1 LÄKEMEDLETS NAMN

Felodipin Omet Pharma 2,5 mg depottabletter
Felodipin Omet Pharma 5 mg depottabletter
Felodipin Omet Pharma 10 mg depottabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 2,5 mg felodipin.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje tablett innehåller 193 mg laktosmonohydrat och 30 mg makrogolglycerolhydroxistearat.

En tablett innehåller 5 mg felodipin.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje tablett innehåller 190 mg laktosmonohydrat och 30 mg makrogolglycerolhydroxistearat.

En tablett innehåller 10 mg felodipin.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje tablett innehåller 185 mg laktosmonohydrat och 30 mg makrogolglycerolhydroxistearat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Depottablett

2,5 mg

Gul, rund, bikonvex filmdragerad tablett, märkt med ”L26” på den ena sidan och den andra sidan tom.

Tablettens diameter är cirka 10,5 mm.

5 mg

Ljusgul, rund, bikonvex filmdragerad tablett, märkt med ”L27” på den ena sidan och den andra sidan tom.

Tablettens diameter är cirka 10,5 mm.

10 mg

Vit, rund, bikonvex filmdragerad tablett, märkt med ”L28” på den ena sidan och den andra sidan tom.

Tablettens diameter är cirka 11 mm.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Hypertoni

Stabil angina pectoris

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Hypertoni

Dosen ska justeras individuellt. Behandlingen kan inledas med 5 mg en gång dagligen. Beroende på hur patienten svarar kan doseringen i lämpliga fall sänkas till 2,5 mg eller ökas till 10 mg dagligen. Vid behov kan ett annat blodtryckssänkande läkemedel läggas till. Normal underhållsdos är 5 mg en gång dagligen.

Angina pectoris

Dosen ska justeras individuellt. Som startdos rekommenderas 5 mg en gång dagligen, vilket vid behov kan ökas till 10 mg en gång dagligen.

Äldre

Initial behandling med lägsta tillgängliga dos ska övervägas.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion kan få förhöjda plasmakoncentrationer av felodipin och kan svara på behandling vid lägre doser (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Det finns endast begränsade erfarenheter av kliniska prövningar där felodipin använts till pediatriska patienter med hypertoni (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Administreringssätt

Tabletterna ska tas på morgonen och sväljas med vatten. För att depotegenskaperna ska bibehållas får tabletterna inte delas, krossas eller tuggas. Tabletterna kan tas utan föda eller efter en lättare måltid med lågt fett- och kolhydratinnehåll.

4.3 Kontraindikationer

•         graviditet

•         överkänslighet mot felodipin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

•         obehandlad hjärtsvikt

•         akut hjärtinfarkt

•         instabil angina pectoris

•         hemodynamiskt signifikant hjärtklaffsobstruktion

•            dynamisk kardiell utflödesobstruktion

4.4 Varningar och försiktighet

Effekten och säkerheten för felodipin vid behandling av hypertensiva kriser har inte studerats.

Felodipin kan orsaka betydande hypotoni med efterföljande takykardi. Detta kan leda till myokardischemi hos känsliga patienter.

Felodipin elimineras via levern. Därför kan högre terapeutiska koncentrationer och kraftigare behandlingssvar förväntas hos patienter med klart nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Samtidig administrering av läkemedel som kraftigt inducerar eller hämmar CYP3 A4-enzymer leder till påtagligt sänkta respektive höjda plasmanivåer av felodipin. Sådana kombinationer ska därför undvikas (se avsnitt 4.5).

Felodipin Omet Pharma innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Felodipin Omet Pharma innehåller makrogolglycerolhydroxistearat, som kan ge orolig mage och diarré.

Lättare gingival hyperplasi har rapporterats hos patienter med uttalad gingivit/parodontit. Svullnaden kan undvikas eller hävas genom noggrann munhygien.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Felodipin metaboliseras i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering av substanser som interfererar med CYP3A4-enzymer kan påverka plasmakoncentrationen av felodipin.

Enzyminteraktioner

Substanser som hämmar eller inducerar cytokrom P450-isoenzym 3A4 kan påverka plasmanivåerna av felodipin.

Interaktioner som leder till ökade plasmakoncentrationer av felodipin

CYP3A4-enzymhämmare har visat sig öka plasmakoncentrationen av felodipin. Vid samtidig administrering av felodipin och den kraftiga CYP3A4-hämmaren itrakonazol ökade C_max och AUC (area under kurvan) för felodipin 8 respektive 6 gånger. Vid samtidig administrering av felodipin och erytromycin ökade C_max och AUC för felodipin ungefär 2,5 gånger. Cimetidin ökade C_max och AUC för felodipin med cirka 55 %. Kombination med starka CYP3A4-hämmare ska undvikas.

Vid kliniskt signifikanta biverkningar orsakade av förhöjd felodipinexponering, när läkemedlet kombineras med starka CYP3A4-hämmare, ska justering av felodipindosen och/eller utsättning av CYP3A4-hämmaren övervägas.

Exempelvis:

•         cimetidin

•         erytromycin

•         itrakonazol

•         ketokonazol

•         läkemedel mot hiv/proteashämmare (t.ex. ritonavir)

•         vissa flavonoider som finns i grapefruktjuice

Felodipintabletter får inte tas tillsammans med grapefruktjuice.

Interaktioner som leder till lägre plasmakoncentrationer av felodipin

Inducerare av enzymsystemet P450 3A4 har visat sig sänka plasmakoncentrationen av felodipin. Vid samtidig administrering av felodipin och karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital sjönk C_max och AUC för felodipin med 82 % respektive 96 %. Kombination med starka CYP3A4-hämmare ska undvikas.

Vid förlorad behandlingseffekt orsakad av sänkt felodipinexponering, när läkemedlet kombineras med starka CYP3A4-inducerare, ska justering av felodipindosen och/eller utsättning av CYP3A4-hämmaren övervägas.

Exempelvis:

•         fenytoin

•         karbamazepin

•         rifampicin

•         barbiturater

•         efavirenz

•         nevirapin

•         Hypericum perforatum (Johannesört)

Övriga interaktioner

Takrolimus: Felodipin kan öka takrolimuskoncentrationen. Vid samtidig användning ska serumkoncentrationen av takrolimus följas och takrolimusdosen kan behöva justeras.

Ciklosporin: Felodipin har ingen inverkan på plasmakoncentrationen av ciklosporin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Felodipin ska inte användas under graviditet. I icke-kliniska reproduktionstoxicitetsstudier sågs effekter på fosterutvecklingen, vilka anses vara orsakade av felodipins farmakologiska effekt.

Amning

Felodipin har påvisats i bröstmjölk. På grund av otillräckliga data om den potentiella effekten på barnet rekommenderas inte behandling under amning.

Fertilitet

Det finns inga data om felodipins effekter på patienternas fertilitet. I en icke-klinisk reproduktionsstudie på råtta (se avsnitt 5.3) sågs effekter på fosterutvecklingen, men inga effekter på fertiliteten vid doser som låg nära de terapeutiska.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Felodipin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter som tar felodipin får huvudvärk, illamående, yrsel eller trötthet kan reaktionsförmågan vara nedsatt. Försiktighet rekommenderas, i synnerhet i början av behandlingen.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Felodipin kan orsaka rodnad, huvudvärk, palpitationer, yrsel och trötthet. De flesta av dessa biverkningar är dosberoende och uppträder vid behandlingsstarten eller efter en dosökning. Om sådana biverkningar förekommer är de vanligtvis övergående och minskar med tiden.

En dosberoende ankelsvullnad kan förekomma hos patienter som behandlas med felodipin. Detta är en följd av prekapillär vasodilatation och är inte relaterat till någon generaliserad vätskeretention.

Lättare gingival hyperplasi har rapporterats hos patienter med uttalad gingivit/parodontit. Svullnaden kan undvikas eller hävas genom noggrann munhygien.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna som anges nedan har identifierats under kliniska prövningar och under övervakning efter godkännandet för försäljning.

Frekvenserna definieras enligt följande:

Mycket vanliga ≥ 1/10

Vanliga ≥ 1/100, < 1/10

Mindre vanliga ≥ 1/1 000, < 1/100

Sällsynta ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Mycket sällsynta < 1/10 000

Tabell 1 Biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta–riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Överdosering kan orsaka kraftig perifer vasodilatation med uttalad hypotoni och ibland bradykardi.

Behandling

Vid behov: aktivt kol, ventrikeltömning inom en timme efter intaget.

Vid svår hypotoni ska symtomatisk behandling sättas in.

Patienten ska placeras i ryggläge med benen högt. Vid åtföljande bradykardi ska 0,5–1 mg atropin ges intravenöst. Om detta inte är tillräckligt ska plasmavolymen ökas genom infusion av t.ex. glukos, koksaltlösning eller dextran. Sympatomimetika med huvudsaklig effekt på alfa-1-adrenoceptorn kan ges om ovan nämnda åtgärder inte är tillräckliga.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: kalciumantagonister, dihydropyridinderivat, ATC-kod: C08CA02

Verkningsmekanism

Felodipin är en selektiv kalciumantagonist med vaskulär effekt, som sänker det arteriella blodtrycket genom att minska det systemiska kärlmotståndet. På grund av att felodipin är starkt selektivt för glatt muskulatur i arteriolerna har det i terapeutiska doser ingen direkt effekt på hjärtats kontraktilitet eller retledningsförmåga. Felodipin har inte satts i samband med ortostatisk hypotoni eftersom det inte har någon inverkan på venös glatt muskulatur eller adrenerga vasomotoriska kontrollmekanismer.

Felodipin har en lätt natriuretisk/diuretisk effekt och orsakar ingen vätskeretention.

Farmakodynamisk effekt

Felodipin har effekt vid alla grader av hypertoni. Det kan användas som monoterapi eller i kombination med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, diuretika eller ACE-hämmare, för en förstärkt blodtryckssänkande effekt. Felodipin sänker både det systoliska och det diastoliska blodtrycket och kan användas vid isolerad systolisk hypertoni.

Felodipin har såväl antianginös som antiischemisk verkan genom att det förbättrar balansen mellan myokardiets syretillförsel och syrebehov. Motståndet minskar i kranskärlen medan genomblödningen i kranskärlen samt syretillförseln till myokardiet ökar av felodipin tack vare dilatation av både epikardiella artärer och arterioler. Det lägre systemiska blodtrycket till följd av felodipin leder till lägre vänsterkammar-afterload och minskat syrebehov i myokardiet.

Felodipin ökar arbetsförmågan och minskar antalet attacker hos patienter med stabil ansträngningsutlöst angina pectoris. Felodipin kan användas som monoterapi eller i kombination med betablockerare till patienter med stabil angina pectoris

Hemodynamiska effekter

Den främsta hemodynamiska effekten av felodipin är ett sänkt totalt perifert kärlmotstånd, vilket leder till lägre blodtryck. Dessa effekter är dosberoende. Blodtryckssänkningen är vanligen märkbar två timmar efter den första perorala dosen och varar i minst 24 timmar. Kvoten dal/topp-värde ligger vanligen väl över 50 %.

Plasmakoncentrationen av felodipin har ett positivt samband med sänkningen av totalt perifert motstånd och blodtryck.

Kardiella effekter

Felodipin har i terapeutiska doser ingen effekt på hjärtats kontraktilitet, atrioventrikulära överledning eller refraktäritet.

Blodtryckssänkande behandling med felodipin förknippas med signifikant regress av befintlig vänsterkammarhypertrofi.

Renala effekter

Felodipin har natriuretisk och diuretisk effekt på grund av minskad tubulär återresorption av filtrerat natrium. Felodipin påverkar inte dygnsmängden kalium som utsöndras. Felodipin minskar den renala kärlresistensen. Felodipin påverkar inte albuminutsöndring via urinen.

Hos mottagare av njurtransplantat som behandlas med ciklosporin sänker felodipin blodtrycket och förbättrar såväl renalt blodflöde som glomerulär filtrationshastighet. Felodipin kan också förbättra den tidiga funktionen hos ett njurtransplantat.

Klinisk effekt

I den s.k. HOT-studien (Hypertension Optimal Treatment) studerades effekten på viktiga kardiovaskulära händelser (t.ex. akut hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död) i relation till ett diastoliskt målblodtryck på ≤ 90 mmHg, ≤85 mmHg och ≤80 mmHg och uppnått blodtryck, med felodipin som utgångsbehandling.

Totalt 18 790 patienter med hypertoni (DBT 100–115 mmHg) i åldrarna 50–80 år följdes under i genomsnitt 3,8 år (3,3–4,9 år). Felodipin gavs som monoterapi eller i kombination med en betablockerare och/eller en ACE-hämmare och/eller ett diuretikum. I studien sjönk SBT och DBT till 139 respektive 83 mmHg.

I STOP–2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2), där 6 614 patienter i åldrarna 70–84 år deltog, visades att kalciumantagonister av dihydropyridintyp (felodipin och isradipin) hade samma förebyggande effekt på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet som andra ofta använda blodtryckssänkande medel: ACE-hämmare, betablockerare och diuretika.

Pediatrisk population

Det finns endast begränsade erfarenheter av kliniska prövningar där felodipin använts till barn med hypertoni. I en randomiserad, dubbelblind 3-veckorsstudie med parallella grupper studerades den blodtryckssänkande effekten av felodipin givet en gång dagligen till barn 6–16 år med primär hypertoni. De behandlades med 2,5 mg (n=33), 5 mg (n=33), 10 mg (n=31) eller placebo (n=35). Studien kunde inte påvisa någon blodtryckssänkande effekt av felodipin hos barn 6–16 år (se avsnitt 4.2).

Långtidseffekterna av felodipin på tillväxt, pubertet och allmän utveckling har inte studerats. Långtidseffekten av blodtryckssänkande behandling under barndomen, i syfte att reducera kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i vuxen ålder, har inte heller fastställts.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Felodipin administreras som depottabletter och absorberas fullständigt i magtarmkanalen. Den systemiska tillgängligheten för felodipin är cirka 15 % och är oberoende av dosen i det terapeutiska dosintervallet. Depottabletterna ger en förlängd absorptionsfas, som resulterar i en jämn plasmakoncentration av felodipin inom det terapeutiska intervallet under 24 timmar. Maximal plasmakoncentration (t_max) vid användning av depottabletter uppnås efter 3–5 timmar. Absorptionshastigheten, dock ej absorptionsgraden, för felodipin ökar vid samtidigt intag av fettrik föda.

Distribution

Felodipin binds till plasmaproteiner till cirka 99 %. Det binds främst till albuminfraktionen. Distributionsvolym vid steady state är 10 l/kg.

Metabolism

Felodipin genomgår en omfattande metabolism i levern via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtliga identifierade metaboliter är inaktiva. Felodipin är ett läkemedel med hög clearance; genomsnittlig blodclearance är 1 200 ml/min. Ingen signifikant ackumulering sker under långtidsbehandling.

Äldre patienter och patienter med nedsatt leverfunktion har i genomsnitt högre plasmakoncentrationer av felodipin än yngre patienter. Felodipins farmakokinetik förändras inte hos patienter med nedsatt njurfunktion. Detta gäller även patienter som står på hemodialys.

Eliminering

Halveringstiden för felodipin i elimineringsfasen är cirka 25 timmar och steady state uppnås efter 5 dygn. Det finns ingen risk för ackumulering under långtidsbehandling. Omkring 70 % av en given dos utsöndras som metaboliter via urinen och återstoden via feces. Mindre än 0,5 % av en given dos återfinns i oförändrad form i urinen.

Linjäritet/icke-linjäritet

Plasmakoncentrationen är direkt proportionell mot dosen inom det terapeutiska dosintervallet 2,5–10 mg.

Pediatrisk population

En farmakokinetisk studie med en engångsdos felodipin 5 mg depottablett omfattande ett begränsat antal barn mellan 6 och 16 år (n=12) och visade inget uppenbart samband mellan ålder och AUC, C

_max

eller halveringstid för felodipin.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Reproduktionstoxicitet

I en studie av fertilitet och allmän reproduktionsförmåga hos råttor som behandlats med felodipin sågs förlängd dräktighet med svåra förlossningar, ökad fosterdöd och tidig postnatal död i de grupper som fick medelhöga och höga doser. Dessa effekter ansågs bero på den hämmande effekten på uterus kontraktilitet till följd av höga doser felodipin. När doser inom det terapeutiska intervallet gavs till råttor sågs ingen störning av fertiliteten.

Reproduktionsstudier på kanin har visat en dosrelaterad reversibel förstoring av bröstkörtlarna hos moderdjuren och dosrelaterade anomalier i fostrens distala falanger. Anomalierna hos fostren inducerades när felodipin gavs tidigt under fosterutvecklingen (före den 15:e dräktighetsdagen). I en reproduktionsstudie på apa sågs onormal position hos en eller flera distala falanger.

Inga andra prekliniska fynd gav upphov till betänkligheter och, vad gäller resultaten från reproduktionsstudierna, anses de vara relaterade till felodipinets farmakologiska verkan, när det ges till djur med normalt blodtryck. Det är okänt huruvida dessa fynd är relevanta för patienter som får felodipin. Dock har inga rapporter om kliniska fall av missbildade falanger hos foster/nyfödda barn som exponerats för felodipin

in utero

förekommit i den information som finns i de interna patientsäkerhetsdatabaserna.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Hypromellos (E464)

Makrogolglycerolhydroxistearat

Aluminiummagnesiumsilikat

Hydroxipropylcellulosa

Natriumstearylfumarat

Dragering:

Felodipin Omet Pharma 2,5 mg och 5 mg depottabletter

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Järnoxid, gul (E172)

Felodipin Omet Pharma 10 mg depottabletter

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

2,5 mg tabletter: 10, 14, 20, 28, 30, 98 eller 100 depottabletter

(PVC/PE/PVDC/aluminiumblister),

          30 eller 100 depottabletter (HDPE-burk).

5 mg tabletter: 10, 14, 20, 28, 30, 90, 98 eller 100 depottabletter

(PVC/PE/PVDC/aluminiumblister),

         30 eller 100 depottabletter (HDPE-burk).

10 mg tabletter: 10, 14, 20, 28, 30, 98 eller 100 depottabletter

(PVC/PE/PVDC/aluminiumblister),

         30 eller 100 depottabletter (HDPE-burk).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Omet Pharma AB

Tippvägen 2

296 35 Åhus

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MTnr

2,5 mg: 61493

5 mg: 61491

10 mg: 61492

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2022-06-02

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2022-09-27