter) till vuxna och 1–4 timmar till pediatriska patienter under 18 år genom självtryck, med en sprutpump eller med en infusionspump. Den spädda lösningen av BEKEMV behöver inte skyddas från ljus under administreringen till patienten.

Patienterna bör övervakas under en timme efter infusionen. Om en oönskad händelse inträffar under administreringen av BEKEMV kan behandlande läkare avgöra om infusionshastigheten ska sänkas eller om infusionen ska stoppas helt. Om infusionshastigheten sänks får den totala infusionstiden inte överstiga två timmar hos vuxna och fyra timmar hos pediatriska patienter under 18 år.

Det finns begränsad säkerhetsdata som stödjer infusioner i hemmet, ytterligare försiktighetsåtgärder i hemmet så som tillgänglig akutbehandling för infusionsreaktioner eller anafylaxi rekommenderas.

Infusionsreaktioner beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

BEKEMV förväntas inte påverka den aplastiska komponenten av anemin hos patienter med PNH.

Meningokockinfektion

På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter, som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste behandlas med lämpligt antibiotika-profylax tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y och W 135 rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Vaccin mot serogrupp B, då det finns att tillgå, rekommenderas också.

Patienter måste vaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Detta kan resultera i att patienter med komplement- medierade sjukdomar, inklusive PNH, kan uppleva ökade tecken och symtom av deras underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Det finns risk för att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella agens. Fall av allvarlig eller livshotande meningokockinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med ekulizumab. Sepsis är ett vanligt tecken på meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Biverkningar). Alla patienter ska följas med avseende på tidiga tecken på meningokockinfektion, bedömas omedelbart om misstanke föreligger om infektion och behandlas med lämplig antibiotika vid behov. Patienterna ska informeras om dessa symtom och de åtgärder som ska vidtas för att söka vård omedelbart. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort (se bipacksedeln för en beskrivning).

Andra systemiska infektioner

På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ska BEKEMV administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Patienternas infektionskänslighet kan öka, särskilt för Neisseria och kapslade bakterier. Det har inrapporterats allvarliga infektioner orsakade av Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner. Patienterna ska få information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiellt allvarliga infektioner och tecken och symtom på sådana. Läkaren ska ge patienterna råd om förebyggande av gonorré.

Infusionsreaktioner

BEKEMV kan vid administrering ge upphov till infusionsreaktioner eller immunogenicitet som kan leda till allergisk reaktion eller överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi). I kliniska studier fick 1 (0,9 %) gMG-patient en infusionsreaktion som ledde till att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. Inga PNH-patienter har drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. BEKEMV-administrering ska avbrytas för alla patienter som upplever allvarliga infusionsreaktioner och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.

Immunogenicitet

Antikroppar mot ekulizumab kan utvecklas under behandling med ekulizumab. Ingen tydlig korrelation mellan antikroppsutveckling och klinisk respons eller biverkningar har observerats.

Immunisering

Innan BEKEMV-behandling inleds rekommenderas det att patienter med PNH påbörjar immuniseringar enligt gällande immuniseringsriktlinjer. Dessutom måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste få behandling med lämplig antibiotika profylaktiskt tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y och W 135 rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Vaccin mot serogrupp B, då det finns att tillgå, rekommenderas också (se meningokockinfektion).

Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner och strikt följa det nationella vaccinationsprogrammets rekommendationer för varje åldersgrupp.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare och resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Behandling med antikoagulantia

Behandling med BEKEMV ska inte påverka användning av antikoagulantia.

PNH laboratorieövervakning

PNH-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på intravaskulär hemolys, inbegripet kontroll av laktatdehydrogenashalter (LDH-halter) i serum. PNH-patienter som får BEKEMV-behandling ska på motsvarande sätt följas genom mätning av LDH-halterna och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14 ± 2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).

Behandlingsavbrott för PNH

Ifall PNH-patienter avbryter behandlingen med BEKEMV ska de följas noga med avseende på tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig hemolys identifieras genom LDH-halter i serum som överstiger halten före behandling tillsammans med något av följande: en minskning i absoluta tal som överstiger 25 % av PNH-klonens storlek (utan utspädning på grund av transfusion) på en vecka eller mindre; en hemoglobinkoncentration på < 5 g/dl eller en minskning på > 4 g/dl på en vecka eller mindre; angina; förändringar av patientens mentala status; en ökning på 50 % av serumkreatininet; trombos. Alla patienter som avbryter BEKEMV-behandling ska följas i minst 8 veckor med avseende på svår hemolys och andra reaktioner.

Om svår hemolys uppträder efter det att en patient har avbrutit behandling med BEKEMV ska följande förfaranden/behandlingar övervägas: blodtransfusion (koncentrerade röda blodkroppar) eller utbytestransfusion om PNH-blodkropparna utgör > 50 % av alla röda blodkroppar enligt flödescytometri; antikoagulationsbehandling; kortikosteroider; återinsättning av BEKEMV. I kliniska PNH-studier avbröt 16 patienter behandlingen med ekulizumab. Ingen allvarlig hemolys observerades.

Utbildningsmaterial

Alla läkare som avser att förskriva BEKEMV måste vara insatt i ”Läkarens guide till BEKEMV-behandling”. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort.

Patienterna ska informeras att om de får feber, huvudvärk tillsammans med feber och/eller nackstelhet eller ljuskänslighet, ska de omedelbart söka vård eftersom dessa tecken kan tyda på meningokockinfektion.

Hjälpämnen med känd effekt

Sorbitol

Varje ml av detta läkemedel innehåller 50 mg sorbitol (E420). Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel. Hos patienter med hereditär fruktosintolerans som är äldre än 2 år utvecklas en spontan reaktion mot fruktosinnehållande livsmedel som kan ge symtom (kräkningar, gastrointestinala störningar, apati, dålig längdtillväxt och viktminskning). Därför ska en detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans tas upp för varje patient innan BEKEMV ges. Vid oavsiktlig administrering och misstanke om fruktosintolerans måste infusionen avbrytas omedelbart, patientens blodsocker återställas till normala nivåer och organfunktionen stabiliseras med intensivvårdsinsatser (se avsnitt Kontraindikationer).

Spädbarn och barn (yngre än 2 år) kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans. Läkemedel (som innehåller sorbitol/fruktos) som ges intravenöst kan vara livshotande och är kontraindicerat i denna population (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Natrium

Injektionsflaskor med BEKEMV innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfria”. Vid spädning med 5 % glukoslösning är läkemedlet näst intill ”natriumfritt”.

Efter spädning med 9 mg/ml natriumklorid (0,9 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,34 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 17,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Efter spädning med 4,5 mg/ml natriumklorid (0,45 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,18 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 9,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Inga interaktionsstudier har utförts. Beroende på den potentiella hämmande effekten av ekulizumab på rituximabs komplementberoende cytotoxicitet kan ekulizumab eventuellt minska rituximabs förväntade farmakodynamiska effekter.

Samtidig användning av ekulizumab och intravenöst immunglobulin (IVIg) kan minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.

Samtidig användning av ekulizumab och neonatala Fc-receptorblockerare (FcRn) kan sänka den systemiska exponeringen och minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.

Användning av tillförlitlig preventivmetod för att förhindra graviditet under behandlingen och upp till 5 månader efter avslutad behandling med ekulizumab bör övervägas till fertila kvinnor.

Graviditet

Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor som behandlas med ekulizumab. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats för ekulizumab (mindre än 300 graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för fostermissbildningar eller foster-/neonatal toxicitet. På grund av avsaknaden av välkontrollerade studier kvarstår dock osäkerheter. Därför rekommenderas en individuell nytta-riskanalys före och under behandling med ekulizumab till gravida kvinnor. Om sådan behandling anses nödvändig under graviditet rekommenderas noggrann övervakning av moder och foster enligt lokala riktlinjer.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med ekulizumab (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är känt att humana IgG passerar placentabarriären, vilket innebär att ekulizumab potentiellt kan orsaka hämning av terminalt komplement i fostercirkulationen. Därför ska BEKEMV ges till gravida kvinnor endast om det finns ett klart behov.

Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn eftersom begränsade tillgängliga data tyder på att ekulizumab inte utsöndras i bröstmjölk. På grund av begränsningarna i tillgängliga data bör utvecklings- och hälsomässiga fördelar med amning övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av ekulizumab och eventuella ogynnsamma effekter på det ammade barnet relaterade till ekulizumab eller till det underliggande tillståndet hos modern.

Ingen specifik studie på ekulizumab kring fertilitet har utförts.

BEKEMV har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 33 kliniska studier som inkluderade 1 555 patienter exponerade för ekulizumab i populationer med komplementmedierad sjukdom, inklusive PNH, aHUS, refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG) och neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD). Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (förekom huvudsakligen under den första behandlingstiden) och den allvarligaste biverkningen var meningokockinfektion.

Tabell över biverkningar

Tabell 1 visar de biverkningar som observerats vid spontanrapportering och vid avslutade kliniska prövningar med ekulizumab, inklusive studier av PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD. Biverkningar som rapporterades med frekvensen mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) är listade efter organsystem och föredragen term. Inom varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Rapporterade biverkningar i kliniska prövningar med ekulizumab, vilka inkluderat patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD, samt från erfarenheter efter marknadsföring

Organsystem	Mycket vanliga (≥ 1/10)	Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)	Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)	Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Infektioner och infestationer		Lunginflammation, Övre luftvägsinfektio n, Bronkit, Nasofaryngit, Urinvägsinfektio n, Oral herpes	Meningokock-infektionb, Sepsis, Septisk chock, Peritonit, Nedre luftvägsinfektion, Svampinfektion, Virusinfektion, Abscessa, Cellulit, Influensa, Gastrointestinal infektion, Cystit, Infektion, Sinuit, Gingivit	Aspergillusinfektionc, Bakteriell artritc, Urogential gonockinfektion, Haemophilus influenzae-infektion, Impetigo
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)				Malignt melanom, Myeolodyplastiskt syndrom
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni, Anemi	Trombocytopeni, Lymfopeni	Hemolys*, Onormal koagulationsfaktor, Agglutination av röda blodkroppar, Koagulopati
Immunsystemet			Anafylaktisk reaktion, Överkänslighets-reaktioner
Endokrina systemet				Basedows sjukdom
Metabolism och nutrition			Nedsatt aptit
Psykiska störningar		Insomni	Depression, Oro, Humörsvängningar, Sömnstörningar	Onormala drömmar
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel	Parestesi, Tremor, Dysgeusi, Synkope
Ögon			Dimsyn	Konjunktival irritation
Öron och balansorgan			Tinnitus, Yrsel
Hjärtat			Palpitationer
Blodkärl		Hypertoni	Accelererad hypertoni, Hypotoni, Värmevallningar, Kärlproblem	Hematom
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hosta, Orofaryngeal smärta	Dyspné, Epistaxis, Halsirritation, Nästäppa, Rinorré
Magtarmkanalen		Diarré, Kräkning, Illamående, Buksmärta	Förstoppning, Dyspepsi, Utspänd buk	Gastroesofagal refluxsjukdom, Gingival smärta
Lever och gallvägar				Gulsot
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag, Klåda, Alopeci	Urtikaria, Erytem, Petekier, Hyperhidros, Torr hud, Dermatit	Hudpigmentering
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Artralgi, Myalgi, Smärta i extremiteter	Muskelspasmer, Skelettsmärta, Ryggsmärta, Nacksmärta	Trismus, Ledsvullnad
Njurar och urinvägar			Nedsatt njurfunktion, Dysuri, Hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Spontan penil erektion	Menstruations-rubbningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Pyrexi, Trötthet, Influensaliknande sjukdomsbesvär	Ödem, Obehagskänsla i bröstet, Asteni, Bröstsmärtor, Smärta vid infusionsstället, Frossa	Extravasering, Parestesi vid infusionsstället, Värmekänsla
Undersökningar			Förhöjt ALAT och ASAT, Förhöjt gammaglutamyl-transpeptidas, Minskning av hematokrit, Minskning av hemoglobin	Positivt Coombs testc
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer		Infusionsrelaterade reaktioner

Följande studier är inkluderade: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosit (C99-006), refraktär gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica spektrumtillstånd (ECU-NMO- 301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 24.1.

* Se ”Beskrivning av vissa biverkningar”.

^a Abscess inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: abscess i extremitet, kolonabscess, njurabscess, subkutan abscess, tandabscess, hepatosplen abscess, perirektal abscess, rektal abscess.

^b Meningokockinfektion inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: meningokockinfektion, meningokocksepsis, meningokockmeningit, Neisseria-infektion.

^c Biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av vissa biverkningar

I alla kliniska studier var den allvarligaste biverkningen meningokocksepis, som är en vanlig presentation av meningokockinfektion hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Andra fall av Neisseria-arter har rapporterats inklusive sepsis orsakad av Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, ospecificerade Neisseria-arter.

Antikroppar mot ekulizumab upptäcktes hos PNH-patienter. Liksom för alla proteiner finns en risk för immunogenicitet.

Fall av hemolys har rapporterats vid missad eller försenad dos av ekulizumab i kliniska prövningar med PNH-patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av trombotiska mikroangiopati-komplikationer har rapporterats vid behandling i kliniska prövningar med aHUS-patienter där ekulizumabdosen hoppats över eller givits för sent.

Pediatrisk population

Hos barn och tonåringar med PNH (i åldern 11 år till yngre än 18 år) som inkluderades i den pediatriska PNH-studien M07-005, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna PNH-patienter. Den vanligaste biverkan som rapporterades hos pediatriska patienter var huvudvärk.

Annan särskild population

Äldre patienter

Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter med refraktär gMG (< 65 år) (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter med andra sjukdomar

Säkerhetsdata från andra kliniska studier

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 12 avslutade kliniska studier som inkluderade 934 patienter som exponerades för ekulizumab i andra sjukdomspopulationer än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD. En ovaccinerad patient med diagnosen idiopatisk membranös glomerulonefropati ingick som drabbades av meningokockmeningit. Biverkningar som rapporterats hos patienter med andra sjukdomar än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD var liknande de som rapporterats hos patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD (se tabell 1 ovan). Inga specifika biverkningar har framkommit i dessa kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats i någon av de kliniska studierna.

BEKEMV tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

BEKEMV är en rekombinant humaniserad monoklonal IgG_2/4k-antikropp som binder till humant C5-komplementprotein och hämmar aktiveringen av terminalt komplement. BEKEMV-antikroppen innehåller humana konstanta regioner och murina komplementaritetsbestämmande regioner som är ympade på det humana ramverket av variabla regioner från lätta och tunga kedjor. BEKEMV består av två tunga kedjor med 448 aminosyror och två lätta kedjor med 214 aminosyror och har en molekylvikt på cirka 148 kDa.

BEKEMV framställs i en CHO-cellinje och renas genom affinitets- och jonbyteskromatografi. Tillverkningsprocessen för den aktiva bulksubstansen inbegriper också specifik virusinaktivering och borttagningssteg.

Verkningsmekanism

Ekulizumab, den aktiva substansen i BEKEMV, är en hämmare av terminalt komplement som binder specifikt till komplementproteinet C5 med hög affinitet och därigenom blockerar dess klyvning till C5a och C5b, vilket förhindrar att det terminala komplementkomplexet C5b-9 bildas. Ekulizumab bevarar de tidiga komponenter i komplementaktiveringen som är nödvändiga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.

Hos PNH-patienter blockeras den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed den komplement-medierade intravaskulära hemolysen vid behandling med BEKEMV.

Hos de flesta PNH-patienter är serumkoncentrationer av ekulizumab på omkring 35 mikrogram/ml tillräckligt för en i princip fullständig hämning av hemolys medierad terminalt komplement.

Hos PNH-patienter gav kronisk administrering av BEKEMV en snabb och ihållande minskning av den komplementmedierade hemolysaktiviteten.

Klinisk effekt och säkerhet

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Ekulizumabs säkerhet och effekt vid behandling av PNH-patienter med hemolys undersöktes i en 26 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad dubbelblind studie (C04-001). PNH-patienter behandlades också med ekulizumab i en 52 veckor lång enarmad studie (C04-002), samt i en långtidsstudie som var en förlängningsstudie (E05-001). Patienterna fick meningokockvaccin innan de fick ekulizumab. I alla studierna var dosen av ekulizumab 600 mg var 7:e dag ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 900 mg 7 ± 2 dagar senare och därefter med 900 mg var 14:e dag ± 2 dagar under hela studiens gång. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter). En icke-interventionell observationsregistrering hos patienter med PNH (M07-001) initierades även för att karakterisera det naturliga förloppet av PNH hos obehandlade patienter och det kliniska utfallet under behandling med ekulizumab.

I studien C04-001 (TRIUMPH) randomiserades PNH-patienter med minst 4 transfusioner under de föregående 12 månaderna med minst 10 % PNH-celler (verifierat med flödescytometri) och med ett trombocytvärde på minst 100 000/mikroliter till antingen ekulizumab (n = 43) eller placebo (n = 44). Före randomiseringen genomgick alla patienter en initial observationsperiod för att bekräfta behovet av transfusion med röda blodkroppar och för att identifiera den hemoglobinkoncentration (”börvärdet”) som skulle definiera varje patients hemoglobinstabilisering och transfusionsutfall. Hemoglobinbörvärdet var lägre än eller lika med 9 g/dl hos patienter med symtom och mindre än eller lika med 7 g/dl hos patienter utan symtom. Primära ändpunkter för effekt var hemoglobinstabilisering (patienter som bibehöll en hemoglobinkoncentration över hemoglobinbörvärdet och inte fick några transfusioner av röda blodkroppar under hela 26-veckorsperioden) och behovet av blodtransfusioner. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet var relevanta sekundära ändpunkter.

Hemolysen övervakades i huvudsak genom mätning av LDH-serumhalter, och andelen PNH-blodkroppar följdes genom flödescytometri. Patienter som fick antikoagulantia och systemiska kortikosteroider vid baslinjen fick fortsätta med dessa läkemedel. Huvudbaslinjeegenskaper balanserades (se tabell 2).

I C04-002-studien utan kontroll (SHEPHERD) fick PNH-patienter med minst en transfusion under de föregående 24 månaderna och minst 30 000 trombocyter/mikroliter ekulizumab under en 52-veckorsperiod. Samtidigt administrerade läkemedel inbegrep läkemedel mot trombos hos 63 % av patienterna och systemiska kortikosteroider hos 40 % av patienterna. Baslinjeegenskaperna visas i tabell 2.

Tabell 2. Patientdemografi och patientegenskaper i C04-001 och C04-002

	C04-001		C04-002
Parameter	Placebo N = 44	Ekulizumab N = 43	Ekulizumab N = 97
Medelålder (SD)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Kön – kvinnor (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Historik för aplastisk anemi eller MDS (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Samtidig behandling med antikoagulantia (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Samtidig behandling med steroider/immunosuppressorer (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Avbruten behandling	10	2	1
Enheter röda blodkroppar under föregående 12 månader (median (kv1, kv3))	17,0 (13,5; 25,0)	18,0 (12,0; 24,0)	8,0 (4,0; 24,0)
Medel-Hgb-halt (g/dl) vid börvärde (SD)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	N/A
LDH-halter före behandling (median, E/l)	2 234,5	2 032,0	2 051,0
Fritt hemoglobin vid baslinjen (median, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

I TRIUMPH-studien hade patienter som behandlades med ekulizumab signifikant lägre (p < 0,001) hemolys, vilket gav en förbättring av anemin som visade sig som ökad hemoglobinstabilisering och minskat behov av transfusioner med röda blodkroppar jämfört med placebobehandlade patienter (se tabell 3). Dessa effekter observerades hos patienter i var och en av de tre transfusionsstrata för röda blodkroppar som fastställdes före studien (4–14 enheter, 15–25 enheter, > 25 enheter). Efter 3 veckors behandling med ekulizumab rapporterade patienterna minskad trötthet och förbättrad hälsorelaterad livskvalitet. På grund av studiens storlek och varaktighet kunde ekulizumabs effekt på tromboshändelser inte bestämmas. I SHEPHERD-studien fullföljde 96 av 97 rekryterade patienter studien (en patient dog efter en tromboshändelse). En minskning av den intravaskulära hemolysen, mätt som LDH-serumhalter bibehölls under behandlingsperioden och resulterade i att transfusion kunde undvikas i större utsträckning, ett minskat behov av transfusion med röda blodkroppar och minskad trötthet (se tabell 3).

Tabell 3. Effektutfall i C04-001 och C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Ekulizumab N = 43	P–värde	Ekulizumab N = 97	P–värde
Procentandel patienter med stabiliserade hemoglobinhalter vid studiens slut	0	49	< 0,001	N/A
Enheter röda blodkroppar för transfusion under behandling (median)	10	0	< 0,001	0	< 0,001
Ingen transfusion under behandlingen (%)	0	51	< 0,001	51	< 0,001
LDH-halter vid studiens slut (median, E/l)	2 167	239	< 0,001	269	< 0,001
AUC för LDH vid studiens slut (median, E/l × dag)	411 822	58 587	< 0,001	-632 264	< 0,001
Fritt hemoglobin vid studiens slut (median, mg/dl)	62	5	< 0,001	5	< 0,001
FACIT trötthet (effektstorlek)		1,12	< 0,001	1,14	< 0,001

*Resultat från studien C04-002 hänför sig till jämförelser före och efter studien.

Av de 195 patienter som kom från C04-001, C04-002 och andra inledande studier rekryterades ekulizumab- behandlade PNH-patienter till en långtidsförlängningsstudie (E05-001). Alla patienter bibehöll en minskad intravaskulär hemolys under en sammanlagd exponeringstid för ekulizumab på från 10 till 54 månader. Färre tromboshändelser inträffade med ekulizumab-behandling än under samma tidsperiod före behandling. Detta visades dock i kliniska studier utan kontrollarm.

PNH-registret (M07-001) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab hos PNH-patienter utan tidigare RBC-transfusion. Dessa patienter hade en hög sjukdomsaktivitet som definierades av ökad hemolys (LDH ≥ 1,5 × ULN) samt förekomst av ett eller flera relaterade kliniska symtom: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin < 100 g/l), allvarlig vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion.

I PNH-registret sågs patienter som behandlades med ekulizumab ha en reducerad hemolys samt associerade symtom. Vid 6 månader hade patienter som behandlades med ekulizumab utan tidigare RBC-transfusioner signifikant (p < 0,001) reducerade LDH-nivåer (median LDH 305 E/l; se tabell 4). Vidare erhöll 74 % av patienterna som inte fått transfusion tidigare och som behandlades med ekulizumab, kliniskt meningsfulla förbättringar av FACIT-fatiguepoäng (dvs. en ökning med 4 poäng eller mer) och 84 % av EORTC-fatiguepoäng (dvs. en minskning med 10 poäng eller mer).

Tabell 4. Effektivitetsmått (LDH-nivå och FACIT-fatigue) hos patienter med PNH utan tidigare transfusion i M07-001

	M07-001
Parameter	Ekulizumab Utan transfusion
LDH-nivå vid utgångsläge (median, E/l)	N = 43 1 447
LDH-nivå vid 6 månader (median, E/l)	N = 36 305
FACIT-fatiguepoäng vid utgångsläge (median)	N = 25 32
FACIT-fatiguepoäng vid senaste tillgängliga mätningen (median)	N = 31 44

FACIT-fatigue mäts i skalan 0–52, där högre värden indikerar mindre trötthet

Pediatrisk population

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Totalt 7 pediatriska PNH patienter, med en medianvikt på 57,2 kg (i intervallet 48,6 till 69,8 kg), behandlades med ekulizumab i studien M07-005.

Behandling med ekulizumab enligt föreslagen doseringsregim i pediatrisk population förknippades med en minskning av intravaskulär hemolys, mätt som LDH–halt i serum. Det resulterade också i en markant minskning eller elimination av blodtransfusioner, och en trend mot generell förbättring av allmänna funktioner. Effekten av ekulizumab-behandling hos pediatriska PNH patienter verkar vara överensstämmande med den som observerats i vuxna PNH patienter som deltagit i de pivotala kliniska PNH studierna (C04-001 och C04-002) (se tabell 3 och 5).

Tabell 5. Effektresultat från den pediatriska PNH studien M07-005

		P-värde
	Medelvärde (SD)	Wilcoxon signed rank	Parade t-test
Förändring från baseline av LDH-halt vid 12 veckor (E/l)	- 771 (914)	0,0156	0,0336
AUC för LDH (E/l × dag)	- 60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Förändring från baseline av fritt hemoglobin vid 12 veckor (mg/dl)	- 10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Förändring från baseline på storleken av typ III RBC-klonen (procent avvikande celler av totalantalet)	1,80 (358,1)
Förändring från baseline av PedsQL™ 4.0 generic core scale vid 12 veckor (patienter)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Förändring från baseline av PedsQL™ 4.0 generic core scale vid 12 veckor (föräldrar)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Förändring från baseline av PedsQL™ multidimensional fatigue vid 12 veckor (patienter)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Förändring från baseline av PedsQL™ multidimensional fatigue vid 12 veckor (föräldrar)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Farmakokinetik och metabolism av den aktiva substansen

Metabolism

Humana antikroppar genomgår endocytotisk nedbrytning i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Ekulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Humana antikroppar kataboliseras huvudsakligen av lysosomala enzymer till små peptider och aminosyror.

Eliminering

Inga specifika studier har gjorts för att klarlägga utsöndrings-/elimineringsvägarna för ekulizumab via lever, njurar, lungor eller mag-tarmsystem. Antikroppar utsöndras inte i normala njurar och kan inte filtreras av njurarna på grund av sin storlek.

Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)

Hos 40 patienter med PNH användes en 1-kompartmentmodell för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna efter flera doser. Medelvärdet för clearance var 0,31 ± 0,12 ml/timme/kg, medelvärdet för distributionsvolymen var 110,3 ± 17,9 ml/kg och medelvärdet för halveringstiden för eliminering var 11,3 ± 3,4 dagar. Jämviktsläget uppnås efter 4 veckor med doseringsregimen för vuxna med PNH.

Hos PNH-patienter korrelerar farmakodynamisk aktivitet direkt med serumkoncentrationerna av ekulizumab och upprätthållande av tröskelvärden ≥ 35 mikrogram/ml ger i princip fullständig blockering av den hemolytiska aktiviteten hos huvuddelen av PNH-patienterna.

Clearance och halveringstiden för ekulizumab utvärderades också under plasmabytesinterventioner. Plasmautbyte resulterade i en ca 50 % nedgång i ekulizumabkoncentrationer efter en 1 timmes intervention och eliminationshalveringstiden av ekulizumab reducerades till 1,3 timmar.

Farmakodynamisk aktivitet som uppmätts vid fria C5-koncentrationer på < 0,5 mikrogram/ml korrelerar med väsentligen fullständig blockad av terminal komplementaktivitet hos patienter med PNH.

Speciella populationer

Inga dedikerade studier har gjorts för att klarlägga farmakokinetiken vid ekulizumab till speciella patientpopulationer identifierade genom kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Populationsfarmakokinetiska analyser av data som samlats in i studier av ekulizumab visade att kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion inte påverkar PK för ekulizumab. Kroppsvikt var en signifikant kovariabel som gav en lägre clearance av ekulizumab hos pediatriska patienter som behövde viktbaserad dosering.

Pediatrisk population

Ekulizumabs farmakokinetik hos pediatriska PNH-patienter (i åldern 11 år till yngre än 18 år) med kroppsviktsbaserad doseringsregim utvärderades i studie M07-005.

Vikt var en signifikant kovariabel som gav en lägre clearance (0,0105 liter/timme) av ekulizumab hos tonåringar med PNH.

Ekulizumabs specificitet för C5 i humant serum bedömdes i två in vitro-studier.

Ekulizumabs vävnadskorsreaktivitet bedömdes genom bestämning av bindningen till en panel med 38 humana vävnader. C5-expressionen i den humana vävnadspanel som testades i denna studie överensstämmer med publicerade rapporter om C5-expression, eftersom C5 har rapporterats i glatt muskulatur, tvärstrimmig muskulatur och proximalt tubulärt njurepitel. Ingen oväntad vävnadskorsreaktivitet observerades.

Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med ekulizumab på grund av avsaknad av farmakologisk aktivitet hos icke-humana arter.

I en 26-veckors toxicitetsstudie som genomfördes på mus med en surrogatantikropp riktad mot murint C5 påverkade behandlingen ingen av de toxicitetsparametrar som mättes. Under studien blockerades den hemolytiska aktiviteten effektivt i både hon- och hanmöss.

Inga tydligt behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades under reproduktionstoxikologiska studier på möss med en surrogatantikropp för hämning av terminalt komplement, som användes för att bedöma reproduktionssäkerheten för C5-blockad. Dessa studier inkluderade bedömning av fertilitet och tidig embryonal utveckling, utvecklingstoxicitet samt pre- och postnatal utveckling.

Då modern exponerades för antikroppen under organogenesen observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck hos 230 avkommor födda av mödrar som hade exponerats för den högre antikroppsdosen (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade humana dosen av ekulizumab, baserat på en jämförelse av kroppsvikt). Exponeringen ökade dock inte missfallsfrekvensen eller neonataldödligheten.

Inga djurstudier har gjorts för att utvärdera ekulizumabs gentoxiska och carcinogena potential.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Ekulizumab är en humaniserad monoklonal IgG_2/4κ-antikropp som produceras i en CHO-cellinje med rekombinant DNA-teknik.

En 30 ml injektionsflaska innehåller 300 mg ekulizumab (10 mg/ml).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje ml lösning innehåller 50 mg sorbitol. Varje injektionsflaska innehåller 1 500 mg sorbitol.

Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra

Natriumhydroxid

Etylendiamintetraättiksyra (EDTA)

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Miljöinformationen för ekulizumab är framtagen av företaget Alexion Pharma för Soliris

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år.

Efter spädning har kemisk och fysikalisk stabilitet före användning visats för följande:

• Intravenösa påsar av polyolefin: 14 dagar vid 2 °C till 8 °C följt av upp till 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller rumstemperatur

• Intravenösa påsar av PVC: 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller rumstemperatur

Sett ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning, som vanligtvis inte ska vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Injektionsflaskor med BEKEMV i originalförpackning kan tas ut ur kylskåpsförvaring vid ett enstaka tillfälle som varar högst 7 dagar. Vid slutet av denna period kan man sätta tillbaka produkten i kylskåpet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Före administrering ska BEKEMV-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning.

Instruktioner

Spädning ska göras i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptik.

Dra upp den totala mängden BEKEMV ur injektionsflaskan eller injektionsflaskorna med en steril spruta.

Överför den rekommenderade dosen till en infusionspåse.

Späd BEKEMV till en slutkoncentration på 5 mg/ml genom tillsats till infusionspåsen med användning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska eller 5 % glukos i vatten, som spädningsvätska.

Slutvolymen för en lösning spädd till 5 mg/ml är 60 ml för dosen 300 mg, 120 ml för dosen 600 mg och 180 ml för dosen 900 mg. Lösningen ska vara klar och färglös.

Skaka varsamt infusionspåsen med den spädda lösningen för att säkerställa att produkten och spädningsvätskan blandas ordentligt.

Den spädda lösningen ska stå framme tills den antar rumstemperatur före administrering.

Kasta eventuella rester i injektionsflaskan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska, pH 5,2.