Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg pulver till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller imipenemmonohydrat motsvarande 500 mg imipenem, cilastatinnatrium motsvarande 500 mg cilastatin och relebaktammonohydrat motsvarande 250 mg relebaktam.

Hjälpämne(n) med känd effekt

En injektionsflaska innehåller totalt 37,5 mg (1,6 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljusgult pulver.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Recarbrio är avsett för:

• Behandling av sjukhusförvärvad pneumoni (HAP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP) hos vuxna (se avsnitt 4.4 och 5.1).

• Behandling av bakteriemi som förekommer i samband med, eller misstänks vara associerad med HAP eller VAP hos vuxna.

• Behandling av infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos vuxna med begränsade behandlingsalternativ (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

Officiella riktlinjer avseende korrekt användning av antibiotika ska beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt

Det rekommenderas att Recarbrio används för behandling av infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ endast efter samråd med läkare som har lämplig erfarenhet av att behandla infektionssjukdomar.

Dosering

Tabell 1 visar den rekommenderade intravenösa dosen till patienter med ett kreatininclearance (CrCl) ≥ 90 ml/min (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Tabell 1: Rekommenderad intravenös dos för patienter med kreatininclearance (CrCl) ≥ 90 ml/min^1,2

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

För patienter med CrCl som är mindre än 90 ml/min krävs en dosreduktion av Recarbrio enligt tabell 2. För patienter med skiftande njurfunktion ska CrCl övervakas.

Tabell 2: Rekommenderad intravenös dos för patienter med ett CrCl < 90 ml/min

Patienter med kreatininclearance mindre än 15 ml/min ska inte få Recarbrio, såvida inte hemodialys inleds inom 48 timmar. Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera Recarbrio till patienter som genomgår peritonealdialys.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för imipenem/cilastatin/relebaktam för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Recarbrio ska ges som intravenös infusion under 30 minuter.

Recarbrio måste beredas (se avsnitt 6.2, 6.3 och 6.6) före intravenös infusion.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot något annat antibiotikum av karbapenemtyp.

Allvarlig överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, allvarliga hudreaktioner) mot någon annan typ av betalaktamantibiotikum (t.ex. penicillin, cefalosporiner eller monobaktamer) (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska) har rapporterats hos patienter som behandlats med betalaktamer (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Dessa reaktioner uppträder främst hos individer med känslighet för multipla allergener i anamnesen. Innan behandling med Recarbrio påbörjas bör en noggrann utredning om tidigare överkänslighetsreaktioner mot karbapenemer, penicillin, cefalosporiner, andra betalaktamer och andra allergener utföras.

Om en allergisk reaktion mot Recarbrio uppträder måste behandlingen med Recarbrio omedelbart avbrytas. Allvarliga anafylaktiska reaktioner kräver omedelbar akutbehandling.

Leverfunktion

Leverfunktionen bör följas noggrant under behandling med Recarbrio på grund av risken för levertoxicitet (såsom förhöjda transaminaser, leversvikt och fulminant hepatit) (se avsnitt 4.8).

Vid användning till patienter med leversjukdom: patienter med existerande leverbesvär bör följas med avseende på leverfunktion under behandling med Recarbrio. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2).

Centrala nervsystemet (CNS)

CNS-biverkningar såsom krampanfall, förvirringstillstånd och myoklonisk aktivitet har rapporterats under behandling med imipenem/cilastatin, komponenter i Recarbrio, särskilt när de rekommenderade doserna av imipenem har överskridits. Dessa reaktioner har oftast rapporterats hos patienter med CNS-sjukdomar (t.ex. hjärnskador eller krampanfall i anamnesen) och/eller nedsatt njurfunktion.

Ökad anfallsrisk på grund av interaktion med valproinsyra

Samtidig användning av Recarbrio och valproinsyra/divalproexnatrium rekommenderas inte. Andra antibakteriella medel än karbapenemer ska övervägas för behandling av infektioner hos patienter vars krampanfall är välkontrollerade på valproinsyra eller divalproexnatrium. Om administrering av Recarbrio är nödvändig ska kompletterande antikonvulsiv behandling övervägas (se avsnitt 4.5).

Clostridioides difficile-associerad diarré (CDAD)

Clostridioides difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats med Recarbrio. Svårighetsgraden kan variera från lindrig diarré till dödlig kolit. CDAD måste övervägas hos alla patienter som utvecklar diarré under eller efter administrering av Recarbrio (se avsnitt 4.8). En noggrann anamnes är nödvändig, eftersom CDAD har rapporterats förekomma under två månader efter administrering av antibakteriella medel.

Om CDAD misstänks eller bekräftas ska behandlingen med Recarbrio avbrytas och specifik behandling av C. difficile övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Patienter med CrCl ≥ 150 ml/min

Baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska analyser kan dosen av Recarbrio som rekommenderas för patienter med CrCl ≥ 90 ml/min vara otillräcklig för att behandla patienter med HAP eller VAP och CrCl > 250 ml/min, eller patienter med cIAI eller cUTI och CrCl >150 ml/min. Alternativa behandlingar bör övervägas för dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion:

Dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Tillgängliga data är otillräckliga för att kunna rekommendera användning av Recarbrio till patienter som genomgår peritonealdialys.

Begränsningar i kliniska data

Patienter med nedsatt immunförsvar, inklusive de med neutropeni var exkluderade från kliniska studier.

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni

I en enskild studie på sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni hade 6,2 % (33/535) av patienterna bakteriemi vid ”baseline”.

Patienter med begränsade behandlingsalternativ

Användning av Recarbrio som behandling av infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos patienter med begränsade behandlingsalternativ bygger på erfarenhet med imipenem/cilastatin, farmakokinetisk/farmakodynamisk analys av imipenem/cilastatin/relebaktam och på begränsade data från en randomiserad klinisk studie. I studien behandlades 21 utvärderbara patienter med Recarbrio och 10 utvärderbara patienter med kolistin och imipenem/cilastatin för infektioner orsakade av organismer som inte var känsliga för imipenem.

Begränsningar av spektrumet av antibakteriell aktivitet

Imipenem har inte aktivitet mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) och Staphylococcus epidermidis (MRSE) eller mot Enterococcus faecium. Alternativa eller ytterligare antibakteriella medel ska användas när det finns kännedom eller misstanke om att dessa patogener bidrar till infektionsprocessen.

Hämningsspektrumet för relebaktam inkluderar klass A‑betalaktamaser (såsom ESBL och KPC) och klass C‑betalaktamaser, inklusive PDC. Relebaktam hämmar inte klass D‑karbapenemaser såsom OXA‑48 eller metallo‑beta‑laktamaser av klass B, såsom NDM och VIM (se avsnitt 5.1).

Icke-känsliga organismer

Användning av imipenem/cilastatin/relebaktam kan leda till överväxt av icke-känsliga organismer, vilket kan kräva att behandlingen avbryts eller att andra åtgärder behöver vidtas.

Serokonversion av antiglobulintest (Coombs test)

Ett positivt direkt eller indirekt Coombs test kan utvecklas under behandling med imipenem/cilastatin/relebaktam (se avsnitt 4.8).

Saltfattig kost

En injektionsflaska innehåller totalt 37,5 mg natrium (1,6 mmol), motsvarande 1,9 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna). Detta ska beaktas vid administrering av Recarbrio till patienter som står på saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ganciclovir

Generaliserade krampanfall har rapporterats hos patienter som har fått ganciclovir samtidigt med imipenem/cilastatin, komponenter i Recarbrio. Ganciclovir ska inte användas samtidigt med Recarbrio, såvida inte den potentiella nyttan uppväger riskerna.

Valproinsyra

Fallbeskrivningar i litteraturen har visat att samtidig administrering av karbapenemer, inklusive imipenem/cilastatin (komponenter i Recarbrio), till patienter som får valproinsyra eller divalproexnatrium sänker koncentrationerna av valproinsyra. Koncentrationerna av valproinsyra kan sjunka under det terapeutiska intervallet som en följd av denna interaktion, vilket ökar risken för genombrottsanfall. Även om mekanismen för denna interaktion är okänd tyder data från in vitro- och djurstudier på att karbapenemer kan hämma hydrolysen av valproinsyrans glukuronidmetabolit (VPA-g) tillbaka till valproinsyra, vilket leder till att serumkoncentrationerna av valproinsyra minskar. Samtidig användning av Recarbrio och valproinsyra/divalproexnatrium rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Orala antikoagulantia

Administrering av antibakteriella medel tillsammans med warfarin kan öka dess antikoagulerande effekter. Det rekommenderas att INR kontrolleras under och strax efter administreringen av antibiotika då det ges samtidigt med orala antikoagulantia.

Kliniska studier av läkemedelsinteraktioner

En klinisk studie av läkemedelsinteraktioner visade att exponering för imipenem och relebaktam inte ökar i kliniskt betydelsefull utsträckning, när Recarbrio administreras samtidigt med den prototypiska OAT‑hämmaren probenecid. Detta tyder på att det inte finns några kliniskt betydelsefulla OAT‑medierade läkemedelsinteraktioner. Samtidig administrering av imipenem/cilastatin och probenecid ökade plasmanivåer och halveringstid i plasma för cilastatin, men inte i kliniskt betydelsefull utsträckning. Recarbrio kan därför administreras samtidigt med OAT-hämmare.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det saknas adekvata och välkontrollerade studier avseende användning av imipenem, cilastatin eller relebaktam hos gravida kvinnor.

Djurstudier med imipenem/cilastatin har visat reproduktionstoxicitet hos apor (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Djurstudier med relebaktam tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Recarbrio ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan uppväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Imipenem och cilastatin utsöndras i bröstmjölk i små mängder.

Det är okänt om relebaktam utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data på djur har visat att relebaktam utsöndras i mjölken hos råtta (för mer information se avsnitt 5.3).

En risk för det ammade nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Recarbrio efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det saknas tillgängliga data på människa avseende potentiell effekt av behandling med imipenem/cilastatin eller relebaktam på fertilitet hos män respektive kvinnor. Djurstudier tyder inte på att imipenem/cilastatin eller relebaktam har skadlig påverkan på fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Recarbrio har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. CNS-biverkningar såsom krampanfall, förvirringstillstånd och myoklonisk aktivitet har rapporterats under behandling med imipenem/cilastatin, komponenter i Recarbrio, särskilt när de rekommenderade doserna av imipenem har överskridits (se avsnitt 4.4). Försiktighet bör därför iakttas vid bilkörning eller användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen var diarré (≥ 2 %) hos patienter som fått imipenem/cilastatin plus relebaktam i sammanlagda fas 2 studier av komplicerade intraabdominella infektioner (cIAI) och komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI), inklusive pyelonefrit (N = 431). Hos patienter som fått Recarbrio i fas 3 studier av HAP eller VAP (N = 266) var de vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) diarre, förhöjt ALAT och ASAT.

Biverkningstabell

Följande biverkningar har rapporterats för imipenem/cilastatin plus relebaktam under den kliniska fas 2-studien (inkluderande 431 patienter) och fas 3-studier (Recarbrio inkluderande 266 patienter) och för imipenem/cilastatin i kliniska studier eller efter marknadsintroduktionen av imipenem/cilastain (se tabell 3).

Biverkningarna klassificeras enligt MedDRA:s organsystemklass och frekvens. Frekvenskategorierna följer dessa konventioner: Mycket vanliga (≥ 1/10), Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Biverkningsfrekvens per organsystemklass

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

I händelse av överdos ska Recarbrio sättas ut, symtombaserad behandling ges och allmän understödjande behandling sättas in. Imipenem, cilastatin och relebaktam kan avlägsnas genom hemodialys. Klinisk information saknas avseende användning av hemodialys för att behandla överdos.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, karbapenemer, ATC-kod: J01DH56

Verkningsmekanism

Imipenem utövar sin bakteriedödande aktivitet genom att hämma penicillin-bindande proteiner (PBP), vilket hämmar peptidoglykan i cellväggssyntesen.

Cilastatin begränsar den renala metabolismen av imipenem och har inte antibakteriell aktivitet.

Relebaktam är en icke-betalaktamhämmare av Ambler klass A och C betalaktamaser, inklusive klass  Klebsiella pneumoniae karbapenemas (KPC) och betalaktamaser med utökat spektrum (ESBL) och klass C (AmpC‑typ) betalaktamaser inklusive Pseudomonas‑deriverat cefalosporinas (PDC). Relebaktam hämmar inte klass B‑enzymer (metallo‑beta‑laktamaser) eller klass D‑karbapenemaser. Relebaktam har ingen antibakteriell aktivitet.

Resistens

Resistensmekanismer hos gramnegativa bakterier som är kända för att påverka imipenem/relebaktam inkluderar produktion av metallo‑beta‑laktamaser eller oxacillinaser med karbapenemasaktivitet.

Resistens mot imipenem/relebaktam i P. aeruginosa kan uppstå vid uttryck av vissa alleler av klass A‑betalaktamas av GES‑typ (Guiana extended spectrum beta‑lactamase) och överuttryck av PDC kombinerat med minskad permeabilitet för imipenem på grund av förlust av OprD‑porin. Uttryck av effluxpumpar i P. aeruginosa påverkar varken aktiviteten hos imipenem eller relebaktam. Mekanismer för bakterieresistens som skulle kunna minska den antibakteriella aktiviteten för imipenem/relebaktam hos Enterobacteriales inkluderar porina mutationer som påverkar det yttre membranets permeabilitet.

Antibakteriell aktivitet i kombination med andra antibakteriella medel

In vitro‑studier har inte visat någon antagonism mellan imipenem/relebaktam och amikacin, azitromycin, aztreonam, kolistin, gentamicin, levofloxacin, linezolid, tigecyklin, tobramycin eller vankomycin.

Brytpunkter för resistensbestämning

Brytpunkterna för minsta inhiberande koncentration (MIC) enligt ”European Committee on Antimicrobial Susceptibillity Testing” (EUCAST) är:

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt samband

Det har visats att det som bäst korrelerar med effekten är tiden som obundna plasmakoncentrationer av imipenem överstiger den minsta hämmande koncentrationen av imipenem/relebaktam (% fT > MIC). Det index som bäst förutsäger aktiviteten av relebaktam har fastställts vara kvoten mellan AUC för 24 timmars obunden plasmakoncentration av relebaktam och MIC (fAUC /MIC) för imipenem/relebaktam.

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekt har visats i kliniska studier mot de patogener som anges under respektive indikation och som var känsliga för imipenem och relebaktam in vitro:

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni

Gramnegativa mikroorganismer

• Escherichia coli

• Haemophilus influenzae

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

In vitro-studier tyder på att följande patogener kan vara känsliga för imipenem och relebaktam i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer:

Gramnegativa aeroba mikroorganismer

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii komplex

• Citrobacter spp. (inklusive C. freundii och C. koseri)

• Enterobacter spp. (inklusive E. asburiae och E. cloacae)

• Escherichia coli

• Klebsiella spp. (inklusive K. aerogenes, K. oxytoca och K. pneumoniae)

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

Gramnegativa anaeroba mikroorganismer

• Bacteroides spp. (inklusive B. fragilis)

• Fusobacterium spp. (inklusive F. nucleatum och F. necrophorum)

• Prevotella spp. (inklusive P. melaninogenica, P. bivia, och P. buccae)

Grampositiva aeroba mikroorganismer

• Enterococcus faecalis

• Staphylococcus aureus (endast meticillinkänsliga isolat)

• Streptococcus viridans-gruppen (inklusive S. anginosus och S. constellatus)

In vitro-studier tyder på att följande arter inte är känsliga för imipenem och relebaktam:

Gramnegativa aeroba mikroorganismer

• Legionella spp.

• Stenotrophomonas maltophilia

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Recarbrio för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av gramnegativa bakterieinfektioner (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmän introduktion

Tabell 4 innehåller en sammanfattning av de farmakokinetiska parametrarna vid steady-state för imipenem, cilastatin och relebaktam hos friska vuxna med normal njurfunktion (CrCl 90 ml/min eller högre), efter flera intravenösa 30‑minutersinfusioner av 500 mg imipenem/500 mg cilastatin + 250 mg relebaktam var 6:e timme. De farmakokinetiska parametrarna vid steady-state för imipenem och relebaktam hos patienter med cIAI eller cUTI och HAP eller VAP med normal njurfunktion ( 90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) efter flera intravenösa 30‑minutersinfusioner av 500 mg imipenem/500 mg cilastatin + 250 mg relebaktam administrerat var 6:e timme sammanfattas i tabell 5 respektive tabell 6. De farmakokinetiska parametrarna var likartade för enstaka och upprepade doser på grund av minimal ackumulering.

C _max och AUC för imipenem, cilastatin och relebaktam ökar i proportion till dos. Halveringstiden för eliminering (t _½) för imipenem, cilastatin och relebaktam är oberoende av dos.

Tabell 4: Farmakokinetiska parametrars geometriska medelvärden (% geometrisk variationskoefficient) vid steady-state i plasma för imipenem, cilastatin och relebaktam efter flera intravenösa 30‑minutersinfusioner av 500 mg imipenem/500 mg cilastatin + 250 mg relebaktam var 6:e timme hos friska vuxna

Tabell 5: Farmakokinetiska parametrars geometriska medelvärden (% geometrisk variationskoefficient) vid steady-state i plasma för imipenem och relebaktam efter flera intravenösa 30‑minutersinfusioner av Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilastatin/250 mg relebaktam) var 6:e timme hos cIAI eller cUTI-patienter med CrCl 90 ml/min eller högre patienter (baserat på populationsfarmakokinetisk modell)

Tabell 6: Farmakokinetiska parametrars geometriska medelvärden (% geometrisk variationskoefficient) vid steady-state i plasma för imipenem och relebaktam efter flera intravenösa 30‑minutersinfusioner av Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilastatin + 250 mg relebaktam) var 6:e timme hos HAP eller VAP-patienter med CrCl 90 ml/min eller högre (baserat på populationsfarmakokinetisk modell)

Distribution

Bindningsgraden för imipenem och cilastatin till humana plasmaproteiner är ungefär 20 % respektive 40 %. Bindningsgraden för relebaktam till humana plasmaproteiner är ungefär 22 % och är oberoende av koncentration.

Distributionsvolym vid steady‑state för imipenem, cilastatin och relebaktam är 24,3 liter, 13,8 liter respektive 19,0 liter hos friska personer efter flera infusioner under 30 minuter var 6:e timme.

Penetrationen till lungepitelvätska (ELF), uttryckt som kvoten mellan total ELF och obunden plasmaexponering, var 55 % respektive 54 % för imipenem och relebaktam.

Metabolism

När imipenem administreras ensamt, metaboliseras det i njurarna av dehydropeptidas‑I. Detta gör att låga nivåer av imipenem (i genomsnitt 15–20 % av dosen) återfinns i human urin. Cilastatin hämmar detta enzym och förhindrar i praktiken renal metabolisering med följden att när imimpenem och cilastatin ges samtidigt uppnås tillräckliga nivåer (ungefär 70 % av dosen) av imipenem i urinen för att medge antibakteriell aktivitet.

Cilastatin elimineras huvudsakligen i urinen som oförändrad modersubstans (ungefär 70–80 % av dosen), medan 10 % av dosen återfinns som metaboliten N-acetyl, vilken har en hämmande aktivitet mot dehydropeptidas‑I som är jämförbar med modersubstansens.

Relebaktam elimineras primärt via renal utsöndring som oförändrad modersubstans (mer än 90 % av dosen). Oförändrat relebaktam var den enda läkemedelsrelaterade komponenten som detekterades i human plasma.

Eliminering

Imipenem, cilastatin och relebaktam utsöndras främst via njurarna.

Efter administrering av flera doser av 500 mg imipenem, 500 mg cilastatin och 250 mg relebaktam till friska män, återfinns cirka 63 % av den administrerade imipenemdosen respektive 77 % av cilastatindosen som oförändrad modersubstans i urinen. Den renala utsöndringen av imipenem och cilastatin omfattar både glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Mer än 90 % av den administrerade relebaktamdosen utsöndrades oförändrad i human urin. Genomsnittlig njurclearance för relebaktam är 135 ml/min, vilket är nära plasmaclearance (148 ml/min). Detta tyder på att relebaktam nästan elimineras helt via njurarna. Njurclearance av obundet relebaktam överstiger den glomerulära filtrationshastigheten. Detta tyder på att utöver den glomerulära filtrationen är den aktiva tubulära sekretionen inblandad i den renala eliminationen och står för ~ 30 % av totalt clearance.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för relebaktam är linjär för dosintervallet 25 mg till 1 150 mg, som studerades för en enstaka intravenös administrering, och för intervallet 50 mg till 625 mg, som studerades för upprepad intravenös administrering, var 6:e timme i upp till 7 dagar. Minimal ackumulering av imipenem, cilastatin och relebaktam observerades efter upprepade intravenösa 30‑minutersinfusioner av relebaktam (50 till 625 mg) samtidigt med 500 mg imipenem/500 mg cilastatin var 6:e timme i upp till 7 dagar hos friska vuxna män med normal njurfunktion.

Läkemedelsmetaboliserande enzymer

Inga studier har genomförts avseende potentiell interaktion mellan imipenem eller cilastatin och CYP450‑enzymer.

Vid kliniskt relevanta koncentrationer hämmar inte relebaktam CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 in vitro i humana levermikrosomer. Relebaktam visade ingen potential för in vitro‑induktion av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humana hepatocyter. Därmed är det osannolikt att relebaktam orsakar läkemedelsinteraktioner via CYP‑medierade vägar.

Imipenem, cilastatin och relebaktam elimineras alla oförändrat främst via renal utsöndring, med metabolisering som mindre viktig elimineringsväg. Därmed är det osannolikt att Recarbrio är föremål för läkemedelsinteraktioner vid samtidig administrering av CYP-hämmare eller -inducerare.

Membrantransportörer

Relebaktam hämmar inte följande lever- och njurtransportörer in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P‑gp, BCRP, MATE1, MATE2K eller BSEP.

Relebaktam utsöndras aktivt i urinen. Det är inte ett substrat för transportproteinerna OAT1, OCT2, P‑gp, BCRP, MRP2 eller MRP4, utan ett substrat för OAT3, OAT4, MATE1 och MATE2K. Den aktiva tubulära sekretionen står endast för cirka 30 % av totalt clearance av relebaktam. Läkemedelsinteraktionen som uppstår på grund av hämningen av tubulära transportproteiner förväntas därför vara av minimal klinisk betydelse. Detta har bekräftats genom en klinisk studie av läkemedelsinteraktioner med probenecid och Recarbrio (se avsnitt 4.5).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

I en klinisk farmakokinetisk studie och populationsfarmakokinetisk analys observerades kliniskt relevanta skillnader i exponering (AUC) för imipenem, cilastatin och relebaktam, baserat på graden av nedsatt njurfunktion.

I den kliniska studien var det geometriska medelvärdet för AUC upp till 1,4; 1,5 respektive 2,5 gånger högre hos patienter med lindrigt, måttligt respektive svårt nedsatt njurfunktion i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Respektive geometriskt medelvärde för AUC för cilastatin var upp till 1,6; 1,9 respektive 5,6 gånger högre. Det geometriska medelvärdet för AUC för relebaktam var upp till 1,6; 2,2 respektive 4,9 gånger högre hos patienter med lindrigt, måttligt respektive svårt nedsatt njurfunktion i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med terminal njursjukdom som behandlas med hemodialys elimineras imipenem, cilastatin och relebaktam effektivt vid hemodialys.

För att upprätthålla en systemisk exponering som liknar patienter med normal njurfunktion, rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med terminal njursjukdom som står på hemodialys ska få Recarbrio efter hemodialysbehandlingen (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Imipenem, cilastatin och relebaktam elimineras främst via njurarna. Därför är det inte sannolikt att nedsatt leverfunktion har någon effekt på exponering för Recarbrio (se avsnitt 4.2).

Äldre/kön

I en studie avseende äldre/kön och populationsfarmakokinetisk analys observerades inga kliniskt relevanta skillnader i exponering (AUC) för imipenem, cilastatin och relebaktam, baserat på ålder eller kön, förutom njurfunktionens effekt (se avsnitt 4.2).

Etnicitet

Endast ett begränsat antal icke-vita patienter deltog i de kliniska studierna, men etnicitet förväntas inte ha några betydande effekter på farmakokinetiken för imipenem, cilastatin och relebaktam.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Imipenem/cilastatin

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Djurstudier visade att den toxicitet som orsakades av imipenem, givet som enda substans, begränsades till njurarna. Samtidig administrering av cilastatin med imipenem i förhållandet 1:1 förhindrade de nefrotoxiska effekterna av imipenem hos kanin och apa. Tillgängliga data antyder att cilastatin förhindrar nefrotoxiciteten genom att förhindra imipenem från att ta sig in i de tubulära cellerna.

I en teratologisk studie fick dräktiga cynomolgusapor imipenem‑cilastatinnatrium i doser om 40 mg/40 mg/kg kroppsvikt/dag (intravenös bolusinjektion) som resulterade i toxicitet hos moderdjuret inklusive kräkningar, aptitlöshet, minskad kroppsvikt, diarré, missfall och i några fall död. När doser av imipenem/cilastatinnatrium (cirka 100 mg/100 mg/kg kroppsvikt/dag eller cirka 3 gånger den vanliga terapeutiska intravenösa dosen) administrerades till dräktiga cynomolgusapor med en infusionshastighet som liknar den vid klinisk användning förekom minimal intolerans hos moderdjuret (tillfälliga kräkningar), inga dödsfall, inga belägg för teratogenicitet men däremot en ökning av antalet embryoförluster jämfört med kontrollgrupper (se avsnitt 4.6).

Långtidsstudier på djur för att utvärdera möjliga karcinogena effekter av imipenem/cilastatin har inte utförts.

Relebaktam

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Det har inte genomförts några karcinogenicitetsstudier med relebaktam.

Relebaktam administrerat intravenöst till digivande råttor i doser om 450 mg/kg/dag (GD 6 till LD 14) utsöndrades i mjölken med koncentrationer om cirka 5 % av plasmakoncentrationen i moderdjuret.

Djurstudier visade att relebaktam givet som enda substans orsakade renal tubulär degenerering hos apor vid AUC-exponering 7 gånger den humana AUC-exponeringen vid maximal rekommenderad human dos (MRHD). Renal tubulär degenerering visades vara reversibel efter avslutad dosering. Det fanns inga tecken på nefrotoxicitet vid AUC-exponering mindre än eller lika med 3 gånger den humana exponeringen vid MRHD.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumvätekarbonat

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som omnämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Torrt pulver

30 månader.

Efter beredning och spädning

Spädda lösningar ska användas omedelbart. Tidsintervallet mellan det att beredning påbörjas och att den intravenösa infusionen avslutas ska inte överstiga två timmar. 

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar efter beredning och spädning av läkemedlet finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

20 ml injektionsflaskor av glas med 20 mm gummipropp och aluminiumkapsel.

Läkemedlet tillhandahålls i förpackningar med 25 injektionsflaskor.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Recarbrio tillhandahålls som torrt pulver i en injektionsflaska med singeldos. Recarbrio måste beredas och spädas genom aseptisk teknik innan intravenös infusion ges enligt nedan:

• För att bereda infusionslösningen måste innehållet i injektionsflaskan överföras till 100 ml lämplig infusionslösning (se avsnitt 6.2 och 6.3): 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid. I undantagsfall, då 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid inte kan användas av kliniska orsaker, kan 5 % glukos användas istället.

• Dra upp 20 ml (10 ml gånger 2) spädningsvätska från infusionspåsen och bered injektionsflaskan med 10 ml spädningsvätska. Den beredda suspensionen får inte användas för direkt intravenös infusion.

• Skaka injektionsflaskan väl efter beredning och överför suspensionen till de 80 milliliter som återstår i infusionspåsen.

• Tillsätt resterande 10 ml spädningsvätska till injektionsflaskan och skaka väl för att säkerställa att hela innehållet i flaskan överförs. Upprepa överföringen av den bildade suspensionen till infusionslösningen före administrering. Skaka den erhållna blandningen tills den klarnar.

• Beredda lösningar av Recarbrio varierar från färglösa till gula. Färgvariationer inom detta spann påverkar inte produktens effekt.

• För patienter med njursvikt ges en reducerad dos Recarbrio baserat på patientens CrCl enligt tabell 7. Förbered 100 ml infusionslösning enligt anvisningarna ovan. Välj den volym (ml) som behövs av den slutliga infusionslösningen för lämplig dos av Recarbrio enligt tabell 7.

Före administrering ska parenterala läkemedel inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning, när helst det är möjligt med respektive lösning och behållare. Kassera lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar.

Tabell 7: Beredning av Recarbrio-doser

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Kompatibla läkemedel

Den fysikaliska kompatibiliteten mellan Recarbrio och utvalda injicerbara läkemedel har utvärderats med två vanliga spädningsvätskor vid en trevägskran (Y-koppling). Kompatibla läkemedel med motsvarande kompatibel spädningsvätska (5 % glukosinjektion eller 0,9 % natriumkloridinjektion) anges nedan. Recarbrio ska inte ges via samma intravenösa slang (eller kanyl) som andra läkemedel som inte anges nedan, eftersom det inte finns några data för kompatibilitet. Se respektive Produktresumé för det eller de läkemedel som ska administreras samtidigt med Recarbrio för att bekräfta kompatibilitet. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel än de som omnämns nedan.

Lista över kompatibla injicerbara läkemedel för användning med 5 % glukos- eller 0,9 % natriumkloridinjektion som spädningsvätskor

• dexmedetomidin

• dopamin

• adrenalin

• fentanyl

• heparin

• midazolam

• noradrenalin

• fenylefrin

Kompatibla material i infusionspåsar och infusionsset

Recarbrio är kompatibelt med följande material i infusionspåsar och infusionsset. Infusionspåsar och infusionsset som innehåller material som inte listas nedan ska inte användas.

Material i infusionspåsar

Polyvinylklorid (PVC) och polyolefin (polypropen och polyeten)

Material i infusionsset (med slang)

PVC + Di‑(2‑etylhexyl)ftalat (DEHP) och polyeten (PE)‑belagd PVC

Inkompatibla läkemedel

Recarbrio till infusionsvätska, lösning, är fysikaliskt inkompatibel med propofol i 5 % glukos (kallas även dextros) eller 0,9 % natriumklorid.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/19/1420/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 13 februari 2020

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

November 2022
Information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.