1 LÄKEMEDLETS NAMN

Donepezil Actavis 5 mg munsönderfallande tabletter
Donepezil Actavis 10 mg munsönderfallande tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje Donepezil Actavis 5 mg munsönderfallande tablett innehåller 5 mg donepezilhydroklorid.

Varje Donepezil Actavis 10 mg munsönderfallande tablett innehåller 10 mg donepezilhydroklorid.

Hjälpämnen med känd effekt:

Donepezil Actavis 5 mg munsönderfallande tablett innehåller 124,7 mg laktos (som laktosmonohydrat) och 5 mg aspartam (E951).

Donepezil Actavis 10 mg munsönderfallande tablett innehåller 249,4 mg laktos (som laktosmonohydrat) och 10 mg aspartam (E951).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tablett.

Donepezil Actavis 5 mg munsönderfallande tabletter är vita till benvita, runda, platta tabletter med avfasade kanter, präglade med ”5” på ena sidan.

Donepezil Actavis 10 mg munsönderfallande tabletter är vita till benvita, runda, platta tabletter med avfasade kanter, präglade med ”10” på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Donepezil Actavis är indicerat för symtomatisk behandling av lindrig till medelsvår Alzheimers sjukdom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna/äldre

Behandlingen inleds med 5 mg/dag (dosering en gång om dagen). Dosen 5 mg/dag ska administreras under minst en månad så att de tidigaste kliniska behandlingssvaren kan bedömas och steady-state-koncentrationer av donepezilhydroklorid uppnås. Efter klinisk bedömning av en månads behandling med 5 mg/dag, kan dosen av Donepezil Actavis ökas till 10 mg/dag (dosering en gång om dagen). Den högsta rekommenderade dagsdosen är 10 mg. Doser högre än 10 mg har inte studerats i kliniska prövningar.

Behandlingen bör initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av Alzheimers sjukdom. Diagnos ska ställas i enlighet med vedertagna riktlinjer (t.ex. DSM IV, ICD 10). Behandling med donepezil bör sättas in endast om det finns en vårdgivare som regelbundet kommer att kontrollera patientens läkemedelsintag. Underhållsbehandling kan fortgå så länge patienten har terapeutisk nytta av den. Den kliniska nyttan av donepezil ska därför omprövas regelbundet.

Utsättande ska övervägas vid tecken på att behandlingen inte längre har någon terapeutisk effekt. Det individuella svaret på donepezil kan inte förutsägas. Vid utsättande av behandlingen avtar donepezils gynnsamma effekter gradvis.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Samma doseringsschema kan följas för patienter med nedsatt njurfunktion, eftersom clearance av donepezil inte påverkas av detta tillstånd. Eftersom exponeringen kan öka vid lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) ska dosen trappas upp med utgångspunkt från individuell tolerabilitet. Det finns inga data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Donepezil Actavis rekommenderas inte till barn och ungdomar.

Administreringssätt

Donepezil Actavis ska tas peroralt på kvällen, strax före sänggåendet. Tabletten ska placeras på tungan och smälta ner innan man sväljer, med eller utan vatten, enligt patientens önskemål. 

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, piperidinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Användning av donepezil hos patienter med svår Alzheimers sjukdom, andra typer av demens eller minnesnedsättningar (t.ex. avtagande kognitiv funktion på grund av ålder) har inte studerats.

Anestesi: Eftersom donepezil är en kolinesterashämmare, förstärker det sannolikt muskelrelaxation av succinylkolintyp under anestesi.

Hjärtkärlsjukdomar: På grund av sin farmakologiska verkan kan kolinesterashämmare ha vagotona effekter på hjärtfrekvensen (t.ex. bradykardi). Denna risk bör särskilt beaktas hos patienter med ”sick sinus-syndrom” eller andra supraventrikulära retledningsrubbningar, som sinoatriellt eller atrioventrikulärt block.

Synkope och krampanfall har rapporterats. Vid utredning av sådana patienter bör risken för hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas.

Magtarmsjukdomar: Patienter som löper ökad risk att utveckla magsår, t.ex. de som har magsårssjukdom i anamnesen eller som samtidigt behandlas med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), ska övervakas med avseende på symtom. Kliniska studier med donepezil har emellertid inte visat någon ökning av incidensen av peptiskt magsår eller magtarmblödning i förhållande till placebo.

Urogenitala sjukdomar: Även om detta inte har observerats i kliniska prövningar med donepezil, kan kolinomimetika orsaka blåstömningshinder.

Neurologiska sjukdomar: Krampanfall: Kolinomimetika anses ha viss potential att framkalla generaliserade kramper. Emellertid kan krampanfall även vara en manifestation av Alzheimers sjukdom.

Kolinomimetika kan möjligen förvärra eller framkalla extrapyramidala symtom.

Neuroleptiskt malignt syndrom (NMS): NMS, ett potentiellt livshotande tillstånd som karakteriseras av hypertermi, muskelstelhet, autonom instabilitet, medvetanderubbning och förhöjda nivåer av kreatininfosfokinas i serum, har rapporterats förekomma i mycket sällsynta fall i samband med donezepilbehandling, särskilt hos patienter som samtidigt använder antipsykotika. Ytterligare tecken kan inkludera myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller får oförklarligt hög feber utan andra kliniska tecken på NMS, ska behandlingen med donepezil avbrytas.

Lungsjukdomar: På grund av sina kolinomimetiska effekter, ska kolinesterashämmare förskrivas med försiktighet till patienter med astma eller obstruktiv lungsjukdom i anamnesen.

Samtidig administrering av donepezil och andra hämmare av acetylkolinesteras, agonister eller antagonister till det kolinerga systemet, bör undvikas.

Grav leverfunktionsnedsättning: Det finns inga data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller aspartam (E951), en källa till fenylalanin, som kan vara skadligt för personer med fenylketouri.

Mortalitet i kliniska prövningar vid vaskulär demens

Tre 6-månaders kliniska prövningar utfördes på personer som uppfyllde NINDS-AIREN-kriterierna för sannolik eller möjlig vaskulär demens (VaD). NINDS-AIREN-kriterierna är framtagna för att identifiera patienter vars demens förefaller ha uteslutande vaskulära orsaker och för att utesluta patienter med Alzheimers sjukdom. I den första studien var mortaliteten 2/198 (1,0 %) i gruppen som fick donepezilhydroklorid 5 mg, 5/206 (2,4 %) i gruppen som fick donepezilhydroklorid 10 mg och 7/199 (3,5 %) i placebogruppen. I den andra studien var mortaliteten 4/208 (1,9 %) i gruppen som fick donepezilhydroklorid 5 mg, 3/215 (1,4 %) i gruppen som fick donepezilhydroklorid 10 mg och 1/193 (0,5 %) i placebogruppen. I den tredje studien var mortaliteten 11/648 (1,7 %) i gruppen som fick donepezilhydroklorid 5 mg och 0/326 (0 %) i placebogruppen. I de tre VaD-studierna sammantagna var mortaliteten bland dem som fick donepezilhydroklorid numeriskt högre (1,7 %) än bland dem som fick placebo (1,1 %); denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. De flesta av dödsfallen hos patienter som fick antingen donepezilhydroklorid eller placebo förefaller ha olika kärlrelaterade orsaker, av den typ som är att förvänta i denna äldre population med bakomliggande kärlsjukdom. En analys av alla allvarliga vaskulära händelser med och utan dödligt utfall visade ingen skillnad i förekomst mellan den grupp som fick donepezilhydroklorid och placebogruppen.

I poolade studier av Alzheimers sjukdom (n=4 146), och när dessa studier av Alzheimers sjukdom poolades med andra demensstudier inklusive studier av vaskulär demens (totalt n=6 888), var mortaliteten numeriskt högre i placebogrupperna än i de grupper som fick donepezilhydroklorid.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Donepezilhydroklorid och/eller dess metaboliter hämmar inte metabolismen av teofyllin, warfarin, cimetidin eller digoxin hos människa. Metabolismen av donepezilhydroklorid påverkas inte av samtidig administrering av digoxin eller cimetidin. Studier in vitro har visat att cytokrom P450-isoenzymerna 3A4 och, i mindre grad, 2D6 deltar i metabolismen av donepezil. Studier av läkemedelsinteraktioner utförda in vitro visar att ketokonazol och kinidin, hämmare av CYP3A4 respektive CYP2D6, hämmar metabolismen av donepezil. Således kan dessa och andra CYP3A4-hämmare, som itrakonazol och erytromycin, och CYP2D6-hämmare, som fluoxetin, hämma metabolismen av donepezil. I en studie på friska försökspersoner medförde administrering av ketokonazol en ökning av de genomsnittliga donepezilkoncentrationerna med ca 30 %. Enzyminducerare, som rifampicin, fenytoin, karbamazepin och alkohol, kan sänka nivåerna av donepezil. Eftersom betydelsen av en hämmande respektive inducerande effekt inte är känd, bör sådana läkemedelskombinationer användas med försiktighet. Donepezilhydroklorid har potentialen att påverka läkemedel med antikolinerg aktivitet. Det finns också potential för synergistisk aktivitet vid samtidig behandling med läkemedel som succinylkolin, andra neuromuskulärt blockerande medel eller kolinerga agonister eller betablockerande medel som verkar på hjärtats retledningssystem.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med donepezil saknas. Djurstudier har inte visat teratogena effekter men däremot peri- och postnatal toxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Donepezil Actavis får inte användas under graviditet om inte klart nödvändigt.

Amning

Donepezil utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt om donepezilhydroklorid utsöndras i bröstmjölk och det finns inga studier på ammande kvinnor. Kvinnor som tar donepezil bör därför inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier hade donepezil ingen effekt på fertiliteten hos råttor (se avsnitt 5.3). Det är okänt om donepezil har en effekt på fertiliteten hos människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Donepezil Actavis har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Demens kan orsaka nedsättning av förmågan att framföra fordon och att använda maskiner. Vidare kan donepezil framkalla trötthet, yrsel och muskelkramper, främst i början av behandlingen och vid dosökning. Behandlande läkare bör rutinmässigt utvärdera förmågan hos donepezilbehandlade patienter att fortsätta att framföra fordon och använda komplicerade maskiner.

4.8 Biverkningar

De vanligaste biverkningarna är diarré, muskelkramper, trötthet, illamående, kräkning och insomni.

Biverkningar som rapporterats oftare än i enstaka fall är förtecknade nedan efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Vid utredning av patienter för synkope eller krampanfall, bör möjligheten av hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas (se avsnitt 4.4).

² Rapporterade hallucinationer, ovanliga drömmar, mardrömmar, agitation och aggressivt beteende har försvunnit vid dosminskning eller behandlingsavbrott.

³ Vid outredd leverdysfunktion bör utsättande av Donepezil Actavis övervägas.

⁴ Rabdomyolys har rapporterats inträffa oberoende av malignt neuroleptikasyndrom och med ett tidsmässigt nära samband till start av behandling med eller doshöjning av donepezil.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Den beräknade letala mediandosen av donepezilhydroklorid efter administrering av en oral enkeldos till mus och råtta är 45 respektive 32 mg/kg, eller ca 225 respektive 160 gånger högre än den högsta rekommenderade dosen till människa om 10 mg/dag. Dosrelaterade tecken på kolinerg stimulering observerades hos djur och inkluderade minskade spontana rörelser, magläge, stapplande gång, tårbildning, kloniska kramper, andningsdepression, salivering, mios, fascikulation och sänkt temperatur på kroppsytan.

Överdosering med kolinesterashämmare kan leda till kolinerg kris som karakteriseras av svårt illamående, kräkning, salivering, svettning, bradykardi, hypotoni, andningsdepression, kollaps och kramper. Tilltagande muskelsvaghet är möjlig och kan leda till döden om andningsmusklerna påverkas.

Liksom vid alla former av överdosering bör allmänna understödjande åtgärder sättas in. Tertiära antikolinergika, som atropin, kan användas som antidot vid överdosering av donepezil. Intravenöst atropinsulfat titrerat till effekt rekommenderas: en initial dos om 1,0–2,0 mg intravenöst med efterföljande doser beroende på kliniskt svar.

Atypiska svar i blodtryck och hjärtfrekvens har rapporterats med andra kolinomimetika när de administrerats samtidigt med kvartära antikolinergika, som glykopyrrolat. Det är inte känt om donepezilhydroklorid och/eller dess metaboliter kan elimineras med dialys (hemodialys, peritoneal dialys eller hemofiltration).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: medel vid demenssjukdomar, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA02

Donepezilhydroklorid är en specifik och reversibel hämmare av acetylkolinesteras, det dominerande kolinesteraset i hjärnan. In vitro är donepezilhydroklorid en över 1 000 gånger mer potent hämmare av detta enzym än av butyrylkolinesteras, ett enzym som förekommer främst utanför centrala nervsystemet.

Alzheimers sjukdom

Hos patienter med Alzheimers sjukdom som deltog i kliniska prövningar, gav administrering av en daglig enkeldos om 5 mg eller 10 mg hämning av acetylkolinesterasaktivitet (mätt i erytrocytmembran) vid steady-state om 63,6 % respektive 77,3 % mätt efter dosering. Det har visats att donepezilhydroklorids hämning av acetylkolinesteras (AChE) i röda blodkroppar korrelerar med förändringar i ADAS-cog, en känslig skala som undersöker valda aspekter av kognitiv funktion. Donepezilhydroklorids potential att förändra det bakomliggande neuropatologiska förloppet har inte studerats. Donepezil kan således inte anses ha någon effekt på sjukdomens fortskridande. Effekten av behandling med donepezil har undersökts i fyra placebokontrollerade prövningar, 2 prövningar som pågick i 6 månader och 2 prövningar som pågick i 1 år.

När behandlingen med donepezil avslutades i den kliniska 6-månadersprövningen gjordes en analys med användning av en kombination av tre effektmått: ADAS-cog (ett mått på kognitiv prestationsförmåga), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (ett mått på global funktion) och delskalan Activities of Daily Living i Clinical Dementia Rating Scale (ett mått på förmågan att klara samhällsrelaterade angelägenheter, hem och fritid och personvård).

Patienter som uppfyllde nedan förtecknade kriterier ansågs svara på behandlingen.

Svar = Förbättring av ADAS-Cog om minst 4 poäng.

Ingen försämring av CIBIC +

Ingen försämring av ADL-delskalan i Clinical Dementia Rating Scale

*p<0,05

**p<0,01

Donepezil gav en dosberoende, statistiskt signifikant ökning av procentandelen patienter som bedömdes svara på behandlingen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Toppkoncentrationer i plasma uppnås ca 3–4 timmar efter oral administrering. Plasmakoncentrationer och ytan under kurvan ökar proportionellt mot dosen. Halveringstiden i eliminationsfasen är ca 70 timmar; således ger administrering av flera dagliga enkeldoser en gradvis ökning till steady-state. Ungefärlig steady-state uppnås inom 3 veckor efter behandlingsstart. När steady-state uppnåtts visar plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid och relaterad farmakodynamisk aktivitet liten variabilitet under dagens lopp. Föda påverkade inte absorptionen av donepezilhydroklorid.

Distribution

Donepezilhydroklorid binds till ca 95 % till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen av den aktiva metaboliten 6-O-desmetyldonepezil är inte känd. Distributionen av donepezilhydroklorid i olika kroppsvävnader har inte studerats slutgiltigt. I en massbalansstudie som utfördes på friska manliga försökspersoner hade ca 28 % av radioaktiviteten inte återvunnits 240 timmar efter administrering av en enkeldos om 5 mg ¹⁴C-märkt donepezilhydroklorid. Detta tyder på att donepezilhydroklorid och/eller dess metaboliter kan finnas kvar i kroppen i över 10 dygn.

Metabolism/Eliminering

Donepezilhydroklorid både utsöndras i urinen och metaboliseras av cytokrom P450-systemet till flera metaboliter, varav alla inte har identifierats. Efter administrering av en enkeldos om 5 mg 14C-märkt donepezilhydroklorid förelåg radioaktivitet i plasma, uttryckt som procentandel av den administrerade dosen, främst som oförändrad donepezilhydroklorid (30 %), 6-O-desmetyldonepezil (11 % - den enda metaboliten som uppvisar likartad aktivitet som donepezilhydroklorid), donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-desmetyldonepezil (7 %) och glukuronidkonjugatet av 5-O-desmetyldonepezil (3 %). Ca 57 % av den totalt administrerade radioaktiviteten återvanns från urinen (17 % som oförändrat donepezil) och 14,5 % återvanns från feces, vilket tyder på att biotransformation och utsöndring via urinen är de huvudsakliga eliminationsvägarna. Det finns inget som tyder på enterohepatisk recirkulation av donepezilhydroklorid och/eller någon av dess metaboliter.

Plasmakoncentrationen av donepezil sjunker med en halveringstid om ca 70 timmar.

Kön, etnisk tillhörighet och rökhistoria har ingen kliniskt signifikant påverkan på plasmakoncentrationen av donepezilhydroklorid. Farmakokinetiken för donepezil har inte studerats formellt hos friska äldre personer eller hos patienter med Alzheimers eller vaskulär demens. Genomsnittliga plasmanivåer hos patienter överensstämmer emellertid nära med dem hos unga friska försökspersoner.

Patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion har förhöjda steady-state-koncentrationer av donepezil; genomsnittlig AUC ökar med 48 % och genomsnittlig C_max med 39 % (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Omfattande tester på försöksdjur har visat att denna förening har få andra effekter än de avsedda farmakologiska effekter som överensstämmer med dess verkan som kolinerg stimulerare (se avsnitt 4.9). Donepezil är inte mutagent i mutationsanalyser av bakterie- och däggdjursceller. Vissa klastogena effekter observerades in vitro vid koncentrationer som var direkt toxiska för cellerna och som var över 3 000 gånger högre än plasmakoncentrationerna i steady-state. Inga klastogena eller andra gentoxiska effekter observerades i musmikrokärnmodellen in vivo. Det fanns inga tecken på onkogen potential i långvariga karcinogenicitetsstudier på råtta och mus.

Donepezilhydroklorid har ingen effekt på fertiliteten hos råtta och var inte teratogent hos råtta och kanin men hade en liten effekt på dödfödslar och tidig överlevnad hos avkomman vid administrering till dräktiga råttor i doser 50 gånger högre än dosen till människa (se avsnitt 4.6).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Polakrilinkalium

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Mononatriumcitrat, vattenfri

Aspartam (E951)

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal kiseloxid, vattenfri

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Detta läkemedel erfodrar inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar (PVC/PCTFE/Aluminium) eller (Aluminium/Aluminium) om 7, 28, 30, 50, 56, 60, 98, och 120 munsönderfallande tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC.ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

46572
46573

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2012-01-20

Förnyat godkännande: 2016-12-23

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-03-08