Behandling vid vaginala östrogenbristsymtom:

• Behandling av symtom på vaginal atrofi som orsakats av östrogenbrist hos postmenopausala kvinnor.

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

• Pågående eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t ex endometriecancer)

• Odiagnostiserad genital blödning

• Obehandlad endometriehyperplasi

• Tidigare eller pågående tromboembolism (djup ventrombos eller lungemboli)

• Kända trombofila sjukdomar (t ex protein C-, protein S- eller antitrombinbrist, se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t ex angina, hjärtinfarkt)

• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

• Porfyri.

Dosering

1 applikation dagligen under de första veckorna (maximalt 4 veckor) varefter dosen gradvis reduceras i takt med lindring av symtomen tills en underhållsdos (t.ex. 1 applikation 2 gånger i veckan) uppnås.

Glömd dos ska appliceras så snart som möjligt. Dubblering av dos ska undvikas.

Administreringssätt

Ovesterin vaginalkräm införes i slidan med en applikator med dosmarkering (lämpligen i samband med sänggåendet). En doseringsapplikator fylld till det röda strecket ger en dos av 0,5 g vaginalkräm (0,5 mg östriol).

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

För Ovesterin vaginalkräm, där den systemiska exponeringen för östriol håller sig nära normala postmenopausala värden vid applicering 2 gånger per vecka, rekommenderas inte tillägg av gestagen (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos kvinnor som inte använder hormonell substitutionsbehandling eller hos kvinnor som byter från kontinuerlig kombinerad hormonell substitutionsbehandling, kan behandling med Ovesterin påbörjas vilken dag som helst. Kvinnor som byter från cyklisk hormonell substitutionsbehandling bör starta Ovesterin-behandlingen en vecka efter avslutad cykel.

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna förknippade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Ovesterin vaginalkräm skall inte kombineras med östrogenpreparat för systemisk behandling, eftersom studier vad gäller säkerhet och risker vid östrogenkoncentrationer som uppnås vid kombinationsbehandling saknas.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling
Innan hormonell substitutionsbehandling (Hormone Replacement Therapy; HRT) inleds eller återupptas skall en noggrann anamnes tas, inkluderande uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, skall göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se ”Bröstcancer” nedan). Kontroller, inklusive lämpliga bildåtergivningsverktyg som t ex mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Behandling med Ovesterin vaginalkräm skall inte förskrivas för en längre period än 1 år utan förnyad allmänmedicinsk/gynekologisk bedömning om fortsatt behandling.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet
Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd i sällsynta fall kan återkomma eller förvärras vid behandling med Ovesterin:

• Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t ex första gradens ärftlighet för bröstcancer

• Hypertoni

• Leversjukdom (t ex leveradenom)

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

• Gallstenssjukdom

• Migrän eller (svår) huvudvärk

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

• Epilepsi

• Astma

• Otoskleros.

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen
Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av tillstånd, som återfinns under kontraindikationer samt i följande situationer:
- Gulsot (ikterus) eller vid försämrad leverfunktion
- Signifikant ökning av blodtrycket
- Debut av migränliknande huvudvärk
- Graviditet.

Endometriehyperplasi och -carcinom

• För kvinnor med intakt uterus är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart systemiskt östrogen ges under lång tid.

• För Ovesterin vaginalkräm, där den systemiska exponeringen för östriol håller sig nära normala postmenopausala värden vid applicering 2 gånger per vecka, rekommenderas inte tillägg av gestagen.

• Säkerheten för endometriet vid långtidsbehandling (över ett år) eller upprepad behandling med vaginalt administrerat östrogen är inte fastställd. Därför ska behandlingen ses över minst en gång om året vid upprepad behandling.

• Behandling med enbart östrogen kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i kvarvarande endometrioshärdar. Därför rekommenderas försiktighet vid behandling av kvinnor som har genomgått hysterektomi på grund av endometrios, särskilt om det finns kvarvarande endometrios.

• Om blödning eller stänkblödning uppträder någon gång under behandlingen ska orsaken utredas, vilket kan innefatta endometriebiopsi för att utesluta malignitet i endometriet.

För att förhindra stimulering av endometriet bör inte den dagliga dosen Ovesterin överstiga 1 applicering (0,5 mg östriol). Högsta rekommenderade dos bör inte heller användas under mer än några veckor (högst 4 veckor). En epidemiologisk studie har visat att små doser oralt östriol, men inte doser som administreras i slidan, som används under lång tid kan öka risken för endometriecancer. Risken ökade med fortsatt behandling och försvann ett år efter att behandlingen avslutats. Den ökade risken gällde främst mindre invasiva och starkt differentierade tumörer.

Följande risker har satts i samband med systemisk HRT och gäller i mindre utsträckning Ovesterin vaginalkräm där den systemiska exponeringen för östriol håller sig nära normala postmenopausala värden vid applicering 2 gånger per vecka. De bör dock beaktas vid långvarig eller upprepad användning av detta läkemedel.

Bröstcancer

Epidemiologiska belägg från en stor metaanalys tyder på att det inte finns någon ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som inte tidigare haft bröstcancer och tar en låg dos vaginalt applicerade östrogener. Det är okänt om en låg dos vaginala östrogener stimulerar till återfall i bröstcancer.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Äggstockscancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer.

Hos kvinnor som tar systemisk HRT med enbart östrogen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

Venös tromboembolisk sjukdom

Systemisk HRT är förenad med en 1,3-3 gånger ökad risk för venös tromboembolism (VTE) d.v.s djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar).

Kvinnor med känd trombofili har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Riskfaktorer för VTE omfattar användning av östrogen, hög ålder, större kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI>30 kg/m2), graviditet/tiden efter förlossning, SLE (systemisk lupus erythematosus) och cancer. Det råder ingen konsensus om betydelsen av åderbråck i samband med VTE.

Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder för att förhindra VTE noggrant övervägas. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation, rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4-6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting som har haft trombos i ung ålder, kan erbjudas screening efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras i en screening).

Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar, eller om defekten är svår (t.ex. brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av defekter) är HRT kontraindicerat.

Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör Ovesterin sättas ut. Patienten ska uppmanas att kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t ex vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Behandling med enbart östrogen

I randomiserade kontrollerade studier har ingen ökad risk för kranskärlssjukdom observerats hos kvinnor vars livmoder avlägsnats och som behandlas med enbart systemiskt östrogen.

Ischemisk stroke

Systemisk behandling med enbart östrogen är förenad med en upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tid sedan menopaus. Den generella risken för stroke är dock starkt åldersberoende och därmed ökar den totala risken för stroke hos kvinnor som får HRT med åldern (se avsnitt Biverkningar).

Samtidig användning av hepatit C-läkemedel

Under kliniska prövningar med en kombinationsregim av läkemedlen ombitasvirhydrat/paritaprevirhydrat/ritonavir med eller utan dasabuvir var ALT-ökningar på över 5 gånger det övre gränsvärdet för det normala (ULN) betydligt oftare förekommande hos kvinnliga patienter som använde läkemedel innehållande etinylestradiol. Hos kvinnor som använder andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol, estriol och konjugerade östrogener, var förekomsten av förhöjt ALT ungefär lika vanligt som hos de som inte fick östrogener. På grund av det begränsade antalet patienter som tar dessa andra östrogener bör emellertid försiktighet iakttas vid samadministrering med en kombinationsregim av läkemedlen ombitasvirhydrat/paritaprevirhydrat/ritonavir med eller utan dasabuvir. (Se avsnitt Interaktioner).

Andra tillstånd

• Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

• Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under östrogen- eller hormonersättningsterapi, eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma som kan leda till pankreatit har rapporterats vid östrogenbehandling för detta tillstånd.

• Exogena östrogener kan orsaka eller förvärra symtomen på ärftligt eller förvärvat angioödem.

• Östrogener ökar mängden tyroxinbindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande totalt tyroideahormon, mätt som proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller radioimmunoassay) och T3-nivåer (mätt med radioimmunoassay). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är oförändrade. Andra bindningsproteiner kan vara förhöjda i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras inte. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kombinerad- eller enbart östrogen HRT kontinuerligt efter 65 års ålder.

Ovesterin vaginalkräm innehåller cetylalkohol och stearylalkohol, som kan ge lokala hudreaktioner (t ex kontakteksem).

På grund av den vaginala administreringen och den minimala systemiska absorptionen är det osannolikt att några kliniska relevanta interaktioner med andra läkemedel uppstår med Ovesterin. Interaktioner med andra lokalt applicerade vaginala behandlingar ska emellertid beaktas.

Under kliniska prövningar med en kombinationsregim av läkemedlen ombitasvirhydrat/paritaprevirhydrat/ritonavir med eller utan dasabuvir var ALT-ökningar på över 5 gånger det övre gränsvärdet för det normala (ULN) betydligt oftare förekommande hos kvinnliga patienter som använde läkemedel innehållande etinylestradiol. Hos kvinnor som använder andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol, estriol och konjugerade östrogener, var förekomsten av förhöjt ALT ungefär lika vanligt som hos de som inte fick östrogener. På grund av det begränsade antalet patienter som tar dessa andra östrogener bör emellertid försiktighet iakttas vid samadministrering med en kombinationsregim av läkemedlen ombitasvirhydrat/paritaprevirhydrat/ritonavir med eller utan dasabuvir. (Se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ovesterin är inte indicerat under graviditet.
Om graviditet inträffar under behandling med Ovesterin, ska behandlingen snarast avbrytas. De flesta epidemiologiska studierna har till dags dato inte visat några negativa effekter eller skador på foster när gravida kvinnor av misstag behandlats med östrogen.

Ovesterin är inte indicerat under amning.

Ovesterin har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar med östriol brukar rapporteras hos 3-10 % av dem som behandlas. De är ofta övergående och kan vara ett tecken på att dosen är för hög.

Cirka 5-10 % av behandlade patienter kan förväntas uppleva lokal irritation.

Från litteraturen samt från säkerhetsrapporter har följande biverkningar rapporterats med Ovesterin:

Biverkningar listas nedan enligt organsystem och frekvens.

	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Metabolism och nutrition	Vätskeretention
Magtarmkanalen	Illamående
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Spänningskänsla och ömhet i brösten Postmenopausal blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Irritation vid administreringsstället Influensaliknande symtom

Klasseffekter vid systemisk HRT

Följande risker har förknippats med systemisk HRT och gäller i mindre utsträckning Ovesterin vaginalkräm där den systemiska exponeringen för östriol håller sig nära normala postmenopausala värden vid applicering 2 gånger per vecka.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Användning av systemisk HRT har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

En metaanalys av 52 epidemiologiska studier visade på en ökad risk för ovarialcancer hos kvinnor som får systemisk HRT jämfört med kvinnor som aldrig fått HRT (RR 1,43; 95 % KI 1,31–1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som får HRT i 5 år ger detta cirka 1 extra fall per 2 000 användare. Av 50–54-åriga kvinnor som inte får HRT diagnostiseras cirka 2 kvinnor av 2 000 med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism 

Systemisk HRT är förenad med en 1,3-3 gånger ökad relativ risk för venös tromboembolism (VTE), d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av användning med HRT (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultat från WHI-studierna presenteras nedan:

WHI Studier - Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1 000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1 000 HRT-användare
Enbart östrogen (oralt)*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)

*Studie på kvinnor utan livmoder

Risk för ischemisk stroke

• Användningen av systemisk HRT är förknippad med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke ökar inte under användning av HRT.

• Den relativa risken är inte beroende av ålder eller av behandlingstidens längd, men då baslinjerisken är starkt åldersberoende, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med stigande ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

WHI studierna kombinerade - Adderad risk av ischemisk stroke* över 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1 000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1 000 HRT- användare över 5 års tid
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

*Ingen skillnad gjordes mellan ischemisk och hemorragisk stroke

Lokal irritation kan förekomma i form av värmekänsla och/eller klåda i början av behandlingen då slemhinnorna i vagina fortfarande är atrofiska.

Andra biverkningar har rapporterats vid systemisk östrogen-gestagenbehandling.

• östrogenberoende benign eller malign tumör, t ex endometriecancer. För ytterligare information, se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

• gallblåsesjukdom

• hudförändringar såsom kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum och vaskulär purpura

• trolig demens efter 65 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Toxiciteten för östriol är mycket låg. Överdosering av Ovesterin vaginalkräm vid vaginal applikation är knappast trolig. Skulle stora mängder ändå doseras kan symtom såsom illamående, kräkningar och vaginalblödning uppträda hos kvinnor. Inget specifikt motgift är känt. Vid behov kan symtomatisk behandling ges.

Verkningsmekanism

Ovesterin innehåller det naturliga kvinnliga hormonet östriol. Till skillnad från andra östrogener är östriol korttidsverkande. Det ersätter minskad östrogenproduktion. Vid vaginal atrofi normaliserar vaginalt applicerat östriol det urogenitala epitelet och hjälper till att återställa den normala mikrofloran och vaginas fysiologiska pH.

Behandling vid vaginala östrogenbristsymtom Vaginalt applicerat östrogen lindrar symtom på vaginal atrofi som orsakats av östrogenbrist hos postmenopausala kvinnor.

Klinisk effekt och säkerhet

Information från de kliniska prövningarna:

• Förbättring av vaginalsymtomen uppträdde under den första behandlingsmånaden.

• Vaginalblödning i samband med avslutad behandling med Ovesterin är sällsynt.

• Risken för ökad densitet i mammografiska bilder är lägre med östriol än med medelpotent östrogen.

Absorption

Vaginalt applicerat östriol säkerställer bästa tillgänglighet på verkningsstället. Östriol absorberas dessutom i blodcirkulationen, vilket avspeglas i de kraftigt förhöjda plasmanivåerna av okonjugerad östriol.

Distribution

Maximala plasmakoncentrationer uppnås 1-2 timmar efter applicering. Efter administrering av 0,5 mg östriol i slidan är C_max ca 100 pg/ml, C_min ca 25 pg/ml och C_avarage ca 70 pg/ml. Efter en 3 veckors daglig dos om 0,5 mg östriol i slidan minskar östriols C_avarage till ca 40 pg/ml. I en klinisk studie, där mätning utfördes 12 timmar efter administrering, var medianplasmanivåerna efter administrering av estriol kräm i 12 veckor 8,5 pg/ml (kvartilavstånd [IQR] 3,3-24,3). Efter en median på 21 månader (IQR 9,2-38,4) med administrering tre gånger i veckan, var medianserumnivåerna av östriol i gruppen som fick kronisk behandling 5,5 pg/ml (IQR, 1,9-10,2).

Metabolism

Cirka 90 % av östriol är bundet till albumin. Till skillnad från andra former av östrogen sker knappast någon bindning till SHBG.

Metabolismen av östriol består i princip av konjugering och dekonjugering under enterohepatisk cirkulation.

Eliminering

Elimineringen sker gradvis. Halveringstiden för eliminationen för östriol är 9-10 timmar. Av den totala koncentrationen i plasma är 80 % konjugerat. Östriol utsöndras huvudsakligen via urinen efter konjugering, både direkt och indirekt efter enterohepatisk cirkulation. Endast en liten del (±2 %) utsöndras via faeces, huvudsakligen som icke konjugerat östriol.

De toxikologiska egenskaperna hos östriol är väl kända. Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 g vaginalkräm innehåller 1 mg östriol.
För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Oktyldodekanol, cetylpalmitat, glycerol, cetylalkohol, stearylalkohol, polysorbat 60, sorbitanstearat, mjölksyra, klorhexidindihydroklorid, natriumhydroxid, vatten.

Ej relevant.

Estriol

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av estriol kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att estriol är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Det kan inte uteslutas att estriol kan bioackumuleras, då data saknas.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25ºC. Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Vaginalkräm