Extavia är indicerat för behandling av:

• Patienter med en enda demyeliseringsepisod med en aktiv inflammationsprocess, om den är allvarlig nog för att motivera behandling med intravenösa kortikosteroider, om alternativa diagnoser har uteslutits, och om patienterna bedöms uppvisa hög risk för att utveckla kliniskt definitiv multipel skleros (se avsnitt Farmakodynamik).

• Patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och två eller flera skov under de senaste två åren.

• Patienter med sekundär progressiv multipel skleros med aktiv sjukdom, som manifesterar sig genom skov.

• Överkänslighet mot naturligt eller rekombinant interferon beta, humant albumin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Patienter med pågående svår depression och /eller självmordstankar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar)

• Patienter med icke-kompenserad leversjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar)

Behandling med Extavia skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen.

Dosering

Vuxna och ungdomar mellan 12-17 års ålder

Rekommenderad dos Extavia är 250 mikrogram (8,0 miljoner IE), som finns i 1 ml av den färdigberedda lösningen. Den ges som subkutan injektion en gång varannan dag (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen.

Patienterna skall börja med 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant varannan dag och dosen ska därefter långsamt höjas till en dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag (se Tabell A).

Titreringsperioden kan ändras om någon signifikant biverkning uppträder. En dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag bör uppnås för att få adekvat effekt.

Tabell A Schema för dostitrering*
Behandlingsdag	Dos	Volym
1, 3, 5	62,5 mikrogram	0,25 ml
7, 9, 11	125 mikrogram	0,5 ml
13, 15, 17	187,5 mikrogram	0,75 ml
≥19	250 mikrogram	1,0 ml
* Titreringsperioden kan justeras om någon signifikant biverkning uppträder.

Optimal dosering har inte fullständigt klarlagts.

Man kan för närvarande inte säga hur länge en patient skall behandlas. Det finns uppföljningsdata från kontrollerade kliniska betingelse för patienter med skovvist förlöpande multipel skleros i upp till 5 år och för patienter med sekundär progressiv multipel skleros i upp till 3 år. För patienter med skovvist förlöpande multipel skleros har behandlingseffekt påvisats för de första två åren. Tillgängliga data för de återstående tre åren är förenliga med bibehållen behandlingseffekt av Extavia under hela tidsperioden.

Hos patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros har behandlingseffekt påvisats under en period på tre år.

Behandling rekommenderas ej för patienter med skovvis förlöpande MS som har haft mindre än två skov under de två senaste åren, eller för patienter med sekundär progressiv multipel skleros som inte har haft aktiv sjukdom under de två senaste åren.

Om patienten inte svarar på behandlingen, t. ex. om man under en sexmånadersperiod ser en ihållande progress enligt Expanded Disability Status Scale (EDSS-skalan) eller om det, utöver Extavia-behandling, krävs behandling med adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller kortikosteroider i 3 kurer eller mer under en 1-årsperiod, skall behandlingen med Extavia avbrytas.

Pediatrisk population

Det har inte gjorts några formella kliniska prövningar eller farmakokinetiska studier på barn eller ungdomar. Begränsade publicerade data tyder emellertid på att säkerhetsprofilen för ungdomar mellan 12 och 17 år som får Extavia 8,0 miljoner IE subkutant varannan dag, liknar den som har observerats hos vuxna. Det finns inga data om användningen av Extavia hos barn som är yngre än 12 år och därför bör Extavia inte användas i denna population.

Administreringssätt

Den färdigberedda lösningen ska ges som subkutan injektion en gång varannan dag.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Immunsystemet

Administrering av cytokiner till patienter med tidigare konstaterad monoklonal gammopati har associerats med utveckling av systemiskt kapillärläckagesyndrom med chockliknande symtom och dödlig utgång.

Magtarmkanalen

Fall av pankreatit har konstaterats i samband med användning av Extavia, ofta i förening med hypertriglyceridemi.

Nervsystemet

Extavia skall ges med försiktighet till patienter med tidigare eller pågående depressiva störningar, i synnerhet till de som tidigare har haft självmordstankar (se avsnitt Kontraindikationer). Det är känt att depression och självmordstankar förekommer med förhöjd frekvens i MS-populationen och i samband med användning av interferon. Patienter som behandlas med Extavia skall rådas att omedelbart rapportera symtom på depression och/eller självmordstankar till behandlande läkare. Patienter som uppvisar depressiva störningar skall följas noga under behandling med Extavia och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av behandling med Extavia bör övervägas (se även avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Extavia skall ges med försiktighet till patienter med anamnes på krampanfall samt till patienter som får behandling med antiepileptika, och i synnerhet till patienter vars epilepsi inte kan kontrolleras tillräckligt med antiepileptika (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Detta läkemedel innehåller humant albumin och medför därför en potentiell risk för överföring av virussjukdomar. En risk för överföring av Creutzfeld-Jakobs sjukdom (CJD) kan inte uteslutas.

Laboratorietester

Regelbundna funktionstester av sköldkörteln rekommenderas på patienter med sjukdomshistoria eller kliniska symtom på funktionsrubbningar av sköldkörteln.

Utöver de laboratorietester som normalt krävs för monitorering av patienter med multipel skleros, rekommenderas fullständig blodstatus och differentialräkning av vita blodkroppar, trombocyträkning och blodkemi, inklusive leverfunktionstester (t.ex. aspartataminotransferas serumglutaminsyra-oxalättiksyra-transaminas (SGOT), alaninaminotransferas serumglutaminsyra-pyrodruvsyra-transaminas (SGPT) och gamma-glutamyltransferas) före påbörjande av och med regelbundna intervall efter insättandet av behandling med Extavia, och därefter periodiskt i frånvaro av kliniska symtom.

Patienter med anemi, trombocytopeni eller leukopeni (ensamt eller i någon kombination) kan kräva mer intensiv övervakning av fullständig blodstatus, med differential- och trombocyträkning. Patienter som utvecklar neutropeni skall övervakas noga med avseende på utveckling av feber eller infektion. Det har förekommit rapporter om trombocytopeni med kraftig minskning av antalet trombocyter.

Lever och gallvägar

Asymtomatisk stegring av serumtransaminaser (i de flesta fall mild och övergående) var mycket vanligt förekommande hos patienter som behandlades med Extavia i kliniska studier. Liksom för andra beta-interferoner har fall av allvarlig leverskada, däribland leversvikt, rapporterats hos patienter som behandlats med Extavia. Oftast inträffade de mest allvarliga händelserna hos patienter som hade exponerats för andra känt levertoxiska läkemedel eller ämnen eller hos patienter med annan sjukdom t.ex. metastaserande malign sjukdom, svår infektion och sepsis eller alkoholmissbruk.

Patienter ska följas avseende tecken på leverskada. Vid förhöjda värden av serumtransaminaser skall noggrann övervakning och undersökning genomföras och utsättande av Extavia skall övervägas om höjningarna är betydande eller om det finns kliniska symtom på t.ex. gulsot. I frånvaro av kliniska tecken på leverskada och efter normalisering av leverenzymer kan återinsättande av Extavia övervägas under noggrann uppföljning av leverfunktionen.

Trombotisk mikroangiopati (TMA) och hemolytisk anemi (HA)

Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA), som manifesterar sig som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive dödliga fall, har rapporterats i samband med interferon beta-produkter. De tidiga kliniska tecknen utgörs av trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) samt nedsatt njurfunktion. Laboratorieresultat som tyder på TMA inkluderar sänkt trombocytantal, förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (fragmenterade erytrocyter) på blodutstryk. Om kliniska tecken på TMA observeras, rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytvärden, serum-LDH, blodutstryk och njurfunktion. Dessutom har fall av HA som inte har samband med TMA, inklusive immun-HA, rapporterats med interferon beta-produkter. Livshotande och dödliga fall har rapporterats. Fall av TMA och/eller HA har rapporterats vid olika tidpunkter under behandlingen och kan inträffa flera veckor till flera år efter påbörjad behandling med interferon beta. Om TMA och/eller HA diagnostiseras och ett samband med Extavia misstänks, krävs snabb behandling (överväg plasmabyte vid TMA), och omedelbar utsättning av Extavia rekommenderas.

Njurar och urinvägar

Försiktighet skall iakttas och noggrann övervakning övervägas när interferon beta ges till patienter med allvarlig njursvikt.

Nefrotiskt syndrom

Fall av nefrotiskt syndrom med olika bakomliggande nefropatier inklusive kollapsande, fokal, segmentell glomeruloskleros (FSGS), minimal förändringssjukdom (MCD), membranproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulopati (MGN) har rapporterats vid behandling med interferon beta-produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan uppträda efter flera års behandling med interferon beta. Regelbunden kontroll av tidiga tecken eller symtom, t.ex. ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion, rekommenderas, särskilt hos patienter som löper hög risk för njursjukdom. Snabb behandling av nefrotiskt syndrom krävs och utsättande av behandling med Extavia bör övervägas.

Hjärtat

Försiktighet skall iakttas när Extavia ges till patienter med tidigare konstaterade hjärtsjukdomar. Patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom, som kongestiv hjärtsvikt, kranskärlssjukdom eller arytmi, skall övervakas med avseende på försämring av hjärtsjukdomen, särskilt i början av behandlingen med Extavia.

Även om Extavia inte har någon känd direktverkande hjärttoxicitet, kan de influensaliknande symtom som är associerade med beta interferon visa sig vara påfrestande för patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom. Under uppföljningen efter marknadsföring har det kommit mycket sällsynta rapporter om tillfälligt försämrad hjärtstatus i början av behandling med Extavia hos patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom.

Fall av kardiomyopati har rapporterats. Om kardiomyopati uppkommer och ett samband med Extavia misstänks, skall behandlingen sättas ut.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner (svåra akuta reaktioner som bronkspasm, anafylaxi och urtikaria) kan uppträda. Om reaktionerna är allvarliga, skall behandlingen med Extavia sättas ut och lämplig medicinsk intervention inledas.

Reaktioner på injektionsstället

Reaktioner på injektionsstället, inklusive infektion på injektionsstället och nekros på injektionsstället har rapporterats hos patienter som har använt Extavia (se avsnitt Biverkningar). Nekros på injektionsstället kan vara utbredd och omfatta såväl muskelfascia som fett, varför den kan resultera i ärrbildning. Debridering och mer sällan, krävs ibland hudtransplantation och läkningen kan ta upp till 6 månader.

Om det uppstår bristningar i huden, som kan vara associerade med svullnad eller dränering av vätska från injektionsstället, skall patienten rådas att konsultera sin läkare innan ytterligare injektioner med Extavia tas.

Om patienten har flera hudlesioner, bör Extavia-behandlingen avbrytas tills läkning skett. Patienter med enstaka lesioner kan fortsätta med Extavia under förutsättning att nekrosen inte är för omfattande, eftersom nekrosen på injektionsstället hos vissa patienter läkt även under behandling.

För att minimera risken för infektion på injektionsstället och nekros på injektionsstället skall patienterna rekommenderas att:

• använda en aseptisk injektionsteknik

• växla injektionsställe för varje dos

Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minska med användning av en autoinjektor.

Majoriteten av patienterna använde autoinjektor i den pivotala studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros. I denna studie observerades både färre reaktioner och nekroser på injektionsstället jämfört med de andra pivotala studierna.

Patientens egen injektionsteknik skall regelbundet följas upp, särskilt om reaktioner på injektionsstället har uppstått.

Immunogenicitet

I likhet med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet. I kontrollerade kliniska prövningar togs serumprover var tredje månad för kontroll av utveckling av antikroppar mot Extavia.

I olika kontrollerade kliniska prövningar utvecklade mellan 23 % och 41 % av patienterna neutraliserande antikroppar mot interferon beta-1b i serum, bekräftad genom positiva titrar vid åtminstone två på varandra följande tillfällen. Mellan 43 % och 55 % av dessa patienter återgick till en stabil antikroppsnegativ status (baserat på negativa titrar vid två på varandra följande tillfällen) under den efterföljande observationsperioden i berörd studie.

Utvecklingen av neutraliserande antikroppar är förknippad med en minskad klinisk effekt, men endast med avseende på skovaktivitet. Vissa analyser tyder på att denna effekt kan vara mer uttalad hos patienter med högre titernivåer av neutraliserande aktivitet.

I studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros observerades neutraliserande aktivitet, mätt var 6:e månad, vid minst ett tillfälle hos 32 % (89) av de patienter som omedelbart behandlades med Extavia. 60 % (53) av dessa patienter återgick till negativ status baserat på den senaste tillgängliga bedömningen inom en femårsperiod. Under denna studieperiod var utvecklingen av neutraliserande aktivitet förenad med en betydande ökning av antalet nya aktiva lesioner och T2-lesionsvolym på magnetisk resonanstomografi. Men denna verkar inte vara förknippad med en minskad klinisk effekt (vad avser tid till kliniskt definitiv multipel skleros [CDMS], tid till bekräftad EDSS-progress och återfallsfrekvensen).

Inga nya biverkningar har kopplats till utvecklingen av neutraliserande aktivitet.

In vitro har det påvisats att Extavia korsreagerar med naturligt interferon beta. Detta förhållande har dock inte undersökts in vivo och den kliniska relevansen av fyndet är oklar.

Det föreligger begränsade och inkonklusiva data för patienter som har utvecklat neutraliserande aktivitet och därefter fullföljt Extavia-behandling.

Beslutet att fortsätta eller avbryta behandlingen skall baseras på den kliniska sjukdomsaktiviteten snarare än på status för neutraliserande antikroppar.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Latexkänsliga personer

Det avtagbara skyddet på toppen av Extavia förfylld spruta innehåller ett derivat av naturgummilatex. Även om ingen naturlig gummilatex påvisats i skyddet, har säker användning av Extavia förfyllda sprutor hos latexkänsliga personer inte studerats och därför finns det en potentiell risk för överkänslighetsreaktioner som inte helt kan uteslutas.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Effekten av behandling med 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) Extavia varannan dag på läkemedelsmetabolismen hos MS-patienter är inte känd. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling av skov under upp till 28 dagar tolererades väl av patienter som samtidigt erhöll Extavia.

Då klinisk erfarenhet saknas hos MS-patienter, kan användningen av Extavia tillsammans med andra immunomodulatorer än kortikosteroider och ACTH ej rekommenderas.

Interferoner har rapporterats orsaka en reduktion av aktiviteten hos cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Försiktighet bör därför iakttas när Extavia administreras tillsammans med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som i hög grad är beroende av det cytokrom P450-systemet i levern för clearance, t ex. antiepileptika. Ytterligare försiktighet skall iakttas vid samtidig medicinering som påverkar de blodbildande organen.

En stor mängd data (fler än 1 000 graviditetsresultat) från interferon beta-graviditetsregister, nationella register och erfarenheter efter marknadsföringsgodkännande indikerar inga bevis på ökad risk för allvarliga medfödda missbildningar efter exponering före befruktningen eller exponering under graviditetens första trimester.

Exponeringstiden under första trimestern är dock osäker, eftersom data samlades in när interferon beta var kontraindicerat under graviditet, och behandlingen avbröts troligen när graviditet upptäcktes och/eller bekräftades. Erfarenhet vid exponering under andra och tredje trimestern är mycket begränsad.

Baserat på data från djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter) finns det en möjlig, ökad risk för spontanabort. Risken för spontanaborter hos gravida kvinnor som exponeras för interferon beta kan inte adekvat utvärderas baserat på nuvarande tillgängliga uppgifter, men uppgifterna tyder än så länge inte på någon ökad risk.

Användning av Extavia kan övervägas under graviditet om det är kliniskt motiverat.

Begränsad information om överföring av interferon beta-1b till modersmjölk, tillsammans med de kemiska/fysiologiska egenskaperna hos interferon beta, tyder på att nivåerna av interferon beta-1b som utsöndras i modersmjölk är försumbara. Inga skadliga effekter på det ammade nyfödda/spädbarnet förväntas.

Extavia kan användas under amning.

Inga fertilitetsstudier har utförts (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inga studier har utförts.

Biverkningar relaterade till det centrala nervsystemet som har samband med behandling med Extavia kan hos känsliga patienter påverka förmågan att köra eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Det är vanligt med biverkningar i början av behandlingen, men i allmänhet avtar de under behandlingens gång. De vanligaste biverkningarna är ett influensaliknande symtomkomplex (feber, frossa, ledvärk, sjukdomskänsla, svettningar, huvudvärk eller muskelvärk,) som huvudsakligen beror på läkemedlets farmakologiska effekter. Reaktioner på injektionsstället uppträdde ofta efter administrering av Extavia. Rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, smärta överkänslighet, infektion, nekros och diffusa reaktioner var signifikant associerade med behandling med Extavia 250 mikrogram (8,0 miljoner IE).

De allvarligaste biverkningarna som rapporterats inkluderar trombotisk mikroangiopati (TMA) och hemolytisk anemi (HA).

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen för att öka tolerabiliteten för Extavia (se avsnitt Dosering). Influensaliknande symtom kan också lindras genom administrering av icke-steroida antiinflammatoriska medel. Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minskas med användning av en autoinjektor.

Tabeller över biverkningar

Nedanstående lista med biverkningar grundar sig på rapporter från kliniska prövningar och från uppföljning efter marknadsföring (mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000 och mycket sällsynta <1/10 000) vid användning av Extavia. Den mest lämpliga MedDRA-termen används för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Tabell 1 Biverkningar baserade på rapporter från kliniska prövningar och som identifierats vid användning efter godkännande (frekvenser (där de är kända) beräknade utifrån poolade data från kliniska prövningar)

Organsystem	Mycket vanliga (≥1/10)	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Ovanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet	Minskat antal lymfocyter (<1 500/mm3)e, Minskat antal vita blodkroppar (<3 000/mm3)e, Minskat absolut antal neutrofiler (<1 500/mm3)e	Lymfadenopati, Anemi	Trombocytopeni	Trombotisk mikroangiopatid inklusive trombotisk trombocytopen purpura/hemoly-tiskt uremiskt syndromb	Hemolytisk anemia/d
Immunsystemet				Anafylaktiska reaktioner	Kapillärläckage-syndrom vid befintlig monoklonal gammopatia
Endokrina systemet		Hypotyroidism		Hypertyroidism, Sköldkörtel-rubbning
Metabolism och nutrition		Viktökning, viktminskning	Förhöjda triglycerider i blodet	Anorexia
Psykiska störningar		Förvirringstillstånd	Självmordsförsök (se även avsnitt 4,4), Emotionell labilitet		Depression, Ångest
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, Sömnlöshet		Konvulsioner		Yrsel
Hjärtat		Takykardi		Kardiomyopatia	Hjärtklappning
Blodkärl		Hypertoni			Vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné		Bronkospasma	Pulmonell arteriell hypertonic
Magtarmkanalen	Buksmärta			Pankreatit	Illamående, Kräkningar, Diarré
Lever och gallvägar	Förhöjt alaninamino-transferas (ALAT >5 gånger baslinjen)e	Förhöjt aspartatamino-transferas (ASAT >5 gånger baslinjen)e, Förhöjt bilirubin	Förhöjt gammaglutamyl-transferas, Hepatit	Leverskada Leversvikta
Hud och subkutan vävnad	Utslag, Hudsjukdomar	Urtikaria, Pruritus, Alopeci	Missfärgning av huden
Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad	Myalgi, Muskelhypertoni, Artralgi				Läkemedels-inducerad lupus erythematosus
Njurar och urinvägar	Urinträngning		Nefrotiskt syndrom, Glomeruloskleros (se avsnitt Varningar och försiktighet)a, b
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Menorragi, Impotens, Metrorragi			Menstruations-rubbningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktion på injektionsstället (olika typerf), Influensaliknande symtom (komplexg), Smärta, Feber, Frossa, Perifert ödem, Asteni	Nekros på injektionsstället, Bröstsmärta, Obehag			Svettning
a Biverkningar erhållna enbart efter marknadsintroduktionen. b Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt Varningar och försiktighet). c Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan ”Pulmonell arteriell hypertoni”. d Livshotande och/eller dödliga fall har rapporterats. e Laboratorieavvikelse f ”Reaktion på injektionsstället (olika typer)” omfattar alla biverkningar som inträffar på injektionsstället (förutom nekros på injektionsstället), t.ex. följande termer: atrofi på injektionsstället, ödem på injektionsstället, blödning på injektionsstället, överkänslighet på injektionsstället, infektion på injektionsstället, inflammation på injektionsstället, knöl på injektionsstället, smärta på injektionsstället och reaktion på injektionsstället. g ”Influensaliknande symtomkomplex” betecknar influensasyndrom och/eller en kombination av minst två av biverkningarna: feber, frossa, myalgi, sjukdomskänsla, svettning.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporeterats för produkter innehållande beta-interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandling med beta-interferon inletts.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Interferon beta-1b har getts i individuella doser upp till 5 500 mikrogram (176 miljoner IE) intravenöst, 3 ggr per vecka, till vuxna cancerpatienter utan allvarliga biverkningar avseende vitalfunktioner.

Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner: cytokinerna. Interferonerna har en molekylvikt på mellan 15 000 och 21 000 dalton. Tre större grupper av interferoner är identifierade – alfa, beta och gamma. Interferon alfa, interferon beta och interferon gamma har överlappande men likväl skilda biologiska funktioner. Verkningarna av interferon beta-1b är artspecifika, varför den mest relevanta farmakologiska kunskapen om interferon beta-1b härrör från studier av humanceller in vitro och från humanstudier in vivo.

Verkningsmekanism

Interferon beta-1b har visat sig ha både antivirala och immunreglerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid behandlingen av multipel skleros är inte helt klarlagda. Det är emellertid känt att de biologisk responsmodifierande egenskaperna hos interferon beta-1b förmedlas genom dess interaktioner med specifika cellreceptorer på ytan av humana celler. Bindningen av interferon beta-1b till dessa receptorer leder till uttryck av ett antal genprodukter som antas mediera den biologiska effekten av interferon beta-1b. Ett antal av dessa substanser har återfunnits i serum och cellfraktioner från blod från patienter behandlade med interferon beta-1b. Interferon beta-1b minskar bindningsaffiniteten och ökar internaliseringen och nedbrytningen av interferon gamma-receptorerna. Interferon beta-1b ökar även suppressoraktiviteten hos mononukleära celler i perifert blod.

Klinisk effekt och säkerhet

Inga enskilda studier har utförts avseende hur Extavia påverkar de kardiovaskulära och respiratoriska systemen eller funktionen hos endokrina organ.

Skovvis förlöpande MS

En kontrollerad klinisk prövning har utförts med Extavia på patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och förmåga att gå utan hjälp (utgångsläge enligt EDSS på 0 till 5,5). Hos patienter som fick Extavia fick man en reduktion av frekvensen (30 %) och svårighetsgraden för de kliniska skoven och av antalet sjukhusvistelser orsakade av sjukdomen. En förlängning av den skovfria perioden noterades också. Extavia har ej visats ha någon effekt på skovens längd eller på symtomen mellan skoven, och ingen signifikant effekt sågs på sjukdomens progress vid skovvis förlöpande multipel skleros.

Sekundär progressiv MS

Två kontrollerade kliniska prövningar har utförts med Extavia, på totalt 1657 patienter med sekundär progressiv multipel skleros (utgångsläge enligt EDSS på 3 till 6,5; d.v.s. patienterna kunde gå). Patienter med lindrig sjukdom och patienter som inte kunde gå har inte undersökts. De båda studierna gav motsägande resultat vad gäller den primära effektvariabeln tid till bekräftad sjukdomsprogress, som ett användes som mått på fördröjningen av handikapputveckling:

Den ena studien uppvisade en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progress av handikapp (hazardkvot = 0,69; 95 % konfidensintervall (0,55; 0,86), p=0,0010, vilket motsvarar en riskreduktion på 31 % med Extavia) samt av tidsintervallet till det att patienten blev rullstolsbunden (hazardkvot = 0,61; 95 % konfidensintervall (0,44; 0,85), p=0,0036, vilket motsvarar en riskreduktion på 39 % med Extavia) hos patienter som fick Extavia. Denna effekt kvarstod under observationsperioden på upp till 33 månader. Behandlingseffekten sågs hos patienter med alla grader av handikapp som studerades och var oberoende av skovaktiviteten.

I den andra prövningen av Extavia vid sekundär progressiv multipel skleros sågs ingen förlängning av tiden till progress av handikapp. De patienter som deltog i denna studie hade totalt sett mindre aktiv sjukdom än de i den andra studien av sekundär progressiv multipel skleros.

I retrospektiva metaanalyser som inkluderade data från båda studierna påvisades en statistiskt signifikant övergripande behandlingseffekt (p=0,0076; 8,0 miljoner IE Extavia jämfört med samtliga placebo-patienter).

Retrospektiva analyser av subgrupper visade att behandlingseffekt på progress av handikapp är mest sannolik hos patienter som har aktiv sjukdom innan behandlingen påbörjas (hazardkvot 0,72; 95 % konfidensintervall (0,59; 0,88), p=0,0011, vilket motsvarar en riskreduktion på 28 % med Extavia hos patienter med skov eller uttalad EDSS-progression, 8,0 miljoner IE Extavia gentemot alla placebo-patienter). Dessa retrospektiva analyser av subgrupper tyder på att såväl skov som uttalad progress av EDSS (EDSS >1 steg, eller >0,5 steg för EDSS-värden >=6, under de senaste två åren) kan vara till hjälp för att identifiera patienter med aktiv sjukdom.

I båda studierna fick man en reduktion av frekvensen (30 %) av kliniska skov hos patienter med sekundär progressiv multipel skleros som fick Extavia. Extavia har ej visats ha någon effekt på skovens längd.

En enda klinisk episod som tyder på MS

En kontrollerad klinisk prövning med Extavia utfördes på patienter med en enda klinisk episod och magnettomografi (MRT)-fynd som tyder på multipel skleros (minst två kliniskt tysta lesioner på T2-viktade MRT-bilder). Patienter med monofokal eller multifokal sjukdomsdebut inkluderades (dvs patienter med kliniskt belägg av en enda respektive minst två lesioner i det centrala nervsystemet). Andra sjukdomar än multipel skleros som bättre kunde förklara patientens tecken och symtom måste ha uteslutits. Denna studie bestod av två faser, en placebo-kontrollerad fas följd av en förhandsplanerad uppföljningsfas. Den placebo-kontrollerade fasen varade i två år eller tills patienten utvecklade kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS), vilket som än kom först. Efter den placebo-kontrollerade fasen, gick patienterna in i en förhandsplanerad uppföljningsfas med Extavia för att utvärdera effekten av omedelbart insatt kontra fördröjd behandling med Extavia. Man jämförde patienter som först randomiserats till behandlingsgruppen med Extavia (“grupp med omedelbart insatt behandling”) eller med placebo (“grupp med fördröjd behandling”). Patienter och prövare förblev blindade vad gäller allokeringen till den initiala behandlingen.

I den placebo-kontrollerade fasen, fördröjde Extavia progressionen från den första kliniska episoden till kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS) på ett statistiskt signifikant och kliniskt meningsfullt sätt, med en riskreduktion som motsvarade 47 % (hazardkvot = 0,53, 95 % konfidensintervall (0,39, 0,73, p<0,0001). Under studieperioden på 2 år uppträdde CDMS hos 45 % av patienterna i placebogruppen jämfört med 28 % av patienterna i Extavia-gruppen (Kaplan-Meier-skattningar). Extavia förlängde tiden till CDMS med 363 dagar, från 255 dagar i placebogruppen till 618 dagar i Extavia-gruppen (baserat på den 25:e percentilen). Denna effekt av behandlingen var fortfarande påtaglig efter det extra året med uppföljning då riskreduceringen var 41 % (hazardkvot = 0,59, 95 % konfidensintervall (0,42, 0,83), p=0,0011). Inom studieperioden om tre år, inträffade CDMS hos 51 % av gruppen med fördröjd behandling, jämfört med 37 % hos gruppen med omedelbart insatt behandling (Kaplan-Meier-skattningar). Den bestående effekten av behandlingen observerade även om majoriteten av patienterna från placebogruppen behandlades med Extavia under studiens tredje år.

Att behandlingseffekten var robust visades också av fördröjningen av progression till multipel skleros enligt McDonaldkriterierna. Under 2 år var risken 85 % i placebogruppen och 69 % i Extavia-gruppen (hazardkvot = 0,57, 95 % konfidensintervall (0,46, 0,71), p<0,00001).

Efter tre år visade en förhandsplanerad interimsanalys på att EDSS-progression (bekräftad ökning i EDSS på mer än eller lika med 1,0 jämfört med basnivån) inträffade hos 24 % av patienterna i gruppen med fördröjd behandling, jämfört med 16 % hos gruppen med omedelbart insatt behandling [hazardkvot = 0,6, 95 % konfidensintervall (0,39, 0,92), p=0,022]. Det finns inga belägg för nytta i termer av bekräftad handikapputveckling hos majoriteten av patienter, som erhåller ”omedelbar” behandling. Uppföljning av patienter sker för att erhålla ytterligare data. Ingen förbättring, som kan hänföras till Extavia, sågs i livskvalitet (mätt som FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index).

Subgruppsanalyser enligt baslinjesfaktorer gav stöd för effekt i alla utvärderade subgrupper. Signifikanta effekter erhölls också hos patienter med mindre spridd och mindre aktiv sjukdom vid tidpunkten för den första episoden. Risk för progression till CDMS under 2 år hos patienter med monofokal debut 47 % för placebo- och 24 % för Extavia-gruppen, 41 % respektive 20 % utan gadolinium-(Gd)-förstärkning, och, 39 % respektive 18 % med färre än nio T2-lesioner. Ytterligare subgruppsanalyser indikerade hög risk för progression till CDMS inom 2 år hos monofokala patienter med minst nio T2-lesioner (55 % risk för placebogruppen mot 26 % för Extavia-gruppen) eller Gd-förstärkning (63 % mot 33 %). Hos multifokala patienter var risken för CDMS oberoende av MRT-fynd vid baslinjen vilket indikerar hög risk för att utveckla CDMS på grund av sjukdomens spridning baserat på kliniska fynd. Långsiktig effekt av tidig behandling med Extavia är emellertid okänd också i dessa högriskgrupper eftersom denna studie främst syftade till att skatta tiden till CDMS, inte den långsiktiga sjukdomsutvecklingen. Vidare finns det för närvarande ingen väletablerad definition av en högriskpatient, även om ett mer konservativt förhållningssätt är att acceptera minst nio hyperintensiva T2-lesioner vid en första MRT-undersökning och minst en ny T2- eller en ny Gd-förstärkt lesion vid uppföljande MRT-undersökning, tagen minst en månad efter den initiala undersökningen. Under alla omständigheter bör behandling övervägas endast för dem som klassificerats som högriskpatienter.

Behandling med Extavia tolererades väl i studien på patienter med en enda klinisk episod vilket framgår av den stora andel som slutförde prövningen (92,8 % i Extavia-gruppen). I studien på patienter med en första klinisk episod inleddes behandlingen med dostitrering och administrering av icke-steroida antiinflammatoriska medel för att öka tolerabiliteten för Extavia. Dessutom använde majoriteten av patienterna autoinjektor under hela studien.

Skovvis förlöpande MS, sekundär progressiv MS och en enda klinisk episod som tyder på MS

I alla multipel sklerosstudier hade Extavia effekt när det gällde att minska sjukdomsaktiviteten (akut inflammation i centrala nervsystemet och permanenta vävnadsförändringar), mätt med magnetkameraavbildning (MRT). Sambandet mellan sjukdomsaktivitet mätt med MRT och det kliniska sjukdomsförloppet är för närvarande ej fullständigt klarlagt.

Serumkoncentrationer av Extavia har undersökts hos patienter och friska frivilliga försökspersoner med hjälp av en bioassay som inte var helt specifik. Maximala serumkoncentrationer på 40 IE/ml uppnås 1-8 timmar efter subkutan injektion av 500 mikrogram (16,0 miljoner IE) interferon beta-1b. Olika studier visade på ett genomsnittligt totalclearance och en halveringstid för dispositionsfaserna på som högst 30 ml/min^-1/kg^-1 respektive 5 timmar.

Administrering av Extavia injektioner varannan dag leder inte till förhöjda serumkoncentrationer eller påverkan på farmakokinetiken.

Den absoluta biotillgängligheten efter subkutan injektion av interferon beta-1b var ca 50 %.

Inga akuta toxicitetsstudier har utförts. Studier av upprepad dosering utfördes på Rhesusapa eftersom gnagare inte reagerar på humant interferon beta. Övergående hypertermi observerades liksom en markant ökning av antalet lymfocyter och en markant minskning av antalet trombocyter och segmenterade neutrofiler.

Inga långtidsstudier har utförts. Reproduktionsstudier med Rhesusapor visade toxisk effekt på moder och ökad missfallsfrekvens vilket resulterade i prenatal mortalitet. Inga missbildningar har observerats hos de överlevande djuren.

Inga fertilitetsstudier har utförts. Ingen påverkan observerades på brunstcykeln hos apa. Erfarenhet från andra interferoner tyder på en risk för sänkt fertilitet hos både hanar och honor.

Ingen mutagen effekt konstaterades i det enda utförda genotoxiska testet (Ames test). Carcinogenicitetsstudier har ej genomförts. Ett celltransformationstest in vitro gav ingen indikation på carcinogen potential.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Extavia innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) rekombinant interferon beta-1b/flaska.

Efter beredning, innehåller varje ml 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) rekombinant interferon beta-1b*.

* producerat med genteknik från stammar av Escherichia coli

Förteckning över hjälpämnen

Pulver:

Humant albumin

Mannitol (E421)

Spädningsvätska:

Natriumklorid

Vatten till injektionsvätska

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom den medföljande spädningsvätska lösningsvätska som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Interferon beta-1b

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år.

Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil för användning i 3 timmar vid 2 ºC–8 ºC.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 ºC.

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Skyddet på toppen av den förfyllda sprutan innehåller ett derivat av naturligt gummilatex. Därför kan skyddet innehålla naturgummilatex, som inte bör hanteras av personer som är känsliga för denna substans.

Beredning

Vid beredning av pulver ansluts den förfyllda sprutan med spädningsvätska till en kanyl eller en adapter och 1,2 ml spädningsvätska (natriumklorid 5,4 mg/ml (0,54) % injektionsvätska, lösning) tillsätts i Extavia-flaskan. Pulvret skall upplösas helt utan omskakning. Efter beredning skall 1,0 ml av lösningen dras från flaskan upp i sprutan för administrering av 250 mikrogram Extavia.

Inspektion före användning

Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Den färdigberedda lösningen är färglös eller svagt gul och mer eller mindre opalskimrande.

Läkemedlet ska kasseras om den innehåller partiklar eller är missfärgad.

Hantering och avfallshantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver -vitt till benvitt i färgen.

Spädningsvätska - klar/färglös lösning.