BLENREP är indicerat som monoterapi för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter, som har genomgått minst fyra tidigare behandlingar och vars sjukdom är refraktär mot minst en proteasomhämmare, ett immunmodulerande medel och en anti‑CD38 monoklonalantikropp, med påvisad sjukdomsprogression vid senast givna behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med BLENREP ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av att behandla multipelt myelom.

Rekommenderad stödbehandling

Patienter ska genomgå en ögonundersökning (inklusive kontroll av synskärpa och undersökning med spaltlampa) som utförs av en ögonläkare vid baseline, före de efterföljande 3 behandlingscyklerna och när det är kliniskt indicerat under pågående behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkare ska rekommendera patienter att ta tårersättningsmedel utan konserveringsmedel minst 4 gånger per dag från och med den första infusionsdagen och under hela behandlingen då det kan minska hornhinnesymtom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För patienter med symtom som är relaterade till torra ögon kan ytterligare behandlingar övervägas enligt ögonläkarens rekommendation.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 2,5 mg/kg BLENREP som administreras som en intravenös infusion en gång var 3:e vecka.

Behandlingen bör fortsätta tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosmodifieringar

Rekommenderade dosmodifieringar vid hornhinnebiverkningar finns i tabell 1. De dosmodifieringar som rekommenderas vid andra biverkningar finns i tabell 2.

Hantering av hornhinnebiverkningar

Hornhinnebiverkningar kan omfatta fynd vid ögonundersökning och/eller förändrad synskärpa (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Före dosering ska behandlande läkare granska resultatet av patientens ögonundersökning och bestämma dosen av BLENREP baserat på den högsta kategorin från rapporten för det allvarligast drabbade ögat, eftersom båda ögonen kanske inte påverkas i samma utsträckning (se tabell 1).

Under ögonundersökningen ska ögonläkaren bedöma följande:

• Fynd(en) från hornhinneundersökningen och försämringen av bästa korrigerade synskärpa (BCVA).

• Om en försämring av BCVA föreligger ska sambandet mellan fynden från hornhinneundersökningen och BLENREP fastställas.

• Den högsta kategorigraden för dessa undersökningsfynd och BCVA ska rapporteras till behandlande läkare.

Tabell 1. Dosmodifieringar vid hornhinnebiverkningar

Kategoria	Fynd vid ögonundersökning	Rekommenderade dosmodifieringar
Lindrig	Hornhinnefynd vid ögonundersökning Lindrig ytlig keratopatib Förändring av BCVA Försämring från baseline med 1 rad på Snellentavlan för mätning av synskärpa	Fortsätt behandlingen med nuvarande dos.
Måttlig	Hornhinnefynd vid ögonundersökning Måttlig ytlig keratopatic Förändring av BCVA Försämring från baseline med 2 eller 3 rader (och synskärpa enligt Snellen på minst 20/200)	Pausa behandlingen tills undersökningsfynden och BCVA har förbättrats till lindrig allvarlighetsgrad eller bättre. Överväg att återuppta behandlingen med en reducerad dos på 1,9 mg/kg.
Allvarlig	Hornhinnefynd vid ögonundersökning Allvarlig ytlig keratopatid Defekt i hornhinnans epitele Förändring av BCVA Försämring från baseline med mer än 3 rader på Snellentavlan för mätning av synskärpa	Pausa behandlingen tills undersökningsfynden och BCVA har förbättrats till lindrig allvarlighetsgrad eller bättre. Överväg att sätta ut behandlingen vid försämring av symtom som inte svarar på lämplig behandling.

^a Allvarlighetskategorin definieras enligt det allvarligast drabbade ögat eftersom båda ögonen kanske inte påverkas i samma utsträckning

^b Lindrig ytlig keratopati (dokumenterad försämring från baseline) med eller utan symtom.

^c Måttlig ytlig keratopati – med eller utan ojämna, mikrocystliknande strukturer, subepitelial grumling (perifer) eller en ny perifer stromal opacitet.

^d Allvarlig ytlig keratopati med eller utan diffusa, mikrocystliknande strukturer som involverar hornhinnans centrala del, subepitelial grumling (central) eller en ny central stromal opacitet.

^e En hornhinnedefekt kan leda till hornhinnesår. Sådana sår ska hanteras utan dröjsmål och som kliniskt indicerat av en ögonläkare.

Tabell 2. Dosmodifieringar vid andra biverkningar

Biverkning	Allvarlighetsgrad	Rekommenderade dosmodifieringar
Trombocytopeni (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Grad 2–3: Trombocytantal på 25 000 till mindre än 75 000/mikroliter	Överväg att sätta ut behandlingen med BLENREP och/eller minska BLENREP-dosen till 1,9 mg/kg.
	Grad 4: Trombocytantal på mindre än 25 000/mikroliter	Pausa behandlingen med BLENREP tills trombocytantalet uppnår grad 3 eller bättre. Överväg att återuppta behandlingen med en reducerad dos på 1,9 mg/kg.
Infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Grad 2 (måttlig)	Avbryt infusionen och ge stödbehandling. När symtomen försvunnit, återuppta behandlingen med en infusionshastighet som är minst 50 % lägre.
	Grad 3 eller 4 (allvarlig)	Avbryt infusionen och ge stödbehandling. När symtomen försvunnit, återuppta behandlingen med en infusionshastighet som är minst 50 % lägre. Om en anafylaktisk eller livshotande infusionsreaktion uppstår ska infusionen avbrytas permanent och lämplig akutvård sättas in.

Biverkningarna graderas enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥30 ml/min). Det finns inte tillräckligt med data för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion som stödjer en dosrekommendation (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubinvärdet över gränsen för normalvärdet (ULN) med mindre än eller lika med 1,5 × ULN, eller om aspartataminotransferasvärdet (ASAT) ligger över ULN). Det finns inte tillräckligt med data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion som stödjer en dosrekommendation (se avsnitt Farmakokinetik).

Kroppsvikt

BLENREP har inte studerats hos patienter med en kroppsvikt < 40 kg eller > 130 kg (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för BLENREP för barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

BLENREP är avsett för intravenös användning.

BLENREP måste beredas och spädas av hälso- och sjukvårdspersonal innan det administreras som en intravenös infusion. BLENREP ska infunderas under minst 30 minuter (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Hornhinnebiverkningar

Hornhinnebiverkningar har rapporterats vid användning av BLENREP. De vanligaste rapporterade biverkningarna var keratopati eller mikrocystliknande förändringar i hornhinnans epitel (som observeras vid en ögonundersökning) med eller utan förändring av synskärpan, dimsyn och symtom på torra ögon. Patienter med torra ögon i anamnesen löpte större risk att utveckla förändringar i hornhinnans epitel. Förändringar av synskärpan kan medföra svårigheter att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt Trafik).

Ögonundersökningar, inklusive kontroll av synskärpan och undersökning med spaltlampa, ska utföras vid behandlingsstart, före de efterföljande 3 behandlingscyklerna och under pågående behandling när det är kliniskt indicerat. Patienter ska rekommenderas att ta tårersättningsmedel utan konserveringsmedel minst 4 gånger per dag under behandlingen (se avsnitt Dosering). Patienter ska undvika att använda kontaktlinser tills behandlingen har avslutats.

Patienter med keratopati med eller utan förändringar av synskärpan kan behöva dosmodifiering (fördröjning och/eller reduktion) eller utsättning av behandlingen beroende på fyndens allvarlighetsgrad (se tabell 1).

Fall av förändringar i hornhinnans subbasala nervplexus (t ex. fragmentering och förlust av nervfibrer) som resulterar i hypoestesi i hornhinnan och fall av hornhinnesår (ulcerös och infektiös keratit) har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Hornhinnesår ska hanteras utan dröjsmål och så som är kliniskt indicerat av en ögonläkare. Behandling med BLENREP ska avbrytas till dess att hornhinnesåret har läkt (se tabell 1).

Trombocytopeni

Trombocytopena händelser (trombocytopeni och minskat trombocytantal) rapporterades frekvent i studie 205678. Trombocytopeni kan leda till allvarliga blödningar, till exempel gastrointestinala och intrakraniella blödningar.

Det totala antalet blodkroppar ska kontrolleras vid baseline och övervakas under behandlingen när det är kliniskt indicerat. Patienter med trombocytopeni av grad 3 eller 4 eller patienter som samtidigt behandlas med antikoaguloantia kan behöva övervakas oftare och ska behandlas genom dosfördröjning eller dosreduktion (se tabell 2). Stödbehandling (t.ex. trombocyttransfusion) ska tillhandahållas enligt gällande vårdpraxis.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR) har rapporterats vid användning av BLENREP. De flesta infusionsrelaterade reaktioner var av grad 1–2 och försvann samma dag (se avsnitt Biverkningar). Om en infusionsrelaterad reaktion av grad 2 eller högre uppträder under administrering ska infusionshastigheten reduceras eller infusionen avbrytas beroende på symtomens allvarlighetsgrad. Sätt in lämplig medicinsk behandling och återuppta infusionen med en lägre hastighet, om patientens tillstånd är stabilt. Om infusionsrelaterade reaktioner av grad 2 eller högre uppträder ska premedicinering ges inför efterföljande infusioner (se tabell 2).

Pneumonit

Fall av pneumonit har observerats med BLENREP i spontana rapporter och NPP (named patient programs), däribland händelser med dödlig utgång. Patienter med nya eller förvärrade oförklarliga lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) ska genomgå bedömning för att utesluta möjlig pneumonit. I händelse av misstänkt pneumonit av grad 3 eller högre ska BLENREP sättas ut tillfälligt. Om pneumonit av grad 3 eller högre bekräftas ska lämplig behandling sättas in. BLENREP ska endast återinsättas efter en nytta‑riskbedömning.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos om 100 mg, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga formella interaktionsstudier har utförts med belantamab mafodotin.

Baserat på tillgängliga in vitro-data och kliniska data är risken för farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner låg för belantamab mafodotin (se avsnitt Farmakokinetik).

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor

Graviditetsstatus för fertila kvinnor ska fastställas före behandling med BLENREP.

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med BLENREP och i 4 månader efter den sista dosen.

Män

Män vars partner är en fertil kvinna ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med BLENREP och i 6 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data om användning av BLENREP hos gravida kvinnor.

Baserat på verkningsmekanismen hos den cytotoxiska komponenten monometyl-auristatin F (MMAF) kan belantamab mafodotin orsaka embryo-fetal skada om det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att humant immunglobulin G (IgG) passerar placenta och därmed kan belantamab mafodotin överföras från modern till fostret (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

BLENREP får inte användas under graviditet om inte nyttan för modern överväger de potentiella riskerna för fostret. Om en gravid kvinna behöver behandlas ska hon informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om belantamab mafodotin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Immunglobulin G (IgG) förekommer i små mängder i bröstmjölk från människa. Eftersom belantamab mafodotin är en humaniserad monoklonal IgG-antikropp, och baserat på verkningsmekanismen, kan det orsaka allvarliga biverkningar hos barn som ammas. Kvinnor ska rekommenderas att avbryta amningen innan behandlingen med BLENREP påbörjas och i 3 månader efter den sista dosen.

Baserat på fynd hos djur samt verkningsmekanismen kan belantamab mafodotin försämra fertiliteten hos fertila kvinnor och män (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertila kvinnor som kan tänkas vilja ha barn i framtiden ska därför få rådgivning före behandlingen om möjligheten att frysa sina ägg innan behandlingen påbörjas. Män som behandlas med läkemedlet rekommenderas att låta frysa och lagra spermaprov innan behandlingen påbörjas.

BLENREP har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Patienter ska rekommenderas att vidta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner, eftersom BLENREP kan påverka synen.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för BLENREP utvärderades hos 95 patienter som fick BLENREP 2,5 mg/kg i studie 205678. De vanligaste biverkningarna (≥ 30 %) var keratopati (71 %) och trombocytopeni (38 %). De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna var pneumoni (7 %), pyrexi (7 %) och infusionsrelaterade reaktioner (3 %). Hos 9 % av patienterna som fick BLENREP sattes behandlingen ut permanent på grund av en biverkning, varav 3 % berodde på okulära biverkningar.

Biverkningstabell

I tabell 3 sammanfattas de biverkningar som uppträdde hos patienter som fick den rekommenderade dosen av BLENREP 2,5 mg/kg en gång var 3:e vecka.

Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad, om relevant.

Tabell 3. Biverkningar som rapporterats hos patienter med multipelt myelom behandlade med BLENREP 

Organsystemklass	Biverkningara	Frekvens	Incidens (%)
			Alla grader	Grad 3–4
Infektioner och infestationer	Pneumonib	Mycket vanliga	11	7
	Övre luftvägsinfektion	Vanliga	9	0
Blodet och lymfsystemet	Trombocytopenic	Mycket vanliga	38	22
	Anemi		27	21
	Lymfopenid		20	17
	Leukopenie		17	6
	Neutropenif		15	11
Ögon	Keratopatig	Mycket vanliga	71	31
	Dimsynh		25	4
	Torra ögoni		15	1
	Ljuskänslighet	Vanliga	4	0
	Ögonirritation		3	0
	Ulcerös keratit	Mindre vanliga	1	1
	Infektiös keratit		1	1
	Hypoestesi, hornhinnanj	Ingen känd frekvens	Ingen uppgift	Ingen uppgift
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Pneumonit	Ingen känd frekvens	Ingen uppgift	Ingen uppgift
Magtarmkanalen	Illamående	Mycket vanliga	25	0
	Diarré		13	1
	Kräkningar	Vanliga	7	2
Njurar och urinvägar	Albuminuril	Vanliga	2	1
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi	Mycket vanliga	23	4
	Trötthet		16	2
Undersökningar	Förhöjt aspartataminotransferas	Mycket vanliga	21	2
	Förhöjt gamma-glutamyltransferas		11	3
	Förhöjt kreatinfosfokinas	Vanliga	5	2
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Infusionsrelaterade reaktionerk	Mycket vanliga	21	3
a Biverkningar kodade med hjälp av MedDRA och graderade avseende allvarlighet enligt CTCAE v4.03. b Omfattar pneumoni och herpes simplex-pneumoni. c Omfattar trombocytopeni och minskat trombocytantal. d Omfattar lymfopeni och minskat lymfocytantal. e Omfattar leukopeni och minskat leukocytantal. f Omfattar neutropeni och minskat neutrofilantal. g Baserat på ögonundersökning, karakteriserad som förändringar i hornhinnans epitel med eller utan symtom. h Omfattar dubbelseende, dimsyn, nedsatt synskärpa och synnedsättning. i Omfattar torra ögon, obehag i ögat och ögonklåda. j Preferred Term (PT) är hypoestesi i ögat. k Omfattar händelser som av prövare har fastställts vara infusionsrelaterade. Infusionsreaktioner kan omfatta, men är inte begränsade till, pyrexi, frossa, diarré, illamående, asteni, hypertoni, letargi och takykardi. l Identifierad hos patienter i det kliniska programmet för BLENREP, inklusive studie 205678. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet.

Beskrivning av valda biverkningar

Hornhinnebiverkningar

Hornhinnebiverkningar utvärderades med säkerhetspopulationen (n = 218) i studie 205678, som omfattade patienter som behandlades med 2,5 mg/kg (n=95). Ögonsjukdomar förekom hos 74 % av patienterna och de vanligaste biverkningarna var keratopati eller mikrocystliknande förändringar i hornhinnans epitel (som identifieras vid ögonundersökning, med eller utan symtom) (71 %), dimsyn (25 %) och symtom på torra ögon (15 %). Nedsatt syn (synskärpa enligt Snellen sämre än 20/50) på det bästa ögat rapporterades hos 18 % och allvarlig synförlust (20/200 eller sämre) på det bästa ögat rapporterades hos 1 % av patienterna som behandlades med belantamab mafodotin.

Mediantiden till debut för ovanstående hornhinnefynd av grad 2 eller mer (bästa korrigerade synskärpa eller keratopati vid ögonundersökning) var 36 dagar (intervall: 19 till 143 dagar). Mediantiden till dess att hornhinnefynden försvann var 91 dagar (intervall: 21 till 201 dagar).

Hornhinnefynd (keratopati) ledde till dosfördröjningar hos 47 % av patienterna, och dosreduktioner hos 27 % av patienterna. Hos 3 % av patienterna sattes behandlingen ut på grund av okulära händelser.

Infusionsrelaterade reaktioner

I kliniska studier var incidensen för infusionsrelaterade reaktioner (IRR) med belantamab mafodotin 2,5 mg/kg 21 %, och majoriteten (90 %) uppträdde under den första infusionen. De flesta infusionsrelaterade reaktionerna rapporterades som grad 1 (6 %) och grad 2 (12 %), medan 3 % fick infusionsrelaterade reaktioner av grad 3. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner rapporterades av 4 % av patienterna och omfattade symtom som pyrexi och letargi. Mediantiden till debut och mediandurationen för den första förekomsten av en infusionsrelaterad reaktion var 1 dag. En patient (1 %) avbröt behandlingen på grund av infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 vid den första och andra infusionen. Inga infusionsrelaterade reaktioner av grad 4 eller 5 rapporterades.

Trombocytopeni

Trombocytopena händelser (trombocytopeni och minskat trombocytantal) uppträdde hos 38 % patienterna som behandlades med belantamab mafodotin 2,5 mg/kg. Trombocytopena händelser av grad 2 uppträdde hos 3 % av patienterna, av grad 3 hos 9 % och av grad 4 hos 13 %. Blödningar av grad 3 förekom hos 2 % av patienterna och inga händelser av grad 4 eller 5 rapporterades.

Infektioner

Övre luftvägsinfektioner, som rapporterades frekvent över hela det kliniska programmet med belantamab mafodotin, var oftast lindriga till måttliga (grad 1 till 3) och uppträdde hos 9 % av patienterna som behandlades med belantamab mafodotin 2,5 mg/kg. Inga allvarliga biverkningar i form av övre luftvägsinfektioner rapporterades.

Pneumoni var den vanligaste infektionen och rapporterades hos 11 % av patienterna som behandlades med belantamab mafodotin 2,5 mg/kg. Pneumoni var också vanligaste allvarliga biverkningen och rapporterades hos 7 % av patienterna. Infektioner med dödlig utgång förekom främst till följd av pneumoni (1 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen erfarenhet av överdosering i kliniska studier.

Det finns ingen känd specifik antidot mot överdosering av belantamab mafodotin. I händelse av överdosering ska patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig stödbehandling ska omedelbart sättas in.

Verkningsmekanism

Belantamab mafodotin är en humaniserad monoklonal IgG1κ-antikropp som konjugeras med det cytotoxiska medlet maleimidokaproyl monometyl-auristatin F (mcMMAF). Belantamab mafodotin binder till cellytan på BCMA och internaliseras snabbt. Det cytotoxiska medlet frisätts inuti tumörcellen och stör det mikrotubulära nätverket, vilket leder till att cellcykeln avstannar och till apoptos. Antikroppen främjar rekrytering och aktivering av immuneffektorceller, och dödar tumörceller genom antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och fagocytos. Apoptos som induceras av belantamab mafodotin åtföljs av markörer för immunogen celldöd, som kan bidra till ett adaptivt immunsvar mot tumörceller.

Farmakodynamisk effekt

Hjärtelektrofysiologi

Vid exponeringsanalys för QT_c förekom ingen betydelsefull QTc-förlängning med belantamab mafodotin (> 10 ms) vid den rekommenderade dosen 2,5 mg/kg en gång var 3:e vecka.

Immunogenicitet

I kliniska studier på patienter med multipelt myelom testade < 1 % av patienterna (2/274) positivt för antikroppar mot belantamab mafodotin efter att ha fått belantamab mafodotin. En av de två patienterna testade positivt för neutraliserande antikroppar mot belantamab mafodotin.

Klinisk effekt

I studie 205678, som var en öppen fas II-multicenterstudie med två behandlingsarmar, utvärderades belantamab mafodotin som monoterapi för patienter med recidiverande multipelt myelom efter behandling med minst 3 tidigare terapier och som var refraktära mot ett immunmodulerande medel, en proteasomhämmare samt en antikropp mot CD38, ensamt eller i kombination. Patienter fick delta i studien om de hade genomgått autolog stamcellstransplantation eller inte ansågs lämpade för transplantation och hade mätbar sjukdom enligt kriterierna från International Myeloma Working Group (IMWG).

Patienterna randomiserades till att få 2,5 mg/kg (n = 97) eller 3,4 mg/kg (n = 99) belantamab mafodotin genom intravenös infusion var 3:e vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet (se tabell 4).

De data som presenteras nedan kommer från 2,5 mg/kg-kohorten som fick den rekommenderade terapeutiska dosen baserat på det övergripande nytta-riskförhållandet (se avsnitt Dosering).

Tabell 4: Demografi vid baseline och sjukdomsegenskaper

Egenskaper vid baseline		2,50 mg/kg (n = 97)
Ålder	Median (intervall) Interkvartilt intervall	65,0 (39–85) 60–70
Kön	Män Kvinnor	51 (53 %) 46 (47 %)
ECOG vid baseline	0/1 2	33 %, 50 % 17 %
ISS-stadium vid screening	II III	33 (34 %) 42 (43 %)
Cytogenetisk risk	Hög risk*	26 (27 %)
Antal tidigare behandlingslinjer	Median- intervall	7 (3–21)
Exponeringsduration	Median- intervall	9 veckor (2–75)
Behandlingscykler	Median- intervall	3 (1–17)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

ISS = International Staging System

*Faktorer för hög cytogenetisk risk [positiv för t (4;14), t (14;16) och 17p13del]

Det primära effektmåttet var total responsfrekvens som utvärderades av en oberoende granskningskommitté (IRC) utifrån IMWG Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma. Resultaten av studie 205678 visas i tabell 5.

Tabell 5. Effekt för BLENREP hos patienter med multipelt myelom i studie 205678

Kliniskt svar	2,5 mg/kg (n = 97)
Total responsfrekvens (ORR),% (97,5 % CI)	32 % (22 %, 44 %)
Stringent fullständigt svar (sCR), n (%)	2 (2 %)
Fullständigt svar (CR), n (%)	5 (5 %)
Mycket bra partiellt svar (VGPR), n (%)	11 (11 %)
Partiellt svar (PR), n (%)	13 (13 %)
Klinisk nyttofrekvens*(CBR), % (95 % CI)	36 % (26,6, 46,5)
Mediansvarsduration i månader (95 % CI)	11 (4,2 till Uppnåddes inte)
Sannolikhet för bibehållet svar vid 12 månader (95 % CI)	0,50 (0,29, 0,68)
Mediantid till svar i månadera (95 % CI)	1,5 (1,0, 2,1)
Mediantid till bästa svar i månadera (95 % CI)	2,2 (1,5, 3,6)
Total medianöverlevnad (OS) i månader (95 % CI)	13,7 (9,9 till Uppnåddes inte)
Sannolikhet för överlevnad månad 12 (95 % CI)	0,57 (0,46, 0,66)

*CBR: sCR+CR+VGPR+PR+minimalt svar

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för BLENREP för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Maximal koncentration av belantamab mafodotin uppträdde vid eller strax efter att infusionen hade avslutats, medan toppkoncentrationer av cys-mcMMAF uppnåddes ~24 timmar efter dosering. Den geometriska medelkoncentrationen av belantamab mafodotin C_max och AUC_(0-tau) var 43 mcg/ml respektive 4,666 mcg.h/ml. Den geometriska medelkoncentrationen av cys-mcMMAF C_max och AUC_(0‑168h) var 0,90 ng/ml respektive 84 ng.h/ml.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady-state för belantamab mafodotin var 10,8 l.

Metabolism

Den monoklonala antikroppsdelen av belantamab mafodotin förväntas genomgå proteolys till små peptider och separata aminosyror med hjälp av vanliga proteolytiska enzymer. Cys-mcMMAF hade begränsad metabolisk clearance i studier av inkubering av den humana hepatiska S9-fraktionen.

Läkemedelsinteraktioner

I in vitro-studier påvisades att cys‑mcMMAF är ett substrat av en organisk anjon som transporterar polypeptid (OATP)1B1 och OATP1B3, multiresistensassocierat protein (MRP)1, MRP2, MRP3, BSEP (bile salt export pump) och ett möjligt substrat av P-glykoprotein (P‑gp).

Eliminering

Belantamab mafodotin eliminerades långsamt med en total plasmaclearance på 0,92 l/dag och en terminal halveringstid på 12 dagar. Över tid reducerades clearance med 28 % till 0,67 l/dag med en halveringstid för eliminering på 14 dagar. Predoskoncentrationer av cys-mcMMAF vid varje dos låg normalt under kvantifieringsgränsen (0,05 ng/ml).

I en djurstudie utsöndrades cirka 83 % av den radioaktiva dosen av cys-mcMMAF i avföringen. En mindre del av utsöndringen (cirka 13 %) skedde via uri; intakt cys-mcMMAF detekterades i humant urin utan tecken på andra MMAF-relaterade metaboliter.

Linjäritet/icke-linjäritet

Belantamab mafodotin uppvisar dosproportionell farmakokinetik över det rekommenderade dosintervallet med minskande clearance över tid.

Särskilda populationer

Äldre patienter (≥ 65 år)

Inga formella studier har utförts på äldre patienter. Ålder var inte en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser.

Nedsatt njurfunktion

Inga formella studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Njurfunktion var inte en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser som omfattade patienter med normal njurfunktion samt lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Leverfunktion var inte en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser som omfattade patienter med normal leverfunktion samt lindrigt nedsatt leverfunktion.

Kroppsvikt

Kroppsvikt var en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser. Belantamab mafodotin C_tau förutspåddes vara +10 % vid en kroppsvikt på 100 kg (+20 % för 130 kg) och ‑10 % vid en kroppsvikt på 55 kg (‑20 % för 40 kg) jämfört med den typiska patienten (75 kg).

Toxikologi och/eller farmakologi hos djur

I icke-kliniska studier var de huvudsakliga negativa fynden (som hade direkt samband med belantamab mafodotin) hos råttor och apor, vid exponeringen ≥ 1,2 gånger den rekommenderade kliniska dosen 2,5 mg/kg, förhöjda leverenzymvärden som ibland kunde förknippas med hepatocellulär nekros vid ≥ 10 respektive ≥ 3 mg/kg samt ett ökat antal alveolära makrofager som förknippas med eosinofilt material i lungorna vid ≥ 3 mg/kg (endast råttor). De flesta fynden hos djur hade samband med det cytotoxiska läkemedelskonjugatet. De histopatologiska förändringar som observerades i testiklar och lungor var inte reversibla hos råttor.

Singelcellsnekros i hornhinnans epitel och/eller ökad celldelning i hornhinnans epitelceller observerades hos råttor och kaniner. Inflammation i hornhinnans stroma som förknippas med en ytlig grumling och vaskulärisering har observerats hos kaniner. Belantamab mafodotin togs upp i celler i hela kroppen genom en mekanism som inte har något samband med receptoruttrycket av BCMA på cellmembranet.

Karcinogenes/mutagenes

Belantamab mafodotin var genotoxiskt i en in vitro-screeninganalys av humana lymfocyter, vilket var konsekvent med den farmakologiska effekten av cys-mcMMAF-medierad störning av de mikrotubuli som orsakar aneuploidi.

Inga studier av karcinogenicitet eller definitiv genotoxicitet har utförts med belantamab mafodotin.

Reproduktionstoxikologi

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera de potentiella effekterna av belantamab mafodotin på reproduktion eller utveckling. Verkningsmekanismen består i avdödning av snabbdelande celler som kan påverka ett embryo som utvecklas och har snabbdelande celler. Det finns också en potentiell risk för ärftliga förändringar genom aneuploidi i kvinnliga könsceller.

Effekter på manliga och kvinnliga reproduktionsorgan har observerats hos djur vid dosen ≥ 10 mg/kg, vilket är en exponering som är cirka 4 gånger större än med den kliniska dosen. Luteiniserade icke ovulatoriska folliklar förekom i äggstockarna hos råttor efter 3 veckovisa doser. De negativa fynd som observerades i manliga reproduktionsorgan och som förvärrades efter upprepade doser hos råttor omfattade betydande degeneration/atrofi av sädeskanalerna som normalt sett inte reverserades efter dosutsättning.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 infusionsflaska med pulver innehåller 100 mg belantamab mafodotin.

Efter beredning innehåller lösningen 50 mg belantamab mafodotin per ml.

Belantamab mafodotin är ett antikroppskonjugat som innehåller belantamab, en afukosylerad, humaniserad monoklonal IgG1k-antikropp som är specifik för BCMA (B-Cell Maturation Antigen), som framställs genom rekombinant-DNA-teknik i en cellinje från däggdjur (ovarieceller från kinesisk hamster) som konjugeras med maleimidokaproyl monometyl-auristatin F (mcMMAF).

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Citronsyra

Trehalosdihydrat

Dinatriumedetat

Polysorbat 80

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Belantamab mafodotin

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad infusionsflaska

4 år.

Beredd lösning

Den beredda lösningen kan förvaras i upp till 4 timmar i rumstemperatur (20 ºC‑25 ºC) eller i upp till 4 timmar i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Spädd lösning

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ska den spädda lösningen förvaras i kylskåp (2 ºC–8 ºC) före administrering i upp till 24 timmar. Får ej frysas. Om den spädda lösningen förvaras i kylskåp ska den uppnå rumstemperatur före administrering.

Den spädda infusionslösningen kan förvaras i rumstemperatur (20 ºC–25 ºC) i högst 6 timmar (inklusive infusionstiden).

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC–8 ºC).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet ovan.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av infusionsvätskan

BLENREP är ett cytotoxiskt läkemedel mot cancer. Anvisningar för korrekt hantering ska följas. Bered och späd infusionsvätskan med aseptisk teknik.

Den rekommenderade BLENREP-dosen är 2,5 mg/kg som administreras som en intravenös infusion en gång var 3:e vecka.

Beräkna dosen (mg), behövd total volym (ml) av lösning och antalet infusionsflaskor som krävs baserat på patientens vikt (kg).

Beredning

1. Ta ut flaskan eller flaskorna med BLENREP ur kylskåpet och låt dem stå i cirka 10 minuter så att de uppnår rumstemperatur.

2. Bered varje flaska med 2 ml vatten för injektion så att en koncentration på 50 mg/ml erhålls. Snurra försiktigt flaskan så att innehållet löses upp. Skaka inte.

3. Granska visuellt den beredda lösningen avseende partiklar eller missfärgning. Den beredda lösningen ska utgöras av en klar till halvklar, färglös till gul till brun vätska. Kassera den beredda flaskan om den innehåller synliga främmande partiklar som inte är genomskinliga till vita proteinhaltiga partiklar.

Spädningsanvisningar för intravenöst bruk

1. Dra upp den volym som krävs för den beräknade dosen från varje flaska.

2. Tillsätt den mängd BLENREP som behövs till infusionspåsen som innehåller 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska. Blanda den spädda lösningen genom att vända försiktigt. Den slutliga koncentrationen av den spädda lösningen ska vara mellan 0,2 mg/ml och 2 mg/ml. SKAKA INTE.

3. Kassera oanvänd beredd BLENREP-lösning som finns kvar i flaskan.

Om den spädda lösningen inte ska användas omedelbart kan den förvaras i kylskåp (2 ºC–8 ºC) i upp till 24 timmar före administrering. Om den spädda lösningen förvaras i kylskåp ska den uppnå rumstemperatur före administrering. Den spädda infusionslösningen kan förvaras i rumstemperatur (20 ºC–25 ºC) i högst 6 timmar (inklusive infusionstiden).

Anvisningar för administrering

1. Administrera den spädda lösningen genom intravenös infusion under minst 30 minuter med ett infuionsset av polyvinylklorid eller olefinplast.

2. Den spädda lösningen behöver inte filtreras. Om den spädda lösningen ändå filtreras rekommenderas ett filter av polyetersulfon (PES).

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Frystorkat vitt till gult pulver.