Solifenacin Medical Valley är avsett för vuxna, för symtomatisk behandling av trängningsinkontinens (urge-inkontinens) och/eller ökad urineringsfrekvens och urinträngningar som kan förekomma hos patienter med överaktiv blåsa.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Solifenacin är kontraindicerat för patienter med urinretention, allvarlig mag-tarmsjukdom (inbegripet toxisk megakolon), myastenia gravis eller med glaukom med trång kammarvinkel och för patienter med ökad risk för dessa tillstånd.

• Patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik)

• Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik)

• Patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion och som står på behandling med en stark hämmare av CYP3A4, t.ex. ketokonazol vid (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Rekommenderad dosering är 5 mg solifenacinsuccinat en gång dagligen. Doseringen kan vid behov ökas till 10 mg solifenacinsuccinat en gång dagligen. Kan tas med eller utan föda.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >30 ml/min). Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) ska behandlas med försiktighet och dosen får inte överskrida 5 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7 till 9) ska behandlas med försiktighet och ges endast 5 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter som behandlas med starka hämmare av cytokrom P450 3A4

Maximal dos av Solifenacin Medical Valley bör begränsas till 5 mg vid samtidig behandling med ketokonazol eller terapeutiska doser av andra starka hämmare av CYP3A4, t.ex. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts.

Därför ska Solifenacin Medical Valley inte användas av barn och ungdomar.

Administreringssätt

Solifenacin Medical Valley ska tas oralt och sväljas hela med vätska. Det kan tas med eller utan föda

Andra orsaker till frekvent urinering (hjärtsvikt eller njursjukdom) ska uteslutas innan behandling påbörjas med Solifenacin Medical Valley. Om urinvägsinfektion förekommer ska lämplig antibakteriell behandling sättas in.

Solifenacin Medical Valley ska användas med försiktighet till patienter med:

• kliniskt betydelsefull blåsobstruktion med risk för urinretention.

• gastrointestinala obstruktiva tillstånd.

• risk för nedsatt gastrointestinal motilitet.

• kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min, (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Dosen bör inte överskrida 5 mg för dessa patienter.

• måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7 till 9; se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Dosen bör inte överskrida 5 mg för dessa patienter.

• samtidig behandling med en kraftig hämmare av CYP3A4, t.ex. ketokonazol (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

• hiatus hernia/gastroesofageal reflux och/eller patienter som samtidigt tar läkemedel som kan orsaka eller förvärra esofagit (exempelvis bisfosfonater).

• autonom neuropati.

QT-förlängning och torsade de pointes har observerats hos patienter med förekommande riskfaktorer såsom befintligt långt QT-syndrom och hypokalemi.

Säkerhet och effekt har ännu inte fastställts hos patienter med neurogen orsak till överaktiv blåsa.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Angioödem med luftvägsobstruktion har rapporterats hos patienter som behandlas med solifenacinsuccinat. Om angioödem skulle uppkomma ska solifenacinsuccinatbehandlingen avbrytas och lämplig behandling ges och/eller adekvata åtgärder vidtas.

Anafylaktisk reaktion har rapporterats hos några patienter som behandlats med solifenacinsuccinat. Hos patienter som utvecklar anafylaktiska reaktioner ska solifenacinsuccinatbehandlingen avbrytas och lämplig behandling ges och/eller adekvata åtgärder vidtas.

Full effekt av Solifenacin Medical Valley kan avgöras tidigast efter 4 veckors behandling.

Farmakologiska interaktioner

Samtidig behandling med andra läkemedel som har antikolinerga egenskaper kan resultera i en förstärkt terapeutisk effekt och fler biverkningar. Det ska gå cirka en vecka efter det att Solifenacin Medical Valley-behandlingen avslutats innan en annan antikolinerg behandling påbörjas. Den terapeutiska effekten av solifenacin kan försvagas vid samtidig administrering av kolinerga receptoragonister.

Solifenacin kan reducera effekten av läkemedel som stimulerar den gastrointestinala motiliteten, t.ex. metoklopramid och cisaprid.

Farmakokinetiska interaktioner

In vitro-studier har visat att solifenacin inte hämmar CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 från humana levermikrosomer vid terapeutiska koncentrationer. Det är därför osannolikt att solifenacin påverkar clearance för läkemedel som metaboliseras av dessa CYP-enzymer.

Andra läkemedels effekter på solifenacins farmakokinetik

Solifenacin metaboliseras av CYP3A4. Samtidig administrering av ketokonazol (200 mg/dag), som är en stark hämmare av CYP3A4, resulterade i en fördubbling av solifenacins AUC, medan ketokonazol i en dos på 400 mg/dag resulterade i en tredubbel ökning. Därför ska maximal dos av Solifenacin Medical Valley begränsas till 5 mg vid samtidig behandling med ketokonazol eller terapeutiska doser av andra starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) (se avsnitt Dosering). Samtidig behandling med solifenacin och en stark hämmare av CYP3A4 är kontraindicerad hos patienter med svår njurinsufficiens eller måttlig leverinsufficiens.

Effekterna av enzyminduktion på solifenacins och dess metaboliters farmakokinetik har inte studerats, inte heller effekten på solifenacinexponeringen av CYP3A4-substrat med högre affinitet. Eftersom solifenacin metaboliseras av CYP3A4 är farmakokinetiska interaktioner möjliga med andra CYP3A4-substrat med högre affinitet (t.ex. verapamil, diltiazem) och CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin).

Solifenacins effekt på andra läkemedels farmakokinetik

P-piller

Efter intag av Solifenacin Medical Valley har ingen farmakokinetisk interaktion påvisats mellan solifenacin och perorala antikonceptionsmedel av kombinationstyp (etinylöstradiol/levonorgestrel).

Warfarin

Intag av Solifenacin Medical Valley ändrade inte R-warfarins och S-warfarins farmakokinetik eller deras effekt på protrombintiden.

Digoxin

Intag av Solifenacin Medical Valley visade inte någon effekt på digoxins farmakokinetik.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från kvinnor som blivit gravida under tiden de tagit solifenacin. Djurstudier tyder inte på direkta skadliga effekter på fertilitet, embryo- eller fosterutveckling eller förlossning (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Risken för människa är okänd. Förskrivning till gravida kvinnor ska ske med försiktighet.

Amning

Det finns inga tillgängliga data beträffande utsöndring av solifenacin i bröstmjölk hos människor. Hos möss utsöndrades solifenacin och/eller dess metaboliter i mjölken och orsakade en dosberoende lägre viktökning än normalt hos nyfödda möss (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Solifenacin Medical Valley bör därför undvikas vid amning.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga kliniska data beträffande solifenacins effekt på fertiliteten. Inga effekter på fertiliteten observerades hos djur.

Solifenacin kan, liksom övriga antikolinergika, ge upphov till dimsyn och, mindre vanligt, till sömnighet och trötthet (se avsnitt Biverkningar Biverkningar). Förmågan att köra bil och använda maskiner kan därför påverkas negativt.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Till följd av den farmakologiska effekten av solifenacin kan läkemedlet ge upphov till antikolinerga biverkningar, (vanligtvis) av lätt eller måttlig grad. Frekvensen av antikolinerga biverkningar är dosrelaterad.

Den oftast rapporterade biverkningen av solifenacin är muntorrhet, som förekom hos 11 % av patienterna behandlade med 5 mg en gång dagligen, hos 22 % av patienterna behandlade med 10 mg en gång dagligen och hos 4 % av patienterna behandlade med placebo. Graden av muntorrhet var vanligtvis lätt och ledde endast i undantagsfall till att behandlingen avbröts. Generellt är behandlingsföljsamheten mycket hög (cirka 99 %) och cirka 90 % av patienterna som ingick i de kliniska studierna med Solifenacin Medical Valley genomförde hela perioden på 12 veckor.

b. Tabell över biverkningar

*Reaktionen har observerats efter marknadsintroduktionen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Överdosering med solifenacinsuccinat kan ge allvarliga antikolinerga effekter. Den högsta dos solifenacinsuccinat som givits till en enskild patient är 280 mg under en femtimmarsperiod. Detta gav förändrad mental status som dock inte krävde sjukhusinläggning.

Behandling

I fall av överdosering med solifenacinsuccinat ska patienten behandlas med aktivt kol. Ventrikelsköljning är tillämpligt om den görs inom 1 timme, men kräkning bör inte framkallas.

Liksom med övriga antikolinerga medel kan symtom behandlas på följande sätt:

• Allvarlig central antikolinerg verkan som hallucinationer eller uttalad excitation behandlas med fysostigmin eller karbakol.

• Kramper eller uttalad excitation behandlas med bensodiazepiner.

• Respirationsinsufficiens behandlas med konstgjord andning.

• Takykardi behandlas med betablockerare.

• Urinretention behandlas med kateterisering.

• Mydriasis behandlas med pilokarpin ögondroppar och/eller placering av patienten i ett mörkt rum.

Liksom med övriga antimuskarina medel ska vid överdosering speciell uppmärksamhet ägnas åt patienter med känd risk för QT-förlängning (dvs. hypokalemi, bradykardi och samtidig administrering av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet) och åt patienter med relevanta redan existerande hjärtsjukdomar (dvs. myokardischemi, arytmi, kronisk hjärtinsufficiens).

Verkningsmekanism

Solifenacin är en kompetitiv specifik kolinerg receptorantagonist.

Urinblåsan är innerverad av parasympatiska kolinerga nerver. Acetylkolin drar samman den glatta detrusormuskulaturen genom att binda till muskarina receptorer, framförallt till M3-subtypen. Farmakologiska studier in vitro och in vivo tyder på att solifenacin är en kompetitiv hämmare av muskarina receptorer av M3-subtyp. Dessutom har solifenacin visat sig vara en specifik antagonist för muskarina receptorer genom att visa låg eller ingen affinitet för olika andra testade receptorer och jonkanaler.

Farmakodynamisk effekt

Behandling med solifenacin i doser på 5 mg och 10 mg en gång dagligen har undersökts i flera dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska studier hos kvinnor och män med överaktiv blåsa.

Som visas i nedanstående tabell ger både doser på 5 mg och 10 mg solifenacin statistiskt signifikanta förbättringar av primära och sekundära resultatmått jämfört med placebo. Effekten ses inom en veckas behandling och stabiliseras under de följande 12 veckorna. En öppen långtidsstudie visar att effekten kvarstår under minst 12 månaders behandling. Efter 12 veckors behandling var cirka 50 % av de patienter som före behandlingen led av inkontinens fria från inkontinensepisoder, och 35 % av patienterna uppnådde en urineringsfrekvens på mindre än 8 urineringar/dag. Behandling av symtomen vid överaktiv blåsa förbättrade även olika mått på livskvalitet såsom allmän hälsouppfattning, inverkan av inkontinens, fysiska, sociala, och känslomässiga begränsningar, symtomens svårighetsgrad samt sömn/energi.

Resultat (poolade data) från fyra kontrollerade fas 3-studier med 12 veckors behandlingsduration

Observera: I 4 av de utvalda studierna användes solifenacin filmdragerade tabletter på 10 mg och placebo. I 2 av de 4 studierna användes även solifenacin filmdragerade tabletter på 5 mg och en av studierna inkluderade tolterodin 2 mg två gånger dagligen.

Alla parametrar och behandlingsgrupper har inte utvärderats i varje enskild studie. Därför kan antalet patienter avvika per parameter och behandlingsgrupp.

*P-värde för den parvisa jämförelsen med placebo.

Allmänna karakteristika

Absorption

Efter oralt intag av Solifenacin Medical Valley tabletter uppnås maximal solifenacinkoncentration i plasma (C_max) efter 3‑8 timmar. t_max är oberoende av dosen. C_max och arean under kurvan (AUC) ökar proportionellt med dosen från 5 mg till 40 mg. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 90 %. C_max och AUC-värden påverkas inte av födointag.

Distribution

Solifenacins skenbara distributionsvolym är 600 liter efter intravenös administrering. En stor del av solifenacin (cirka 98 %) är bundet till plasmaproteiner, huvudsakligen α1 surt glykoprotein.

Metabolism

Solifenacin metaboliseras huvudsakligen i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Det finns dock alternativa metabolismvägar som kan bidra till solifenacins metabolism. Systemisk clearance ligger runt 9,5 l/timme och solifenacins terminala halveringstid är 45‑68 timmar. Efter oral administrering har utöver solifenacin en farmakologiskt aktiv (4R-hydroxi-solifenacin) och tre inaktiva metaboliter (N-glukuronid, N-oxid och 4R-hydroxi-N-oxid av solifenacin) identifierats i plasma.

Eliminering

Efter administrering av 10 mg solifenacin (14C-märkt) utsöndras cirka 70 % av radioaktiviteten i urin och 23 % i feces under 26 dagar. I urinen utsöndras cirka 11 % av radioaktiviteten som oförändrad aktiv substans, cirka 18 % som N-oxid-metabolit, 9 % som 4R-hydroxi-N-oxid-metabolit och 8 % som 4R-hydroxi-metabolit (aktiv metabolit).

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken är linjär i det terapeutiska dosintervallet.

Övriga särskilda populationer

Äldre

Dosjustering på grund av patientens ålder är inte nödvändigt. Studier hos äldre har visat att exponering av solifenacin, uttryckt som AUC, efter administrering av solifenacinsuccinat (5 mg och 10 mg en gång dagligen) var lika hos friska äldre försökspersoner (mellan 65 och 80 år) och friska yngre försökspersoner (under 55 år). Den genomsnittliga absorptionshastigheten, uttryckt som t_max; var lite lägre bland äldre försökspersoner och den terminala halveringstiden var cirka 20 % längre hos äldre försökspersoner. Dessa mindre skillnader anses inte vara kliniskt signifikanta.

Solifenacins farmakokinetik har inte studerats hos barn och ungdomar.

Kön

Solifenacins farmakokinetik påverkas inte av kön.

Etnicitet

Solifenacins farmakokinetik påverkas inte av etnicitet.

Nedsatt njurfunktion

Solifenacins AUC och C_max hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion skiljer sig inte signifikant från de värden man fann hos friska frivilliga. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) var solifenacinexponeringen signifikant högre än i kontrollgruppen med ökningar av C_max på cirka 30 %, AUC mer än 100 % och t_½ mer än 60 %. Ett statistiskt signifikant samband har påvisats mellan kreatininclearance och solifenacinclearance. Solifenacins farmakokinetik har inte undersökts hos patienter som behandlas med hemodialys (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7 till 9) påverkas inte C_max, AUC ökar med 60 % och t_½ fördubblas. Solifenacins farmakokinetik har inte undersökts hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, fertilitet, embryo-/fosterutveckling, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I pre- och postnatala studier av utvecklingen hos möss orsakade solifenacinbehandling av modern under laktation en dosberoende minskning på kliniskt relevant nivå av överlevnadsfrekvensen efter födelsen, minskad vikt hos ungarna och långsammare fysisk utveckling.

Dosrelaterad ökad dödlighet utan föregående kliniska tecken förekom hos juvenila möss behandlade från dag 10 eller 21 efter födelsen vid doser som gav farmakologisk effekt och båda grupperna hade högre dödlighet jämfört med vuxna möss. Hos juvenila möss behandlade från dag 10 efter födelsen var plasmaexponeringen högre än hos vuxna möss, från dag 21 efter födelsen och framåt var den systemiska exponeringen jämförbar med hos vuxna möss. De kliniska implikationerna av den ökade dödligheten hos juvenila möss är inte kända.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje Solifenacin Medical Valley 5 mg filmdragerad tablett innehåller 5 mg solifenacinsuccinat, vilket motsvarar 3,8 mg solifenacin.

Varje Solifenacin Medical Valley 10 mg filmdragerad tablett innehåller 10 mg solifenacinsuccinat, vilket motsvarar 7,5 mg solifenacin

Hjälpämne(n) med känd effekt

Laktosmonohydrat 109,0 mg i styrkan 5 mg och 104,0 mg i styrkan 10 mg.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Majsstärkelse

Laktosmonohydrat

Hypromellos (E464)

Magnesiumstearat

Filmdragering:

5 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos (E464)

Makrogol

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

10 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos (E464)

Makrogol 8000

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Varje 5 mg tablett är en rund, ljusgul tablett, cirka 8 mm lång, märkt med ”390” på ena sidan.

Varje 10 mg tablett är en rund, ljusrosa tablett, cirka 8 mm lång, märkt med ”391” på ena sidan.