Xerava är avsett för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner (cIAI) hos vuxna (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Officiella riktlinjer för korrekt användning av antibiotika ska beaktas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Överkänslighet mot tetracyklinantibiotika.

Dosering

Den rekommenderade doseringen är 1 mg/kg eravacyklin var 12:e timme under 4 till 14 dagar.

Starka CYP3A4-inducerare

Hos patienter som samtidigt ges starka CYP3A4-inducerare är den rekommenderade doseringen 1,5 mg/kg eravacyklin var 12:e timme under 4 till 14 dagar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter som genomgår hemodialys. Eravacyklin kan administreras utan hänsyn till tidpunkten för hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Xerava för barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Xerava ska inte ges till barn under 8 års ålder på grund av tandmissfärgning (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Administreringssätt

Intravenös användning

Xerava administreras endast genom intravenös infusion under cirka 1 timme (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Anafylaktiska reaktioner

Allvarliga och ibland fatala överkänslighetsreaktioner är möjliga och har rapporterats med andra tetracyklinantibiotika (se avsnitt Kontraindikationer). Vid överkänslighetsreaktioner måste behandlingen med eravacyklin omedelbart avbrytas och lämpliga åtgärder sättas in.

Clostridioides difficile-associerad diarré

Antibiotika-associerad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats vid nästan all antibiotikaanvändning och kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Det är viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som får diarré under eller efter behandling med eravacyklin (se avsnitt Biverkningar). I sådana fall bör man överväga att avbryta behandlingen med eravacyklin och ge understödjande behandling tillsammans med specifik behandling för Clostridioides difficile. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Reaktioner vid infusionsstället

Eravacyklin administreras via intravenös infusion under en infusionstid av cirka 1 timme för att minimera risken för reaktioner vid infusionsstället. Erytem, smärta/ömhet, flebit och tromboflebit vid infusionsstället sågs när eravacyklin gavs intravenöst i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar). Vid allvarliga reaktioner ska eravacyklin avbrytas tills ett nytt ställe för intravenös tillgång har valts. Andra åtgärder som minskar uppträdandet och svårighetsgraden av reaktioner vid infusionsstället är att minska infusionshastigheten och/eller koncentrationen av eravacyklin.

Okänsliga mikroorganismer

Långvarigt bruk kan orsaka överväxt av okänsliga mikroorganismer, inklusive fungi. Om superinfektion inträffar under behandlingen kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen. Andra lämpliga åtgärder ska vidtas, och alternativ antimikrobiell behandling ska övervägas i enlighet med befintliga behandlingsriktlinjer.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats med eravacyklin och andra tetracyklinantibiotika, och har i vissa fall varit allvarlig (se avsnitt Biverkningar). Om pankreatit misstänks ska eravacyklin avbrytas.

Pediatrisk population

Xerava ska inte ges under tandutvecklingen (under graviditetens 2:a och 3:e trimester, och till barn under 8 års ålder) eftersom det kan orsaka permanent tandmissfärgning (gul-grå-brun) (se avsnitt Dosering och Graviditet).

Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare

Läkemedel som inducerar CYP3A4 förväntas öka hastigheten och omfattningen av eravacyklins metabolisering. CYP3A4-inducerare har en tidsberoende effekt, och kan ta minst 2 veckor innan de når sin högsta effekt efter insättningen. På samma sätt kan CYP3A4-induceringen ta minst 2 veckor för att avta efter utsättning. Samtidig administrering av en stark CYP3A4-inducerare (t.ex. fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, fenytoin, johannesört) förväntas minska eravacyklins effekt (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Exponeringen kan vara förhöjd hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Sådana patienter bör därför övervakas med avseende på biverkningar (se avsnitt Biverkningar), särskilt om dessa patienter har kraftig övervikt och/eller behandlas med starka CYP3A-hämmare där exponeringen kan vara ytterligare förhöjd (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik). I dessa fall kan ingen rekommendation om dosering ges.

De kliniska uppgifternas begränsningar

I kliniska prövningar vid cIAI sågs inga patienter med nedsatt immunförsvar, och de flesta patienter (80 %) hade APACHE II-poäng < 10 vid utgångsvärdet; 5,4 % av patienterna hade samtidig bakteremi vid utgångsvärdet; 34 % av patienterna hade komplicerad appendicit.

Urinvägsinfektioner

Kliniska prövningar har inte lyckats påvisa Xeravas effekt vid behandlingen av komplicerade urinvägsinfektioner. Xerava är därför inte indicerat för behandling av komplicerade urinvägsinfektioner.

Andra läkemedels potential att påverka eravacyklins farmakokinetik

Samtidig administrering av den starka CYP 3A4/3A5-induceraren rifampicin ändrade eravacyklins farmakokinetik, där exponeringen minskade med cirka 32 % och clearance ökade med cirka 54 %.  Eravacyklin-dosen bör höjas med cirka 50 % (1,5 mg/kg i.v. var 12:e timme) vid samtidig administrering med rifampicin eller andra starka CYP3A-inducerare såsom fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av den starka CYP3A-hämmaren itrakonazol ändrade eravacyklins farmakokinetik, där C_max ökade med cirka 5 % och AUC_0-24 med cirka 23 %, och clearance minskade. Den ökade exponeringen är troligen inte kliniskt signifikant, varför ingen dosjustering krävs när eravacyklin samadministreras med CYP3A-hämmare. Patienter som får starka CYP3A-hämmare (till exempel ritonavir, itrakonazol, klaritromycin) samtidigt med en kombination av faktorer som kan öka exponeringen, t.ex. svårt nedsatt leverfunktion och/eller kraftig övervikt, bör dock övervakas med avseende på biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

In vitro visades eravacyklin vara ett substrat för transportörerna P-gp, OATP1B1 och OATP1B3. En läkemedelsinteraktion in vivo kan inte uteslutas, och samtidig administrering av eravacyklin och andra läkemedel som hämmar dessa transportörer (exempel på OATP1B1/3-hämmare; atazanavir, cyklosporin, lopinavir och sakvinavir) kan öka eravacyklins koncentration i plasma.

Potential för att eravacyklin påverkar andra läkemedels farmakokinetik

In vitro är eravacyklin och dess metaboliter inga hämmare eller inducerare av CYP-enzymer eller transportproteiner (se avsnitt Farmakokinetik). Det är därför inte troligt att interaktioner sker med läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportörer.

Det finns begränsade data från användningen av eravacyklin hos gravida kvinnor. Djurförsök har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).  Den potentiella risken för människa är inte känd.

I likhet med andra tetracyklinantibiotika kan eravacyklin orsaka permanenta tanddefekter (missfärgning och emaljdefekter) och fördröjd förbeningsprocess hos foster som exponerats in utero under 2:a och 3:e trimestern, till följd av anrikning i vävnader med hög kalciumomsättning och bildning av kalciumkelatkomplex (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter). Xerava bör inte användas under graviditeten om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med eravacyklin.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder bör undvika att bli gravida medan de får eravacyklin.

Det är inte känt om eravacyklin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurförsök har visat att eravacyklin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Långvarig användning av andra tetracykliner under amningen kan leda till signifikant absorption hos det ammade spädbarnet, och rekommenderas inte på grund av risken för tandmissfärgning och fördröjning av förbeningsprocessen hos det ammade spädbarnet.

Ett beslut måste tas om amningen ska fortsätta/avbrytas eller om behandlingen med Xerava ska fortsätta/avbrytas, samtidigt som amningens nytta för barnet ska vägas mot behandlingens nytta för modern.

Det finns inga data från människa om eravacyklins effekt på fertiliteten. Eravacyklin påverkade inte parningen och fertiliteten hos hanråttor vid kliniskt relevanta exponeringar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Eravacyklin kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan uppträda efter att eravacyklin administrerats (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar med patienter med cIAI som behandlats med eravacyklin (n = 576) var illamående (3,0 %), kräkningar, flebit vid infusionsstället (vardera 1,9 %), flebit (1,4 %), trombos vid infusionsstället (0,9 %), diarré (0,7 %), erytem vid kärlpunktionsstället (0,5 %), hyperhidros, tromboflebit, hypestesi vid infusionsstället, och huvudvärk (vardera 0,3 %), som oftast var av mild eller måttlig svårighetsgrad.

Sammanfattande tabell över biverkningar

De biverkningar som identifierats med eravacyklin visas i tabell 1. Biverkningar anges enligt MedDRA-organsystemets klassificering och frekvens. Frekvenskategorierna bestäms enligt följande konventioner: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna redovisas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Sammanfattande tabell över biverkningar av eravacyklin i kliniska prövningar

Organsystem	Vanliga	Mindre vanliga
Lever och gallvägar		Förhöjt aspartataminotransferas (AST) Förhöjt alaninaminotransferas (ALT) Hyperbilirubinemi
Immunsystemet		Överkänslighet
Centrala och perifera nervsystemet		Yrsel Huvudvärk
Blodkärl	Tromboflebita Flebitb
Magtarmkanalen	Illamående Kräkningar	Pankreatit Diarré
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag Hyperhidros
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktioner vid infusionsställetc

^a. Tromboflebit innefattar de föredragna termerna tromboflebit och trombos vid infusionsstället.

^b. Flebit innefattar de föredragna termerna flebit, flebit vid infusionsstället, ytlig flebit och flebit vid injektionsstället.

^c. Reaktioner vid infusionsstället innefattar de föredragna termerna erytem vid injektionsstället, hypestesi vid infusionsstället, erytem vid kärlpunktionsstället och smärta vid kärlpunktionsstället.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner vid infusionsstället

Milda till måttliga reaktioner vid infusionsstället, inräknat smärta eller besvär, erytem och svullnad eller inflammation vid injektionsstället samt ytlig tromboflebit och/eller flebit har rapporterats hos patienter som behandlats med eravacyklin. Reaktioner vid infusionsstället kan mildras genom minskning av eravacyklins infusionskoncentration eller infusionshastighet.

Tetracyklineffekter

Tetracyklinbiverkningar innefattar ljuskänslighet, pseudotumor cerebri, och antianabol påverkan som har lett till förhöjd BUN, azotemi, acidos och hyperfosfatemi.

Diarré

Antibiotikabiverkningar innefattar pseudomembranös kolit och överväxt av okänsliga mikroorganismer, inklusive fungi (se avsnitt Varningar och försiktighet). I kliniska prövningar inträffade behandlingsrelaterad diarré hos 0,7 % av patienterna; samtliga fall var av mild svårighetsgrad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I studier där upp till 3 mg/kg eravacyklin administrerades till friska frivilliga har doser över den rekommenderade dosen setts leda till en högre frekvens av illamående och kräkningar.

Vid misstänkt överdosering ska Xerava sättas ut och patienterna övervakas med avseende på biverkningar.

Verkningsmekanism

Eravacyklins verkningsmekanism involverar avbrytning av den bakteriella proteinsyntesen genom bindning till den ribosomala 30S-underenheten, vilket förhindrar inkorporering av aminosyrarester i förlängning av peptidkedjor.

C-7- och C-9-substitutionerna i eravacyklin finns inte i några naturligt förekommande eller halvsyntetiska tetracykliner och substitutionsmönstret tillför mikrobiologiska egenskaper inräknat retention av styrka in vitro mot grampositiva och gramnegativa stammar som uttrycker tetracyklin-specifik(a) resistensmekanism(er) (dvs. utflöde medierat av tet(A), tet(B) och tet(K); ribosomalt skydd kodat av tet(M) and tet(Q)). Eravacyklin är inte ett substrat för MepA-pumpen i Staphylococcus aureus som har beskrivits som en resistensmekanism för tigecyklin. Eravacyklin påverkas heller inte av aminoglykosid-inaktiverande eller -modifierande enzymer.

Verkningsmekanism

Resistens mot eravacyklin har iakttagits i Enterococcus med mutationer i rpsJ. Det finns ingen målbaserad korsresistens mellan eravacyklin och andra klasser av antibiotika såsom kinoloner, penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer.

Andra bakteriella resistensmekanismer som potentiellt kan påverka eravacyklin är förknippade med uppreglerat, ospecifikt inneboende multiresistent (MDR) utflöde.

Brytpunkter för känslighetstester

Brytpunkter för minsta inhiberande koncentration (MIC) som fastställts av den europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST) för eravacyklin är:

Patogen	MIC-brytpunkter (µg/ml)
	Känslig (S ≤)	Resistent (R >)
Escherichia coli	0,5	0,5
Staphylococcus aureus	0,25	0,25
Enterococcus spp.	0,125	0,125
Viridans Streptococcus spp.	0,125	0,125

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Arean under plasmakoncentrationstidens kurva (AUC) delad med minsta inhiberande koncentration (MIC) av eravacyklin har visat sig vara den bästa prediktorn för effekt in vitro, med hjälp av steady state-exponeringar hos människa i en kemostat och bekräftad in vivo i djurmodeller av infektion.

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekt har påvisats i kliniska studier mot de patogener som har listats för cIAI som var känsliga för eravacyklin in vitro:

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Staphylococcus aureus

• Enterococcus faecalis

• Enterococcus faecium

• Viridans Streptococcus spp.

Antibakteriell aktivitet mot andra relevanta patogener

In vitro-data visar att följande patogen inte är känslig för eravacyklin:

• Pseudomonas aeruginosa

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Xerava för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cIAI (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Eravacyklin administreras intravenöst och har därför 100 % biotillgänglighet.

Genomsnittliga farmakokinetiska parametrar för eravacyklin efter enkla och multipla intravenösa infusioner (60 minuter) på 1 mg/kg som administrerats till friska vuxna var 12:e timme anges i tabell 2.

Tabell 2 Genomsnittliga (%CV) plasma-farmakokinetiska parametrar för eravacyklin efter enkla och multipla intravenösa infusioner till friska vuxna

Eravacyklin-dosering		PK-parametrar aritmetiskt medelvärde (%CV)
		Cmax (ng/ml)	tmaxa (h)	AUC0-12b (ng*h/ml)	t1/2 (h)
1,0 mg/kg i.v. var 12:e timme (n = 6)	Dag 1	2125 (15)	1,0 (1,0-1,0)	4305 (14)	9 (21)
	Dag 10	1825 (16)	1,0 (1,0-1,0)	6309 (15)	39 (32)

^a Medelvärde (intervall) angett

^b AUC för dag 1 = AUC _0-12 efter den första dosen och AUC för dag 10 = steady state AUC_{0- 12}

Distribution

Eravacyklins bindning in vitro till mänskliga plasmaproteiner ökar med ökande koncentrationer, med 79 %, 86 % och 90 % (bundet) vid 0,1, 1 respektive 10 μg/ml. Medelvärdet (%CV) för distributionsvolymen vid steady-state hos friska normala frivilliga efter 1 mg/kg var 12:e timme är cirka 321 l (6,35), vilket är större än totalt kroppsvatten.

Metabolism

Oförändrat eravacyklin är den främsta läkemedelsrelaterade komponenten i mänskligt plasma och mänsklig urin. Eravacyklin metaboliseras främst genom CYP3A4- och FMO-medierad oxidering av pyrrolidinringen till TP-6208, och genom kemisk epimerisering vid C-4 till TP-498. Andra mindre metaboliter bildas genom glukuronidering, oxidering och hydrolys. TP-6208 och TP-498 anses inte vara farmakologiskt aktiva.

Eravacyklin är ett substrat för transportörerna P-gp, OATP1B1 och OATP1B3 men inte för BCRP.

Eliminering

Eravacyklin utsöndras i både urinen och avföringen. Renal clearance och biliär och direkt intestinal utsöndring står för cirka 35 % respektive 48 % av total kroppsclearance efter administrering av en i.v. enkeldos på 60 mg ¹⁴C-eravacyklin.

Linjäritet/icke-linjäritet

C_max och AUC för eravacyklin hos friska vuxna ökar i ungefärligt förhållande till en ökning av dosen. En cirka 45 %-ig ackumulering sker efter intravenös dosering av 1 mg/kg var 12:e timme.

Inom intervallet för kliniskt studerade multipla intravenösa doser av eravacyklin är de farmakokinetiska parametrarna AUC och C_max linjära, men med ökande doser är ökningen av både AUC och C_max något mindre än proportionerlig med dosen.

Potential för läkemedelsinteraktioner

Eravacyklin och dess metaboliter är inte hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 in vitro. Eravacyklin, TP-498 och TP‑6208 är inte inducerare av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4.

Eravacyklin, TP-498 och TP-6208 är inte hämmare av transportörer för BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 eller MATE2-K. Metaboliterna TP-498 och TP-6208 är inte hämmare av P-gp in vitro.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Det geometriska minsta kvadratmedelvärdet för C_max för eravacyklin ökade med 8,8 % för patienter med terminal njurinsufficiens (ESRD) jämfört med friska patienter med 90 % KI -19,4, 45,2. Det geometriska minsta kvadratmedelvärdet för AUC_0-inf för eravacyklin minskade med 4,0 % för patienter med ESRD jämfört med friska patienter med 90 % KI -14,0, 12,3.

Nedsatt leverfunktion

Det geometriska medelvärdet för C_max för eravacyklin ökade med 13,9 %, 16,3 % och 19,7 % för patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A), måttligt (Child-Pugh klass B) respektive svårt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion jämfört med friska patienter. Det geometriska medelvärdet för AUC_0-inf för eravacyklin ökade med 22,9 %, 37,9 % och 110,3 % för patienter med lindrigt, måttligt respektive svårt nedsatt leverfunktion jämfört med friska patienter.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av eravacyklin sågs inga kliniskt relevanta skillnader i AUC uppdelat efter kön för eravacyklin.

Äldre (> 65 år)

I en populationsfarmakokinetisk analys av eravacyklin sågs inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för eravacyklin vad gäller ålder.

Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys framgick det att eravacyklins disposition (clearance och volym) var beroende av kroppsvikten. Den resulterande skillnaden i exponeringen för eravacyklin vad gäller AUC kräver dock inga dosjusteringar inom det studerade viktintervallet. Det finns inga data för patienter som väger över 137 kg. Den potentiella påverkan av kraftig övervikt på exponeringen för eravacyklin har inte studerats.

I upprepade dostoxicitetsstudier på råttor, hundar och apor sågs lymfoid uttömning/atrofi av lymfkörtlar, mjälte och tymus, minskat antal erytrocyter, retikulocyter, leukocyter och trombocyter (hund och apa), i samband med benmärgshypocellularitet, samt skadliga gastrointestinala effekter (hund och apa) med eravacyklin. Dessa fynd var reversibla eller delvis reversibla under återhämtningsperioder på 3 till 7 veckor.

Skelettmissfärgning (i frånvaro av histologiska fynd), som inte var helt reversibla under återhämtningsperioder på upp till 7 veckor, sågs hos råttor och apor efter 13 veckors dosering.

Intravenös administrering av höga doser av eravacyklin har förknippats med hudreaktioner (inräknat nässelutslag, klåda, svullnad och/eller huderytem) i studier av råtta och hund.

I fertilitetsstudier på hanråttor ledde administrering av eravacyklin vid cirka 5 gånger den kliniska exponeringen (baserat på AUC) till ett signifikant minskat antal dräktigheter. Dessa fynd var reversibla efter en 70 dagars (10 veckors) återhämtningsperiod, motsvarande en spermatogen cykel hos råtta. Fynd på de maskulina fortplantningsorganen sågs även hos råttor i de upprepade dostoxicitetsstudierna under 14 dagar eller 13 veckor vid exponeringar över 10 eller 5 gånger den kliniska exponeringen baserat på AUC.  I observationerna ingick degenerering av sädeskanalerna, oligospermi, och cellmaterial i bitestiklarna, spermatid retention i sädeskanalerna, ökad retention av spermatidens huvud i Sertoli-celler och vakuolisering av Sertoli-celler och sänkt antal spermier. Inga skadliga effekter på parning eller fertilitet sågs hos honråttor.

I embryo-fetala studier sågs inga skadliga effekter på råttor vid exponeringar jämförbara med klinisk exponering eller hos kaniner vid exponeringar som var 1,9 gånger högre än den kliniska exponeringen (baserat på AUC) hos råttor respektive kaniner. Doser som var 2 eller 4 gånger högre än den kliniska exponeringen (baserat på AUC) var förknippade med maternell toxicitet (kliniska observationer och minskad ökning av kroppsvikten och minskat födointag) och minskade fosterkroppsvikter och fördröjd skelettbenbildning hos båda arterna samt avstötning av foster hos kaniner.

Djurförsök visar att eravacyklin passerar placenta och påträffas i fosterplasma. Eravacyklin (och metaboliter) utsöndras i mjölken hos lakterande råttor.

Eravacyklin är inte genotoxiskt. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med eravacyklin.

Xerava kan ha potential att vara mycket beständigt i sötvattensediment.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 50 mg eravacyklin.

Efter beredning kommer varje ml att innehålla 10 mg eravacyklin.

Efter ytterligare utspädning kommer 1 ml att innehålla 0,3 mg eravacyklin.

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

3 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning efter beredning i injektionsflaskan har påvisats i 1 timme vid 25 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning efter spädning har påvisats i 72 timmar vid (2 °C‑8 °C) och 12 timmar vid 25 °C.

Mikrobiologiskt sett bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förhållanden före användning och dessa ska normalt inte vara längre än 72 timmar vid 2 °C‑8 °C, såvida inte metoden för beredning/spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Förvara injektionsflaskan i kartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Allmänna anvisningar

Varje injektionsflaska ska bara användas en enda gång.

Aseptisk teknik måste användas vid förberedelsen av infusionslösningen.

Anvisningar för beredning

Innehållet i det nödvändiga antalet injektionsflaskor ska vart och ett beredas med 5 ml vatten för injektionsvätska, och snurras försiktigt tills pulvret har lösts upp helt och hållet. Undvik skakning eller snabba rörelser, då detta kan leda till skumbildning.

Efter beredningen ska Xerava vara en klar, blekgul till orangefärgad lösning. Lösningen ska inte användas om partiklar märks av eller lösningen är grumlig.

Förberedelse av infusionslösningen

För att administreras måste den beredda lösningen spädas ytterligare med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Den beräknade volymen beredd lösning ska tillsättas i infusionspåsen till en målkoncentration om 0,3 mg/ml, inom intervallet 0,2 till 0,6 mg/ml. Se exempelberäkningar i tabell 3.

Vänd påsen försiktigt upp och ner för att blanda lösningen.

Tabell 3           Exempelberäkningar för vikter från 40 kg till 200 kg¹

Patientvikt (kg)	Total dos (mg)	Antal nödvändiga infektionsflaskor för beredning	Total volym som ska spädas (ml)	Infusionspåsens rekommenderade storlek
40	40	1	4	100 ml
60	60	2	6	250 ml
80	80	2	8	250 ml
100	100	2	10	250 ml
150	150	3	15	500 ml
200	200	4	20	500 ml

¹ Den exakta dosen måste beräknas baserat på den specifika patientvikten.

För patienter som väger ≥ 40 kg–49 kg:

Beräkna den nödvändiga volymen av den beredda lösningen baserat på patientens vikt och injicera den i en 100 ml infusionspåse.

För patienter som väger 50 kg–100 kg:

Beräkna den nödvändiga volymen av den beredda lösningen baserat på patientens vikt och injicera den i en 250 ml infusionspåse.

För patienter som väger > 100 kg:

Beräkna den nödvändiga volymen av den beredda lösningen baserat på patientens vikt och injicera den i en 500 ml infusionspåse.

Infusion

Den bruksfärdiga lösningen ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar före administreringen.

Färdigberedda och utspädda lösningar som innehåller synliga partiklar eller som är grumliga ska kasseras.

Efter spädningen administreras Xerava intravenöst under cirka 1 timme.

Den färdigberedda och utspädda lösningen får endast administreras som en intravenös infusion. Den får inte administreras som en intravenös bolus.

Om samma venkateter används för infusion av flera olika läkemedel i följd ska katetern sköljas före och efter infusion med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Blekgul till mörkgul kaka.