Idefirix är avsett för desensitisering av högsensitiserade vuxna njurtransplantationspatienter med positivt korstest mot en tillgänglig avliden donator. Användning av Idefirix bör förbehållas patienter som sannolikt inte kommer att transplanteras inom gällande system för allokering av njurar, inklusive prioriteringsprogram för högsensitiserade patienter.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Pågående allvarlig infektion.

• Trombotisk trombocytopen purpura (TTP). Patienter med denna blodsjukdom riskerar att utveckla serumsjuka.

Behandling ska ordineras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet både av handläggning av immunsuppressiv behandling och av omhändertagande av sensitiserade njurtransplantationspatienter.

Imlifidas får endast användas på sjukhus.

Dosering

Dosen baseras på patientens kroppsvikt (kg). Den rekommenderade dosen är 0,25 mg/kg administrerat som en enkeldos, helst inom 24 timmar före transplantationen. En dos räcker för konvertering av korstest hos de flesta patienter, men en andra dos kan om så krävs administreras inom 24 timmar efter den första dosen.

Efter behandling med imlifidas ska konvertering från positivt till negativt korstest bekräftas före transplantationen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Premedicinering med kortikosteroider och antihistaminer ska ges för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner i enlighet med transplantationsklinikens rutiner.

Eftersom luftvägsinfektioner är de vanligaste infektionerna hos patienter med hypogammaglobulinemi ska profylax med oral antibiotika med ett spektrum som täcker luftvägspatogener läggas till standardbehandlingen i 4 veckor (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som behandlas med imlifidas ska dessutom få sedvanlig induktionsbehandling med T-cellsdepleterande läkemedel med eller utan tillägg av B-cellsdepleterande läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik), dvs. imlifidas eliminerar inte behovet av sedvanlig immunsuppressiv behandling i enlighet med klinikens rutiner.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Det finns begränsade data från användning hos patienter över 65 års ålder, men det finns ingen evidens för att dosjustering skulle krävas för dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av imlifidas hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av imlifidas för barn och ungdomar mellan 0 och 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Idefirix är endast avsett för intravenös användning efter beredning och spädning.

Hela volymen av den utspädda lösningen ska administreras under 15 minuter och måste administreras med ett infusionsset och ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande inline-filter (0,2 μm porstorlek). Efter administreringen ska infusionsslangen spolas med infusionsvätska så att hela dosen administreras. Spara aldrig oanvänd infusionslösning för återanvändning.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner har rapporterats vid administrering av imlifidas i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Vid en allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion ska behandlingen med imlifidas genast sättas ut och lämplig behandling inledas. Lindriga eller måttliga infusionsrelaterade reaktioner som inträffar under behandling med imlifidas kan hanteras genom att infusionen avbryts tillfälligt och/eller genom administrering av läkemedel, bland annat antihistaminer, antipyretika och kortikosteroider. En avbruten infusion kan återupptas när symtomen har gått tillbaka.

Infektion och infektionsprofylax

Vid njurtransplantation betraktas pågående allvarliga infektioner oberoende av ursprung (bakterier, virus eller svamp) som en kontraindikation, och kroniska infektioner som HBV eller hiv måste vara välkontrollerade. Hänsyn måste tas till att imlifidas ger en tillfällig minskning av IgG. De vanligaste infektionerna hos patienter med hypogammaglobulinemi är luftvägsinfektioner. Vid njurtransplantation gäller generellt att patienterna utöver infektionsprofylax enligt standard (mot Pneumocystis carinii, cytomegalovirus och oral candida) dessutom ska få 4 veckors profylax med oral antibiotika med spektrum som täcker luftvägspatogener. Om en patient av något skäl inte skulle transplanteras efter imlifidasbehandling ska profylax med oral antibiotika med spektrum som täcker luftvägspatogener ändå ges i 4 veckor.

Användning av imlifidas och T-cellsdepleterande induktionsbehandling med eller utan tillägg av minnes-B-cellsdepleterande läkemedel kan öka risken för återaktivering av levande attenuerade vacciner och/eller latent tuberkulos.

Vaccinationer

På grund av den sänkta IgG-nivån efter behandling med imlifidas finns det risk för en tillfällig försämring av vaccinskyddet i upp till 4 veckor efter imlifidasbehandling.

Antikroppsmedierad avstötning (AMR)

AMR kan uppträda på grund av återkomst av donatorspecifika antikroppar (DSA). Det är mer sannolikt att patienter med mycket höga halter av DSA före transplantationen uppvisar tidig AMR som kräver åtgärd. Hos de flesta patienterna i de kliniska studierna sågs återkomst av DSA med en topp mellan 7 och 21 dagar efter imlifidasbehandlingen. AMR uppträdde hos ca 30 procent av patienterna. Alla patienter med AMR i kliniska studier behandlades framgångsrikt enligt sedvanlig rutin . Återkomst av DSA och ökad risk för AMR hos högsensitiserade patienter kräver att läkaren har tidigare erfarenhet av att hantera sensitiserade patienter samt resurser och beredskap för att diagnostisera och behandla akut AMR enligt klinisk praxis. Behandlingen ska inbegripa noggrann övervakning av anti-HLA-antikroppar och serum- eller plasmakreatinin samt beredskap att utföra biopsier när AMR misstänks.

Patienter med positivt korstest för T-cellskomplementberoende cytotoxicitet (CDC)

Det finns mycket begränsad erfarenhet av patienter med bekräftat positivt T-cells-CDC-korstest före imlifidasbehandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Immunogenicitet

Den potentiella inverkan av anti-imlifidasantikroppar (ADA) på effekt och säkerhet av en andra imlifidasdos som ges inom 24 timmar efter den första förväntas vara försumbar, eftersom produktionen av ADA som svar på den första dosen ännu inte har börjat.

Bekräftelse av konvertering av korstest

Varje klinik ska följa sitt standardprotokoll för bekräftelse av konvertering av korstest från positivt till negativt. Om korstest för komplementberoende cytotoxicitet (CDCXM) används måste hänsyn tas till följande för att undvika falskt positiva resultat: IgM måste inaktiveras för att det ska gå att specifikt bedöma cytotoxicitetskapaciteten hos IgG. Användning av ett anti-humanglobulinsteg (AHG) bör undvikas. Om det används ska det bekräftas att AHG är riktat mot Fc-delen och inte mot Fab-delen av IgG. Användning av AHG riktat mot Fab-delen tillåter inte korrekt avläsning av ett CDCXM hos en imlifidasbehandlad patient.

Antikroppsbaserade läkemedel

Imlifidas är ett cysteinproteas som specifikt klyver IgG. Det innebär att IgG-baserade läkemedel kan inaktiveras om de ges i samband med imlifidas. Antikroppsbaserade läkemedel som klyvs av imlifidas innefattar, men är inte begränsat till, basiliximab, rituximab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept, kanin-anti-tymocytglobulin (rATG) och intravenöst immunglobulin (IVIg) (se avsnitt Interaktioner för rekommenderade tidsintervall mellan administrering av imlifidas och antikroppsbaserade läkemedel).

IVIg kan innehålla neutraliserande antikroppar mot imlifidas, som kan inaktivera imlifidas om IVIg ges före imlifidas (se avsnitt Interaktioner).

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, vilket innebär att det är näst intill ”natriumfritt”.

Imlifidas klyver specifikt IgG. Denna specificitet leder till nedbrytning av alla subklasser av humant IgG och kanin-IgG. Det innebär att läkemedel baserade på humant IgG eller kanin-IgG kan inaktiveras om de ges i samband med imlifidas. Exempel på antikroppsbaserade läkemedel som klyvs av imlifidas är basiliximab, rituximab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept, rATG och IVIg (listan är dock inte fullständig).

Imlifidas bryter inte ner häst-anti-tymocytglobulin och inget tidsintervall mellan administreringarna behöver övervägas. Ekulizumab klyvs inte av imlifidas vid den rekommenderade dosen.

Dessutom kan IVIg innehålla neutraliserande antikroppar mot imlifidas, som kan inaktivera imlifidas om IVIg ges före imlifidas. Halveringstiden för IVIg (3-4 veckor) bör beaktas innan imlifidas administreras till patienter som behandlas med IVIg. I kliniska studier administrerades IVIg inte inom 4 veckor före imlifidasinfusion.

Det finns inga data för användning av imlifidas hos gravida kvinnor eftersom graviditet är en kontraindikation för njurtransplantation.

Studier på kanin tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av imlifidas på embryo-/fosterutvecklingen (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd ska användning av Idefirix helst undvikas under graviditet.

Det är inte känt om imlifidas utsöndras i bröstmjölk hos människa. En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas före exponering för Idefirix.

Inga särskilda studier har gjorts av fertilitet och postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Ej tillämpligt.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste allvarliga biverkningarna i kliniska studier var lunginflammation (5,6 %) och sepsis (3,7 %). De vanligaste biverkningarna var infektioner (16,7 %) (inklusive lunginflammation (5,6 %), urinvägsinfektion (5,6 %) och sepsis (3,7 %)), smärta vid infusionsstället (3,7 %), infusionsrelaterade reaktioner (3,7 %), förhöjt alaninaminotransferas (3,7 %), förhöjt aspartataminotransferas (3,7 %), myalgi (3,7 %), huvudvärk (3,7 %) och blodvallningar (3,7 %).

Biverkningslista i tabellform

De beskrivna biverkningarna i detta avsnitt identifierades i kliniska studier (N = 54).

Biverkningarna redovisas enligt MedDRA-organsystemets klassificering och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

I de kliniska studierna upplevde 16,7 % av patienterna en infektion. Av dessa infektioner var 9 allvarliga och bedömdes ha samband med imlifidas i de kliniska studierna. Av dessa 9 började 5 inom 30 dagar från imlifidasbehandlingen. Av de 9 relaterade allvarliga infektionerna varade 8 mindre än 30 dagar. Incidensen och mönstret (inklusive infektiösa agens) vid allvarliga eller svåra infektioner skiljde sig inte från dem som observerades hos njurtransplanterade patienter i allmänhet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner, inklusive dyspné och blodvallningar (flushing) rapporterades hos 5,6 % av patienterna. En av dessa ledde till att imlifidasinfusionen avbröts och till att patienten inte genomgick någon transplantation. Förutom ett fall av lindriga hudutslag började alla infusionsrelaterade reaktioner på dagen för imlifidasinfusionen och gick tillbaka inom 90 minuter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Myalgi

Myalgi rapporterades för 2 patienter (3,7 %) i de kliniska studierna. En av patienterna hade svår myalgi utan att någon muskelskada kunde påvisas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen erfarenhet av högre doser än de rekommenderade. Vid en överdosering ska patienten övervakas noga och symtomen behandlas.

Det finns inget särskilt motgift, men serumnivåerna av IgG kan återställas genom administrering av IVIg.

Verkningsmekanism

Imlifidas är ett cysteinproteas som härstammar från det immunglobulinnedbrytande enzymet (bryter ner IgG) i Streptococcus pyogenes som klyver de tunga kedjorna i alla humana IgG-klasser men inga andra immunglobuliner. Klyvningen av IgG leder till eliminering av Fc-beroende effektorfunktioner, inklusive CDC och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). Genom att alla IgG klyvs sänker imlifidas DSA-nivån och möjliggör på så sätt transplantation.

Farmakodynamisk effekt

Kliniska studier har visat att IgG klyvs inom några timmar efter administrering av imlifidas 0,25 mg/kg. Ingen tidig ökning av plasma-IgG på grund av reflux av oklyvt IgG från det extravaskulära utrymmet har observerats, vilket tyder på att imlifidas inte bara klyver plasma-IgG utan allt IgG, inklusive extravaskulärt IgG. Endogent IgG börjar komma tillbaka 1-2 veckor efter administreringen av imlifidas och fortsätter att öka under några veckor därefter.

Det ska noteras att turbidimetri-/nefelometrimetoder, som ofta används på sjukhus för mätning av total-IgG, inte skiljer mellan olika IgG-fragment som genereras efter imlifidasbehandling och därför inte kan användas för att utvärdera behandlingseffekten.

Klinisk effekt och säkerhet

I tre öppna, enarmade, 6-månaders kliniska studier utvärderades doseringsregimen, effekten och säkerheten hos imlifidas som behandling före transplantation för att minska donatorspecifikt IgG och göra det möjligt för högsensitiserade patienter att bli aktuella för njurtransplantation. 46 patienter i åldern 20–73 år transplanterades, alla med diagnosen terminal njursvikt (ESRD) i dialys. Av dessa var 21 (46 %) kvinnor och 25 (54 %) män. Samtliga patienter var sensitiserade. 41 (89 %) var högsensitiserade (cPRA ≥ 80 %), varav 33 (72 %) hade cPRA ≥ 95 %. Alla patienter med positivt korstest före behandling med imlifidas konverterade till negativt inom 24 timmar. PKPD-modellering visade att ett korstest sannolikt blir negativt för 96 % av patienterna 2 timmar efter administrering av 0,25 mg/kg imlifidas, och efter 6 timmar visar minst 99,5 % av patienterna sannolikt ett negativt resultat på korstest. Samtliga patienter var i livet efter 6 månader, med en njurtransplantatöverlevnad på 93 %. Njurfunktionen låg inom det förväntade intervallet för njurtransplanterade patienter, med en beräknad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) på >30 ml/min/1,73 m2 vid 6 månader hos 90 % av patienterna.

Studie 03 utvärderade säkerhet och effekt av imlifidas vid olika doseringsregimer före njurtransplantation hos patienter med ESRD. I studien behandlades 10 patienter med en enkeldos på 0,25 (n = 5) eller 0,5 (n = 5) mg/kg imlifidas och transplanterades. Av dessa var 7 patienter DSA-positiva och 6 patienter hade ett positivt korstest före imlifidasbehandlingen. DSA minskade hos alla 7 patienterna och alla positiva korstester hade konverterat till negativa efter behandlingen. Alla 10 patienterna transplanterades framgångsrikt och hade en fungerande njure efter 6 månader. Av de 10 patienterna hade 8 eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Patienterna fick immunsuppressiv behandling med bland annat kortikosteroider, kalcineurinhämmare, mykofenolatmofetil och IVIg. Tre patienter uppvisade AMR under studien men inget fall ledde till transplantatförlust.

Studie 04 utvärderade effekt och säkerhet av imlifidas hos patienter som var hög-HLA-sensitiserade. 17 patienter inkluderades och behandlades med en enkeldos på 0,24 mg/kg. 15 (88 %) patienter var DSA-positiva och 14 (82 %) patienter hade ett positivt korstest före imlifidasbehandlingen. DSA sjönk till nivåer som var godtagbara för transplantation hos alla patienter, och alla patienter transplanterades inom några få timmar efter imlifidasbehandlingen. 16 av de 17 patienterna hade en fungerande njure vid 6 månader och 15 (94 %) hade eGFR >30 ml/min/1,73 m2. Två patienter uppvisade AMR men inget fall ledde till transplantatförlust. Patienterna fick immunsuppressiv behandling med bland annat kortikosteroider, kalcineurinhämmare, mykofenolatmofetil, alemtuzumab och IVIg.

Studie 06 utvärderade effekt och säkerhet av imlifidas när det gällde att ta bort DSA och omvandla ett positivt korstest till negativt hos högsensitiserade patienter så att de kunde genomgå transplantation. Alla patienter i studien stod på väntelista för njurtransplantation och hade ett positivt korstest mot sin tillgängliga donator innan de inkluderades i studien (inklusive 2 patienter med bekräftat positivt T-cells-CDC-korstest). 18 patienter fick hela dosen med 0,25 mg/kg imlifidas, varav 3 fick 2 doser med 12-13 timmars mellanrum, vilket ledde till klyvning av IgG och omvandling av ett positivt korstest till ett negativt hos alla patienter. 57 % av de analyserade patienterna uppvisade korstestomvandling inom 2 timmar, och 82 % inom 6 timmar. Alla patienter transplanterades framgångsrikt och 16 (89 %) hade en fungerande njure efter 6 månader (inklusive de 2 patienter som hade ett bekräftat positivt T-cells-CDC-korstest). 15 (94 %) av patienterna hade eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Patienterna fick immunsuppressiv behandling med bland annat kortikosteroider, kalcineurinhämmare, mykofenolatmofetil, rituximab, IVIg och alemtuzumab eller häst-anti-tymocytglobulin. Sju patienter uppvisade aktiv AMR och en patient hade subklinisk AMR. Inget av dessa fall ledde till transplantatförlust.

Äldre

Tre patienter i åldern 65 år eller äldre fick imlifidas före njurtransplantation i kliniska studier. Säkerhets- och effektutfallen för dessa patienter överensstämde med utfallen för hela studiepopulationen med avseende på patient- och transplantationsöverlevnad, njurfunktion och akut avstötning.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för imlifidas för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för njurtransplantation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst en gång om året och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Farmakokinetiken för imlifidas var jämförbar mellan friska frivilliga och patienter med ESRD. Exponeringen för imlifidas ökade proportionellt efter en enda intravenös 15-minutersinfusion på 0,12 till 0,50 mg/kg kroppsvikt.

Maxkoncentrationen (Cmax) av imlifidas observerades när eller strax efter att infusionen avslutades, med ett medelvärde på 5,8 (4,2-8,9) μg/ml efter en dos på 0,25 mg/kg. Elimineringen av imlifidas kännetecknades av en initial fördelningsfas med en halveringstid på 1,8 (0,6-3,6) timmar och en långsammare elimineringsfas med en medelhalveringstid på 89 (60-238) timmar. Medelclearance (CL) var 1,8 (0,6-7.9) ml/h/kg och distributionsvolymen (Vz) var 0,20 (0,06-0,55) l/kg under elimineringsfasen.

Icke-kliniska data visar ingen särskild risk för människor baserat på studier av toxicitet vid upprepad dosering på kaniner och hundar och en studie av embryo-/fosterutveckling hos kaniner. På grund av den snabba och omfattande utvecklingen av anti-imlifidasantikroppar och toxiciteten efter upprepade administreringar har ingen studie av fertilitet och tidig embryoutveckling gått att genomföra. Ingen toxicitet för reproduktionsorganen observerades vid studier med upprepad dosering, men ingen fullständig studie av den potentiella effekten av imlifidas på manliga och kvinnliga reproduktionsorgan har gjorts. Inga studier av pre- eller postnatal toxicitet har genomförts. Inga genotoxiska studier har genomförts eftersom den aktiva substansen är ett protein och sannolikt inte interagerar direkt med DNA eller annat kromosommaterial.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 11 mg imlifidas producerat i Escherichia coli-celler med rekombinant DNA-teknik.

Efter beredning och spädning innehåller 1 ml koncentrat 10 mg imlifidas.

Förteckning över hjälpämnen

Mannitolm polysorbat 80, trometamol, dinatrium-EDTA-dihydrat, saltsyra (för pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Oöppnad injektionsflaska

18 månader

Efter beredning

Den beredda lösningen ska omedelbart överföras från injektionsflaskan till infusionspåsen.

Efter spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning efter beredning och spädning har visats i 24 timmar vid 2-8 °C och i 4 timmar vid 25 °C under denna period.

Mikrobiologiskt sett bör produkten användas omedelbart, såvida inte metoden för beredning och spädning utesluter risken för mikrobiell kontaminering.

Om lösningen inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringsförhållanden vid användning. Lösningen ska förvaras skyddad från ljus.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2-8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av pulver

För in 1,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor i injektionsflaskan med Idefirix. Var noga med att rikta vattnet mot glasväggen och inte mot pulvret.

Rotera injektionsflaskan försiktigt i minst 30 sekunder för att lösa upp pulvret helt. Skaka inte på flaskan för att undvika risk för skumbildning. Flaskan innehåller nu imlifidas 10 mg/ml och upp till 1,1 ml av lösningen kan dras upp.

Den beredda lösningen ska vara klar och färglös. Använd inte lösningen om den innehåller partiklar eller är missfärgad. Det rekommenderas att den beredda lösningen omedelbart förs över från injektionsflaskan till infusionspåsen.

Beredning av infusionslösningen

Tillsätt långsamt rätt mängd färdigberedd imlifidaslösning till en infusionspåse som innehåller 50 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), lösning för infusion. Vänd upp och ner på infusionspåsen flera gånger så att lösningen blandas väl. Infusionspåsen ska skyddas mot ljus. Ett infusionsset med ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande inline-filter (porstorlek 0,2 μm) måste användas. För mer information om administrering, se avsnitt Dosering.

Innan lösningen för infusion används ska den inspekteras visuellt för kontroll av partiklar eller missfärgning. Kassera lösningen om partiklar eller missfärgning syns.

Bortskaffande

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Pulvret är en vit kaka.