Bröstcancer

HER2-positiv bröstcancer

Enhertu som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer som tidigare har fått en eller fler behandlingsregimer riktade mot HER2.

HER2-låg bröstcancer

Enhertu som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-låg bröstcancer som tidigare fått kemoterapi för metastaserad sjukdom eller utvecklat recidiv under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi (se avsnitt Dosering).

Icke småcellig lungcancer (NSCLC)

Enhertu som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med avancerad NSCLC vars tumörer har en aktiverande HER2 (ERBB2)-mutation och som behöver systemisk behandling efter platinumbaserad kemoterapi med eller utan immunterapi.

Magsäckscancer

Enhertu som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerat HER2-positivt adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (GEJ), som tidigare genomgått en trastuzumabbaserad regim.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Enhertu ska ordineras av läkare och administreras under överinseende av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av att använda cancerläkemedel. För att förhindra medicineringsfel är det viktigt att kontrollera märkningen på injektionsflaskorna för att säkerställa att det läkemedel som bereds och administreras är Enhertu (trastuzumab deruxtekan) och inte trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Enhertu får inte bytas ut mot trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Patienturval

HER2-positiv bröstcancer

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan för bröstcancer ska ha dokumenterad HER2-positiv tumörstatus, vilket definieras som en poäng på +3 genom immunhistokemi (IHC) eller en kvot på ≥ 2,0 genom in situ-hybridisering (ISH) eller in situ-hybridisering med fluorescens (FISH) som har bedömts med CE-märkt in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk utrustning. Om ingen CE-märkt IVD finns tillgänglig ska HER2-status bedömas genom ett annat godkänt test.

HER2-låg bröstcancer

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan ska ha dokumenterad HER2-låg tumörstatus, definierad som IHC 1+ eller IHC 2+/ISH-negativ, enligt en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD). Om ingen CE-märkt medicinteknisk produkt för IVD finns tillgänglig ska HER2-status bedömas genom ett annat godkänt test (se avsnitt Farmakodynamik).

NSCLC

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan för avancerad NSCLC ska ha en aktiverande HER2 (ERBB2)-mutation som detekterats med CE-märkt in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk utrustning. Om ingen CE-märkt IVD finns tillgänglig ska HER2-mutationsstatus bedömas genom ett godkänt test.

Magsäckscancer

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan för cancer i magsäcken eller GEJ ska ha dokumenterad HER2-positiv tumörstatus, vilket definieras som en poäng på +3 genom immunhistokemi (IHC) eller en kvot på ≥ 2 genom in situ-hybridisering (ISH) eller in situ-hybridisering med fluorescens (FISH), som har bedömts med CE-märkt in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk utrustning. Om ingen CE-märkt IVD finns tillgänglig ska HER2-status bedömas genom ett annat godkänt test.

Dosering

Bröstcancer

Rekommenderad dos Enhertu är 5,4 mg/kg givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykler) fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

NSCLC

Rekommenderad dos Enhertu är 5,4 mg/kg givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykler) fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Magsäckscancer

Rekommenderad dos Enhertu är 6,4 mg/kg givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykler) fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Den första dosen ska ges som intravenös infusion under 90 minuter. Om den första infusionen tolererades väl kan efterföljande doser Enhertu ges under 30 minuter.

Enhertu ska ges långsammare eller avbrytas om patienten får infusionsrelaterade symtom (se avsnitt Biverkningar). Enhertu ska sättas ut permanent vid allvarliga infusionsreaktioner.

Premedicinering

Enhertu är emetogent (se avsnitt Biverkningar), vilket inkluderar fördröjt illamående och/eller fördröjd kräkning. Före varje dos Enhertu ska patienterna premedicineras med en kombinationsbehandling med två eller tre läkemedel (t.ex. dexametason tillsammans med antingen en 5-HT3-receptorantagonist och/eller en NK1-receptorantagonist, samt andra läkemedel enligt indikation) för förebyggande av illamående och kräkningar inducerade av kemoterapi.

Dosjusteringar

För att hantera biverkningar kan doseringen av Enhertu behöva avbrytas tillfälligt, dosen minskas, eller behandlingen sättas ut enligt riktlinjerna i tabell 1 och 2.

Enhertu-dosen ska inte ökas igen efter en dosminskning.

Tabell 1: Schema för dosminskning

Tabell 2: Dosjusteringar p.g.a. biverkningar

Toxicitetsgrader I enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI‑CTCAE v.5.0).

Uppskjuten eller missad dos

Om en planerad dos skjuts upp eller missas ska den ges så snart som möjligt utan att vänta till nästa planerade cykel. Administreringsschemat ska justeras så att 3 veckors-intervallet mellan doserna bibehålls. Infusionen ska ges med den dos och hastighet som patienten tolererade vid den senaste infusionen.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Enhertu krävs för patienter 65 år eller äldre. Tillgängliga data om patienter ≥ 75 år är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt (kreatininclearance [CLcr] ≥ 60 och < 90 ml/min) eller måttligt (CLcr ≥ 30 och < 60 ml/min) nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Eventuellt behov av dosjustering för patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i terminalfas kan inte fastställas eftersom svårt nedsatt njurfunktion var ett exklusionskriterium i kliniska studier. En högre incidens av ILD/pneumonit av grad 1 och 2 som leder till ett ökat antal behandlingsutsättningar har observerats hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen som fått Enhertu 6,4 mg/kg sågs en högre incidens av allvarliga biverkningar jämfört med patienter med normal njurfunktion. Patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant avseende biverkningar inklusive ILD/pneumonit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med ett totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgränsen (ULN) oavsett aspartattransaminasvärde (ASAT). Eventuellt behov av dosjustering för patienter med ett totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN oavsett ASAT-värde kan inte fastställas på grund av begränsade data. Dessa patienter måste därför övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Enhertu för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Enhertu är avsett för intravenöst bruk. Det måste beredas och spädas av hälso- och sjukvårdspersonal och administreras som intravenös infusion. Enhertu får inte administreras med intravenöst tryck eller som bolus.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

För att förhindra medicineringsfel är det viktigt att kontrollera märkningen på injektionsflaskorna för att säkerställa att det läkemedel som bereds och administreras är Enhertu (trastuzumab deruxtekan) och inte trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Fall av interstitiell lungsjukdom (ILD) och/eller pneumonit har rapporterats med Enhertu (se avsnitt Biverkningar). Fall med dödlig utgång har observerats. Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera hosta, dyspné, feber och/eller alla nya eller förvärrade symtom från andningsvägarna. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på ILD/pneumonit. Tecken på ILD/pneumonit ska utredas omedelbart. Patienter med misstänkt ILD/pneumonit ska röntgenundersökas, företrädesvis med datortomografi (CT). Konsultation med lungspecialist ska övervägas. Vid asymtomatisk (grad 1) ILD/pneumonit ska behandling med kortikosteroider övervägas (t.ex. ≥ 0,5 mg/kg/dag prednisolon eller motsvarande). Uppehåll ska göras i behandlingen med Enhertu tills återhämtning skett till grad 0 och kan då återupptas enligt anvisningarna i tabell 2 (se avsnitt Dosering). Vid symtomatisk ILD/pneumonit (grad 2 eller högre) ska kortikosteroider omedelbart sättas in (t.ex. ≥ 1 mg/kg/dag prednisolon eller motsvarande) och fortsätta i minst 14 dagar följt av gradvis nedtrappning i minst 4 veckor. Enhertu ska sättas ut permanent om patienten diagnostiseras med symtomatisk (grad 2 eller högre) ILD/pneumonit (se avsnitt Dosering). Patienter med ILD/pneumonit i anamnesen eller patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion kan ha ökad risk att utveckla ILD/pneumonit

och ska övervakas noggrant (se avsnitt Dosering).

Neutropeni

Fall av neutropeni, inklusive febril neutropeni med dödlig utgång, har rapporterats i kliniska studier på Enhertu. Fullständig blodstatus ska övervakas före insättning av Enhertu och före varje dos och enligt vad som är kliniskt motiverat. Baserat på svårighetsgraden av neutropeni kan dosavbrott eller dossänkning av Enhertu krävas (se tabell i avsnitt Dosering).

Minskad vänsterkammarejektionsfraktion

Minskad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) har observerats vid behandling riktad mot HER2.

Rutinmässiga undersökningar av hjärtfunktionen (ekokardiografi eller MUGA [multigated acquisition]-skanning) ska utföras för att bedöma LVEF innan Enhertu påbörjas och med jämna mellanrum under behandlingen enligt kliniskt behov. En minskning av LVEF ska hanteras genom behandlingsavbrott. Om LVEF är mindre än 40 % av baslinjevärdet eller den absoluta minskningen från baslinjen är större än 20 % ska Enhertu sättas ut permanent. Enhertu ska sättas ut permanent om patienten har symtomatisk hjärtsvikt (se tabell 2 i avsnitt Dosering).

Embryofetal toxicitet

Enhertu kan orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. I rapporter efter godkännandet för försäljning har trastuzumab, en HER2-receptorantagonist, givet under graviditet resulterat i fall av oligohydroamnios som lett till fatal lunghypoplasi, skelettmissbildningar och neonatal död. Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism kan den topoisomeras I-hämmande komponenten i Enhertu, DXd, också orsaka embryofetala skador när det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Graviditet).

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska fastställas innan Enhertu sätts in. Patienten ska informeras om de potentiella riskerna för fostret. Fertila kvinnor ska uppmanas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 7 månader efter den sista dosen Enhertu. Manliga patienter vars partner är en fertil kvinna ska uppmanas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen Enhertu (se avsnitt Graviditet).

Patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion

Det finns begränsade data om patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och inga data om patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Eftersom metabolism och gallvägsutsöndring är de viktigaste elimineringsvägarna för topoisomeras I-hämmaren DXd ska Enhertu administreras med försiktighet till patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Administrering samtidigt med ritonavir, en hämmare av OATP1B, CYP3A och P-gp, eller med itrakonazol, en stark hämmare av CYP3A och P-gp, resulterade inte i någon kliniskt betydelsefull (cirka 10-20 %) ökning av exponeringen för trastuzumab deruxtekan eller den frisatta topoisomeras I-hämmaren, DXd. Ingen dosjustering krävs vid samtidig administrering av trastuzumab deruxtekan och läkemedel som CYP3A- eller OATP1B-hämmare eller P-gp-transportörer (se avsnitt Farmakokinetik).

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska fastställas innan Enhertu sätts in.

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Enhertu och i minst 7 månader efter den sista dosen.

Män med fertil kvinnlig partner ska informeras om att använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Enhertu och i minst 4 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data om användning av Enhertu till gravida kvinnor. Trastuzumab, en HER2-receptorantagonist, kan emellertid orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. I rapporter efter godkännandet för försäljning har trastuzumab, givet under graviditet resulterat i fall av oligohydroamnios som i vissa fall lett till fatal lunghypoplasi, skelettmissbildningar och neonatal död. Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism kan den topoisomeras I‑hämmande komponenten i Enhertu, DXd, förväntas orsaka embryofetala skador när det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Enhertu rekommenderas inte till gravida kvinnor. Kvinnan ska informeras om de potentiella riskerna för fostret innan hon blir gravid. Kvinnor som blir gravida måste omedelbart kontakta läkaren. Noggrann övervakning rekommenderas om en kvinna blir gravid under behandlingen med Enhertu eller inom 7 månader efter den sista dosen.

Det är okänt om trastuzumab deruxtekan utsöndras i bröstmjölk. Humant IgG utsöndras i bröstmjölk och möjligheten att det absorberas och orsakar allvarliga biverkningar hos spädbarnet är okänd. Kvinnor ska därför inte amma under behandlingen med Enhertu och i 7 månader efter den sista dosen. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen, efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och/eller fördelen med Enhertu-behandling för modern.

Inga dedikerade fertilitetsstudier har utförts med trastuzumab deruxtekan. Baserat på resultat från toxicitetsstudier på djur skulle Enhertu kunna försämra reproduktionsförmågan och fertiliteten hos män. Det är okänt om trastuzumab deruxtekan eller dess metaboliter återfinns i sädesvätska. Innan behandling inleds ska manliga patienter rekommenderas att söka rådgivning om spermaförvaring. Manliga patienter får inte frysa ner eller donera sperma under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen Enhertu.

Enhertu kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska rekommenderas att vara försiktiga vid framförande av fordon och användning av maskiner om de drabbas av trötthet, huvudvärk eller yrsel under behandlingen med Enhertu (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enhertu 5,4 mg/kg

Den sammanslagna säkerhetspopulationen har utvärderats för flera olika tumörtyper i kliniska studier hos patienter som fått minst en dos av Enhertu 5,4 mg/kg (n = 1449). Medianvärdet för behandlingens varaktighet i denna grupp var 9,8 månader (intervall: 0,7 till 45,1 månader).

De vanligaste biverkningarna var illamående (75,0 %), trötthet (57,3 %), kräkningar (42,1 %), alopeci (37,6 %), neutropeni (35,2 %), förstoppning (35,0 %), anemi (34,4 %), minskad aptit (33,1 %), diarré (28,8 %), förhöjda transaminaser (26,5 %), muskuloskeletal smärta (26,2 %), trombocytopeni (24,5 %) och leukopeni (23,7 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 enligt National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5.0) var neutropeni (17,0 %), anemi (9,5 %), trötthet (8,4 %), leukopeni (6,4 %), illamående (5,9 %), trombocytopeni (5,0 %), lymfopeni (4,8 %), hypokalemi (3,8 %), förhöjda transaminaser (3,6 %), kräkningar (2,7 %), diarré (2,0 %), minskad aptit (1,7 %), pneumoni (1,4 %) och minskad ejektionsfraktion (1,1 %). Biverkningar av grad 5 förekom hos 1,4 % av patienterna, inklusive ILD (1,0 %).

Behandlingsuppehåll på grund av biverkningar gjordes hos 34,3 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med behandlingsuppehåll var neutropeni (13,3 %), trötthet (5,0 %), anemi (4,7 %), leukopeni (3,7 %), trombocytopeni (3,0 %), övre luftvägsinfektion (2,7 %) och ILD (2,6 %). Dosen minskades hos 20,6 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med dosminskning var trötthet (5,0 %), illamående (4,9 %) neutropeni (3,5 %) och trombocytopeni (2,1 %). Hos 13,0 % av patienterna som behandlades med Enhertu sattes behandlingen ut permanent på grund av biverkning. Den vanligaste biverkningen i samband med permanent utsättning var ILD (9,2 %).

Enhertu 6,4 mg/kg

Den sammanslagna säkerhetspopulationen har utvärderats för flera olika tumörtyper i kliniska studier, hos patienter som fått minst en dos av Enhertu 6,4 mg/kg (n = 669). Medianvärdet för behandlingens varaktighet i denna grupp var 5,7 månader (intervall: 0,7 till 41,0 månader).

De vanligaste biverkningarna var illamående (72,2 %), trötthet (58,4 %), minskad aptit (53,5 %), anemi (44,7 %), neutropeni (43,5 %), kräkningar (40,1 %), diarré (35,9 %), håravfall (35,4 %), förstoppning (32,3 %), trombocytopeni (30,8 %), leukopeni (29,3 %) och förhöjda transaminaser (24,2 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 enligt National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5.0) var neutropeni (28,7 %), anemi (22,6 %), leukopeni (13,3 %), trombocytopeni (9,1 %), trötthet (8,4 %), minskad aptit (7,8 %), lymfopeni (6,9 %), illamående (5,8 %), förhöjda transaminaser (4,3 %), hypokalemi (4,3 %), pneumoni (3,1 %), febril neutropeni (2,8 %), kräkningar (2,4 %), diarré (2,2 %), viktminskning (1,9 %), förhöjd halt av alkaliskt fosfatas i blodet (1,6 %), interstitiell lungsjukdom (ILD, 1,5 %), dyspné (1,2 %), sänkt ejektionsfraktion (1,2 %) och ökat bilirubin i blodet (1,2 %). Biverkningar av grad 5 förekom hos 2,7 % av patienterna, inklusive ILD (2,1 %).

Behandlingsuppehåll på grund av biverkningar gjordes hos 40,7 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med behandlingsuppehåll var neutropeni (16,6 %), anemi (7,8 %), trötthet (5,7 %), ILD (4,8 %), leukopeni (4,2 %), minskad aptit (3,7 %), pneumoni (3,6 %), övre luftvägsinfektion (3,4 %) och trombocytopeni (3,1 %). Dosen minskades hos 31,1 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med dosminskning var trötthet (10,6 %), neutropeni (6,6 %), illamående (6,4 %), minskad aptit (5,4 %) och trombocytopeni (3,0 %). Hos 17,6 % av patienterna som behandlades med Enhertu sattes behandlingen ut permanent på grund av biverkning. Den vanligaste biverkningen i samband med permanent utsättning var ILD (12,9 %).

Hos patienter med magsäckscancer som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg (n = 229) fick 25,3 % en transfusion inom 28 dagar efter debut av anemi eller trombocytopeni. Transfusionerna var främst för anemi.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna hos patienter som fått minst en dos Enhertu i kliniska studier redovisas i tabell 3. Biverkningarna är indelade efter organsystem och frekvenskategori enligt MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar för flera olika tumörtyper hos patienter som behandlats med trastuzumab deruxtekan 5,4 mg/kg och 6,4 mg/kg

^a  Omfattar influensa, influensaliknande sjukdom, nasofaryngit, faryngit, sinuit, rinit, laryngit samt övre luftvägsinfektion.

^b  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar anemi, sänkt hemoglobin, minskat antal röda blodkroppar samt minskat hematokrit. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar anemi, sänkt hemoglobin och minskat antal röda blodkroppar

^c  Omfattar neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^d  Omfattar trombocytopeni och minskat antal trombocyter.

^e  Omfattar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar.

^f  Omfattar lymfopeni och minskat antal lymfocyter.

^g  Omfattar hypokalemi och minskat kalium i blodet.

^h  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar huvudvärk, sinushuvudvärk och migrän. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar huvudvärk och migrän.

ⁱ  Omfattar dimsyn och synnedsättning.

^j  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: interstitiell lungsjukdom omfattar biverkningar som bedömts vara ILD: pneumonit (n = 88), interstitiell lungsjukdom (n = 72), organiserande pneumoni (n = 6), pneumoni (n = 4), andningssvikt (n = 5 ), strålningspneumonit (n = 2), alveolit (n = 2), lungtoxicitet (n = 2), svamppneumoni (n = 1), lungmassa (n = 1), akut andningssvikt (n = 1), lunginfiltrat (n = 1), lymfangit (n = 1), lungfibros (n = 1), idiopatisk interstitiell pneumoni (n = 1), lungsjukdom (n = 1), hypersensitivetspneumoni (n = 1) och opacitet i lungorna (n = 1 ). För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: interstitiell lungsjukdom omfattar biverkningar som bedömts vara ILD: pneumonit (n = 75), interstitiell lungsjukdom (n = 39), organiserande pneumoni (n = 4), andningssvikt (n = 4), opacitet i lungorna (n = 2), pneumoni (n = 1) och strålningspneumonit (n = 1).

^k  Omfattar obehag i buken, mag-tarmsmärta, buksmärta, lågt sittande buksmärta och högt sittande buksmärta.

^l  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar stomatit, aftös stomatit, munsår, oral slemhinneerosion och oral slemhinneeruption. För alla tumörtyper vid 6,4 mg: omfattar bara stomatit.

^m  Omfattar ökade transaminaser, ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat gamma-glutamyltransferas, onormal leverfunktion, onormala resultat i leverfunktionstest, förhöjt resultat i leverfunktionstest och hypertransaminasemi.

ⁿ  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar hudutslag, pustulöst hudutslag, makulopapulöst hudutslag, papulärt hudutslag, makulärt hudutslag och kliande hudutslag. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar hudutslag, pustulöst hudutslag, makulopapulärt hudutslag och kliande hudutslag.

^o  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar hyperpigmentering, missfärgning av huden och pigmenteringsrubbning. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar hyperpigmentering och pigmenteringsrubbning.

^p  Omfattar ryggsmärta, myalgi, smärta i extremitet, muskuloskeletal smärta, muskelspasmer, skelettsmärta, nacksmärta, muskuloskeletal bröstsmärta och obehag i extremiteter.

^q  Omfattar asteni, trötthet, allmän sjukdomskänsla och letargi.

^r  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: minskad ejektionsfraktion omfattar laboratorieparametrar av LVEF-minskning (n = 214) och/eller rekommenderad term för minskad ejektionsfraktion (n = 52), hjärtsvikt (n = 3), kongestiv hjärtsvikt (n = 1) och dysfunktion i vänster kammare (n = 2). För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: minskad ejektionsfraktion omfattar laboratorieparametrar av LVEF-minskning (n = 97) och/eller rekommenderad term för minskad ejektionsfraktion (n = 11) och dysfunktion i vänster kammare (n = 1).

^s  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar ökat bilirubin i blodet, hyperbilirubinemi, ökat konjugerat bilirubin och ökat okonjugerat bilirubin i blodet. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar ökat bilirubin i blodet, hyperbilirubinemi och ökat konjugerat bilirubin i blodet.

^t  För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg omfattar fall av infusionsreaktioner infusionsrelaterad reaktion (n = 16) och överkänslighet (n = 2). För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg omfattar fall av infusionsrelaterade reaktioner infusionsrelaterad reaktion (n = 6) och överkänslighet (n = 1). Samtliga fall av infusionsrelaterade reaktioner var av grad 1 och grad 2.

Beskrivning av valda biverkningar

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 1449) fick 12,5 % av patienterna ILD. De flesta ILD-fallen var av grad 1 (3,2 %) och grad 2 (7,4 %). Fall av grad 3 inträffade hos 0,8 % och inga fall av grad 4 inträffade. Händelser av grad 5 inträffade hos 1,0 % av patienterna. Mediantiden till debut var 5,5 månader (26 dagar till 31,5 månader) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 669) fick 17,9 % av patienterna ILD. De flesta ILD-fallen var av grad 1 (4,9 %) och grad 2 (9,4 %). Fall av grad 3 inträffade hos 1,3 % och fall av grad 4 inträffade hos 0,1 % av patienterna. Händelser av grad 5 (med dödlig utgång) inträffade hos 2,1 % av patienterna. En patient hade en redan befintlig ILD som försämrades efter behandling, vilket ledde till ILD av grad 5 (med dödlig utgång). Mediantiden till första biverkningen var 4,2 månader (−0,5 till 21,0 månader) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Neutropeni

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier (n = 1449) för flera olika tumörtyper rapporterades neutropeni hos 35,2 % av patienterna och händelserna var av grad 3 eller 4 hos 17,0 % av patienterna. Mediantiden till debut var 43 dagar (intervall: 1 dag till 31,9 månader), och mediandurationen för den första händelsen var 22 dagar (intervall: 1 dag till 17,1 månader). Febril neutropeni rapporterades hos 0,9 % av patienterna och 0,1 % var av grad 5 (se avsnitt Dosering).

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier (n = 669) för flera olika tumörtyper rapporterades neutropeni hos 43,5 % av patienterna och händelserna var av grad 3 eller 4 hos 28,7 % av patienterna. Mediantiden till debut var 16 dagar (1 dag till 24,8 månader), och mediandurationen för den första händelsen var 9 dagar (2 dagar till 17,2 månader). Febril neutropeni rapporterades hos 3,0 % av patienterna och 0,1 % var av grad 5 (se avsnitt Dosering).

Minskning av ejektionsfraktion i vänster kammare

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 1449) rapporterades LVEF-minskning hos 57 patienter (3,9 %), av vilka 10 (0,7 %) var av grad 1, 40 (2,8 %) av grad 2 och 7 (0,5 %) av grad 3. Den observerade frekvensen av minskad LVEF baserat på laboratorieparametarar (ekokardiografi eller MUGA-skanning) var 202/1341 (15,1 %) för grad 2 och 12/1341 (0,9 %) för grad 3. Behandling med Enhertu har inte studerats hos patienter med en LVEF under 50 % före behandlingsstart (se avsnitt Dosering).

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 669) rapporterades LVEF-minskning hos 12 patienter (1,8 %), av vilka 1 (0,1 %) var av grad 1, 8 (1,2 %) av grad 2 och 3 (0,4 %) av grad 3. Den observerade frekvensen av minskad LVEF baserat på laboratorieparametarar (ekokardiografi eller MUGA-skanning) var 89/597 (14,9 %) för grad 2 och 8/597 (1,3 %) för grad 3.

Infusionsrelaterade reaktioner

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier (n = 1449) för flera olika tumörtyper rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 18 patienter (1,2 %), som alla var av allvarlighetsgrad 1 eller 2. Inga händelser av grad 3 rapporterades. Tre händelser (0,2 %) avseende infusionsrelaterade reaktioner ledde till dosavbrott och inga händelser ledde till utsättning.

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier (n = 669) för flera olika tumörtyper rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 7 patienter (1,0 %), som alla var av allvarlighetsgrad 1 eller 2. Inga händelser av grad 3 rapporterades. En händelse (0,1 %) avseende infusionsrelaterade reaktioner ledde till dosavbrott och inga händelser ledde till utsättning.

Immunogenicitet

Liksom med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet. I kliniska studier hade 2,1 % (47/2213) av de utvärderade patienterna utvecklat antikroppar mot trastuzumab deruxtekan efter behandling med Enhertu, oavsett dos. Incidensen av behandlingsrelaterade neutraliserande antikroppar mot trastuzumab deruxtekan var 0,1 % (2/2213). Det fanns inget samband mellan utveckling av antikroppar och allergiliknande reaktioner.

Pediatrisk population

Säkerheten har inte fastställts i denna population.

Äldre

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 1449), var 24,2 % 65 år eller äldre och 4,3 % var 75 år eller äldre. Incidensen av biverkningar av grad 3-4 var högre hos patienter i åldern 65 år eller äldre (50,0 %) än hos patienter under 65 år (42,7 %), vilket ledde till fler avbrott till följd av biverkningar.

Av de 669 patienterna som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper var 39,2 % 65 år eller äldre och 7,6 % var 75 år eller äldre. Hos patienter som var 65 år eller äldre förekom biverkningar av grad 3–4 till 59,9 %; hos yngre patienter var motsvarande siffra 62,9 %. Biverkningar av grad 3–4 förekom oftare hos patienter som var 75 år eller äldre (64,7 %) jämfört med patienter som var yngre än 75 år (61,5 %). Hos patienter som var 75 år eller äldre förekom allvarliga biverkningar (37,3 %) och dödsfall (7,8 %) oftare jämfört med hos patienter som var yngre än 75 år (20,7 % respektive 2,3 %). Det finns endast begränsade data vad gäller säkerheten hos patienter som är 75 år eller äldre.

Etniska skillnader

I kliniska studier observerades inga relevanta skillnader i exponering eller effekt mellan patienter av olika etniska grupper. Hos asiater som fått Enhertu 6,4 mg/kg förekom följande tillstånd oftare än hos icke-asiater (≥ 10 % skillnad): neutropeni (58,1 % kontra 18,6 %), anemi (51,1 % kontra 32,4 %), leukopeni (42,7 % kontra 6,9 %), trombocytopeni (40,5 % kontra 15,4 %) och lymfopeni (17,6 % kontra 7,3 %). Hos asiater drabbades 4,3 % av en blödningshändelse inom 14 dagar efter debut av trombocytopeni, jämfört med 1,6 % av icke-asiater.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Maximal tolererad dos av trastuzumab deruxtekan har inte fastställts. I kliniska studier har inga engångsdoser över 8,0 mg/kg testats. Vid överdosering måste patienterna övervakas noga avseende tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Verkningsmekanism

Enhertu, trastuzumab deruxtekan, är ett antikropp-läkemedelskonjugat riktat mot HER2. Antikroppen är en humaniserad IgG1-antikropp riktad mot HER2 som är fäst på deruxtekan, en topoisomeras I‑hämmare (DXd), bunden via en tetrapeptidbaserad klyvbar bindning. Antikropp- läkemedelskonjugatet är stabilt i plasma. Antikroppsdelens funktion är att binda till HER2-receptorn som uttrycks på ytan av vissa tumörceller. Efter receptorbindningen internaliseras trastuzumab deruxtekan-komplexet och genomgår intracellulär klyvning av bindningen av lysosomala enzymer som är uppreglerade i cancerceller. När det membranpermeabla DXd frisätts orsakar det DNA-skada och apoptos. DXd, ett exatekanderivat, är cirka 10 gånger mer potent än SN-38, irinotekans aktiva metabolit.

In vitro-studier tyder på att antikroppsdelen i trastuzumab deruxtekan, som har samma aminosyrasekvens som trastuzumab, även binder till FcγRIIIa och komplement C1q. Antikroppen medierar antikroppsberoende celltoxicitet (ADCC) i humana bröstcancerceller som överuttrycker HER2. Utöver detta hämmar antikroppen signalering genom fosfatidylinositol-3-kinas (PI3‑K) i humana bröstcancerceller som överuttrycker HER2.

Klinisk effekt

HER2-positiv bröstcancer

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Breast03, en öppen, randomiserad multicenterstudie med aktiv kontroll i fas 3 med två behandlingsarmar, som rekryterade patienter med HER2-positiv, icke-resektabel eller metastaserad bröstcancer som tidigare hade fått trastuzumab och taxanbehandling för metastaserad sjukdom eller fått sjukdomsåterfall under eller inom 6 månader efter slutförande av adjuvant behandling.

Arkiverade bröstcancerprover krävdes för att påvisa HER2-positivitet, definierat som HER2 IHC 3+ eller IHC 2+ och ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILD/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILD/pneumonit vid screeningen, patienter med obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser, patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom samt patienter som tidigare hade behandlats med ett anti-HER2 antikropps-läkemedelskonjugat för metastaser. Patienterna randomiserades 1:1 till antingen Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) eller trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg (N = 263) administrerat via intravenös infusion en gång var tredje vecka. Randomiseringen stratifierades enligt hormonreceptorstatus, tidigare behandling med pertuzumab och anamnes med visceral sjukdom. Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt genom blindad central granskning (BICR) enligt RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått. Sekundära effektmått var PFS baserat på prövarens bedömning, bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) samt responsduration (DOR).

Patientdemografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen fördelades jämnt mellan behandlingsgrupperna. Av de 524 patienterna som randomiserades var demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen: medianålder 54 år (intervall: 20 till 83 år); 65 år eller äldre (20,2 %); kvinnor (99,6 %); asiater (59,9 %); kaukasier (27,3 %); svarta eller afroamerikaner (3,6 %); funktionsstatus 0 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (62,8 %) eller 1 (36,8 %); hormonreceptorstatus (positiv: 51,9 %); förekomst av visceral sjukdom (73,3 %); förekomst av hjärnmetastaser vid baslinjen (15,6 %); och 48,3 % av patienterna hade fått en linje av tidigare systemiska behandlingar av metastaser. Procentandelen patienter som inte hade behandlats för metastaser tidigare var 9,5 %. Procentandelen patienter som tidigare hade behandlats med pertuzumab var 61,1 %.

Vid den förspecificerade interimsanalysen för PFS baserat på 245 händelser (73 % av totala händelser planerade för slutlig analys) visade studien en statistiskt signifikant förbättring av PFS enligt BICR hos patienter som randomiserats till Enhertu jämfört med trastuzumab emtansin. PFS enligt BICR-data från den primära analysen (cut-off-värde 21 maj 2021) och uppdaterade OS-, ORR- och DOR-resultat från cut-off-värde 25 juli 2022 presenteras i tabell 4.

Tabell 4: Effektresultat i DESTINY-Breast03

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas; NR = ej uppnådd

^† Redovisas som 6 decimaler

^a Cut-off-värde 21 maj 2021

^b Cut-off-värde 25 juli 2022 för en förplanerad interimsanalys av total överlevnad

^c P-värdet är baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,013.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (cut-off-värde 25 juli 2022)

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR (cut-off-värde 25 juli 2022)

Liknande PFS-resultat observerades i förspecificerade undergrupper inklusive tidigare behandling med pertuzumab, hormonreceptorstatus och förekomst av visceral sjukdom.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Effekten och säkerheten för Enhertu bedömdes i studien DESTINY-Breast02, en randomiserad, öppen multicenterstudie med aktiv kontroll i fas 3 som rekryterade patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer som var resistenta eller refraktära mot tidigare T-DM1-behandling. Arkiverade bröstcancerprover krävdes för att påvisa HER2-positivitet, definierat som HER2 IHC 3+ eller ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILD/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILD/pneumonit vid screeningen, patienter med obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser och patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienterna randomiserades 2:1 till antingen Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) via intravenös infusion var tredje vecka, eller behandling enligt läkarens val (n = 202, trastuzumab plus kapecitabin eller lapatinib plus kapecitabin). Randomiseringen stratifierades efter hormonreceptorstatus, tidigare behandling med pertuzumab och tidigare visceral sjukdom. Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression, död, återkallat samtycke eller oacceptabel toxicitet.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt genom blindad oberoende central granskning (BICR) enligt RECIST v1.1. Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått. Sekundära effektmått var PFS baserat på prövarens bedömning, bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) samt responsduration (DOR).

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var likartad mellan behandlingsgrupperna. Av de 608 patienterna som randomiserades var medianåldern 54 år (intervall 22 till 88); kvinnor (99,2 %); vita (63,2 %), asiater (29,3 %), svarta eller afroamerikaner (2,8 %); funktionsstatus 0 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (57,4 %) eller 1 (42,4 %); hormonreceptorstatus (positiv: 58,6 %); förekomst av visceral sjukdom (78,3 %); förekomst av hjärnmetastaser vid baslinjen (18,1 %) och 4,9 % av patienterna hade fått en linje av tidigare systemisk behandling av metastaser.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 5 och figur 3 och 4.

Tabell 5: Effektresultat i DESTINY-Breast02

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas

^† Redovisas som 6 decimaler

^a P-värdet är baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,004.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY‑Breast01, en öppen multicenterstudie i fas 2 med en behandlingsarm, som rekryterade patienter med HER2‑positiv, icke-resektabel och/eller metastaserad bröstcancer som tidigare hade fått två eller fler regimer riktade mot HER2, såsom trastuzumab emtansin (100 %), trastuzumab (100 %) och pertuzumab (65,8 %). Sparade bröstcancerprover krävdes för att påvisa HER2-positivitet, definierat som HER2 IHC 3+ eller ISH‑positiv. Patienter med anamnes på behandlad ILD eller som hade ILD vid screeningen, patienter med obehandlade eller symtomatiska hjärnmetastaser, samt patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom exkluderades från studien. De patienter som skrevs in i studien hade minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1. Enhertu gavs via intravenös infusion med dosen 5,4 mg/kg en gång var tredje vecka fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt RECIST v1.1 i intent-to-treat-populationen (ITT), bedömt genom oberoende central granskning (ICR). Sekundärt effektmått var responsduration (DOR).

Av de 184 patienter som skrevs in i DESTINY‑Breast01 var följande demografiska och sjukdomskarakteristika vid baslinjen: medianålder 55 år (28 till 96 år); 65 år eller äldre (23,9 %); kvinnor (100 %); kaukasier (54,9 %); asiater (38,0 %); svarta eller afroamerikaner (2,2 %); funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55,4 %) eller 1 (44,0 %); hormonreceptorstatus (positiv: 52,7 %); visceral sjukdom (91,8 %); tidigare behandlade och stabila hjärnmetastaser (13,0 %); medianantal av tidigare behandlingar av metastaser: 5 (2 till 17); summan av mållesionernas diameter (< 5 cm: 42,4 %, ≥ 5 cm: 50,0 %).

En tidigare analys (medianduration för uppföljningen 11,1 månader [intervall: 0,7 till 19,9 månader]) visade en bekräftad objektiv responsfrekvens på 60,9 % (95 % KI: 53,4; 68,0). 6,0 % uppvisade komplett respons och 54,9 % partiell respons; 36,4 % hade stabil sjukdom, 1,6 % hade progredierande sjukdom och 1,1 % var inte bedömningsbara. Mediandurationen för respons vid denna tid var 14,8 månader (95 % KI: 13,8; 16,9). 81,3 % av patienterna med respons hade en respons som varade ≥ 6 månader (95% KI: 71,9; 87,8). Tabell 6 visar effektresultat från ett uppdaterat cut-off-värde med en medianduration för uppföljningen på 20,5 månader (intervall: 0,7 till 31,4 månader).

Tabell 6: Effektresultat i DESTINY‑Breast01 (intent‑to‑analysgruppen)

ORR 95 % KI beräknat med Clopper‑Pearsons metod

KI = konfidensintervall

95% KI beräknat med Brookmeyer‑Crowleys metod

*Bekräftad respons (genom blindad oberoende central granskning) definierades som en dokumenterad respons med antingen CR eller PR, bekräftad genom upprepad avbildning minst 4 veckor efter det besök då responsen först observerades.

^†Av de 184 patienterna hade 35,9 % stabil sjukdom, 1,6 % hade progredierande sjukdom och 1,1 % var inte bedömningsbara.

^‡Omfattar 73 patienter med censurerade data

^§Baserat på Kaplan‑Meier-skattning

NR = ej uppnådd

Konsekvent antitumöraktivitet observerades i förspecificerade undergrupper baserade på tidigare behandling med pertuzumab och hormonreceptorstatus.

HER2-låg bröstcancer

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Breast04, en randomiserad, öppen fas 3-studie med multicenterupplägg som inkluderade 557 vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-låg bröstcancer. Studien inkluderade 2 kohorter: 494 patienter med hormonreceptorpositiv (HR) bröstcancer och 63 patienter med hormonreceptornegativ (HR-negativ) bröstcancer. HER2-lågt uttryck definierades som IHC 1+ (definierat som svag, partiell färgning av membranet hos fler än 10 % av cancercellerna) eller IHC 2+/ISH-negativ, enligt bestämning med PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) som utvärderats vid ett centralt laboratorium. Patienterna måste ha fått kemoterapi vid metastaserad sjukdom eller ha utvecklat recidiv under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi. Enligt inklusionskriterierna måste patienter som var HR-positiva ha fått minst en hormonbehandling och inte vara lämpliga för ytterligare hormonbehandling vid tiden för randomiseringen. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) via intravenös infusion var tredje vecka eller läkarens val av kemoterapi (N = 184, eribulin 51,1 %, kapecitabin 20,1 %, gemcitabin 10,3 %, nab-paklitaxel 10,3 % eller paklitaxel 8,2 %). Randomiseringen stratifierades efter tumörprovernas HER2 IHC-status (IHC 1+ eller IHC 2+/ISH-negativ), antal tidigare behandlingslinjer med kemoterapi vid metastaserad sjukdom (en eller två) och HR-status/tidigare behandling med CDK4/6-hämmare (HR-positiv med tidigare behandling med CDK4/6-hämmare, HR-positiv utan tidigare behandling med CDK4/6-hämmare eller HR-negativ). Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression, död, återkallat samtycke eller oacceptabel toxicitet. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILD/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILD/pneumonit vid screeningen och kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienter exkluderades också vid obehandlade eller symtomatiska hjärnmetastaser eller funktionsstatus enligt ECOG > 1.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med HR-positiv bröstcancer bedömd genom BICR baserat på RECIST v1.1. De viktigaste sekundära effektmåtten var progressionsfri överlevnad bedömd genom BICR baserat på RECIST v1.1 i den totala populationen (samtliga randomiserade HR-positiva och HR-negativa patienter), totalöverlevnad (OS) hos HR-positiva patienter och OS i den totala populationen. ORR, DOR och patientrapporterade resultat var sekundära effektmått.

Demografi och tumörkarakteristika vid baslinjen var liknande mellan behandlingsgrupperna. Av de 557 randomiserade patienterna var medianåldern 57 år (intervall: 28 till 81); 23,5 % var 65 år eller äldre; 99,6 % var kvinnor och 0,4 % var män; 47,9 % var vita, 40,0 % var asiater och 1,8 % var svarta eller afroamerikaner. Patienternas funktionsstatus enligt ECOG var 0 (54,8 %) eller 1 (45,2 %) vid baslinjen; 57,6 % var IHC 1+, 42,4 % var IHC 2+/ISH-negativa; 88,7 % var HR-positiva och 11,3 % HR-negativa; 69,8 % hade levermetastaser, 32,9 % hade lungmetastaser och 5,7 % hade hjärnmetastaser. Procentandelen patienter som tidigare hade fått antracyklin vid neoadjuvant eller adjuvant behandling var 46,3 % respektive 19,4 % vid lokalt framskriden och/eller metastaserad sjukdom. Vid metastaserad sjukdom hade patienterna ett medianvärde på 3 tidigare behandlingslinjer med systemisk behandling (intervall: 1 till 9), där 57,6 % hade fått 1 och 40,9 % hade fått 2 tidigare kemoterapiregimer; 3,9 % hade tidigt progredierad sjukdom (progression vid neoadjuvant eller adjuvant regim). Hos HR-positiva patienter var medianantalet tidigare behandlingslinjer med hormonbehandling 2 (intervall: 0 till 9) och 70 % hade tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 7 samt figur 5 och 6.

Tabell 7: Effektresultat i DESTINY-Breast04

KI = konfidensintervall

*Baserat på data från e-CRF för den HR-positiva kohorten: N = 333 för Enhertu-armen och N = 166 kemoterapiarmen.

Konsekvent nytta avseende OS och PFS sågs i alla fördefinierade subgrupper, inklusive HR-status, tidigare behandling med CDK 4/6, antal tidigare kemoterapibehandlingar samt status på IHC 1+ och IHC 2+/ISH-negativitet. I den HR-negativa subgruppen var medianvärdet för OS 18,2 månader (95 % KI: 13,6; ej estimerbart) hos patienterna som randomiserats till Enhertu jämfört med 8,3 månader (95 % KI: 5,6; 20,6) hos patienterna som randomiserats till kemoterapi med en riskkvot på 0,48 (95 % KI: 0,24; 0,95). Medianvärdet för PFS var 8,5 månader (95 % KI: 4,3; 11,7) hos patienter som randomiserats till Enhertu och 2,9 månader (95 % KI: 1,4; 5,1) hos patienter som randomiserats till kemoterapi med en riskkvot på 0,46 (95 % KI: 0,24; 0,89).

I en uppdaterad deskriptiv analys med en medianuppföljning på 32 månader överensstämde förbättringarna av OS med den primära analysen. HR i den totala populationen var 0,69 (95 % KI: 0,55; 0,86) med ett medianvärde för OS på 22,9 månader (95 % KI: 21,2; 24,5) i Enhertu-gruppen jämfört med 16,8 månader (95% KI: 14,1; 19,5) i kemoterapigruppen. Kaplan-Meier-kurvan för den uppdaterade OS-analysen visas i figur 5.

Figur 5: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (i den totala populationen)

(uppdaterad analys)

Figur 6: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR (i den totala populationen)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Lung02, en randomiserad fas 2-studie där två dosnivåer utvärderades. Tilldelningen av behandlingsdos var blindad för patienterna och prövarna. Studien innefattade vuxna patienter med metastaserad HER2-muterad NSCLC som hade fått minst en regim innehållande platinumbaserad kemoterapi. Identifiering av en aktiverande HER2 (ERBB2)-mutation fastställdes prospektivt i tumörvävnad av lokala laboratorier med hjälp av ett godkänt test, till exempel nästa generations sekvensering, polymeraskedjereaktion eller masspektrometri.

Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få Enhertu 5,4 mg/kg eller 6,4 mg/kg var tredje vecka. Randomiseringen stratifierades enligt tidigare behandling med anti-programmerad celldödsreceptor-1 (PD-1) och/eller anti-programmerad celldödsligand 1 (PD-L1) (ja eller nej). Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILD/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILD/pneumonit vid screeningen och anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienter exkluderades även om de hade obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser eller funktionsstatus >1 enligt ECOG.

Det primära effektmåttet var bekräftad ORR bedömt genom BICR enligt RECIST v1.1. Det sekundära effektmåttet var DOR.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen för de 102 patienter som deltog i gruppen som fick 5,4 mg/kg var följande: medianålder 59,4 år (intervall 31 till 84); kvinnor (63,7 %); asiater (63,7 %), vita (22,5 %) eller övriga (13,7 %); funktionsstatus 0 (28,4 %) eller 1 (71,6 %) enligt ECOG; 97,1 % hade en mutation i ERBB2-kinasdomänen, 2,9 % i den extracellulära domänen; 96,1 % hade en HER2-mutation i exon 19 eller exon 20; 34,3 % hade stabila hjärnmetastaser; 46,1 % var tidigare rökare, inga var nuvarande rökare; 21,6 % hade tidigare genomgått en lungresektion. Vid metastaserad sjukdom hade 32,4 % fått mer än 2 tidigare systemiska behandlingar, 100 % hade fått platinumbaserad behandling, 73,5 % hade fått anti-PD-1/PD-L1-behandling och 50,0 % hade fått tidigare platinumbehandling och anti-PD-1/PD-L1-behandling i kombination.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 8. Medianduration för uppföljningen var 11,5 månader (slutdatum för datainsamling: 23 december 2022).

Tabell 8: Effektresultat i DESTINY-Lung02

* 95 % KI beräknat med Clopper-Pearsons metod

KI = konfidensintervall, NE = kan inte beräknas

^† 95 % KI beräknat med Brookmeyer-Crowleys metod

Magsäckscancer

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Gastric02, en öppen, enarmad fas 2-studie med multicenterupplägg som genomfördes på prövningsställen i Europa och USA. Studien inkluderade patienter med lokalt avancerat eller metastaserat HER2-positivt adenokarcinom i magsäcken eller GEJ som progredierat på en tidigare trastuzumabbaserad regim. Patienterna skulle ha centralt bekräftad HER2-positivitet, vilket definierades som IHC 3+ eller IHC 2+/ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILD/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILD/pneumonit vid screeningen, patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom samt patienter med aktiva hjärnmetastaser. Enhertu gavs via intravenös infusion med dosen 6,4 mg/kg var tredje vecka fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var bekräftad ORR bedömt genom ICR enligt RECIST v1.1. DOR och OS var sekundära utfallsmått.

Av de 79 patienter som ingick i DESTINY-Gastric02 var demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen följande: medianålder 61 år (intervall 20 till 78); 72 % män; 87 % vita, 5,0 % asiater och 1,0 % svarta eller afroamerikaner. Patienterna hade en funktionsstatus enligt ECOG på antingen 0 (37 %) eller 1 (63 %); 34 % hade adenokarcinom i magsäcken och 66 % hade GEJ-adenokarcinom; 86 % var IHC 3+ och 13 % var IHC 2+/ISH-positiva, och 63 % hade levermetastaser.

Effektresultaten för ORR och DOR sammanfattas i tabell 9.

Tabell 9: Effektresultat i DESTINY-Gastric02 (fullständig analysuppsättning*)

NE = Ej möjligt att utvärdera

*Omfattar alla patienter som fått minst en dos Enhertu

^†Bedömd genom oberoende central granskning

^‡Beräknat med Clopper-Pearsons metod

^§Baserat på Kaplan-Meier-skattning

^¶Beräknat med Brookmeyer och Crowley-metoden

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Gastric01, en öppen, randomiserad fas 2-studie med multicenterupplägg som genomfördes på prövningsställen i Japan och Sydkorea. Denna stödjande studie innefattade vuxna patienter med lokalt avancerat eller metastaserat HER2-positivt adenokarcinom i magsäcken eller GEJ som progredierat under minst två tidigare regimer, inklusive trastuzumab, ett fluoropyrimidinmedel och ett platinamedel. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen Enhertu (N = 126) eller läkarens val av cytostatikabehandling: antingen irinotekan (N = 55) eller paklitaxel (N = 7). Tumörproverna skulle vara centralt bekräftat HER2-positiva, vilket definierades som IHC 3+ eller IHC 2+/ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILD/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILD/pneumonit vid screeningen, patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom samt patienter med aktiva hjärnmetastaser. Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var obekräftad ORR bedömt genom ICR enligt RECIST v1.1. Total överlevnad (OS), progressionsfri överlevnad (PFS), DOR och bekräftad ORR var sekundära effektmått.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var liknande mellan behandlingsgrupperna. Av de 188 patienterna var medianåldern 66 år (intervall 28 till 82), 76 % var män och 100 % var asiater. Patienterna hade en funktionsstatus enligt ECOG på antingen 0 (49 %) eller 1 (51 %); 87 % hade adenokarcinom i magsäcken och 13 % hade GEJ-adenokarcinom; 76 % var IHC 3+ och 23 % var IHC 2+/ISH-positiva; 54 % hade levermetastaser; 29 % hade lungmetastaser; summan av Bull’s eye-lesionernas diametrar var < 5 cm hos 47 %, ≥ 5 till < 10 cm hos 30 % och ≥ 10 cm hos 17 %; 55 % hade fått två och 45 % tre eller fler tidigare regimer för lokalt avancerad eller metastaserad cancer.

Effektresultaten (cut-off-datum: 3 juni 2020) för Enhertu (n = 126) jämfört med läkarens val av cytostatikabehandling (n = 62) bekräftade ORR 39,7 % (95 % KI: 31,1; 48,8) jämfört med 11,3 % (95 % KI: 4,7; 21,9). Frekvensen för komplett respons var 7,9 % jämfört med 0 % och frekvensen för partiell respons var 31,7 % jämfört med 11,3 %. Ytterligare effektresultat för Enhertu jämfört med läkarens val av cytostatikabehandling var medianvärdet för DOR på 12,5 månader (95 % KI: 5,6; NE) jämfört med 3,9 månader (95 % KI: 3,0; 4,9). Medianvärdet för PFS var 5,6 månader (95 % KI: 4,3; 6,9) jämfört med 3,5 månader (95 % KI: 2,0; 4,3; riskkvot = 0,47 [95 % KI: 0,31; 0,71]). En OS-analys, fördefinierad till 133 dödsfall, visade överlevnadsnytta med Enhertu-behandling jämfört med gruppen med läkarens val (riskkvot = 0,60). Medianvärdet för OS var 12,5 månader (95 % KI: 10,3; 15,2) i Enhertu-gruppen och 8,9 månader (95 % KI: 6,4; 10,4) i gruppen med läkarens val.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer, NSCLC och magsäckscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Trastuzumab deruxtekan administreras intravenöst. Inga studier har utförts med andra administreringsvägar.

Distribution

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys beräknades distributionsvolymen i det centrala kompartmentet (Vc) till 2,68 l för trastuzumab deruxtekan och 28,0 l för topoisomeras I-hämmaren, DXd.

In vitro, var den genomsnittliga proteinbindningsgraden för DXd i human plasma cirka 97 %.

In vitro, var kvoten mellan blod och plasma för koncentrationen av DXd cirka 0,6.

Metabolism

Trastuzumab deruxtekan genomgår intracellulär klyvning av lysosomala enzymer varvid DXd frisätts.

Den humaniserade monoklonala IgG1-antikroppen mot HER2 förväntas brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism på samma sätt som endogent IgG.

Metabolismstudier in vitro på humana levermikrosomer tyder på att DXd främst bryts ner av CYP3A4 genom oxidation.

Eliminering

Efter intravenös administrering till patienter med metastaserad HER2-positiv, HER2-låg bröstcancer eller HER2-muterad NSCLC beräknades clearance för trastuzumab deruxtekan i den populationsfarmakokinetiska analysen till 0,4 l/dag och clearance av DXd var 18,4 l/timme. Hos patienter med lokalt avancerat eller metastaserat adenokarcinom i magsäcken eller GEJ var clearance av trastuzumab deruxtekan 20 % högre än hos patienter med metastaserad HER2-positiv bröstcancer. Skenbar elimineringshalveringstid i cykel 3 (t_1/2) för trastuzumab deruxtekan och frisatt DXd var cirka 7 dagar. Måttlig ackumulering (cirka 35 % i cykel 3 jämfört med cykel 1) av trastuzumab deruxtekan observerades.

Efter intravenös administrering av DXd till råtta var den främsta utsöndringsvägen via feces genom gallvägsutsöndring. DXd var den rikligast förekommande komponenten i urin, feces och galla. Efter en intravenös engångsdos trastuzumab deruxtekan (6,4 mg/kg) till apa, var oförändrat frisatt DXd den rikligast förekommande komponenten i urin och feces. DXd-utsöndring har inte studerats hos människa.

Interaktioner in vitro

Effekter av Enhertu på farmakokinetiken hos andra läkemedel

In vitro-studier tyder på att DXd inte hämmar de viktiga CYP450-enzymerna CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A. In vitro-studier tyder på att DXd inte hämmar transportörerna OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2‑K, P‑gp, BCRP eller BSEP-transportörer.

Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken hos Enhertu

In vitro var DXd substrat till P‑gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2‑K, MRP1 och BCRP.

Inga kliniskt meningsfulla interaktioner förväntas med läkemedel som hämmar MATE2‑K-, MRP1-, P‑gp-, OATP1B- eller BCRP-transportörer (se avsnitt Interaktioner).

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för trastuzumab deruxtekan och frisatt DXd som administreras intravenöst ökade proportionellt till dosen inom intervallet 3,2 mg/kg till 8,0 mg/kg (cirka 0,6 till 1,5 gånger den rekommenderade dosen) med låg till måttlig variabilitet mellan deltagarna. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var variabiliteten mellan deltagarna avseende clearance av trastuzumab deruxtekan och DXd 24 % respektive 28 % och för central distributionsvolym var den 16 % respektive 55 %. Variabiliteten mellan deltagarna avseende AUC-värdena (area under kurvan för serumkoncentration kontra tid) för trastuzumab deruxtekan och DXd var cirka 8 % respektive 14 %.

Särskilda populationer

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade ålder (20‑96 år), etnicitet, kön eller kroppsvikt inte någon kliniskt meningsfull effekt på exponeringen för trastuzumab deruxtekan eller frisatt DXd.

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys visade att ålder (20-96 år) inte påverkade PK för trastuzumab deruxtekan.

Nedsatt njurfunktion

Inga dedikerade studier av nedsatt njurfunktion har utförts. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys av patienter med lindrigt (kreatininclearance [CLcr] ≥ 60 och < 90 ml/min) eller måttligt (CLcr ≥ 30 och < 60 ml/min) nedsatt njurfunktion (beräknat med Cockcroft‑Gault), påverkades inte farmakokinetiken för frisatt DXd av lindrig eller måttlig njurfunktionsnedsättning jämfört med vid normal njurfunktion (CLcr ≥ 90 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Inga dedikerade studier av nedsatt leverfunktion har utförts. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är inverkan av förändringar på farmakokinetiken för trastuzumab deruxtekan hos patienter med ett totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger ULN oavsett ASAT-nivå inte kliniskt betydelsefulla. Data för patienter med ett totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN oavsett ASAT-nivå är inte tillräckliga för att några slutsatser ska kunna dras och det saknas tillgängliga data om patienter med ett totalt bilirubin > 3 gånger ULN oavsett ASAT-nivå (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Inga studier för att undersöka farmakokinetiken för trastuzumab deruxtekan hos barn och ungdomar har utförts.

Hos djur observerades toxiciteter i lymfa och hematopoetiska organ, tarmar, njurar, lungor, testiklar och hud efter administrering av trastuzumab deruxtekan vid exponeringsnivåer för topoisomeras I‑hämmaren (DXd) lägre än klinisk exponering i plasma. Hos dessa djur var exponeringsnivåerna för antikropp-läkemedelskonjugatet (ADC) motsvarande eller över klinisk exponering i plasma.

DXd var klastogent i såväl en in vivo-analys av mikrokärnor i benmärgen hos råtta som i en in vitro‑analys av kromosomavvikelser i lungan hos kinesisk hamster, och var inte mutagent i en in vitro‑analys av omvänd mutation hos bakterier.

Inga karcinogenitetsstudier har utförts med trastuzumab deruxtekan.

Inga dedikerade fertilitetsstudier har utförts med trastuzumab deruxtekan. Baserat på resultat från allmäntoxicitetsstudier på djur skulle trastuzumab deruxtekan kunna försämra reproduktionsförmågan och fertiliteten hos män.

Inga studier av reproduktions- eller utvecklingstoxicitet har utförts med trastuzumab deruxtekan. Baserat på resultat från allmäntoxicitetsstudier på djur var trastuzumab deruxtekan och DXd toxiska för celler med snabb delningshastighet (lymfatiska/hematopoetiska organ, tarmar, testiklar) och DXd var gentoxiskt, vilket tyder på att det finns en risk för embryotoxicitet och teratogenicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 100 mg trastuzumab deruxtekan. Efter beredning innehåller en injektionsflaska med 5 ml lösning 20 mg/ml trastuzumab deruxtekan (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Trastuzumab deruxtekan är ett antikropp-läkemedelskonjugat (ADC), som innehåller en humaniserad monoklonal IgG1-antikropp (mAB) riktad mot HER2. Den har samma aminosyrasekvens som trastuzumab och är producerad i däggdjursceller (ovarier från kinesisk hamster), samt att den är kovalent bunden till DXd, ett exatekanderivat och en topoisomeras I-hämmare, via tetrapeptidbaserad klyvbar bindning. Cirka 8 molekyler deruxtekan är fästa vid varje antikroppsmolekyl.

Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

L-histidinhydrokloridmonohydrat

Sackaros

Polysorbat 80

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Natriumkloridlösning för infusion får inte användas för beredning eller spädning eftersom det kan leda till partikelbildning.

Trastuzumab deruxtekan

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av trastuzumab deruxtekan kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att trastuzumab deruxtekan är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Trastuzumab deruxtekan har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Enhertu

T-DXd (Trastuzumab deruxtecan)

T-DXd is an Antibody Drug Conjugate (ADC) composed of an anti-HER2 mAb covalently conjugated to a drug-linker, deruxtecan.  The drug-linker is composed of a cleavable maleimide tetrapeptide and the released drug, DXd.  The schematic structures of T-DXd, deruxtecan, DXd, and mAb are provided above. The three components of T-DXd, mAb, linker, and DXd, will be examined individually within this assessment. The three components are designed to dissociate from one another once bound to the HER2 positive target cell in patients and therefore they will be excreted separately and can be treated as separate molecules within the environmental risk assessment.

Schematic structures of T-DXd, Deruxtecan, DXd, and mAb

Name(s)	Structure	Molecular Weight (Da)
T-DXd (Trastuzumab deruxtecan)		~158000
Deruxtecan		1034.05
DXd		493.484
mAb	Humanized anti-HER2 monoclonal immunoglobulin G1	~150000

The assessment which follows addresses the risk from the drug component (non-protein-moiety) termed DXd in this assessment. The risks from the protien based moieties have been addressed at the end of this assessment

Risk Phrase Summary

	English	Swedish
Environmental risk:	The environmental risk impact of trastuzumab deruxtecan cannot be ruled out as there is insufficient ecotoxicological data.	Risk för miljöpåverkan av trastuzumab deruxtekan kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data..
Degradation:	The potential for persistence of DXd cannot be excluded, due to lack of data.	Det kan inte uteslutas att DXd är persistent, då data saknas
Bioaccumulation:	“DXd has low potential for bioaccumulation”	DXd har låg potential att bioackumuleras

Miljörisk

Drug (DXd)

English: According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessment of medicinal products (Ref. 1; EMA/CHMP/SWP/4447/00), use of DXd is unlikely to represent a risk for the environment, because the predicted environmental concentration (PEC) at the time of registration was below the action limit 0.01 µg/L.

Swedish: Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömning av läkemedelssubstanser (Ref. 1; EMA/CHMP/SWP/4447/00), bedömdes det vid registreringstillfället vara osannolikt att användningen av DXd kommer att medföra en miljörisk, då det förväntas att användningen ger en koncentration i miljön (PEC) som bli lägre än tröskelvärdet 0,01 µg/L.

However, some environmental data has been generated on the active drug (DXd) and as such an assessment has been presented.

Detaljerad miljöinformation

PEC = 2.1 x 10^-8 µg/L

PNEC = 0.23 µg/L

PEC/PNEC = 9.1 x 10^-8

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

On average, the target number of drug-linker (deruxtecan) to 1 antibody molecule is 8. The molecular weight of T-DXd is approximately 158,000 Da. On average 8 molecules of the active drug (DXd at 493.484 Da) are present on each molecule (8 × 493.484 = 3947.872 Da), thus DXd represents approximately 2.5% of the total dose of T-DXd (3947.872 ÷ 158 000 = 2.5%). Because only the active component of T-DXd is relevant for environmental risk assessment, the sold quantity of API is multiplied by 2.5% to obtain the total amount of DXd (or active drug) relevant for PEC calculation.

The PEC is based on the following data:

PEC (µg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100) 

PEC (µg/L) = 1.37*10^-6*A*(100-R) 

Where;

A (kg/year) = 2.5% x 0.0061 kg = 0.0001525 kg total sold amount API (DXd) in Sweden year 2021, data from IQVIA.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation). R = 0, this provides a worst-case surface water exposure estimate.

P = number of inhabitants in Sweden =10*10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 L/day (Ref 7)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (Ref 7)

(Note: The factor 10⁹ converts the quantity used from kg to μg)

PEC = 1.37 * 10^-6 *0.0001525*(100-0) = 2.1 x 10^-8 µg/L

Metabolism and excretion

Following administration the three components are designed to dissociate from one another once bound to the HER2 positive target cell in patients and therefore they will be excreted separately and can be treated as separate molecules within the environmental risk assessment.

Ecotoxicity Data

Endpoint	Species	Common Name	Method	Time	Result	Ref
ErC10 – Based on Growth Rate	Pseudo-kirchneriella subcapitata	Green Algae	OECD 201	72 h	0.0807 mg/L	3
NOEC – Based on Growth Rate					0.023 mg/L
NOEC - Based on Growth Rate	Anabaena flos-aquae	Cyanobacteria	OECD 201	72 h	2.58 mg/L	4
NOEC – Reproduction	Daphnia magna	Giant Water Flea	OECD 211	21 d	0.0342 mg/L	5
EC10 - Reproduction					0.0607 mg/L
NOEC	N/A	Activated sludge	OECD 209	3h	1000 mg/L	6

NOEC                No Observed Effect Concentration 

NOEC                No Observed Effect Concentration

LOEC                 Lowest Observed Effect Concentration 

EC₁₀                   the concentration of the test substance that results in a 10% effect 

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Long-term tests have been undertaken for species from two trophic levels (algae/cyanobacteria and Daphnia), based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the lowest No Observed Effect Concentration (NOEC) 0.023 mg/L (equivalent to 23 µg/L) which was reported for growth rate in green algae (P. subcapitata), and an assessment factor of 100 is applied, in accordance with Ref 2 (Table R.10-4).

PNEC = 23 µg/L /100 = 0.23 µg/L

Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)

PEC = 2.1 x 10^-8 µg/L

PNEC = 0.23 µg/L

PEC/PNEC = 9.1 x 10^-8

The PEC/PNEC ratio of 9.1 x 10^-8 corresponds to the risk phrase ‘Use of DXd has been considered to result in insignificant environmental risk’. 

In Swedish: Användning av DXd har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan. 

Environmental Fate Data

No Data

Degradation

No Data

The potential for persistence of DXd cannot be excluded, due to lack of data.

In Swedish: Det kan inte uteslutas att DXd är persistent, då data saknas

Bioaccumulation 

The octanol/water partition coefficient of DXd was determined as a function of pH, across the environmentally relevant pH range.  

Since the measured Log Dow values were < 4; DXd is considered to have a low potential to bioaccumulate and the phrase “DXd has low potential for bioaccumulation” is assigned. 

In Swedish: DXd har låg potential att bioackumuleras.

Physical Chemistry Data

Study Type	Method	Result	Ref
Water solubility	OECD 105	7.52 mg/L	7
Octanol – water partition coefficient	OECD 107	pH 5 log Dow = 1.92  pH 7 log Dow = 1.80  pH 9 log Dow = 1.28	8

Miljörisk

The assessment which follows addresses the risk from the protein-moieties in the form of the monoclonal antibody and tetrapeptide linker.

Monoclonal antibody (mAb) and tetrapeptide linker (deruxtecan)

Användning av peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

The use of amino peptides has been considered to result in insignificant environmental impact.

The monoclonal antibody and the tetrapeptide linker molecules are a monoclonal antibody and peptide respectively and as such is considered to result in insignificant environmental impact. According to the EU EMA guideline for Environmental Risk Assessment of pharmaceuticals vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates and lipids are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment (Ref. 1).

Therefore the statement: “The use of amino peptides has been considered to result in insignificant environmental impact. “

In Swedish: ”Användning av peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.”

References

1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP); Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use. 1 June 2006, Ref EMEA/CPMP/SWP/4447/00.

2. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

3. MAAA-1181d: Determination of toxicity to the green alga Pseudokirchneriella subcapitata. Study/Report Number: 1075.00208. Scymaris Ltd., Brixham Laboratory, Freshwater Quarry, Brixham, Devon, TQ5 9BA, UK. 11 May 2021

4. MAAA-1181d: Determination of toxicity to the blue green alga Anabaena flos-aquae. Study/Report Number: 1075.00209. Scymaris Ltd., Brixham Laboratory, Freshwater Quarry, Brixham, Devon, TQ5 9BA, UK. 29 September 2021

5. MAAA-1181d: Determination of effects on reproduction to Daphnia magna. Study/Report Number: 1075.00210. Scymaris Ltd., Brixham Laboratory, Freshwater Quarry, Brixham, Devon, TQ5 9BA, UK. 12 May 2021

6. MAAA-1181d: Activated Sludge, Respiration Inhibition Test. Study/Report Number: 1075.00211. Scymaris Ltd., Brixham Laboratory, Freshwater Quarry, Brixham, Devon, TQ5 9BA, UK. 18 January 2021

7. MAAA-1181d: Water solubility. Study/Report Number: 1075.00203. Scymaris Ltd., Brixham Laboratory, Freshwater Quarry, Brixham, Devon, TQ5 9BA, UK. 21 April 2020

8. MAAA-1181d: Partition coefficient (n-octanol/water): Shake flask method. Study/Report Number: 1075.00204. Scymaris Ltd., Brixham Laboratory, Freshwater Quarry, Brixham, Devon, TQ5 9BA, UK. 21 April 2020

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år

Beredd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har påvisats i upp till 24 timmar vid 2 ºC till 8 ºC.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förhållanden före användning, vilka i normala fall inte ska överstiga 24 timmar vid 2 ºC till 8 ºC, såvida inte beredning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Utspädd lösning

Den utspädda lösningen bör användas omedelbart. Om den inte används omedelbart kan beredd lösning som spätts ut i infusionspåsar innehållande 5 % glukoslösning förvaras i rumstemperatur (≤ 30 ºC) i högst 4 timmar, eller i kylskåp vid 2 ºC till 8 ºC i högst 24 timmar, skyddat från ljus. Förvaringstiderna börjar räknas från tidpunkten för beredning.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC‑8 ºC).

Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

För att förhindra medicineringsfel är det viktigt att kontrollera märkningen på injektionsflaskorna för att säkerställa att det läkemedel som bereds och administreras är Enhertu (trastuzumab deruxtekan) och inte trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Lämpliga förfaranden för beredning av kemoterapeutiska läkemedel ska användas. Lämplig aseptisk teknik ska användas vid följande berednings- och spädningsprocedurer.

Beredning

• Beredning ska utföras omedelbart före spädning.

• För full dos kan mer än en injektionsflaska behövas. Beräkna dosen (mg), total volym beredd Enhertu-lösning som krävs, och antalet injektionsflaskor med Enhertu som behövs (se avsnitt Dosering).

• Bered varje 100 mg injektionsflaska med en steril spruta genom att långsamt injicera 5 ml vatten för injektion i varje injektionsflaska för att få en slutlig koncentration på 20 mg/ml.

• Snurra försiktigt på injektionsflaskan tills allt är upplöst. Skaka inte.

• Om den inte används omedelbart ska injektionsflaskorna med beredd Enhertu förvaras i kylskåp vid 2 ºC till 8 ºC i högst 24 timmar från tiden för beredning, skyddad mot ljus. Får ej frysas.

• Det rekonstituerade läkemedlet innehåller inget konserveringsmedel och är endast avsett för engångsbruk.

Spädning

• Dra upp den beräknade mängden från injektionsflaskan/injektionsflaskorna med hjälp av en steril spruta. Kontrollera om den beredda lösningen innehåller partiklar eller är missfärgad. Lösningen ska vara klar och färglös till svagt gul. Använd inte lösningen om den innehåller synliga partiklar eller är grumlig eller missfärgad.

• Späd den beräknade volymen beredd Enhertu i en infusionspåse innehållande 100 ml 5 % glukoslösning. Använd inte natriumkloridlösning (se avsnitt Blandbarhet). En infusionspåse av polyvinylklorid eller polyolefin (copolymer av etylen och polypropen) rekommenderas.

• Vänd infusionspåsen försiktigt upp och ner så att lösningen blandas väl. Skaka inte.

• Täck över infusionspåsen för att skydda den mot ljus.

• Om det inte används omedelbart ska läkemedlet förvaras i rumstemperatur i högst 4 timmar inräknat beredning och infusion, eller i kylskåp vid 2 ºC till 8 ºC i högst 24 timmar, skyddat mot ljus. Får ej frysas.

• Kassera allt överblivet läkemedel i injektionsflaskan.

Administrering

• Om den färdiga lösningen har förvarats i kylskåp (2 ºC till 8 ºC) rekommenderas att den får anta rumstemperatur före administrering, skyddad mot ljus.

• Administrera endast Enhertu som intravenös infusion med ett slangfilter av polyetersulfon (PES) eller polysulfon (PS) med porstorlek 0,20 eller 0,22 mikrometer.

• Den första dosen ska ges som intravenös infusion under 90 minuter. Om den första infusionen tolererades väl kan efterföljande doser Enhertu ges under 30 minuter. Får inte administreras med intravenöst tryck eller som bolus (se avsnitt Dosering).

• Täck över infusionspåsen. Ljuskänsligt.

• Blanda inte Enhertu med andra läkemedel och administrera inte andra läkemedel genom samma intravenösa slang.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt frystorkat pulver.