CARVYKTI är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som fått minst en tidigare behandling, inklusive ett immunmodulerande läkemedel och en proteasomhämmare, som har uppvisat sjukdomsprogression vid den senaste behandlingen, och är refraktära mot lenalidomid.

Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kontraindikationer för lymfocytreducerande kemoterapi och stödjande behandling ska övervägas.

CARVYKTI måste administreras på en kvalificerad behandlingsklinik.

Behandling ska initieras under ledning och övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och är utbildad för administrering och hantering av patienter som behandlas med CARVYKTI.

Före infusion måste den kvalificerade behandlingskliniken ha minst 1 dos tocilizumab tillgänglig för användning om cytokinfrisättningssyndrom (CRS) skulle uppkomma, med tillgång till ytterligare en dos inom 8 timmar från varje föregående dos (se avsnitt Varningar och försiktighet). I de undantagsfall där tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en restsituation listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens katalog rörande restsituationer (EMA shortages catalogue), måste lämpliga alternativ för behandling av CRS, istället för tocilizumab, vara tillgängliga före infusion.

Akututrustning måste finnas tillgänglig före infusion och under återhämtningsperioden.

Dosering

CARVYKTI är avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling består av en dos för infusion som innehåller en dispersion av CAR‑positiva viabla T‑celler i en infusionspåse.

Måldosen är 0,75 x 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler/kg kroppsvikt (inte överstigande 1 × 10⁸ CAR‑positiva viabla T‑celler).

Patienter 100 kg och under: 0,5 ‑ 1 x 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler/kg kroppsvikt.

Patienter över 100 kg: 0,5 ‑ 1 x 10⁸ CAR‑positiva viabla T‑celler (icke‑viktbaserat).

Se det medföljande informationsbladet om tillverkningssatsen för ytterligare information avseende dosen.

Överbryggande behandling

Överväg överbryggande behandling enligt förskrivarens val före infusion av CARVYKTI för att minska tumörbördan eller stabilisera sjukdomen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förbehandling (lymfocytreducerande behandling)

Den lymfocytreducerande behandlingen måste skjutas upp om en patient har allvarliga biverkningar av tidigare överbryggande behandlingar (inklusive kliniskt signifikant aktiv infektion, hjärttoxicitet och lungtoxicitet) (se avsnitt Farmakodynamik).

Tillgängligheten till CARVYKTI ska säkerställas innan den lymfocytreducerande behandlingen påbörjas.

En lymfocytreducerande behandling med intravenöst cyklofosfamid 300 mg/m² och intravenöst fludarabin 30 mg/m² ska administreras dagligen i 3 dagar. Infusion av CARVYKTI ska administreras 5 till 7 dagar efter att den lymfocytreducerande behandlingen påbörjats. Om det tar mer än 14 dagar innan toxiciteter på grund av den lymfocytreducerande behandlingen återgår till grad 1 eller lägre och doseringen av CARVYKTI måste skjutas upp, ska den lymfocytreducerande behandlingen administreras på nytt tidigast 21 dagar efter den första dosen av den första lymfocytreducerande behandlingen.

För dosjusteringar av cyklofosfamid och fludarabin, se produktresuméerna för cyklofosfamid respektive fludarabin.

Premedicinering

Följande läkemedel ska administreras till alla patienter 30 till 60 minuter före infusion av CARVYKTI:

• Antipyretikum (oralt eller intravenöst paracetamol 650 till 1 000 mg).

• Antihistamin (oralt eller intravenöst difenhydramin 25 till 50 mg eller motsvarande).

Systemiska kortikosteroider som profylax ska undvikas eftersom det kan påverka aktiviteten hos CARVYKTI.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år.

Patienter som är seropositiva för hepatit B‑virus (HBV), hepatit C‑virus (HCV) eller humant immunbristvirus (hiv)

Det finns i nuläget ingen erfarenhet av tillverkning av CARVYKTI för patienter som testat positivt för hiv, aktiv HBV eller aktiv HCV. Screening för HBV, HCV och hiv och andra infektiösa agens måste utföras före insamling av celler för tillverkning.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för CARVYKTI för barn under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

CARVYKTI är endast avsett för intravenös användning.

Använd INTE ett leukocytreducerande filter.

Beredning av CARVYKTI för infusion

Före infusion, och under återhämtningsperioden, måste tillgänglighet till tocilizumab, eller lämpliga alternativ i de undantagsfall där tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en restsituation listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens katalog rörande restsituationer (EMA shortages catalogue), och tillgänglighet till akututrustning säkerställas.

Före infusion måste det säkerställas att patientens identitet överensstämmer med de unika patientuppgifter som finns på CARVYKTI‑kryokassetten, infusionspåsen och informationsbladet om tillverkningssatsen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedlet får inte tinas förrän det är redo att användas. Tidpunkten för upptining och infusion av CARVYKTI ska koordineras; tidpunkten för infusionen ska bekräftas i förväg och starttiden för upptining måste justeras så att CARVYKTI är tillgängligt för infusion när patienten är redo. Läkemedlet ska administreras omedelbart efter upptining och infusionen ska avslutas inom 2,5 timmar efter upptining.

För utförliga anvisningar om beredning, administrering, åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av CARVYKTI, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

Regler för spårbarhet av läkemedel som används för cellbaserad avancerad terapi ska tillämpas. För att garantera spårbarheten ska läkemedlets namn, tillverkningssatsnummer och namnet på den behandlade patienten sparas i 30 år efter läkemedlets utgångsdatum.

Allmänt

Autolog användning

CARVYKTI är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter ges till andra patienter. CARVYKTI får inte infunderas om informationen på produktetiketterna och informationsbladet om tillverkningssatsen inte överensstämmer med patientens identitet.

Klinisk bedömning före infusion av CARVYKTI

Infusion av CARVYKTI ska skjutas upp om en patient har något av följande tillstånd:

• kliniskt signifikant aktiv infektion eller inflammatorisk sjukdom,

• icke‑hematologisk toxicitet av grad ≥ 3 efter lymfocytreducerande behandling med cyklofosfamid och fludarabin med undantag för illamående, kräkningar, diarré eller förstoppning av grad 3. Infusion av CARVYKTI ska skjutas upp tills dessa händelser har gått tillbaka till grad ≤ 1,

• aktiv transplantat‑mot‑värd-sjukdom (graft versus host disease; GVHD).

Patienter med aktiv eller tidigare anamnes på signifikant sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion är sannolikt mer känsliga för följderna av de biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet. Det saknas erfarenhet av användning av CARVYKTI hos patienter med CNS‑involvering av myelom eller annan underliggande klinisk relevant CNS-sjukdom.

Effekten/säkerheten av CARVYKTI hos patienter som tidigare exponerats för andra anti-BCMA-behandlingar är inte känd.

Det finns begränsade data tillgängliga om effekten/säkerheten av CARVYKTI hos patienter som behandlas på nytt.

Snabbt progredierande sjukdom

Vid övervägande om huruvida en patient ska behandlas med CARVYKTI ska läkaren bedöma effekten av snabbt progredierande sjukdom på patientens förmåga att få CAR-T-infusion. Det kan hända att vissa patienter inte har nytta av behandlingen med CARVYKTI till följd av en potentiellt ökad risk för tidig död om sjukdomen progredierar snabbt under överbryggande behandling.

Övervakning efter infusion

Patienterna ska övervakas dagligen under 14 dagar efter infusionen av CARVYKTI på en kvalificerad behandlingsklinik och därefter regelbundet under ytterligare 2 veckor efter infusion av CARVYKTI för tecken och symtom på CRS, neurologiska händelser och andra toxiciteter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienterna ska instrueras att hålla sig i närheten av en kvalificerad behandlingsklinik under minst 4 veckor efter infusion.

Cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom, inklusive dödliga eller livshotande reaktioner kan uppkomma efter infusion av CARVYKTI.

Nästan alla patienter upplevde CRS efter infusion av CARVYKTI, majoriteten av dessa var av grad 1 eller grad 2 (se avsnitt Biverkningar). Mediantiden från infusion av CARVYKTI (dag 1) till debut av CRS var 7 dagar (intervall: 1 till 23 dagar). Cirka 83 % av patienterna upplevde CRS‑debut efter dag 3 efter infusionen av CARVYKTI.

I nästan alla fall varade CRS mellan 1 och 18 dagar (medianduration 4 dagar). Åttionio procent av patienterna hade en CRS‑duration på ≤ 7 dagar.

Kliniska tecken och symtom på CRS kan inkludera, men är inte begränsade till, feber (med eller utan frossbrytningar), frossa, hypotension, hypoxi och förhöjda leverenzymer. Eventuellt livshotande komplikationer av CRS kan inkludera hjärtdysfunktion, neurologisk toxicitet och hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH). Patienter som utvecklar HLH kan ha en ökad risk för svår blödning. Patienterna ska övervakas noggrant för tecken och symtom på dessa händelser, inklusive feber.Riskfaktorer för svår CRS inkluderar hög tumörbörda före infusion, aktiv infektion och tidig debut av feber eller ihållande feber efter 24 timmars symtomatisk behandling.

Infusionen av CARVYKTI ska skjutas upp om patienten har kvarstående allvarliga biverkningar från föregående lymfocytreducerande- eller överbryggande behandlingar (inklusive hjärttoxicitet och lungtoxicitet), snabb sjukdomsprogression och kliniskt signifikant aktiv infektion (se avsnitt Dosering). Lämplig profylax och behandling för infektioner ska ges och det ska säkerställas att aktiva infektioner har gått tillbaka före infusion av CARVYKTI. Infektioner kan även uppkomma samtidigt med CRS och kan öka risken för en händelse med dödlig utgång.

Tillgången till minst en dos tocilizumab för användning om CRS uppkommer ska säkerställas före infusion. Den kvalificerade behandlingskliniken måste ha tillgång till en extra dos tocilizumab inom 8 timmar efter varje föregående dos. I de undantagsfall där tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en restsituation listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens katalog rörande restsituationer (EMA shortages catalogue), måste behandlingskliniken ha tillgång till lämpliga alternativ för behandling av CRS, istället för tocilizumab. Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på CRS dagligen under 14 dagar efter infusionen av CARVYKTI på en kvalificerad behandlingsklinik och därefter regelbundet under ytterligare två veckor efter infusion av CARVYKTI.

Patienterna ska rådas att omedelbart söka läkare om tecken eller symtom på CRS uppkommer. Vid det första tecknet på CRS ska patienten omedelbart utvärderas för sjukhusinläggning och behandling med stödjande vård, tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider ska sättas in enligt tabell 1 nedan.

Utvärdering av HLH ska övervägas hos patienter med svår CRS eller CRS som inte svarar på behandling. Hos patienter med en hög tumörbörda före infusion, tidig debut av feber eller ihållande feber efter 24 timmar ska tidig behandling med tocilizumab övervägas. Användning av myeloida tillväxtfaktorer, särskilt granulocyt‑makrofagkolonistimulerande faktor (GM‑CSF) ska undvikas under CRS. Överväg att reducera sjukdomsbördan vid baseline med överbryggande behandling före infusion av CARVYKTI hos patienter med hög tumörbörda (se avsnitt Dosering).

Behandling av cytokinfrisättningssyndrom som associeras med CARVYKTI

Vid misstanke om CRS ges behandling enligt rekommendationerna i tabell 1. Stödjande vård för CRS (inklusive men inte begränsat till antipyretika, intravenöst vätskestöd, vasopressorer, syrgastillförsel osv.) ska ges om tillämpligt. Laboratorieprover för att kontrollera disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), hematologiska parametrar samt lung-, hjärt-, njur- och leverfunktion ska övervägas. Andra monoklonala antikroppar riktade mot cytokiner (t.ex. anti‑IL1 och/eller anti‑TNFα) eller behandling avsedd att minska och eliminera CAR‑T‑celler kan övervägas för patienter som utvecklar CRS och HLH av hög grad som förblir svår eller livshotande efter tidigare administrering av tocilizumab och kortikosteroider.

Om samtidig neurologisk toxicitet misstänks under CRS, administrera:

• Kortikosteroider enligt den mer aggressiva interventionen baserad på grad av CRS och neurologisk toxicitet i tabell 1 och 2,

• Tocilizumab enligt CRS-grad i tabell 1,

• Antiepileptika enligt neurologisk toxicitet i tabell 2.

Tabell 1:     Gradering av CRS och behandlingsriktlinjer

Grad av CRSa	Tocilizumabb	Kortikosteroiderf
Grad 1 Temperatur ≥ 38 °Cc	Tocilizumab 8 mg/kg intravenöst (i.v.) under 1 timme (överskrid inte 800 mg) kan övervägas.	N/A
Grad 2 Symtom som kräver och svarar på måttlig intervention. Temperatur ≥ 38 °Cc med: hypotension som inte kräver vasopressorer, och/eller, hypoxi som kräver syrgas via näskatetere eller indirekt inblåsning, eller, organtoxicitet av grad 2.	Administrera tocilizumab 8 mg/kg i.v. under 1 timme (överskrid inte 800 mg). Upprepa behandlingen med tocilizumab var 8:e timme efter behov om patienten inte svarar på intravenösa vätskor upp till 1 liter eller ökad syrgastillförsel.	Överväg metylprednisolon 1 mg/kg intravenöst (i.v.) två gånger dagligen eller dexametason (t.ex. 10 mg i.v. var 6:e timme).
	Om ingen förbättring ses inom 24 timmar eller vid snabb försämring, upprepa dosen av tocilizumab och öka dosen av dexametason (20 mg i.v. var 6:e till 12:e timme). Efter 2 doser av tocilizumab, överväg alternativa anticytokinpreparat.d Överskrid inte 3 doser av tocilizumab under 24 timmar, eller 4 doser totalt.
Grad 3 Symtom som kräver och svarar på aggressiv intervention. Temperatur ≥ 38 °Cc med: hypotension som kräver en vasopressor med eller utan vasopressin, och/eller, hypoxi som kräver syrgas via näskateter med högt flödee, ansiktsmask, icke-rebreather mask eller Venturi-mask, eller, organtoxicitet av grad 3 eller transaminit av grad 4.	Enligt grad 2.	Administrera metylprednisolon 1 mg/kg i.v. två gånger dagligen eller dexametason (t.ex. 10 mg i.v. var 6:e timme).
	Om ingen förbättring ses inom 24 timmar eller vid snabb försämring, upprepa dosen av tocilizumab och öka dosen av dexametason (20 mg i.v. var 6:e till 12:e timme) Om ingen förbättring ses inom 24 timmar eller vid fortsatt snabb försämring, byt till metylprednisolon 2 mg/kg i.v. var 12:e timme. Efter 2 doser av tocilizumab, överväg alternativa anticytokinpreparat.d Överskrid inte 3 doser av tocilizumab under 24 timmar, eller 4 doser totalt.
Grad 4 Livshotande symtom. Krav på ventilatorstöd, kontinuerlig venovenös hemodialys (CVVHD). Temperatur ≥ 38 °Cc med: hypotension som kräver flera vasopressorer (exklusive vasopressin), och/eller, hypoxi som kräver positivt tryck (t.ex. CPAP, BiPAP, intubation och mekanisk ventilation), eller organtoxicitet av grad 4 (exklusive transaminit).	Enligt grad 2.	Administrera 20 mg dexametason i.v. var 6:e timme.
	Efter 2 doser av tocilizumab, överväg alternativa anticytokinpreparatd. Överskrid inte 3 doser av tocilizumab under 24 timmar, eller 4 doser totalt. Om ingen förbättring ses inom 24 timmar, överväg metylprednisolon (1‑2 g i.v., upprepa var 24:e timme vid behov, minska successivt som kliniskt indicerat) eller andra immunhämmande medel (t.ex. andra anti-T‑cellsbehandlingar).

^a     Baserat på ASTCT 2019 graderingssystem (Lee et.al, 2019), modifierat för att inkludera organtoxicitet.

^b     Se produktresumén för tocilizumab för mer information. Överväg alternativa åtgärder (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

^c     Kan tillskrivas CRS. Feber förekommer inte alltid samtidigt med hypotension eller hypoxi eftersom det kan maskeras av interventioner såsom antipyretika eller anticytokinbehandling (t.ex. tocilizumab eller steroider). Avsaknad av feber påverkar inte beslutet om CRS-behandling. I detta fall styrs CRS-behandlingen av hypotension och/eller hypoxi och av det svåraste symtomet som inte kan tillskrivas någon annan orsak.

^d     Monoklonala antikroppar riktade mot cytokiner (t.ex. anti‑IL‑1 såsom anakinra) kan övervägas baserat på institutionspraxis för CRS som inte svarar på behandling.

^e     Näskateter med lågt luftflöde är ≤ 6 l/min och näskateter med högt luftflöde är > 6 l/min.

^f     Fortsätt använda kortikosteroider tills händelsen är av grad 1 eller lägre; minska successivt steroider om total kortikosteroidexponering överstiger 3 dagar.

Neurologiska toxiciteter

Neurologiska toxiciteter uppkommer ofta efter behandling med CARVYKTI och kan vara dödliga eller livshotande (se avsnitt Biverkningar). Neurologiska toxiciteter inkluderade ICANS, rörelse- och neurokognitiv toxicitet med tecken och symtom på parkinsonism, Guillain-Barrés syndrom, perifera neuropatier och kranialnervspareser. Patienter ska informeras om tecken och symtom på dessa neurologiska toxiciteter och att vissa av dessa toxiciteter kan debutera vid en senare tidpunkt. Patienter ska instrueras att omedelbart uppsöka läkare för ytterligare bedömning och behandling om tecken eller symtom på dessa neurologiska toxiciteter uppkommer vid något tillfälle.

Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)

Patienter som får CARVYKTI kan uppleva dödlig eller livshotande ICANS efter behandling med CARVYKTI, inklusive före CRS-debut, samtidigt med CRS, efter att CRS har gått tillbaka eller vid avsaknad av CRS. Symtom inkluderar afasi, långsamt tal, dysgrafi, encefalopati, nedsatt medvetandegrad och förvirringstillstånd.

Reduktion av sjukdomsbördans baseline med överbryggande behandling före infusion av CARVYKTI hos patienter med hög tumörbörda ska övervägas. Detta kan minska risken att utveckla neurologisk toxicitet (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken eller symtom på ICANS i fyra veckor efter infusion. Vid första tecken på ICANS ska patienten omedelbart utvärderas för sjukhusinläggning och behandling med stödjande vård sättas in enligt tabell 2 nedan. Tidig detektion och aggressiv behandling av CRS eller ICANS kan vara viktigt för att förhindra att neurologisk toxicitet uppkommer eller förvärras. Fortsätt kontrollera patienterna för tecken och symtom på neurologisk toxicitet efter återhämtning från CRS och/eller ICANS.

Behandling av neurologisk toxicitet associerad med CARVYKTI

Vid det första tecknet på neurologisk toxicitet inklusive ICANS ska en neurologisk bedömning övervägas. Uteslut andra orsaker till neurologiska symtom. Ge intensivvård och stödjande behandling vid svår eller livshotande neurologisk toxicitet.

Om samtidig CRS misstänks under en neurologisk toxicitetshändelse, administrera:

• Kortikosteroider enligt den mer aggressiva interventionen baserad på grad av CRS och neurologisk toxicitet i tabell 1 och 2,

• Tocilizumab enligt CRS-grad i tabell 1,

• Antiepileptika enligt neurologisk toxicitet i tabell 2.

Tabell 2:     Riktlinjer för behandling av ICANS

Grad av ICANSa	Kortikosteroider
Grad 1 ICE-poäng 7‑9b eller nedsatt medvetandegrad: vaknar spontant.	Överväg dexametasonc 10 mg intravenöst var 6:e till 12:e timme under 2 till 3 dagar. Överväg icke-sederande antiepileptika (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax.
Grad 2 ICE-poäng 3‑6b eller nedsatt medvetandegrad: vaknar av röst.	Administrera dexametasonc 10 mg intravenöst var 6:e timme under 2 till 3 dagar eller längre vid ihållande symtom. Överväg steroidminskning successivt om total kortikoidexponering överstiger 3 dagar. Överväg icke-sederande antiepileptika (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax.
Grad 3 ICE-poäng 0‑2b (Om ICE-poäng är 0 men patienten kan väckas [t.ex. vaken med total afasi] och kan göra bedömning.) eller nedsatt medvetandegrad: vaknar endast av taktila stimuli, eller anfall, antingen: ett kliniskt anfall, fokalt eller generaliserat, som försvinner snabbt, eller icke‑konvulsiva anfall på EEG som försvinner med behandling, eller förhöjt intrakraniellt tryck (ICP): fokalt/lokalt ödem vid neuroavbildningd.	Administrera 10‑20 mg dexametasonc intravenöst var 6:e timme. Om ingen förbättring ses efter 48 timmar eller försämring av neurologisk toxicitet, öka dexametasondosenc till minst 20 mg intravenöst var 6:e timme; minska successivt inom 7 dagar, ELLER öka till högdos metylprednisolon (1 g/dag, upprepa var 24 timme vid behov; minska successivt som kliniskt indicerat). Överväg icke-sederande antiepileptika (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax.
Grad 4 ICE-poäng 0b (Patient som inte går att väcka och inte kan utföra ICE-bedömning) eller nedsatt medvetandegrad antingen: patienten går inte att väcka eller kräver kraftfulla eller upprepade taktila stimuli för att vakna, eller stupor eller koma, eller anfall, antingen: livshotande långvarigt anfall (> 5 min), eller upprepade kliniska eller elektriska anfall utan återgång till baseline däremellan, eller motoriska fynde: djup fokal motorisk svaghet såsom hemipares eller parapares, eller förhöjt ICP/cerebralt ödem, med tecken/symtom såsom: diffust cerebralt ödem vid neuroavbildning, eller decerebral eller dekortikal kroppsställning, eller pares av kranialnerv VI, eller papillödem, eller Cushings triad.	Administrera 10‑20 mg dexametasonc intravenöst var 6:e timme. Om ingen förbättring ses efter 24 timmar eller vid försämring av neurologisk toxicitet, öka till högdos metylprednisolon (1‑2 g/dag, upprepa var 24:e timme vid behov; minska successivt som kliniskt indicerat). Överväg icke-sederande antiepileptika (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax. Vid misstanke om förhöjt ICP/cerebralt ödem, överväg hyperventilation och hyperosmolär behandling. Ge högdos metylprednisolon (1‑2 g/dag, upprepa var 24:e timme vid behov; minska successivt som kliniskt indicerat) och överväg neurologisk och/eller neurokirurgisk konsultation.
EEG = Elektroencefalografi; ICE = Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy Anm: Gradering och behandling av ICANS fastställs med den svåraste händelsen (ICE-poäng, medvetandegrad, anfall, motoriska fynd, förhöjt ICP/cerebralt ödem) som inte kan tillskrivas någon annan orsak. a     ASTCT 2019-kriterier för gradering av neurologisk toxicitet (Lee et.al, 2019). b    Om patienten går att väcka och kan genomföra bedömning av Immune Effector Cell-associated Encephalopathy (ICE), bedöm enligt tabell 3 nedan. c    Alla referenser till administrering av dexametason avser dexametason eller motsvarande. d     Intrakraniell blödning med eller utan associerat ödem anses inte vara en neurotoxisk egenskap och är exkluderad från gradering av ICANS. Det kan graderas enligt CTCAE v5.0. e     Tremor och myoklonus förknippade med immuneffektorcellterapi kan graderas enligt CTCAE v5.0, men de påverkar inte gradering av ICANS.

Tabell 3:     Bedömning av Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)

Verktyg för Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)a
	Poäng
Orientering: Orienterad om år, månad, ort, sjukhus	4
Namnge saker: Namnge 3 föremål (t.ex. peka på klocka, penna, knapp)	3
Följa uppmaningar: (t.ex. ”Visa mig 2 fingrar” eller ”Slut ögonen och räck ut tungan”)	1
Skriva: Förmåga att skriva en standardmening	1
Uppmärksamhet: Räkna baklänges från 100 med 10‑tal	1
a     Poäng för ICE‑verktyg: Poäng 10: Ingen nedsättning Poäng 7‑9: ICANS av grad 1 Poäng 3‑6: ICANS av grad 2 Poäng 0‑2: ICANS av grad 3 Poäng 0: patient som inte går att väcka och inte kan utföra ICE‑bedömning: ICANS av grad 4

Rörelse och neurokognitiv toxicitet med tecken och symtom på parkinsonism

Neurologisk toxicitet av rörelse och neurokognitiv toxicitet med tecken och symtom på parkinsonism har rapporterats i studier med CARVYKTI. Ett kluster av symtom med varierande debut som omfattar mer än en symtomdomän observerades, inklusive rörelse (t.ex. mikrografi, tremor, bradykinesi, rigiditet, böjd hållning, släpande gång), kognitiv (t.ex. minnesförlust, uppmärksamhetsstörning, förvirring) och personlighetsförändring (t.ex. reducerat ansiktsuttryck, flacka affekter, stelt ansiktsuttryck, apati) ofta med subtil debut (t.ex. mikrografi, flacka affekter) som hos vissa patienter progredierade till en oförmåga att arbeta eller ta hand som sig själv. De flesta av dessa patienter hade en kombination av två eller flera faktorer såsom hög tumörbörda vid baseline (plasmacell i benmärg ≥ 80 % eller M‑spik i serum ≥ 5 g/dl eller fria lätta kedjor i serum ≥ 5 000 mg/l), innan grad 2 eller högre CRS, innan ICANS och hög CAR‑T‑cellexpansion och persistens. Behandling med levodopa/karbidopa (n = 4) förbättrade inte symtomatologin hos dessa patienter.

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på parkinsonism som kan ha fördröjd debut och behandlas med stödjande vård.

Guillain-Barrés syndrom

Guillain-Barrés syndrom (GBS) har rapporterats efter behandling med CARVYKTI. Rapporterade symtom inkluderar de som överensstämmer med Miller-Fishers variant av GBS, motorisk svaghet, talstörningar och polyradikuloneurit (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska övervakas för GBS. Patienter med perifer neuropati ska utvärderas för GBS. Behandling med intravenöst immunglobulin (IVIG) och eskalering till plasmaferes ska övervägas, beroende på toxisk svårighetsgrad.

Perifer neuropati

Uppkomst av perifer neuropati, inklusive sensorisk, motorisk eller sensomotorisk, har rapporterats i studier med CARVYKTI.

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på perifera neuropatier. Kortvarig behandling med systemiska kortikosteroider ska övervägas, beroende på svårighetsgrad och försämring av tecken och symtom.

Kranialnervspareser

Uppkomst av kranialnervspares i 7:e, 3:e, 5:e och 6:e kranialnerven, av vilka vissa var bilaterala, försämring av kranialnervspares efter förbättring, och uppkomst av perifer neuropati hos patienter med kranialnervspares har rapporterats i studier med CARVYKTI.

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på kranialnervspareser. Behandling med kortvariga systemiska kortikosteroider ska övervägas, beroende på svårighetsgrad och försämring av tecken och symtom.

Långvariga och återkommande cytopenier

Patienterna kan uppvisa cytopenier under flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och infusion av CARVYKTI och ska behandlas enligt lokala riktlinjer. I prövningar med CARVYKTI hade nästan alla patienter en eller flera cytopenibiverkningar av grad 3 eller 4. De flesta patienter hade en mediantid på mindre än två veckor från infusion till första debut av cytopeni av grad 3 eller 4 och de flesta patienter hade återgått till grad 2 eller lägre vid dag 30 (se avsnitt Biverkningar).

Antalet blodkroppar ska kontrolleras före och efter infusion av CARVYKTI. Vid trombocytopeni ska stödjande vård med transfusioner övervägas. Långvarig neutropeni har associerats med ökad infektionsrisk. Myeloida tillväxtfaktorer, särskilt GM‑CSF, har potential att försämra CRS‑symtom och rekommenderas inte under de första 3 veckorna efter behandling med CARVYKTI eller förrän CRS har gått tillbaka.

Allvarliga infektioner och febril neutropeni

Allvarliga infektioner, inklusive livshotande eller dödliga infektioner, uppkom hos patienter efter infusion av CARVYKTI (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på infektion före och under behandling med CARVYKTI och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktiska antimikrobiella medel ska administreras enligt lokala riktlinjer. Det är känt att infektioner komplicerar förloppet och behandlingen av samtidig CRS. Patienter med kliniskt signifikant aktiv infektion ska inte sättas in på behandling med CARVYKTI förrän infektionen är under kontroll.

Vid febril neutropeni ska infektion utvärderas och behandlas på lämpligt sätt med bredspektrumantibiotika, vätskor och annan stödjande vård enligt medicinsk praxis.

Patienter behandlade med CARVYKTI kan löpa ökad risk för svåra/dödliga covid‑19-infektioner. Patienter ska informeras om vikten av förebyggande åtgärder.

Virusreaktivering

Reaktivering av HBV, som i vissa fall leder till fulminant hepatit, leversvikt och dödsfall, kan uppkomma hos patienter behandlade med läkemedel som är riktade mot B‑celler.

Det finns i nuläget ingen erfarenhet av tillverkning av CARVYKTI för patienter som testat positivt för hiv, aktiv HBV eller aktiv HCV. Screening för HBV, HCV och hiv eller andra infektiösa agens måste utföras före insamling av celler för tillverkning (se avsnitt Dosering).

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi kan uppkomma hos patienter som får CARVYKTI.

Immunglobulinnivåer ska kontrolleras efter behandling med CARVYKTI. IVIG bör administreras vid IgG < 400 mg/dl. Behandla enligt standardriktlinjer, inklusive antibiotika eller antiviral profylax och kontroll av infektion.

Sekundära maligniteter

Patienter behandlade med CARVYKTI kan utveckla sekundära maligniteter. Ett fall av CAR-positivt T-cellslymfom har rapporterats i en pågående studie. Patienterna ska kontrolleras hela livet för sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet uppkommer ska företaget kontaktas för instruktioner om de patientprover som ska tas för testning.

Påverkan på virologiska tester

På grund av att begränsade och korta sekvenser av genetisk information är identiska mellan den lentivirala vektor som används för att skapa CARVYKTI och hiv, så kan vissa nukleinsyratester (NAT) för hiv ge ett falskt positivt resultat.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlats med CARVYKTI ska inte donera blod, organ, vävnad och celler för transplantation. Denna information finns på patientinformationskortet som ska ges till patienten.

Överkänslighet

Allergiska reaktioner kan uppkomma vid infusion av CARVYKTI. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, kan orsakas av dimetylsulfoxid (DMSO) eller rester av kanamycin i CARVYKTI. Patienter ska övervakas noggrant under 2 timmar efter infusion för tecken eller symtom på svår reaktion. Behandla omedelbart och hantera patienterna på lämpligt sätt baserat på överkänslighetsreaktionens svårighetsgrad.

Långtidsuppföljning

Patienter förväntas delta och följas upp i en registerstudie för bättre förståelse av den långsiktiga säkerheten och effekten för CARVYKTI.

Inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktionsstudier har utförts med CARVYKTI.

Samtidig administrering av preparat som är kända för att hämma T‑cellsfunktionen har inte studerats formellt. Samtidig administrering av preparat som är kända för att stimulera T‑cellsfunktionen har inte studerats och effekterna är okända.

En del patienter i de kliniska studierna av CARVYKTI krävde tocilizumab, kortikosteroider och anakinra för behandling av CRS. CARVYKTI fortsätter expandera och består efter administrering av tocilizumab. I studie MMY2001 hade patienter behandlade med tocilizumab (n = 68) 81 % respektive 72 % högre C_max och AUC_0-28d för CARVYKTI jämfört med patienter (n = 29) som inte fick tocilizumab. Patienter som fick kortikosteroider (n = 28) hade 75 % respektive 112 % högre C_max och AUC_0-28d jämfört med patienter som inte fick kortikosteroider (n = 69). Dessutom hade patienter som fick anakinra (n = 20) 41 % respektive 72 % högre C_max och AUC_0-28d jämfört med patienter som inte fick anakinra (n = 77). I studie MMY3002 överensstämde resultaten relaterade till tocilizumab och kortikosteroid med studie MMY2001.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande virusvacciner under eller efter behandling med CARVYKTI har inte studerats. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas ingen vaccination med levande virusvacciner i minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under CARVYKTI-behandling och fram till immunologisk återhämtning efter behandling med CARVYKTI.

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska bekräftas innan behandling med CARVYKTI påbörjas.

Exponeringsdata är otillräckliga för att lämna en rekommendation avseende hur länge preventivmedel ska användas efter behandling med CARVYKTI.

I kliniska studier fick kvinnliga fertila patienter rådet att använda en mycket effektiv preventivmetod och manliga patienter med en fertil partner eller vars partner var gravid instruerades att använda en barriärmetod upp till ett år efter att patienten fått behandling med CARVYKTI.

Se produktresumén för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av preventivmedel hos patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av CARVYKTI hos gravida kvinnor. Inga reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier har utförts på djur med CARVYKTI. Det är okänt om CARVYKTI har potential att överföras till fostret och orsaka fetal toxicitet.

CARVYKTI rekommenderas därför inte till gravida kvinnor eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor ska informeras om att det kan finnas risker för fostret. Graviditet efter behandling med CARVYKTI ska diskuteras med behandlande läkare.

Gravida kvinnor som har fått CARVYKTI kan få hypogammaglobulinemi. Bedömning av immunglobulinnivåer hos nyfödda barn till mödrar som behandlats med CARVYKTI ska övervägas.

Det är okänt om CARVYKTI utsöndras i bröstmjölk. Kvinnor som ammar ska informeras om den eventuella risken för barn som ammas.

Efter administrering av CARVYKTI ska beslutet att överväga amning diskuteras med behandlande läkare.

Det finns inga data om effekten av CARVYKTI på fertilitet. Effekter av CARVYKTI på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

CARVYKTI har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av risken för neurologiska händelser löper patienter som får CARVYKTI risk för förändrad eller nedsatt medvetandegrad eller koordination under 8 veckor efter infusion av CARVYKTI (se avsnitt Varningar och försiktighet). Patienter ska rådas att avstå från att köra bil eller ägna sig åt riskfyllda yrken eller aktiviteter såsom att använda tunga eller eventuellt farliga maskiner under den här initiala perioden och vid händelse av ny debut av neurologiska symtom.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för CARVYKTI utvärderades hos 396 vuxna patienter med multipelt myelom som fick infusion av CARVYKTI i tre öppna kliniska studier: Studie MMY2001 (n = 106), som inkluderade patienter från den huvudsakliga fas 1b/2‑kohorten (USA; n = 97) och ytterligare en kohort (Japan; n = 9), fas 2-studie MMY2003 (n = 94) och fas 3-studie MMY3002 (n = 196).

De vanligaste biverkningarna av CARVYKTI (≥ 20 %) var neutropeni (89 %), feber (84 %), CRS (83 %) trombocytopeni (60 %), anemi (60 %), musuloskeletal smärta (38 %), trötthet (35 %), lymfopeni (34 %), leukopeni (33 %), hypotension (33 %), diarré (31 %), övre luftvägsinfektion (30 %), hypogammaglobulinemi (29 %), förhöjda transaminaser (25 %), huvudvärk (24 %), illamående (23 %) och hosta (21 %).

Allvarliga biverkningar uppkom hos 41 % av patienterna. Allvarliga biverkningar som rapporterades hos ≥ 2 % av patienterna var CRS (11 %), pneumoni (7 %), sepsis (5 %), virusinfektion (4 %), neutropeni (4 %), kranialnervspareser (4 %), ICANS (4 %), encefalopati (3 %), bakteriella infektioner (2 %), övre luftvägsinfektion (2 %), gastroenterit (2 %), febril neutropeni (2 %), trombocytopeni (2 %), hemofagocyterande lymfohistiocytos (2 %), motorisk dysfunktion (2 %), dyspné (2 %), diarré (2 %) och njursvikt (2 %).

De vanligaste (≥ 5 %) icke‑hematologiska biverkningarna av grad ≥ 3 var förhöjda transaminer (11 %), pneumoni (9 %), febril neutropeni (8 %), sepsis (7 %), ökning av gamma-glutamyltransferas (6 %), hypotension (6 %), feber (6 %), bakteriell infektion (5 %) och hypogammaglobulinemi (5 %).

De vanligaste (≥ 20 %) hematologiska avvikelserna av grad ≥ 3 var neutropeni (88 %), trombocytopeni (44 %), anemi (44 %), lymfopeni (33 %) och leukopeni (32 %).

Tabell över biverkningar

I tabell 4 sammanfattas de biverkningar som uppkom hos patienter som fick CARVYKTI.

Inom varje organsystem är biverkningarna rangordnade efter frekvens. Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningar, om relevant, i fallande allvarlighetsgrad. Följande kriterier har använts: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 4:        Biverkningar hos patienter med multipelt myelom som fått behandling med CARVYKTI (n = 396)
Organsystemklass	Frekvens	Biverkning	Incidens (%)
			Alla grader	Grad ≥ 3
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga	Bakteriell infektion*#	13	5
		Övre luftvägsinfektion*	30	2
		Virusinfektion*	17	4
		Pneumoni*#	12	9
	Vanliga	Sepsis1#	9	7
		Gastroenterit2	6	1
		Urinvägsinfektion3	5	1
		Svampinfektion*	3	< 1
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Neutropeni*	89	88
		Trombocytopeni	60	44
		Anemi4	60	44
		Leukopeni	33	32
		Lymfopeni*	34	33
		Koagulopati5	12	3
	Vanliga	Febril neutropeni	8	8
		Lymfocytos6	3	1
Immunsystemet	Mycket vanliga	Hypogammaglobulinemi*	29	5
		Cytokinfrisättningssyndrom*	83	4
	Vanliga	Hemofagocyterande lymfohistiocytos#	3	2
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Hypokalcemi	16	3
		Hypofosfatemi	17	4
		Nedsatt aptit	15	1
		Hypokalemi	17	2
		Hypoalbuminemi	11	< 1
		Hyponatremi	10	2
		Hypomagnesemi	12	< 1
		Hyperferritinemi7	10	2
Psykiatriska tillstånd	Vanliga	Delirium8	3	< 1
		Personlighetsförändringar9	3	1
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Encefalopati10#	10	2
		ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)#	11	2
		Motorisk dysfunktion11	13	2
		Yrsel*	13	1
		Huvudvärk	24	0
		Sömnbesvär12	10	1
	Vanliga	Afasi13	5	< 1
		Kranialnervspareser14	7	1
		Pares15	1	< 1
		Ataxi16	4	< 1
		Tremor*	5	< 1
		Neurotoxicitet#	1	1
		Perifer neuropati17	7	1
	Ovanliga	Guillan-Barrés syndrom	< 1	< 1
Hjärtat	Mycket vanliga	Takykardi*	13	1
	Vanliga	Hjärtarytmier18	4	2
Blodkärl	Mycket vanliga	Hypotension*	33	6
		Hypertension	11	4
		Blödning19#	10	2
	Vanliga	Trombos*	4	1
		Kapillärläckagesyndrom	1	0
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Hypoxi*	13	4
		Dyspné20#	14	3
		Hosta*	21	0
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Diarré21	31	3
		Illamående	23	< 1
		Kräkningar	12	0
		Förstoppning	15	0
		Buksmärta*	8	0
Lever och gallvägar	Vanliga	Hyperbilirubinemi	3	1
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Utslag*	9	0
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga	Muskuloskeletal smärta*	38	3
Njurar och urinvägar	Vanliga	Njursvikt22	6	4
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Feber	84	6
		Trötthet*	35	4
		Frossa	14	0
		Ödem23	16	1
		Smärta*	11	1
Undersökningar och provtagningar	Mycket vanliga	Förhöjda transaminaser*	25	11
		Ökning av gamma‑glutamyltransferas	10	6
	Vanliga	Ökning av C‑reaktivt protein	7	1
		Ökning av alkaliskt fosfatas i blod	8	3
Biverkningar har rapporterats med MedDRA version 25.0 #     Omfattar dödliga utfall. *    Baserat på gruppterm. 1     Sepsis inklusive bakteriemi, bakteriell sepsis, candida sepsis, anordningsrelaterad bakteriemi, enterokockbakteriemi, haemophilus sepsis, neutropen sepsis, psedudomonasbakteriemi, pseudomon sepsis, sepsis, septisk chock, stafylokockbakteriemi, sepsis orsakad av streptokocker, systemisk candida och urosepsis. 2     Gastroenterit inkluderar bakteriell enterokolit, infektiös enterokolit, viral enterokolit, enterovirusinfektion, gastroenterit, kryptosporidial gastroenterit, rotavirus gastroenterit, salmonella gastroenterit, viral gastroenterit, gastrointestinal infektion och infektion i tjocktarmen. 3     Urinvägsinfektion inkluderar cystit, escherichia-urinvägsinfektion, urinvägsinfektion, bakteriell urinvägsinfektion och viral urinvägsinfektion. 4     Anemi inkluderar anemi och järnbristanemi. 5     Koagulopati inkluderar förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, minskad fibrinogenhalt i blodet, onormal koagulationstest, koagulopati, disseminerad intravasal koagulation, hypofibrinogenemi, ökad International Normalised Ratio (INR), ökad protrombinnivå och förlängd protrombintid. 6     Lymfocytos inkluderar förhöjt antal lymfocyter och lymfocytos. 7     Hyperferritinemi inkluderar hyperferritinemi och förhöjt serumferritin. 8     Delirium inkluderar agitation, delirium, desorientering, eufori, hallucination, irritabilitet och rastlöshet. 9     Personlighetsförändringar inkluderar flacka affekter, likgiltighet, personlighetsförändring och reducerat ansiktsuttryck. 10   Encefalopati inkluderar amnesi, bradyfreni, förvirringstillstånd, nedsatt medvetandegrad, uppmärksamhetsstörning, encefalopati, letargi, minnesnedsättning, mental nedsättning, förändring av mental status, psykomotorisk retardation och långsam respons på stimuli. 11   Motorisk dysfunktion inkluderar agrafi, dysgrafi, ögonlocksptos, mikrografi, motorisk dysfunktion, muskelstelhet, muskelspasmer, muskelspänning, muskelsvaghet, myoklonus och parkinsonism. 12   Sömnstörningar inkluderar hypersomni, insomni, sömnstörningar och somnolens. 13   Afasi inkluderar afasi, dysartri, långsamt tal och talstörningar. 14   Kranialnervspareser inkluderar Bells pares, kranialnervspares, ansiktsnervssjukdom, ansiktsförlamning, ansiktspares, nerv III-förlamning, trigeminal pares och nerv VI-förlamning. 15   Pares inkluderar hemipares, pares och peronealnervspares. 16   Ataxi inkluderar ataxi, balansstörningar, dysmetri och gångrubbningar. 17   Perifer neuropati inkluderar perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensomotorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati och polyneuropati. 18   Hjärtarytmier inkluderar förmaksflimmer, förmaksfladder, atrioventrikulärt block av andra graden, supraventrikulär takykardi, ventrikulära extrasystolier och ventrikulär takykardi. 19   Blödning inkluderar blödning vid kateterns införingsställe, hjärnblödning, konjunktivalblödning, kontusion, epistaxis, ögonkontusion, hematemes, hematochezia, hematom, hematuri, hemoptysis, nedre gastrointestinal blödning, pulmonell blödning, retinablödning, retroperitoneal blödning, subaraknoidalblödning och subdural haematom. 20   Dyspné inkluderar akut andningssvikt, dyspné, ansträngningsdyspné, andningssvikt, takypné och väsande andning. 21   Diarré inkluderar kolit och diarré. 22   Njursvikt inkluderar akut njurskada, ökat blodkreatininvärde, kronisk njursjukdom, njursvikt och nedsatt njurfunktion. 23  Ödem inkluderar ansiktsödem, vätskeretention, generaliserat ödem, hypervolemi, lokaliserat ödem, ödem, perifert ödem, palatalt ödem, periorbitalt ödem, perifer svullnad, lungstas och lungödem.

Av de 196 patienterna i studie MMY3002, progredierade 20 patienter med högre risk för sjukdom tidigt och snabbt vid överbryggande behandling före infusion med CARVYKTI och fick CARVYKTI som efterföljande behandling (se avsnitt Farmakodynamik). Hos en av dessa patienter (5 %) rapporterades rörelse och neurokognitiv toxicitet som var lindrig i svårighetsgrad (grad 1 eller 2). CRS rapporterades i en högre frekvens för grad 3 och grad 4 (25 %), inklusive händelser av CRS komplicerade av HLH (10 %) eller DIC (10 %). ICANS rapporterades med en högre frekvens (35 %) och svårighetsgrad (10 %) för grad 3. Fem patienter avled av dödliga händelser relaterade till CARVYKTI (2 på grund av blödning i samband med HLH eller DIC och 3 på grund av dödliga infektioner).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom

CRS rapporterades hos 83 % av patienterna (n = 330); 79 % (n = 314) av patienterna hade CRS‑händelser som var av grad 1 eller grad 2, 4 % (n = 15) av patienterna hade CRS‑händelser som var av grad 3 eller grad 4 och < 1 % (n = 1) av patienterna hade CRS‑händelser som var av grad 5. Nittioåtta procent av patienterna (n = 323) återhämtade sig från CRS. Varaktigheten för CRS var ≤ 18 dagar för alla utom en patient, som hade CRS som varade i 97 dagar och komplicerades av sekundär HLH med efterföljande dödligt utfall. De vanligaste (≥ 10 %) tecknen eller symtomen som associerades med CRS inkluderade feber (81 %), hypotension (28 %), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (12 %) och hypoxi (10 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om övervakning och behandling.

Neurologisk toxicitet

Neurologisk toxicitet uppkom hos 23 % av patienterna (n = 89); 5 % (n = 21) av patienterna hade neurologisk toxicitet som var av grad 3 eller grad 4 och 1 % (n = 3) av patienterna hade neurologisk toxicitet som var av grad 5 (en på grund av ICANS, en på grund av neurologisk toxicitet med pågående parkinsonism och en på grund av encefalopati). Dessutom hade elva patienter dödlig utgång med pågående neurologisk toxicitet vid tidpunkten för dödsfallet; åtta dödsfall berodde på infektion (inklusive två dödsfall hos patienter med pågående tecken och symtom på parkinsonism, vilket diskuteras nedan) och ett dödsfall vardera berodde på andningssvikt, kardio-respiratoriskt stillestånd och intraparenkymal blödning. Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om övervakning och behandling.

Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)

I sammanslagna studier (n = 396) uppkom ICANS hos 11 % av patienterna (n = 45), där 2 % (n = 7) upplevde ICANS av grad 3 eller 4 och < 1 % (n = 1) ICANS av grad 5. Symtomen inkluderade afasi, långsamt tal, dysgrafi, encefalopati, nedsatt medvetandegrad och förvirringstillstånd. Mediantiden från infusion av CARVYKTI till första debut av ICANS var 8 dagar (intervall: 2 till 15 dagar, förutom för 1 patient med debut efter 26 dagar) och mediandurationen var 3 dagar (intervall: 1 till 29 dagar, förutom för 1 patient som hade en efterföljande dödlig utgång efter 40 dagar).

Rörelse och neurokognitiv toxicitet med tecken och symtom på parkinsonism

Av de 89 patienterna i de sammanslagna studierna (n = 396) som upplevde någon neurotoxicitet, hade nio manliga patienter neurologisk toxicitet med flera tecken och symtom på parkinsonism, distinkt från ICANS. De maximala toxicitetsgraderna för parkinsonism var: grad 1 (n = 1), grad 2 (n = 2), grad 3 (n = 6). Mediandebut för parkinsonism var 38,0 dagar (intervall: 14 till 914 dagar) från infusion av CARVYKTI. En patient (grad 3) dog av neurologisk toxicitet med pågående parkinsonism 247 dagar efter administrering av CARVYKTI, och två patienter (grad 2 och grad 3) med pågående parkinsonism dog av infektiösa orsaker 162 och 119 dagar efter administrering av CARVYKTI. En patient återhämtade sig (grad 3). Hos de kvarvarande 5 patienterna pågick symtomen på parkinsonism upp till 996 dagar efter administrering av CARVYKTI. Alla 9 patienter hade en anamnes på tidigare CRS (n = 1 grad 1; n = 6 grad 2; n = 1 grad 3; n = 1 grad 4) medan 6 av 9 patienter hade tidigare ICANS (n = 5 grad 1; n = 1 grad 3).

Guillain-Barrés syndrom

I de sammanslagna studierna (n = 396) rapporterades en patient ha GBS efter behandling med CARVYKTI. Även om GBS-symtomen förbättrades efter behandling med steroider och IVIG dog patienten 139 dagar efter administrering av CARVYKTI på grund av encefalopati efter gastroenterit med pågående GBS-symtom.

Perifer neuropati

I de sammanslagna studierna (n = 396) utvecklade 27 patienter perifer neuropati som visade sig som sensoriska, motoriska eller sensomotoriska neuropatier. Mediantid till debut av symtom var 57 dagar (intervall: 1 till 914 dagar) och medianduration för perifera neuropatier var 140 dagar (intervall: 1 till 766 dagar) inklusive de med pågående neuropati. Av dessa 27 patienter upplevde 5 neuropati av grad 3 eller grad 4 (vilken gick tillbaka hos 1 patient utan någon rapporterad behandling och var pågående hos de andra 4 patienterna, inklusive en patient som förbättrades efter behandling med dexametason). Hos de resterande 22 patienterna med perifer neuropati av ≤ grad 2 gick perifer neuropati tillbaka utan behandling hos 6 patienter och efter behandling med duloxetin hos 2 patienter, och pågick hos övriga 10 patienter.

Kranialnervspareser

I de sammanslagna studierna (n = 396) upplevde 27 patienter kranialnervspareser. Mediantid till debut var 22 dagar (intervall: 17 till 101 dagar) efter infusion av CARVYKTI, och mediantid tills de gick tillbaka var 56 dagar (intervall: 1 till 209 dagar) efter symtomdebut.

Långvariga och återkommande cytopenier

Cytopenier av grad 3 eller 4 dag 1 efter dosering som inte hade gått tillbaka till grad 2 eller lägre vid dag 30 efter infusion av CARVYKTI inkluderade trombocytopeni (33 %), neutropeni (29 %), lymfopeni (25 %) och anemi (3 %). Dag 60 efter infusion av CARVYKTI hade 23 %, 21 %, 7 % och 4 % av patienterna lymfopeni, neutropeni, anemi respektive trombocytopeni av grad 3 eller 4, efter initial återhämtning av cytopeni av grad 3 eller 4.

I tabell 5 listas incidenser av cytopeni av grad 3 eller grad 4 efter dosering som inte hade gått tillbaka till grad 2 eller lägre vid dag 30 respektive dag 60.

Tabell 5:        Incidens av långvariga och återkommande cytopenier efter behandling med CARVYKTI (n = 396)

	Grad 3/4 (%) efter dosering dag 1	Initial grad 3/4 (%) som inte återgåtta till ≤ grad 2 vid dag 30	Initial grad 3/4 (%) som inte återgåtta till ≤ grad 2 vid dag 60	Uppkomst av grad 3/4 (%) > dag 60 (efter initial återhämtninga av grad 3/4)
Trombocytopeni	191 (48 %)	132 (33 %)	76 (19 %)	14 (4 %)
Neutropeni	381 (96 %)	114 (29 %)	44 (11 %)	81 (21 %)
Lymfopeni	391 (99 %)	98 (25 %)	46 (12 %)	90 (23 %)
Anemi	180 (46 %)	11 (3 %)	12 (3 %)	26 (7 %)
a    Laboratorieresultatet med toxicitet av högsta graden används för en kalenderdag. Definition av återhämtning: måste ha 2 resultat i rad av grad ≤ 2 olika dagar under återhämtningsperioden ≤ 10 dagar. Anm: Laboratorieresultat bedömda efter dag 1 till dag 100 för MMY2001 och MMY2003 eller dag 112 för MMY3002 eller början av efterföljande behandling, beroende på vilket som inträffar först, är inkluderade i analysen. Trombocytopeni: Grad 3/4 – trombocytantal < 50 000 celler/µl. Neutropeni: Grad 3/4 – neutrofilantal < 1 000 celler/µl. Lymfopeni: Grad 3/4 – lymfocytantal < 0,5 × 109 celler/l. Anemi: grad 3 – hemoglobin < 8 g/dl. Grad 4 inte definierad genom laboratorievärden enligt NCI-CTCAE v5. Procenttalen är baserade på antal behandlade patienter.

Allvarliga infektioner

Infektioner uppkom hos 52 % av patienterna (n = 206). 17 % av patienterna (n = 66) fick infektioner av grad 3 eller grad 4 och dödliga infektioner (COVID 19-pneumoni, pneumoni, sepsis, Clostridium difficile-kolit, septisk chock, bronkopulmonell aspergillos, pseudomonal sepsis, neutropen sepsis och lungabscess) uppkom hos 4 % av patienterna (n = 17). De vanligaste rapporterade infektionerna (≥ 2 %) av grad 3 eller högre var pneumoni, COVID 19-pneumoni och sepsis. Febril neutropeni observerades hos 6 % av patienterna, varav 2 % upplevde allvarlig febril neutropeni.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om övervakning och behandling.

Hypogammaglobulinemi

I de sammanslagna studierna (n = 396) uppkom hypogammaglobulinemi hos 30 % av patienterna, varav 5 % av patienterna upplevde hypogammaglobulinemi av grad 3. Laboratorienivåerna av IgG föll till under 500 mg/dl efter infusion hos 91 % (359/396) av patienterna behandlade med CARVYKTI. Hypogammaglobulinemi antingen som en biverkning eller som ett laboratorievärde av IgG under 500 mg/dl uppkom hos 92 % (363/396) av patienterna efter infusion. Femtiotre procent av patienterna fick IVIG efter CARVYKTI för antingen en biverkning eller som profylax. Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om övervakning och behandling.

Immunogenicitet

Immunogeniciteten för CARVYKTI har utvärderats med en validerad analys för detektion av bindande antikroppar mot CARVYKTI före dosering och vid flera tidpunkter efter infusion. I de sammanslagna studierna (n = 363) var 23 % (83/363) av patienter med lämpliga prover positiva för behandlingsuppkomna antikroppar mot CAR. Det fanns inga tydliga bevis på att de antikroppar som observerats mot CAR påverkar kinetiken för CARVYKTI med avseende på initial expansion och persistens, effekt eller säkerhet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inga data om tecken eller följdtillstånd av överdosering av CARVYKTI.

Verkningsmekanism

CARVYKTI är en genetiskt modifierad autolog T‑cellsimmunterapi riktad mot BCMA som innebär att patientens egna T‑celler omprogrammeras med en transgen som kodar för en chimär antigenreceptor (CAR) som identifierar och eliminerar celler som uttrycker BCMA. BCMA uttrycks primärt på cellytan hos B‑celler vid multipelt myelom samt på B‑celler i sent stadium och plasmaceller. CAR‑proteinet hos CARVYKTI har två enkeldomänantikroppar riktade mot BCMA som är utformade för att ge hög aviditet mot human BCMA, en 4‑1BB kostimulerande domän och en CD3‑zeta (CD3ζ)‑signalerande cytoplasmatiskt domän. Vid bindning till celler som uttrycker BCMA främjar CAR-proteinet T‑cellernas aktivering, expansion och eliminering av målceller.

Farmakodynamisk effekt

In vitro‑experiment med samodlingar visade att ciltakabtagen-autoleucel‑medierad cytotoxicitet och cytokinfrisättning (interferon‑gamma, [IFN‑γ], tumörnekrosfaktor alfa [TNF‑α], interleukin [IL]‑2) var BCMA‑beroende.

Klinisk effekt och säkerhet

CARTITUDE-1 (studie MMY2001)

MMY2001 var en öppen, enarmad, multicenterstudie i fas 1b/2 som utvärderade effekt och säkerhet av CARVYKTI hos vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, som hade fått minst 3 tidigare behandlingslinjer mot myelom, inklusive en proteasomhämmare, ett immunmodulerande läkemedel och en anti‑CD38‑antikropp och som hade sjukdomsprogression vid eller inom 12 månader efter den senaste regimen. Patienter med känd aktiv eller tidigare anamnes på signifikant sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) inklusive multipelt myelom i CNS, patienter som tidigare exponerats för andra anti-BCMA-behandlingar, allogen stamcellstransplantation inom 6 månader före aferes eller pågående behandling med immunhämmande medel, kreatininclearance < 40 ml/min, absolut lymfocytkoncentration < 300/µl, levertransaminaser > 3 gånger den övre normalgränsen, kardiell ejektionsfraktion < 45 % eller med aktiv allvarlig infektion exkluderades från studien.

Totalt genomgick 113 patienter leukaferes. CARVYKTI tillverkades för alla patienter. Sexton patienter behandlades inte med CARVYKTI (n = 12 efter leukaferes och n = 4 efter lymfodepleterande behandling), antingen på grund av att patienten drog sig ur studien (n = 5), progressiv sjukdom (n = 2) eller död (n = 9).

Av de 97 patienter som behandlades, var mediantiden från dagen efter mottagandet av leukaferesmaterialet på tillverkningsstället till frisläppning av läkemedlet för infusion 29 dagar (intervall: 23 till 64 dagar) och mediantiden från initial leukaferes till infusion av CARVYKTI var 47 dagar (intervall: 41 till 167 dagar).

Efter leukaferes och före administrering av CARVYKTI fick 73 av de 97 patienterna (75 %) överbryggande behandling. De vanligaste läkemedlen som användes som överbryggande behandling (≥ 20 % av patienterna) inkluderade dexametason: 62 patienter (63,9 %), bortezomib: 26 patienter (26,8 %), cyklofosfamid: 22 patienter (22,7 %) och pomalidomid: 21 patienter (21,6 %).

CARVYKTI administrerades som en intravenös engångsinfusion 5 till 7 dagar efter start av en lymfocytreducerande kemoterapi (cyklofosfamid 300 mg/m² intravenöst dagligen och fludarabin 30 mg/m² intravenöst dagligen under 3 dagar). Nittiosju patienter fick CARVYKTI vid en mediandos på 0,71 × 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler/kg (intervall: 0,51 till 0,95 × 10⁶ celler/kg). Alla patienter lades in på sjukhus för infusion av CARVYKTI och fick ligga kvar minst 10 dagar därefter.

Tabell 6:     Sammanfattning av patientdemografi och egenskaper vid baseline

Analysset	Alla behandlade (n = 97)	Alla som genomgått leukaferes (n = 113)
Ålder (år)
Kategori n (%)
< 65	62 (64)	70 (62)
65 ‑ 75	27 (28)	34 (30)
> 75	8 (8)	9 (8)
Median (intervall)	61,0 (43; 78)	62 (29; 78)
Kön
Män n (%)	57 (59)	65 (57,5)
Kvinnor n (%)	40 (41)	48 (42,5)
Etnicitet
Ursprungsamerikan eller infödd alaskier	1 (1)	1 (1)
Asiat	1 (1)	1 (1)
Svart eller afroamerikan	17 (17,5)	17 (15)
Infödd hawaiian eller annan stillahavsbo	1 (1)	1 (1)
Vit	69 (71)	83 (73,5)
Flera	0	0
Ej rapporterat	8 (8)	10 (9)
ECOG‑poäng före infusion n (%)
0	39 (40)	55 (49)
1	54 (56)	58 (51)
2	4 (4)	-
ISS-stadium vid studiens baseline n (%)
N	97	58
I	61 (63)	32 (55)
II	22 (23)	21 (36)
III	14 (14)	5 (9)
Kreatininclearance/eGFR (MDRD) (ml/min/1,73m2) Median (intervall)	88,44 (41,8; 242,9)	73,61 (36,2; 177,8)
Tid mellan initial multipelt myelom till inskrivning (år)
Median (intervall)	5,94 (1,6; 18,2)	5,73 (1,0; 18,2)
Förekomst av extramedullär plasmacytom n (%)
Ja	13 (13)	NAa
Nej	84 (87)	NAa
Cytogen risk vid studiens baseline n (%)
Standardrisk	68 (70)	70 (62)
Hög risk	23 (24)	28 (25)
Del17p	19 (20)	22 (19,5)
T (4;14)	3 (3)	5 (4)
T (14;16)	2 (2)	3 (3)
Okänd	6 (6)	15 (13)
Tumörens BCMA‑uttryck (%)
Median (intervall)	80 (20; 98)	80 (20; 98)
Antal linjer av tidigare behandlingar för multipelt myelom Median (intervall)	6 (3; 18)	5 (3; 18)
Tidigare behandling med PI+IMiD+anti‑CD38‑antikroppar n (%)	97 (100)	113 (100)
Tidigare autolog SCT n (%)	87 (90)	99 (88)
Tidigare allogen SCT n (%)	8 (8)	8 (7)
Refraktär någon gång vid tidigare behandling n (%)	97 (100)	113 (100)
Refraktär mot PI+IMiD+anti‑CD38‑antikroppar n (%)	85 (88)	100 (88,5)
Refraktär mot den senaste behandlingslinjen n (%)	96 (99)	112 (99)
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ISS = International Staging System; PI = proteasomhämmare; IMiD = immunmodulerande läkemedel; SCT = stamcellstransplantation; NA = ej tillämpligt. a     Plasmacytom bedömdes inte förrän före lymfocyttreducering.

Effektresultaten baserades på total svarsfrekvens som värderats av IRC (oberoende granskningskommitté) med hjälp av IMWG‑kriterier (se tabell 7).

Tabell 7:     Effektresultat för studie MMY2001

Analysset	Alla behandlade (n = 97)	Alla som genomgått leukaferes (n = 113)
Total svarsfrekvens (sCRa + VGPR + PR) n (%)	95 (97,9)	95 (84,1)
95 % KI (%)	(92,7; 99,7)	(76,0; 90,3)
Stringent komplett respons (sCR)a n (%)	80 (82,5)	80 (70,8)
Mycket bra partiellt svar (VGPR) n (%)	12 (12,4)	12 (10,6)
Partiellt svar (PR) n (%)	3 (3,1)	3 (2,7)
Svarsduration (DOR) (månader)b Median (95 % KI)	NE (28,3; NE)	-
DOR om bästa svar är sCRa (månader) Median(95 % KI)	NE (28,3; NE)	-
Tid till svar (månader) Median (intervall)	0,95 (0,9; 10,7)	-
Frekvens MRD-negativitet n (%)c	56 (57,7)	56 (49,6)
95 % KI (%)	(47,3; 67,7)	(40,0; 59,1)
MRD‑negativa patienter med sCR n (%)c	42 (43,3)	42 (37,2)
95 % KI (%)	(33,3; 53,7)	(28,3; 46,8)
KI = konfidensintervall; MRD = minimal kvarvarande sjukdom; NE = inte skattningsbar. Anmärkningar: Baserat på en medianuppföljningstid på 28 månader. a     Alla kompletta svar var stringenta CRs. b     Den beräknade DOR-frekvensen var 60,3 % (95 % KI: 49,6 %; 69,5 %) vid 24 månader och 51,2 % (95 % KI: 39,0 %; 62,1 %) vid 30 månader. c     Endast MRD‑bedömningar (10-5 testtröskel) inom 3 månader efter uppnådd CR/sCR till död/progression/efterföljande behandling (exklusiv) beaktas. Alla kompletta svar var stringenta CRs. Negativ MRD-frekvens [(%) 95 % KI] hos utvärderbara patienter (n = 61) var 91,8 % (81,9 %; 97,3 %).

CARTITUDE-4 (studie MMY3002)

MMY3002 är en fas 3-randomiserad, öppen multicenterstudie som utvärderar effekten av CARVYKTI för behandling av patienter med recidiverande och lenalidomid-refraktärt multipelt myelom, som tidigare fått minst en tidigare behandlingslinje med en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel. Totalt 419 patienter randomiserades till att få antingen en sekvens av aferes, överbryggande behandling, lymfodepletion och CARVYKTI (n = 208) eller standardbehandling som inkluderade läkarens val av daratumumab, pomalidomid och dexametason eller bortezomib, pomalidomid och dexametason (n = 211).

Studien exkluderade patienter med känd aktiv eller tidigare anamnes av påverkan på centrala nervsystemet, kliniska tecken på meningeal påverkan av multipelt myelom, en anamnes av Parkinsons sjukdom eller annan neurodegenerativ sjukdom, tidigare exponering för andra anti-BCMA-behandlingar eller CAR T-cellsterapi riktad mot något antigen, allogen stamcellstransplantation inom 6 månader före aferes eller pågående behandling med immunosuppressiva medel, eller autolog stamcellstransplantation inom 12 veckor före aferes.

Av de 419 patienter som randomiserades (208 till CARVYKTI och 211 till standardbehandling) var 57 % män, 75 % kaukasier, 3 % svarta eller afroamerikaner och 7 % hispanics eller latinos. Medianåldern för patienterna var 61 år (intervall: 28 till 80 år). Patienterna hade i median fått 2 (intervall: 1 till 3) tidigare behandlingslinjer och 85 % av patienterna hade tidigare fått autolog stamcellstransplantation (ASCT). Nittionio procent av patienterna var refraktära mot sin sista tidigare behandlingslinje. Fyrtioåtta procent var refraktära mot en proteasomhämmare (PI) och 100 % var refraktära mot ett immunmodulerande medel.

Alla 208 patienter som randomiserats till CARVYKTI-gruppen genomgick aferes. Efter aferes och före administrering av CARVYKTI fick alla 208 randomiserade patienter överbryggande behandling (standardbehandling) enligt protokoll. Av dessa 208 patienter behandlades 12 inte med CARVYKTI på grund av progressiv sjukdom (n = 10) eller död (n = 2), och 20 progredierade före infusion med CARVYKTI men kunde få CARVYKTI som efterföljande behandling.

Hos de 176 patienter som fick CARVYKTI som studiebehandling var mediantiden från dagen efter mottagandet av aferesmaterial vid tillverkningsanläggningen till frisläppandet av produkten för infusion 44 dagar (intervall: 25 till 127 dagar) och mediantiden från första aferes till CARVYKTI infusion var 79 dagar (intervall: 45 till 246 dagar).

CARVYKTI administrerades som en enkel intravenös infusion 5 till 7 dagar efter starten av en lymfodepleterande kemoterapi (cyklofosfamid 300 mg/m² intravenöst dagligen och fludarabin 30 mg/m² intravenöst dagligen i 3 dagar) vid en median dos på 0,71 × 10⁶ CAR-positiva viabla T‑celler/kg (intervall: 0,39 till 1,07 × 10⁶ celler/kg).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) som analyserades baserat på Intent-to-treat-analysuppsättning (tabell 8 och figur 1). Efter en medianuppföljning på 15,9 månader var median-PFS 11,8 månader (95 % KI: 9,7; 13,8) för standardbehandlingsgruppen och NE (95 % KI: 22,8; NE) för CARVYKTI-gruppen (hazardkvot: 0,26 [95 % KI: 0,18; 0,38]). Den uppskattade frekvensen PFS vid 12 månader var 75,9 % (95 % KI: 69,4 %; 81,1 %) i CARVYKTI-gruppen och 48,6 % (95 % KI: 41,5 %; 55,3 %) i standardbehandlingsgruppen. I CARVYKTI-gruppen har inte den uppskattade medianen för svarsduration (DOR) uppnåtts. I gruppen med standardbehandling var den uppskattade medianen för DOR 16,6 månader (95 % KI: 12,9; NE). Efter en medianuppföljning på 15,9 månader var mediantiden för total överlevnad (OS) NE (95 % KI: NE; NE) för CARVYKTI-gruppen och 26,7 månader (95 % KI: 22,5; NE) för standardbehandlingsgruppen (hazardkvot: 0,78 [95 % KI: 0,50; 1,20]); p-värde = 0,2551). Uppdaterade resultat för OS med en medianuppföljning på 28,7 månader presenteras i tabell 8 och i figur 2.

Tabell 8:        Effektresultat för studie MMY3002 (Intent-to-treat-analysuppsättning)
	CARVYKTI (n = 208)	Standardbehandling (n = 211)
Progressionsfri överlevnada
Antal händelser, n (%)	65 (31,3)	122 (57,8)
Median, månader [95 % KI]b	NE [22,8; NE]	11,8 [9,7; 13,8]
Hazardkvot [95 % KI]c	0,26 [0,18; 0,38]
p-värded	< 0,0001
Komplett respons eller bättrea, % [95 % KI]	73,1 [66,5; 79,0]	21,8 [16,4; 28,0]
p-värdee	< 0,0001
Total svarsfrekvens (ORR)a, % [95 % KI]	84,6 [79,0; 89,2]	67,3 [60,5; 73,6]
p-värdee	< 0,0001
Frekvens MRD-negativitet, % [95 % KI]	60,6 [53,6; 67,3]	15,6 [11,0; 21,3]
p-värdef	< 0,0001
Total överlevnad (OS)
Antal händelser, n (%)	48 (23,1)		77 (36,5)
Median, månader [95 % KI]b	NE [NE; NE]		NE [34,0; NE]
Hazardkvot [95 % KI]g	0,57 [0,40; 0,83]
NE = inte skattningsbar; KI = konfidensintervall; MRD = minimal kvarvarande sjukdom Anmärkningar: PFS, svarsfrekvens och andel MRD negativa baserat på en medianuppföljningstid på 15,9 månader. Total överlevnad baserat på en medianuppföljningstid på 28,7 månader. a     Baserat på IMWG (International Myeloma Working Group)-konsensus, som bedömts med datoriserad algoritm. b     Kaplan-Meier uppskattning. c     Baserat på en stratifierad Cox-proportionell riskmodell, som endast inkluderade PFS-händelser som inträffade mer än 8 veckor efter randomisering. En hazardkvot < 1 indikerar en fördel för CARVYKTI-gruppen. För alla stratifierade analyser baserades stratifieringen på prövarens val (PVd eller DPd), ISS-staging (I, II, III) och antal tidigare linjer (1 vs. 2 eller 3) enligt randomisering. d     Stratifierat viktat log-rank-test (vikt 0 i log-rank-statistiken under de första 8 veckorna efter randomisering, och 1 därefter). e     Stratifierad Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Squared test. f     Fisher’s exakta test. g     Baserat på en stratifierad Cox-proportionell riskmodell. En hazardkvot < 1 indikerar en fördel för CARVYKTI-gruppen.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för PFS i studie MMY3002 (Intent-to-treat-analysuppsättning)

Av de 176 patienter som fick CARVYKTI som studiebehandling var medianvärdet för progressionsfri överlevnad (PFS) inte uppskattningsbart (95 % KI: inte uppskattningsbart; inte uppskattningsbart) med en 12 månaders PFS på 89,7 %. Den totala svarsfrekvensen (ORR) hos dessa patienter var 99,4 % (95 % KI: 96,9 %; 100,0 %). Andelen CR/sCR var 86,4 % (95 % KI: 80,4 %; 91,1 %).

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för OS i studie MMY3002 (Intent-to-treat-analysuppsättning)

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag för kravet att skicka in studieresultat för CARVYKTI för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för CARVYKTI bedömdes hos 97 vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom i studie MMY2001 som fick en engångsinfusion av CARVYKTI med mediandosen 0,71 × 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler/kg (intervall: 0,51 × 10⁶ till 0,95 × 10⁶ celler/kg).

Efter en engångsinfusion uppvisade CARVYKTI en initial expansionsfas följt av en snabb nedgång och därefter en långsammare nedgång. Höga interindividuella skillnader observerades emellertid.

Tabell 9:     Farmakokinetiska parametrar för CARVYKTI hos patienter med multipelt myelom

Parameter	Sammanfattande statistik	n = 97
Cmax (kopior/µg genomiskt DNA)	Medelvärde (SD); n	48 692 (27 174); 97
tmax (dag)	Median (intervall); n	12,71 (8,73–329,77); 97
AUC0-28d (kopior*dag/µg genomiskt DNA)	Medelvärde (SD); n	504 496 (385 380); 97
AUC0-last (kopior*dag/µg genomiskt DNA)	Medelvärde (SD); n	1 098 030 (1 387 010); 97
AUC0-6m (kopior*dag/µg genomiskt DNA)	Medelvärde (SD); n	1 033 373 (1 355 394); 96
t1/2 (dag)	Medelvärde (SD); n	23,5 (24,2); 42
tlast (dag)	Median (intervall); n	125,90 (20,04–702,12); 97

Efter cellexpansionen observerades persistensfasen för CARVYKTI för alla patienter. Vid tidpunkten för analysen (n = 65) var mediantiden som behövdes för att CAR‑transgennivåer i perifert blod skulle återgå till baseline‑nivåerna före dos cirka 100 dagar (intervall: 28‑365 dagar) efter infusion. Farmakokinetiken för CARVYKTI utvärderades hos 176 vuxna patienter med lenalidomid-refraktärt multipelt myelom i MMY3002 och var i allmänhet överensstämmande med de i studie MMY2001.

Detekterbara CARVYKTI‑exponeringar i benmärg indikerar en distribution av CARVYKTI från systemisk cirkulation till benmärg. På liknande sätt som transgennivåer i blod, minskade transgennivåer i benmärg över tid och uppvisade hög interindividuell skillnad.

Särskilda populationer

Farmakokinetiken för CARVYKTI (C_max och AUC_0-28d) påverkades inte av ålder (intervall: 27–78 år, inklusive patienter < 65 års ålder (n = 215; 64,8 %), 65–75 år (n = 105; 31,6 %) och > 75 års ålder (n = 12; 3,6 %).

Likaså påverkades inte farmakokinetiken för CARVYKTI (C_max och AUC_0-28d) av kön, kroppsvikt och etnisk tillhörighet.

Nedsatt njurfunktion

Studier av CARVYKTI vid nedsatt njurfunktion har inte utförts. CARVYKTI C_max och AUC_0-28d hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (60 ml/min ≤ kreatininclearance [CRCL] < 90 ml/min) eller måttlig nedsatt njurfunktion (30 ml/min ≤ kreatininclearance < 60 ml/min) var likartade med patienter med normal njurfunktion (CRCL ≥ 90 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Studier av CARVYKTI vid nedsatt leverfunktion har inte utförts. CARVYKTI C_max och AUC_0-28d var likartad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion [(totalbilirubin ≤ övre normalgräns (ULN) och aspartataminotransferas > ULN) eller (ULN < totalbilirubin ≤ 1,5 gånger ULN)] och patienter med normal leverfunktion.

CARVYKTI består av modifierade humana T‑celler och det finns därför inga representativa in vitro‑analyser, ex vivo‑modeller eller in vivo‑modeller som ett korrekt sätt kan belysa de toxikologiska egenskaperna hos den humana produkten. Traditionella toxikologiska studier som används för utveckling av läkemedel har därför inte utförts.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Inga genotoxicitets- eller karcinogenitetsstudier har utförts.

Risken för förekomst av insertionsmutagenes under tillverkning av CARVYKTI, efter transduktion av autologa humana T‑celler med en integrerande lentiviral vektor (LV), bedömdes genom utvärdering av vektorns integrationsmönster i CARVYKTI före infusion. Genomisk analys av insertionsställen utfördes på CARVYKTI‑produkter från 7 prover från 6 patienter med multipelt myelom och från 3 prover från 3 friska donatorer. Det fanns inga bevis för preferentiell integration nära berörda gener.

Reproduktionstoxikologi

Inga reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier har utförts på djur med CARVYKTI.

Inga studier har utförts för att utvärdera effekterna av CARVYKTI på fertilitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1     Allmän beskrivning

CARVYKTI (ciltakabtagen-autoleucel) är en genetiskt modifierad autolog cellbaserad produkt som består av T‑celler transducerade ex vivo med en replikationsinkompetent lentiviral vektor som kodar för en anti-BCMA (B cell maturation antigen) chimär antigenreceptor (CAR) som består av två enkeldomänantikroppar kopplat till en co-stimulatorisk 4‑1BB domän och en CD3‑zeta signaldomän.

2.2     Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje patientspecifik infusionspåse av CARVYKTI innehåller ciltakabtagen-autoleucel bestående av en tillverkningssatsberoende koncentration av autologa T‑celler som har modifierats genetiskt för att koda för en anti-BCMA chimär antigenreceptor (CAR‑positiva viabla T‑celler) (se avsnitt Dosering). Läkemedlet är förpackat i en infusionspåse som innehåller en infusionsvätska, celldispersion av 3,2 × 10⁶ till 1 × 10⁸ CAR‑positiva viabla T‑celler suspenderade i en kryokonserverande lösning.

En infusionspåse innehåller 30 ml eller 70 ml infusionsvätska, dispersion.

Den cellulära sammansättningen och det slutliga cellantalet beror på patientens kroppsvikt och varierar mellan varje enskild patients tillverkningssats. Förutom T‑celler kan det förekomma naturliga mördarceller (NK‑celler).

Den kvantitativa informationen om läkemedlet inklusive koncentration av totalt antal viabla celler, dispersionsvolym och totalt antal CAR+‑celler per påse och tillhandahållen dos anges i informationsbladet om tillverkningssatsen som medföljer den kryokassett som används för transport av CARVYKTI.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje dos CARVYKTI innehåller 0,05 ml dimetylsulfoxid (DMSO) per ml och rester av kanamycin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förteckning över hjälpämnen

Cryostor CS5 (innehåller dimetylsulfoxid)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

9 månader.

Efter upptining: maximalt 2,5 timmar vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C). Infusion av CARVYKTI måste administreras omedelbart efter upptining och avslutas inom 2,5 timmar.

Särskilda förvaringsanvisningar

CARVYKTI måste förvaras och transporteras i gasfasen av flytande kväve (≤ -120 °C) och måste förbli fruset tills patienten är redo för behandling för att tillse att det finns viabla celler som kan administreras till patienten.

Upptinat läkemedel får inte skakas, frysas ned på nytt eller läggas tillbaka i kylskåp.

Förvara infusionspåsen i kryokassetten av aluminium.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

CARVYKTI ska inte bestrålas eftersom strålning kan inaktivera läkemedlet.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

CARVYKTI ska transporteras inom enheten i förslutna, okrossbara och läckagesäkra behållare.

Detta läkemedel innehåller humanceller från blod. Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar CARVYKTI ska vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda skyddshandskar, skyddskläder och ögonskydd) för att undvika potentiell överföring av infektionssjukdomar.

CARVYKTI måste alltid förvaras vid ≤ -120 °C tills innehållet i påsen tinas för infusion.

Förberedelse före administrering

Tidpunkten för upptining och infusion av CARVYKTI ska koordineras. Tidpunkten för infusion ska bekräftas i förväg och starttiden för upptining måste justeras så att CARVYKTI är tillgängligt för infusion när patienten är redo. När läkemedlet är tinat ska det administreras omedelbart och infusionen ska avslutas inom 2,5 timmar.

• Innan CARVYKTI förbereds ska patientens identitet bekräftas genom att matcha patientens identitet med patientidentifieringen på CARVYKTI-kryokassetten och informationsbladet om tillverkningssatsen. Infusionspåsen med CARVYKTI ska inte tas upp ur kryokassetten om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med avsedd patient.

• När patientens identitet är bekräftad ska påsen med CARVYKTI tas upp ur kryokassetten.

• Infusionspåsen ska inspekteras för skador på behållaren, såsom brott eller sprickor före och efter upptining. Administrera inte innehållet om påsen är skadad och kontakta Janssen-Cilag International NV.

Upptining

• Infusionspåsen ska placeras inuti en förseglingsbar plastpåse före upptining.

• CARVYKTI ska tinas vid 37 °C ± 2 °C, antingen i ett vattenbad eller i ett instrument för upptining tills det inte finns någon synlig is kvar i infusionspåsen. Total tid från start av upptining tills den är avslutad får inte vara mer än 15 minuter.

• Infusionspåsen ska tas ut ur den förseglingsbara plastpåsen och torkas torr. Innehållet i infusionspåsen ska blandas försiktigt för att lösa upp klumpar av cellulärt material. Om det fortfarande finns synliga cellklumpar, fortsätt att försiktigt blanda innehållet i påsen. Små klumpar av cellulärt material ska lösas upp genom varsam manuell blandning. CARVYKTI får inte förfiltreras i en annan behållare, tvättas, centrifugeras och/eller resuspenderas i nytt medel före infusion.

• Efter att läkemedlet har tinats får det inte frysas ned på nytt eller förvaras i kylskåp.

Administrering

• CARVYKTI är endast avsett för autologt engångsbruk.

• Före infusion och under återhämtningsperioden ska tillgänglighet till tocilizumab och akututrustning säkerställas.

• Bekräfta patientens identitet med patientidentifieringen på infusionspåsen med CARVYKTI och informationsbladet om tillverkningssatsen. Infundera inte CARVYKTI om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.

• Efter upptining ska hela innehållet i påsen med CARVYKTI administreras intravenöst inom 2,5 timmar vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C) med hjälp av ett infusionsset med ett slangfilter. Infusionen tar vanligtvis mindre än 60 minuter.

• Använd INTE ett leukocytreducerande filter.

• Blanda försiktigt innehållet i påsen under infusion av CARVYKTI för att lösa upp cellklumpar.

• Efter att hela innehållet i produktpåsen har infunderats, spola administreringsslagen inklusive slangfiltret med natriumklorid injektionsvätska, lösning 9 mg/ml (0,9 %) för att säkerställa att allt läkemedel har infunderats.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

Oanvänt läkemedel och allt material som varit i kontakt med CARVYKTI (fast och flytande avfall) ska hanteras och kasseras som potentiellt infektiöst avfall i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.

Åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering

Vid oavsiktlig exponering ska lokala riktlinjer för hantering av material av humant ursprung följas. Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med CARVYKTI måste saneras med ett lämpligt desinfektionsmedel.

Infusionsvätska, dispersion

En färglös till vit, inklusive nyanser av vitt, gult och rosa, dispersion.