1 LÄKEMEDLETS NAMN

RoActemra 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat innehåller 20 mg tocilizumab*.

Varje injektionsflaska innehåller 80 mg tocilizumab* per 4 ml (20 mg/ml).
Varje injektionsflaska innehåller 200 mg tocilizumab* per 10 ml (20 mg/ml).
Varje injektionsflaska innehåller 400 mg tocilizumab* per 20 ml (20 mg/ml).

*humaniserad IgG1 monoklonal antikropp mot den humana interleukin-6-(IL-6)-receptorn producerad i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler) genom rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämnen med känd effekt:
Varje 80 mg injektionsflaska innehåller 0,10 mmol (2,21 mg) natrium.
Varje 200 mg injektionsflaska innehåller 0,20 mmol (4,43 mg) natrium.
Varje 400 mg injektionsflaska innehåller 0,39 mmol (8,85 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till opalskimrande, färglös till svagt gul lösning.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

RoActemra, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för:

• behandling av svår, aktiv och progressiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna som inte har behandlats med metotrexat tidigare.

• behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(TNF)-hämmare.

Hos dessa patienter kan RoActemra ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.
RoActemra har visats reducera progressionshastigheten av ledskadan mätt med röntgen och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat.

RoActemra är indicerat för behandling av coronavirussjukdom 2019 (covid-19) hos vuxna som får systemiska kortikosteroider och som kräver kompletterande syrgastillförsel eller mekanisk ventilation.

RoActemra är indicerat för behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAIDs och systemiska kortikosteroider. RoActemra kan ges som monoterapi (vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig) eller i kombination med metotrexat.

RoActemra, i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA; reumatoidfaktorpositiv eller -negativ samt utvidgad oligoartrit) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med metotrexat.

RoActemra kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

RoActemra är indicerat för behandling av kimerisk antigenreceptor (CAR) T-cells-inducerat allvarligt eller livshotande cytokinfrisättningssyndrom (CRS, cytokine release syndrome) hos vuxna och barn från 2 års ålder.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av diagnos och behandling av RA, covid-19, sJIA, pJIA eller CRS.

Alla patienter som behandlas med RoActemra ska få ett särskilt patientkort.

Dosering

Patienter med RA

Den rekommenderade doseringen är 8 mg/kg kroppsvikt, givet en gång var fjärde vecka.

För patienter med kroppsvikt över 100 kg rekommenderas ej doser över 800 mg per infusion (se avsnitt 5.2).

Doser över 1,2 g har inte utvärderats i kliniska studier (se avsnitt 5.1).

Dosjusteringar på grund av onormala laboratorievärden (se avsnitt 4.4).

• Onormala leverenzymvärden

• Lågt absolut antal neutrofiler (ANC)

Hos patienter som inte tidigare behandlats med RoActemra rekommenderas inte initiering hos patienter med ett absolut antal neutrofiler (ANC) under 2 x 10⁹/ l.

• Lågt antal trombocyter

Covid-19-patienter

Den rekommenderade doseringen för behandling av covid-19 är en 60-minuters intravenös engångsinfusion på 8 mg/kg hos patienter som får systemiska kortikosteroider och som kräver understödjande syrgastillförsel eller mekanisk ventilation, se avsnitt 5.1. Om kliniska tecken och symtom försämras eller inte förbättras efter den första dosen kan en ytterligare infusion av RoActemra 8 mg/kg administreras. Intervallet mellan de två infusionerna ska vara minst 8 timmar.

För individer som väger mer än 100 kg rekommenderas inte högre dos än 800 mg per infusion (se avsnitt 5.2).

Administrering av RoActemra rekomenderas inte till patienter med covid-19 som har något av följande avvikande laboratorievärden:

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) (vuxna och barn)

Den rekommenderade doseringen vid behandling av CRS, givet som en 60-minuters intravenös infusion, är 8 mg/kg för patienter som väger 30 kg eller mer, och 12 mg/kg för patienter som väger mindre än 30 kg. RoActemra kan ges ensamt eller i kombination med kortikosteroider.

Om ingen klinisk förbättring av tecken och symtom på CRS sker efter den första dosen kan ytterligare upp till 3 doser av RoActemra administreras. Intervallet mellan på varandra följande doser ska vara minst 8 timmar. Doser som överstiger 800 mg per infusion är inte rekommenderat till patienter med CRS.

Patienter med svår eller livshotande CRS har ofta cytopeni eller förhöjt ALAT eller ASAT på grund av den underliggande maligniteten, tidigare kemoterapi eller CRS.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Patienter med sJIA

Den rekommenderade doseringen hos patienter äldre än 2 år är 8 mg/kg givet varannan vecka hos patienter som väger 30 kg eller mer och 12 mg/kg givet varannan vecka hos patienter som väger mindre än 30 kg. Dosen ska beräknas utifrån patientens vikt vid varje administrering. En ändring av dosen bör endast baseras på en bestående ändring i patientens vikt.

Säkerhet och effekt av intravenöst RoActemra hos barn under 2 års ålder har inte fastställts.

Avbrytande av dosering av tocilizumab på grund av onormala laboratorievärden rekommenderas för patienter med sJIA i enlighet med tabeller nedan. Om behövligt ska dosen av samtidigt administrerat metotrexat och/eller andra läkemedel justeras eller avbrytas och tocilizumab-doseringen avbrytas tills den kliniska situationen utvärderats. Eftersom det kan finnas många komorbida tillstånd som kan påverka laboratorievärden vid sJIA, ska beslut om att avsluta tocilizumab-behandling på grund av onormala laboratorievärden baseras på en medicinsk bedömning av den enskilda patienten.

• Avvikande leverenzymvärden

• Lågt absolut antal neutrofiler (ANC)

• Lågt antal trombocyter

Det finns otillräckliga kliniska data för att bedöma effekterna av en dosreduktion av tocilizumab hos sJIA-patienter som har uppvisat onormala laboratorievärden.

Tillgängliga data tyder på att klinisk förbättring observeras inom 6 veckor efter initiering av behandling med RoActemra. Fortsatt behandling ska noggrant övervägas hos patienter som inte uppvisar någon förbättring inom denna tidsperiod.

Patienter med pJIA

Den rekommenderade doseringen hos patienter äldre än 2 år är 8 mg/kg en gång var fjärde vecka till patienter som väger 30 kg eller mer och 10 mg/kg en gång var fjärde vecka hos patienter som väger mindre än 30 kg.

Dosen ska beräknas utifrån patientens vikt vid varje administrering. En ändring av dosen bör endast baseras på en bestående ändring i patientens vikt.

Säkerhet och effekt av intravenöst RoActemra hos barn under 2 års ålder har inte fastställts.

Avbrytande av dosering av tocilizumab på grund av onormala laboratorievärden rekommenderas för patienter med pJIA i enlighet med tabeller nedan. Om behövligt ska dosen av samtidigt administrerat metotrexat och/eller andra läkemedel justeras eller avbrytas och tocilizumab-doseringen avbrytas tills den kliniska situationen utvärderats. Eftersom det kan finnas många komorbida tillstånd som kan påverka laboratorievärden vid pJIA, ska beslut om att avsluta tocilizumab-behandling på grund av onormala laboratorievärden baseras på en medicinsk bedömning av den enskilda patienten.

• Avvikande leverenzymvärden

• Lågt absolut antal neutrofiler (ANC)

• Lågt antal trombocyter

Minskning av tocilizumab-dos på grund av onormala laboratorievärden har inte studerats hos patienter med pJIA.

Tillgängliga data tyder på att klinisk förbättring observeras inom 12 veckor efter initiering av behandling med RoActemra. Fortsatt behandling ska noggrant omprövas hos patienter som inte uppvisar någon förbättring inom denna tidsperiod.

Äldre
Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter som är > 65 år.

Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. RoActemra har inte studerats hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Njurfunktionen bör följas noggrant hos dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion
RoActemra har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Därför kan inga dosrekommendationer göras.

Administreringssätt

Efter spädning ska RoActemra administreras till patienter med RA, sJIA, pJIA, och CRS eller covid-19 som en intravenös infusion under 1 timme.

Patienter med RA , sJIA, pJIA, CRS eller covid-19 som väger ≥ 30 kg

RoActemra ska spädas med steril, pyrogenfri natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion till en slutvolym på 100 ml genom att använda aseptisk teknik.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Patienter med sJIA, pJIA eller CRS som väger < 30 kg

RoActemra ska spädas med steril, pyrogenfri natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion till en slutvolym på 50 ml genom att använda aseptisk teknik.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Om tecken och symtom på en infusionsrelaterad reaktion uppstår, sänk infusionshastigheten eller stoppa infusionen och ge omedelbart lämplig medicinering/understödjande vård se avsnitt 4.4.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Aktiva, svåra infektioner med undantag för covid-19 (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och batchnumret (Sats/Lot) på det administrerade läkemedlet tydligt anges i patientens journal.

RA, pJIA eller sJIA patienter

Infektioner
Allvarliga och ibland dödliga infektioner har rapporterats hos patienter som fått immunosuppressiva medel inklusive RoActemra (se avsnitt 4.8 biverkningar). Behandling med RoActemra får inte initieras hos patienter med aktiva infektioner (se avsnitt 4.3). Om patienten utvecklar en allvarlig infektion ska administreringen av RoActemra avbrytas fram tills dess att infektionen är under kontroll (se avsnitt 4.8). Sjukvårdspersonal bör iaktta försiktighet vid övervägande av behandling med RoActemra hos patienter som tidigare haft återkommande eller kroniska infektioner eller underliggande tillstånd (t.ex. divertikulit, diabetes och interstitiell lungsjukdom) som kan göra patienten mottaglig för infektioner.

För patienter som får biologisk behandling rekommenderas regelbunden övervakning för att tidigt upptäcka allvarliga infektioner eftersom tecken och symtom på akut inflammation kan försvagas, associerat med en minskad akutfas-reaktion. Effekterna av tocilizumab på C-reaktivt protein (CRP), neutrofiler samt tecken och symtom på infektion ska tas i beaktande när en patient utreds för möjlig infektion. Patienter (inkluderande yngre barn med sJIA eller pJIA som kan ha svårare att kommunicera sina symtom) och föräldrar/vårdnadshavare till patienter med sJIA eller pJIA, ska instrueras att omedelbart kontakta sjukvårdspersonal om några symtom som tyder på infektion uppstår för att säkerställa snabb utredning och lämplig behandling.

Tuberkulos
I likhet med det som rekommenderas för andra biologiska behandlingar, ska patienter med RA, sJIA och pJIA undersökas för latent tuberkulosinfektion innan behandling med RoActemra påbörjas. Patienter med latent tuberkulos ska behandlas med antimykobakteriell standardterapi innan behandling med RoActemra inleds. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa testresultat för tuberkulin på huden och interferon-gamma TB i blod, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller immunsupprimerade.

Patienterna bör instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom (t.ex. ihållande hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) på en tuberkulosinfektion inträffar under eller efter behandling med RoActemra.

Viral reaktivering
Viral reaktivering (t.ex. hepatit B virus) har rapporterats vid biologisk behandling av RA.
I tocilizumabstudier exkluderades patienter som screenats positiva mot hepatit.

Komplikationer av divertikulit
Händelser av tarmperforationer som komplikationer av divertikulit har rapporterats som mindre vanligt förekommande med RoActemra hos RA-patienter (se avsnitt 4.8). RoActemra bör användas med försiktighet hos patienter med tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Patienter som uppvisar symtom som kan tyda på komplicerad divertikulit, såsom buksmärta, blödning och/eller oförklarlig ändring i tarmtömningsvanor tillsammans med feber bör utredas omedelbart för tidig identifiering av divertikulit som kan förknippas med gastrointestinal perforation.

Överkänslighetsreaktioner
Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats i samband med infusion av RoActemra (se avsnitt 4.8). Sådana reaktioner kan vara allvarligare och potentiellt dödliga hos patienter som har uppvisat överkänslighetsreaktioner under tidigare infusioner även om de har premedicinerats med steroider och antihistaminer. Lämplig behandling ska finnas tillgänglig för omedelbar användning i händelse av en anafylaktisk reaktion vid behandling med RoActemra. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion / allvarlig infusionsrelaterad reaktion uppstår ska administreringen av RoActemra omedelbart avbrytas och behandlingen med RoActemra ska permanent avslutas.

Aktiv leversjukdom och nedsatt leverfunktion

Behandling med RoActemra, särskilt vid samtidig administrering av metotrexat, kan vara kopplat till ökade nivåer av levertransaminaser och därför bör försiktighet iakttas vid övervägande av behandling av patienter med aktiv leversjukdom eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hepatotoxicitet

Vid behandling med RoActemra har övergående eller återkommande lätta till måttliga förhöjningar av levertransaminaser rapporterats som vanligt förekommande (se avsnitt 4.8). En ökad frekvens av dessa förhöjningar observerades när potentiella levertoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat) användes i kombination med RoActemra. När det är kliniskt indicerat, bör andra leverfunktionstester inklusive mätning av bilirubin övervägas.

Allvarliga fall av läkemedelsinducerade leverskador, inklusive akut leversvikt, hepatit och ikterus har observerats vid användning av RoActemra (se avsnitt 4.8). Allvarlig leverskada inträffade inom tidsintervallet 2 veckor till mer än 5 år efter att behandling med RoActemra inletts. Fall av leversvikt som krävt levertransplantation har rapporterats. Uppmana patienter att omedelbart söka medicinsk vård om de upplever tecken eller symtom på leverskada.

Försiktighet bör iakttas vid övervägande att inleda behandling med RoActemra hos patienter med förhöjning av ALAT eller ASAT > 1,5 x ULN. Hos RA-, pJIA- eller sJIA-patienter med ALAT eller ASAT > 5 x ULN innan behandlingen inleds, rekommenderas inte att inleda behandling.

Hos patienter med RA, pJIA eller sJIA bör ALAT/ASAT monitoreras var 4:e till 8:e vecka under behandlingens första 6 månader och därefter var 12:e vecka. För rekommenderade dosjusteringar, inklusive utsättning av RoActemra, på grund av transaminasnivåer, se avsnitt 4.2. För ALAT- eller ASAT-förhöjningar > 3-5 x ULN, bekräftade med upprepad provtagning, bör behandlingen med RoActemra avbrytas.

Hematologiska avvikelser
Minskning i antal neutrofiler och trombocyter har förekommit efter behandling med 8 mg/kg tocilizumab i kombination med metotrexat (se avsnitt 4.8). Det kan finnas en ökad risk för neutropeni hos patienter som tidigare behandlats med en TNF-hämmare.

Hos patienter som inte tidigare behandlats med RoActemra rekommenderas inte initiering hos patienter med ett absolut antal neutrofiler (ANC) under 2 x 10⁹/ l. Försiktighet ska iakttas vid övervägande att inleda behandling med RoActemra hos patienter med lågt antal trombocyter (dvs trombocytantal under 100 x 10³/μl). Hos patienter med RA, sJIA eller pJIA som får ett ANC < 0,5 x 10⁹/l eller ett trombocytantal < 50 x 10³/μl rekommenderas inte fortsatt behandling.

Allvarlig neutropeni kan vara associerad med en ökad risk för allvarliga infektioner, dock har det hittills inte funnits något klart samband mellan minskning i neutrofiler och förekomst av allvarliga infektioner i kliniska studier med RoActemra.

Hos patienter med RA bör antalet neutrofiler och trombocyter monitoreras 4 till 8 veckor efter behandlingens början och därefter enligt gällande klinisk praxis. För rekommenderade dosjusteringar på grund av ANC och antal trombocyter, se avsnitt 4.2.

Hos patienter med sJIA eller pJIA bör antalet neutrofiler och trombocyter monitoreras vid tidpunkten för andra infusionen och därefter enligt klinisk praxis, se avsnitt 4.2.

Lipidparametrar
Förhöjningar av lipidparametrar inkluderande totalkolesterol, LDL, HDL och triglycerider observerades hos patienter som behandlats med tocilizumab (se avsnitt 4.8). Hos majoriteten av patienterna sågs ingen ökning i aterogent index och förhöjningar i totalt kolesterol svarade på behandling med lipidsänkande medel.

Hos patienter med RA, sJIA eller pJIA bör bedömning av lipidparametrar utföras 4 till 8 veckor efter att behandling med RoActemra påbörjats. Patienter bör omhändertas enligt lokala kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi.

Neurologiska rubbningar
Läkare bör vara uppmärksamma på symtom som kan tyda på nydebuterade centrala demyeliniserings-rubbningar. Risken för central demyelinisering vid behandling med RoActemra är för närvarande okänd.

Malignitet
Risken för malignitet är förhöjd hos patienter med RA. Immunomodulerande läkemedel kan öka risken för malignitet.

Vaccinationer
Levande och försvagat levande vaccin ska inte ges samtidigt med RoActemra eftersom klinisk säkerhet inte har fastställts. I en randomiserad öppen studie kunde vuxna RA-patienter som behandlats med RoActemra och metotrexat uppnå ett effektivt svar på både 23-valent pneumokockpolysackarid-vaccin och tetanustoxoidvaccin, som var jämförbart med det svar som sågs hos patienter som enbart behandlas med metotrexat. Det rekommenderas att alla patienter, särskilt de med sJIA eller pJIA, immuniseras enligt gällande vaccinationsriktlinjer innan RoActemra-behandling initieras. Intervallet mellan vaccinering med levande vaccin och initiering med RoActemra-behandling ska vara i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer för immunosuppressiva medel.

Kardiovaskulär risk
Patienter med RA har ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar. Riskfaktorer (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi) bör hanteras enligt gällande riktlinjer.

Kombination med TNF-hämmare
Det finns ingen erfarenhet av användning av RoActemra tillsammans med TNF-hämmare eller andra biologiska behandlingar hos patienter med RA, sJIA eller pJIA. RoActemra rekommenderas inte att användas tillsammans med andra biologiska läkemedel.

Natrium
Detta läkemedel innehåller 1,17 mmol (eller 26,55 mg) natrium per maxdos om 1200 mg. Detta ska tas i beaktande vid behandling av patienter som ordinerats natriumreducerad kost. Doser mindre än 1025 mg av detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg), dvs är i huvudsak ”natriumfritt”.

Covid-19-patienter

• Effekten av RoActemra är inte fastställd vid behandling hos patienter med covid -19 som inte har ökade CRP nivåer, se avsnitt 5.1.

• RoActemra ska inte administreras till patienter med covid-19 som inte får systemiska kortikosteroider då en ökning av dödlighet inte kan uteslutas i denna subgrupp, se avsnitt 5.1.

Infektioner

RoActemra ska inte administreras till covid-19-patienter om de har någon annan svår infektion samtidigt. Sjukvårdspersonal bör iaktta försiktighet vid övervägande av behandling med RoActemra hos patienter som tidigare haft återkommande eller kroniska infektioner eller underliggande tillstånd (t.ex. divertikulit, diabetes och interstitiell lungsjukdom) som kan göra patienten mottaglig för infektioner.

Hepatotoxicitet

Sjukhusinlagda patienter med covid-19 kan ha förhöjda ALAT- eller ASAT-nivåer. Multiorgansvikt med påverkan på levern har setts som en komplikation vid svår covid-19. Förhållandet mellan den potentiella nyttan av att behandla covid-19 och de potentiella riskerna vid akut behandling med tocilizumab ska ligga till grund för beslutet att administrera tocilizumab. Administrering av RoActemra rekommenderas inte till covid-19-patienter med ALAT eller ASAT över 10 x ULN. ALAT och ASAT ska monitoreras på patienter med covid-19 enligt gällande praxis.

Hematologiska avvikelser

Administrering till covid-19-patienter som har ANC < 1 x 10⁹ /l eller trombocytantal < 50 x 10³ /μl rekommenderas inte. Neutrofil- och trombocytantal ska monitoreras enligt gällande praxis, se avsnitt 4.2.

Pediatrisk population

Patienter med sJIA

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är ett allvarligt livshotande tillstånd som kan utvecklas hos patienter med sJIA. I kliniska studier har tocilizumab inte studerats hos patienter under en episod med aktivt MAS.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Samtidig administrering av en enkeldos av 10 mg/kg tocilizumab och 10-25 mg metotrexat en gång i veckan hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen av metotrexat.

Farmakokinetiska populationsanalyser visade inga effekter av metotrexat, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller kortikosteroider på tocilizumabs clearance.

Uttrycket av CYP450-leverenzymer hämmas av cytokiner, exempelvis IL-6 som stimulerar kronisk inflammation. Således kan CYP450-uttrycket bli omvänt när behandling med potenta cytokinhämmare, såsom tocilizumab, påbörjas.

In vitro-studier med humana hepatocytkulturer visade att IL-6 orsakade en reduktion i uttrycket av CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-enzymer. Tocilizumab normaliserar uttrycket av dessa enzymer.

I en studie på RA-patienter minskade nivåerna av simvastatin (CYP3A4) med 57 % en vecka efter en singeldos av tocilizumab, till en nivå liknande eller något högre än de som observerats hos friska frivilliga.

När behandlingen med tocilizumab påbörjas eller avslutas bör patienter som tar läkemedel som är individuellt dosjusterade och som metaboliseras via CYP450 3A4, 1A2 eller 2C9 (t.ex. metylprednisolon, dexametason, (med risk för utsättningssymtom orsakad av orala glukokortikoider), atorvastatin, kalciumhämmare, teofyllin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, ciklosporin eller bensodiazepiner) följas noggrant eftersom doserna kan komma att behöva ökas för att bibehålla den terapeutiska effekten. Till följd av den långa eliminationshalveringstiden (t_1/2), kan tocilizumabs effekt på CYP450-enzymaktiviteten kvarstå under flera veckor efter avslutad behandling.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder måste använda en effektivt preventivmetod under behandling och upp till 3 månader efter behandling.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med tocilizumab saknas. En djurstudie har visat en ökad risk för spontanaborter/embryo-, fosterdöd vid höga doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

RoActemra skall ej användas under graviditet förutom då det är absolut nödvändigt.

Amning
Det är inte känt om tocilizumab utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndring av tocilizumab i mjölk har inte studerats hos djur. Ett beslut om huruvida amning respektive behandling med RoActemra ska fortgå eller avbrytas ska tas med hänsyn till barnets nytta av att ammas och kvinnans nytta av behandling med RoActemra.

Fertilitet

Tillgängliga icke-kliniska data tyder inte på någon påverkan på fertiliteten under behandling med tocilizumab.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

RoActemra har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8, yrsel).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligast rapporterade biverkningarna (förekom hos ≥ 5 % av patienterna som behandlades med tocilizumab i monoterapi eller i kombination med DMARDs) för RA, sJIA, pJIA och CRS) var övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, huvudvärk, hypertoni och förhöjt ALAT.

De allvarligaste biverkningarna var allvarliga infektioner, komplikationer av divertikulit och överkänslighetsreaktioner.

De vanligast rapporterade biverkningarna (förekom hos ≥ 5 % av patienterna som behandlades med tocilizumab för covid-19) var förhöjda levertransaminaser, förstoppning och urinvägsinfektion.

Biverkningar från kliniska prövningar och/eller spontana fallrapporter som rapporterats efter marknadsintroduktionen, litteraturfall och fall från icke-interventionsstudieprogram är listade i tabell 1 och i tabell 2 är kategoriserade efter MedDRA organsystem. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) eller mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Patienter med RA

Säkerhetsprofilen av tocilizumab har studerats i 4 placebokontrollerade studier (studie II, III, IV och V), 1 metotrexat-kontrollerad studie (studie I) samt i studiernas förlängningsfas (se avsnitt 5.1).

Den dubbelblinda kontrollerade fasen var 6 månader i fyra studier (studie I, III, IV och V) och upp till 2 år i en av studierna (studie II). I de dubbelblinda kontrollerade studierna fick 774 patienter 4 mg/kg tocilizumab i kombination med metotrexat, 1870 patienter fick 8 mg/kg tocilizumab i kombination med metotrexat eller andra DMARDs, samt 288 patienter fick 8 mg/kg tocilizumab i monoterapi.

Den studerade populationen över lång tid omfattar samtliga patienter som behandlats med minst en dos av tocilizumab antingen i den dubbelblinda kontrollerade fasen eller i studiernas förlängningsfas. Av dessa 4009 patienter fick 3577 behandling i minst sex månader, 3296 i minst ett år, 2806 i minst två år och 1222 i tre år.

* Inkluderar förhöjda värden uppmätta som en del av rutinmässig monitorering av lab-värden (se text nedan)

¹  Se avsnitt 4.3

²  Se avsnitt 4.4

³  Denna biverkning identifierades genom övervakning efter marknadsintroduktionmen men observerades inte i kontrollerade kliniska studier. Frekvenskategorin uppskattades till den övre gränsen för 95% konfidensintervall, beräknat på det totala antalet patienter som exponerats för tocilizumab i kliniska studier.

Infektioner
I de kontrollerade studierna under 6 månader rapporterades 127 fall av infektion per 100 patientår med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD-behandling jämfört med 112 fall per 100 patientår i gruppen med placebo plus DMARD. I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av infektion med RoActemra 108 fall per 100 patientårs exponering.

I de kontrollerade kliniska studierna under 6 månader var frekvensen av allvarliga infektioner vid behandling med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs 5,3 fall per 100 patientårs exponering jämfört med 3,9 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med placebo plus DMARD. I monoterapistudien var frekvensen av allvarliga infektioner 3,6 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med tocilizumab och 1,5 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med metotrexat.

I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av allvarliga infektioner (bakteriella, virala och svampinfektioner) 4,7 fall per 100 patientår. Allvarliga infektioner, några med dödlig utgång, som rapporterades var: aktiv tuberkulos, som kan förekomma med intrapulmonell eller extrapulmonell sjukdom, invasiva pulmonella infektioner inklusive candidainfektion, aspergillos, koccidioidomykos och pneumocystis jiroveci, pneumoni, cellullit, herpes zoster, gastroenterit, divertikulit, sepsis och bakteriell artrit. Fall av opportunistiska infektioner har rapporterats.

Interstitiell lungsjukdom
Försämrad lungfunktion kan öka risken för att utveckla infektioner. Efter godkännandet har det kommit rapporter om interstitiell lungsjukdom (inklusive pneumoni och lungfibros), varav vissa med dödlig utgång.

Gastrointestinal perforation
I de kontrollerade kliniska studierna under 6 månader, var den totala frekvensen av gastrointestinal perforation 0,26 fall per 100 patientår med tocilizumab. I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av gastrointestinal perforation 0,28 fall per 100 patientår. Rapporter av gastrointestinal perforation vid tocilizumab rapporterades främst som komplikationer av divertikulit inklusive generaliserad purulent bukhinneinflammation, nedre gastrointestinal perforation, fistlar och abscess.

Infusionsrelaterade reaktioner
I de kontrollerade studierna under 6 månader rapporterades biverkningar i samband med infusion (utvalda händelser som uppstår under eller inom 24 timmar efter infusion) av 6,9 % patienter i gruppen med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD och av 5,1 % av patienterna i gruppen med placebo plus DMARD. Rapporterade fall under infusion var primärt episoder av hypertoni. Fall rapporterade inom 24 timmar efter avslutande av en infusion var huvudvärk och hudreaktioner (utslag och klåda). Dessa fall begränsade inte behandlingen.

Frekvensen av anafylaktiska reaktioner (påträffades hos totalt 8/4009 patienter, 0,2 %) var flerfaldigt högre med dosen på 4 mg/kg, jämfört med dosen på 8 mg/kg. Kliniskt signifikanta överkänslighetsreaktioner som associerades med tocilizumab och som krävde att behandlingen avbröts rapporterades hos totalt 56 av 4009 patienter (1,4 %) behandlade med tocilizumab i de kontrollerade och öppna kliniska studierna. Dessa reaktioner observerades framförallt under den andra till femte infusionen av tocilizumab (se avsnitt 4.4). Anafylaxi med dödlig utgång har rapporterats vid behandling med tocilizumab efter godkännandet (se avsnitt 4.4).

Immunogenicitet
Totalt 2876 patienter har testats för anti-tocilizumab antikroppar i de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna. Av de 46 patienter (1,6 %) som utvecklade anti-tocilizumab antikroppar, hade 6 en associerad medicinsk signifikant överkänslighetsreaktion som hos 5 patienter ledde till permanent utsättande av behandling. 30 patienter (1,1 %) utvecklade neutraliserande antikroppar.

Hematologiska avvikelser:
Neutrofiler
I de kontrollerade studierna under 6 månader förekom minskning av antal neutrofiler under 1 x 10⁹/l hos 3,4 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs jämfört med < 0,1 % av patienterna som fick placebo plus DMARDs. Ungefär hälften av patienterna som utvecklade ett ANC < 1 x 10⁹/l gjorde det inom 8 veckor efter att behandlingen påbörjats. Minskningar till under 0,5 x 10⁹/l rapporterades hos 0,3 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs. Infektioner med neutropeni har rapporterats.

Mönstret och incidensen av minskning av antal neutrofiler kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Trombocyter
I de kontrollerade studierna under 6 månader förekom minskning i antal trombocyter under 100 x 10³/μl hos 1,7 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs jämfört med < 1 % hos de som fick placebo plus DMARDs. Dessa minskningar inträffade utan att blödningar uppstod.

Mönstret och incidensen av minskning av antal trombocyter kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Mycket sällsynta rapporter om pancytopeni har förekommit efter marknadsintroduktionen.

Förhöjning av levertransaminaser
I de kontrollerade studierna under 6 månader observerades övergående förhöjning av ALAT/ASAT > 3 x ULN hos 2,1 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab jämfört med 4,9 % av patienterna som fick metotrexat och 6,5 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs jämfört med 1,5 % av patienterna som fick placebo plus DMARDs.

Tillägget av potentiella levertoxiska läkemedel (t. ex. metotrexat) till tocilizumab i monoterapi resulterade i ökad frekvens av dessa förhöjningar. Förhöjningar av ALAT/ASAT > 5 x ULN observerades hos 0,7 % av patienterna som fick tocilizumab i monoterapi och hos 1,4 % av patienterna som fick tocilizumab plus DMARD, av vilka majoriteten avbröt behandlingen med tocilizumab permanent. Incidensen av indirekt bilirubin högre än gränsen för normalvärde, insamlat som rutinmässigt laboratorievärde, var 6,2% hos patienter som behandlades med 8 mg/kg tocilizumab + DMARD under den dubbel-blinda kontrollerade perioden. Totalt 5,8 % av patienterna uppvisade ett förhöjt värde av indirekt bilirubin på > 1 till 2 x ULN och 0,4 % hade en ökning om > 2 x ULN.

Mönstret och incidensen av förhöjning av ALAT/ASAT kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Lipidparametrar
I de kontrollerade prövningarna under 6 månader, har förhöjningar av lipidparametrar såsom totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol och/eller HDL-kolesterol rapporterats som vanligt förekommande. Med rutinmässig provtagning visades det att ungefär 24 % av patienterna som behandlades med RoActemra i kliniska prövningar fick kvarstående förhöjningar av totalt kolesterol ≥ 6,2 mmol/l, med 15 % som fick kvarstående förhöjning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l. Förhöjningar av lipidparametrar svarade på behandling med lipidsänkande läkemedel.

Mönstret och incidensen av förhöjningar av lipidparametrar kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Maligniteter
Kliniska data är otillräckliga för att fastställa den potentiella incidensen av malignitet efter exponering av tocilizumab. Säkerhetsutvärderingar över lång tid pågår.

Hudreaktioner

Sällsynta fall av Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats efter marknadsgodkännandet.

Patienter med covid-19

Säkerhetsutvärderingen av RoActemra vid covid-19 baserades på 3 randomiserande, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (studierna ML42528, WA42380 och WA42511). Totalt fick 974 patienter RoActemra i dessa studier. Insamling av säkerhetsdata från RECOVERY var begränsad och presenteras inte här.

Följande biverkningar listade enligt MedDRA:s organsystemklass i tabell 2 har grundats på händelser som uppstod hos minst 3 % av patienterna behandlade med RoActemra och var mer vanliga än hos de patienter som fick placebo i den poolade säkerhetsutvärderade populationen från de kliniska studierna ML42528, WA42380 och WA42511.

¹ Patienterna räknas en gång per kategori oavsett antalet biverkningshändelser

² Inkluderar bedömda reaktioner rapporterade i studierna WA42511, WA42380 och ML42528

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

I den poolade säkerhetsutvärderbara populationen i studierna ML42528, WA42380 och WA42511 var frekvensen av infektioner/allvarliga infektioner balanserad mellan covid-19-patienter som fick tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n=974) jämfört med placebo (32,1 %/22,8 %, n=483).

Säkerhetsprofilen observerad i den behandlingsgrupp som fick systemiskt kortison vid studiestart var likvärdig med säkerhetsprofilen i den behandlingsgrupp som fick tocilizumab från den totala populationen som presenteras i tabell 2. I denna subgrupp inträffade infektioner och allvarliga infektioner hos 27,8 % respektive 18,1 % av de patienter som behandlades med tocilizumab intravenöst och hos 30,5 % respektive 22,9 % av de patienter som behandlades med placebo.

Avvikande laboratorievärden

Incidensen av avvikande laboratorievärden var med få undantag generellt liknande mellan patienterna med covid-19 som fick en eller två doser med RoActemra i.v. jämfört med de som fick placebo i de randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade studierna. Minskning av trombocyter och neutrofiler och förhöjt ALAT och ASAT var vanligare hos patienter som fick RoActemra i.v. jämfört mot placebo (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Patienter med sJIA och pJIA

Säkerhetsprofilen för tocilizumab i den pediatriska populationen sammanfattas i avsnitten om pJIA och sJIA, nedan. Generellt var biverkningar hos patienter med pJIA och sJIA av liknande slag som de som setts hos patienter med RA, se avsnitt 4.8.

Biverkningar hos patienter med pJIA och sJIA som behandlats med tocilizumab listas i tabell 3och presenteras enligt MedDRA organsystem. De korresponderande frekvenskategorierna för varje biverkning baseras på följande terminologi: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10) eller mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100).

1. Infusionsrelaterade reaktioner hos patienter med pJIA omfattade men var inte begränsade till huvudvärk, illamående och hypotoni

2. Infusionsrelaterade reaktioner hos patienter med sJIA omfattade men var inte begränsade till hudutslag, urtikaria, diarré, epigastriskt obehag, artralgi och huvudvärk

Patienter med pJIA
Säkerhetsprofilen för intravenöst RoActemra vid pJIA har studerats hos 188 patienter från 2 till 17 års ålder. Den totala patientexponeringen var 184,4 patientår. Förekomsten av biverkningar hos patienter med pJIA återfinns i tabell 3. De typer av biverkningar hos patienter med pJIA var snarlika de som setts hos patienter med RA och sJIA, se avsnitt 4.8. Nasofaryngit, huvudvärk, illamående och minskning i antalet neutrofiler rapporterades oftare hos patienter med pJIA jämfört med patienter med RA. Ökat kolesterol var mindre frekvent rapporterat hos patienter med pJIA än hos patienter med RA.

Infektioner
Frekvensen av infektioner i den totala pJIA populationen som exponerats för tocilizumab var 163,7 per 100 patientår. De vanligaste observerade händelserna var nasofaryngit och övre luftvägsinfektioner. Frekvensen av allvarliga infektioner var numeriskt högre hos patienter som vägde <30 kg och som behandlats med tocilizumab i dosen 10 mg/kg (12,2 per 100 patientår) jämfört med patienter som vägde ≥ 30 kg och som behandlats med tocilizumab i dosen 8 mg/kg (4,0 per 100 patientår). Incidensen av infektioner som ledde till dosavbrott var också numeriskt högre hos patienter som vägde <30 kg som behandlats med tocilizumab i dosen 10 mg/kg (21,4%) jämfört med patienter som vägde ≥ 30 kg som behandlats med tocilizumab i dosen 8 mg/kg (7,6%).

Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner definieras som händelser som uppstår under eller inom 24 timmar efter infusion. I den totala pJIA populationen som exponerats för tocilizumab upplevde 11 patienter (5,9%) infusionsrelaterade reaktioner under infusionen och 38 patienter (20,2%) upplevde en händelse inom 24 timmar efter en infusion. De vanligaste händelserna som inträffade under infusion var huvudvärk, illamående och hypotoni och inom 24 timmar efter infusion var händelserna yrsel och hypotoni. I allmänhet var biverkningarna som observerats under eller inom 24 timmar efter en infusion snarlika de som setts hos patienter med RA och sJIA, se avsnitt 4.8.

Inga kliniskt signifikanta överkänslighetsreaktioner associerade med tocilizumab som krävde att behandlingen avbröts, rapporterades.

Immunogenicitet
En patient i gruppen <30 kg som fick dosen 10 mg/kg, utvecklade positiva anti-tocilizumab-antikroppar utan att utveckla en överkänslighetsreaktion och avbröt därefter sitt deltagande i studien.

Neutrofiler
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden hos den totala pJIA populationen som exponerats för tocilizumab, förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 3,7% av patienterna.

Trombocyter
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden hos den totala pJIA populationen som exponerats för tocilizumab, hade 1% av patienterna en minskning i antalet trombocyter till ≤ 50 × 10³/μl utan associerade blödningar.

Förhöjning av levertransaminaser
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden hos den totala pJIA populationen som exponerats för tocilizumab, förekom en ökning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN hos 3,7% respektive <1% av patienterna.

Lipidparametrar
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i studien WA19977 med intravenöst RoActemra förekom hos 3,4% av patienterna efter studiestart en ökning av LDL-kolesterolvärdet till ≥ 130 mg/dl och hos 10,4% av patienterna en ökning av totalt kolesterolvärde till ≥ 200 mg/dl, någon gång under studiebehandlingen.

Patienter med sJIA
Säkerhetsprofilen för intravenöst RoActemra vid sJIA har studerats hos 112 patienter från 2 till 17 års ålder. I den 12 veckor långa dubbelblinda, kontrollerade fasen fick 75 patienter behandling med tocilizumab (8 mg/kg eller 12 mg/kg beroende på kroppsvikt). Efter 12 veckor eller vid tidpunkt för byte till RoActemra, på grund av sjukdomsförsämring, behandlades patienter i den öppna förlängningsfasen.

Generellt var biverkningarna hos patienter med sJIA av liknande slag som de biverkningar som setts hos patienter med RA, se avsnitt 4.8. Förekomsten av biverkningar hos patienter med sJIA återfinns i tabell 3. Patienter med sJIA upplevde en högre frekvens av nasofaryngit, minskning i antalet neutrofiler, förhöjda levertransaminaser och diarré jämfört med patienter med RA. Ökat kolesterol var mindre frekvent rapporterat hos patienter med sJIA än hos patienter med RA.

Infektioner
I den 12 veckor långa kontrollerade fasen var frekvensen av alla infektioner i gruppen med intravenöst RoActemra 344,7 fall per 100 patientår och 287,0 fall per 100 patientår i placebo-gruppen. I den öppna förlängningsfasen (Del II) förblev den totala frekvensen av infektioner liknande med 306,6 fall per 100 patientår.

I den 12 veckor långa kontrollerade fasen var frekvensen av allvarliga infektioner i gruppen med intravenöst RoActemra 11,5 fall per 100 patientår. Vid ett år i den öppna förlängningsfasen förblev den totala frekvensen av allvarliga infektioner stabil med 11,3 fall per 100 patientår. Rapporterade allvarliga infektioner var liknande de som setts hos RA-patienter med tillägg av varicella och otitis media.

Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner definieras som händelser som uppstår under eller inom 24 timmar efter infusion. I den 12 veckor långa kontrollerade fasen rapporterades händelser under infusionen hos 4% av patienterna i tocilizumab-gruppen. En händelse (angioödem) bedömdes som allvarlig och livshotande och patientens behandling i studien avslutades.

I den 12 veckor långa kontrollerade fasen uppvisade 16% av patienterna i tocilizumab-gruppen och 5,4% av patienterna i placebo-gruppen en händelse inom 24 timmar efter infusionen. I tocilizumab-gruppen inkluderade händelserna bland annat utslag, urtikaria, diarré, epigastriskt obehag, artralgi och huvudvärk. En av dessa händelser, urtikaria, bedömdes som allvarlig.

Kliniskt signifikanta överkänslighetsreaktioner i samband med tocilizumab som krävde att behandlingen avslutades rapporterades hos 1 av 112 patienter (<1%) behandlade med tocilizumab i den kontrollerade och fram till och med den öppna studien.

Immunogenicitet
Alla 112 patienter testades för anti-tocilizumab-antikroppar vid studiens start. Två patienter utvecklade anti-tocilizumab-antikroppar varav en av patienterna fick en överkänslighetsreaktion som resulterade i att behandlingen avslutades. Incidensen av bildning av anti-tocilizumab-antikroppar kan vara underskattad på grund av interferens av tocilizumab med analysen och den högre läkemedelskoncentrationen observerad hos barn jämfört med hos vuxna.

Neutrofiler
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 veckor långa kontrollerade fasen förekom en minskning i antal neutrofiler till under 1 x 10⁹/l hos 7% av patienterna i tocilizumab-gruppen och ingen minskning i placebo-gruppen.

I den öppna förlängningsfasen förekom en minskning i antal neutrofiler till under 1 x 10⁹/l hos 15% av patienterna i tocilizumab-gruppen.

Trombocyter
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 veckor långa kontrollerade fasen fick 3% av patienterna i placebo-gruppen och 1% av patienterna i tocilizumab-gruppen en minskning i antal trombocyter till ≤100 x 10³/μl.

I den öppna förlängningsfasen förekom minskning i trombocytantal till under 100 x 10³/μl hos 3 % av patienterna i tocilizumab-gruppen utan relaterade händelser av blödning.

Förhöjning av levertransaminaser
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 veckor långa kontrollerade fasen förekom förhöjning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN hos 5% respektive 3% av patienterna i tocilizumab-gruppen och hos 0% i placebo-gruppen.

I den öppna förlängningsfasen förekom förhöjning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN hos 12% respektive 4% av patienterna i tocilizumab-gruppen.

Immunoglobulin G
IgG-nivåer minskar under behandling. En minskning till den nedre gränsen för normalvärde förekom hos 15 patienter någon gång under studien.

Lipidparametrar
Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 veckor långa kontrollerade fasen (studie WA18221) förekom hos 13,4% av patienterna efter studiestart en ökning av LDL-kolesterolvärdet till ≥ 130 mg/dl och hos 33,3% av patienterna en ökning av totalt kolesterolvärde till ≥ 200 mg/dl någon gång under studiebehandlingen.

I den öppna förlängningsfasen (studie WA18221) förekom hos 13,2% av patienterna efter studiestart en ökning av LDL-kolesterolvärdet till ≥ 130 mg/dl och hos 27,7% av patienterna en ökning av totalt kolesterolvärde till ≥ 200 mg/dl någon gång under studiebehandlingen.

Patienter med CRS

Säkerheten av tocilizumab vid CRS har utvärderats i en retrospektiv analys av data från kliniska studier där 51 patienter behandlades med 8 mg/kg (12 mg/kg för patienter som väger under 30 kg) intravenöst tocilizumab, med eller utan tillägg av högdos kortikosteroider vid allvarlig eller livshotande CAR T-cellsinducerad CRS. En median på 1 dos tocilizumab (intervall, 1-4 doser) administrerades.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns begränsade data tillgängliga om överdosering med RoActemra. Ett fall av oavsiktlig överdos rapporterades där en patient med multipelt myelom fick en enkeldos på 40 mg/kg. Inga biverkningar observerades.

Inga allvarliga biverkningar observerades hos friska försökspersoner som fick en enkeldos på upp till 28 mg/kg, däremot observerades dosbegränsande neutropeni.

Pediatrisk population

Inget fall av överdosering har observerats hos den pediatriska populationen.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunosuppressiva medel, interleukinhämmare; ATC-kod L04AC07.

Verkningsmekanism
Tocilizumab binder specifikt till både mebranbundna och lösliga IL-6-receptorer (mIL-6R och sIL-6R). Tocilizumab har visats hämma sIL-6R- och mIL-6R-medierad signalering. IL-6 är en pleiotropisk pro-inflammatorisk cytokin som produceras av flera olika celltyper inklusive T- och B-celler, monocyter och fibroblaster. IL-6 är involverat i olika fysiologiska processer såsom T-cellsaktivering, induktion av immunoglobulin-sekretion, induktion av syntes av hepatiska akutfasproteiner och stimulering av hematopoes. IL-6 har kopplats samman med patogenesen av sjukdomar inklusive inflammatoriska sjukdomar, osteoporos och neoplasi.

Farmakodynamiska effekter

I kliniska studier på RA-patienter behandlade med tocilizumab observerades snabba minskningar i CRP, erytrocyt-sedimentationshastigheten (ESR), serumamyloid A (SAA) och fibrinogen. Överensstämmande med effekten på akutfasreaktanter associerades behandling med tocilizumab med reduktion i trombocytantal inom det normala intervallet. Ökningar av hemoglobinnivåer observerades, på grund av tocilizumabs minskning av IL-6-drivna effekter på hepcidinproduktion vilket leder till ökad tillgänglighet av järn. Hos patienter som behandlats med tocilizumab sågs minskningar av CRP-nivåer till inom normalintervallet så tidigt som vecka 2 och minskningarna kvarstod under behandlingen.

Hos friska personer som fick tocilizumab i doser mellan 2 och 28 mg/kg var det aboluta antalet neutrofiler lägst dag 3-5 efter administrering. Återhämtningen till utgångsvärdet var dosberoende. RA patienter uppvisade liknande mönster av absoluta antalet neutrofiler efter administrering av tocilizumab (se avsnitt 4.8).

Hos covid-19-patienter som fått en dos av tocilizumab 8 mg/kg administrerad intravenöst sågs minskningar av CRP-värde till inom normalintervall så tidigt som dag 7.

Patienter med RA

Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av tocilizumab på lindring av tecken och symtom av RA bedömdes i fem randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier. Studierna I-V inkluderade patienter ≥ 18 år med aktiv RA diagnostiserad enligt kriterierna från ”American College of Rheumatology” (ACR) och med minst åtta ömma och sex svullna leder vid behandlingsstart.

I studie I administrerades tocilizumab intravenöst var fjärde vecka som monoterapi. I studierna II, III och V administrerades tocilizumab intravenöst var fjärde vecka i kombination med metotrexat eller placebo i kombination med metotrexat. I studie IV administrerades tocilizumab intravenöst var fjärde vecka i kombination med andra DMARDs, eller placebo i kombination med andra DMARDs. Det primära effektmåttet för samtliga fem studier var andelen patienter som uppnådde ACR 20 i vecka 24.

Studie I utvärderade 673 patienter som inte hade behandlats med metotrexat inom sex månader före randomiseringen och som inte hade avslutat tidigare metotrexat-behandling på grund av kliniskt betydelsefull toxisk effekt eller avsaknad av klinisk effekt. Majoriteten (67 %) av patienterna var metotrexat-naiva. Doser på 8 mg/kg av tocilizumab gavs var fjärde vecka som monoterapi. Den jämförande gruppen fick metotrexat varje vecka (dos titrerad från 7,5 mg till maximalt 20 mg varje vecka över en åtta-veckors period).

Studie II, en två-års studie med planerade analyser i vecka 24, vecka 52 och vecka 104, utvärderade 1196 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av metotrexat. Doser på 4 eller 8 mg/kg av tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka som blindad behandling i 52 veckor i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka). Efter 52 veckor kunde patienten få tocilizumab 8 mg/kg i en öppen fas. Av de patienter som ursprungligen randomiserats till placebo + metotrexat fick 86% tocilizumab 8 mg/kg i en öppen fas under år 2. Det primära effektmåttet i vecka 24 var andelen patienter som uppnådde ACR 20. De co-primära effektmåtten i vecka 52 och 104 var prevention av ledskada och förbättring av fysisk funktion.

Studie III utvärderade 623 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av metotrexat. Doser på 4 eller 8 mg/kg tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka).

Studie IV utvärderade 1220 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av sin anti-reumatiska behandling, inklusive en eller flera DMARDs. Doser på 8 mg/kg tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila DMARDs.

Studie V utvärderade 499 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt eller var intoleranta mot en eller flera TNF-hämmare. Behandlingen med TNF-hämmare avbröts före randomisering. Doser på 4 eller 8 mg/kg tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka).

Kliniskt svar
I alla studier hade patienter som behandlats med 8 mg/kg tocilizumab statistisk signifikant högre ACR 20, 50, 70 vid 6 månader jämfört med kontrollgrupperna (tabell 4). I studie I visade 8 mg/kg tocilizumab överlägsenhet (superiority) mot metotrexat, den aktiva komparatorn.

Behandlingens effekt var liknande hos patienter oberoende av reumatoid faktor-status, ålder, kön, etnicitet, antal tidigare behandlingar och sjukdomsstatus. Tid till insättande av klinisk effekt var snabb (så tidigt som 2 veckor) och omfattningen av effekten fortsatte att förbättras under behandlingen. I de öppna långtidsuppföljningarna I-V sågs en bestående effekt över 3 år.

Hos patienter behandlade med 8 mg/kg tocilizumab, noterades signifikanta förbättringar av alla individuella komponenter av ACR (antal ömma och svullna leder, patientens och läkarens globala bedömning, funktionsindex, smärtvärdering och CRP) i jämförelse med patienter som fått placebo plus metotrexat eller andra DMARDs i alla studier.

Patienter i studie I-V hade ett medelvärde i DAS28 (Disease Activity Score) på 6,5-6,8 före behandlingsstart. Signifikanta minskningar i DAS28 från behandlingsstart (medelförbättring) på 3,1-3,4 observerades hos tocilizumab-behandlade patienter jämfört med patienter i kontrollgrupperna (1,3-2,1). Andelen patienter som uppnådde en klinisk DAS28 remission (DAS28<2,6) var signifikant högre vid vecka 24 hos patienter som fick tocilizumab (28-34 %) jämfört med 1-12 % av patienterna i kontrollgrupperna. I studie II uppnådde 65% av patienterna DAS28< 2.6 vid vecka 104 jämfört med 48 % av patienterna vid vecka 52 jämfört med 33 % av patienterna vid vecka 24.

I en poolad analys av studierna II, III och IV var andelen patienter som uppnådde ACR 20, 50 och 70 signifikant högre (59 % jämfört med 50 %, 37 % jämfört med 27 % respektive 18 % jämfört med 11 %) i gruppen med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD jämfört med gruppen med 4 mg/kg tocilizumab plus DMARD (p<0,03). På samma sätt var andelen patienter som uppnådde DAS28 remission (DAS28<2,6) signifikant högre (31 % jämfört med 16 %) hos patienter som behandlades med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD än hos patienter som behandlades med 4 mg/kg tocilizumab plus DMARD (p<0,0001).

TCZ - tocilizumab
MTX - metotrexat
PBO - placebo
DMARD - sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel
** - p<0,01, TCZ jämfört med PBO + MTX/DMARD
*** - p<0,0001, TCZ jämfört med PBO + MTX/DMARD

Stor klinisk effekt
Efter 2 års behandling med tocilizumab plus metotrexat nådde 14% av patienterna stor klinisk effekt (bibehållande av ACR 70 respons i minst 24 veckor).

Röntgenologisk respons
I studie II hos patienter med ett otillräckligt svar av metotrexat utvärderades hämning av strukturell ledskada röntgenologiskt. Detta uttrycktes som en ändring i modifierad ”Sharp score” och dess komponenter; antal erosioner (erosion score) och minskning av ledspalten (joint space narrowing score). Hämning av strukturell ledskada visades genom signifikant mindre röntgenologisk progression hos patienter som fick tocilizumab jämfört med kontrollgruppen (tabell 5).

I den öppna uppföljningsfasen av Studie II, bibehölls progressionshämningen av strukturell ledskada hos patienter som fick tocilizumab och metotrexat under andra behandlingsåret. Den genomsnittliga ändringen från ursprungsvärdet vid vecka 104 i totalt Sharp-Genant värde var signifikant lägre hos patienter som randomiserades till tocilizumab 8 mg/kg plus metotrexat (p<0.0001) jämfört med patienter som randomiserades till placebo plus metotrexat.

PBO - placebo
MTX - metotrexat
TCZ - tocilizumab
JSN - “Joint space narrowing”(minskning av ledspalt)
* - p ≤ 0,0001, TCZ jämfört med PBO + MTX
** - p<0,005, TCZ jämfört med PBO + MTX

Efter ett års behandling med tocilizumab och metotrexat hade 85% av patienterna (n=348) ingen progression av strukturell ledskada, definierat som en ändring i Total Sharp Score 0 eller mindre, jämfört med 67% av patienterna som fick placebo plus metotrexat (n=290) (p≤0,001). Detta kvarstod oförändrat efter två års behandling (83%, n=353). 93% (n=271) av patienterna hade ingen progression mellan vecka 52 och 104.

Hälsorelaterade effekter och livskvalitet
Patienter behandlade med tocilizumab rapporterade en förbättring av alla patientrapporterade effekter i frågeformulären HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), SF-36 (Short Form-36) och FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Statistiskt signifikanta förbättringar i HAQ-DI-resultat observerades hos patienter behandlade med RoActemra jämfört med patienter behandlade med DMARDs. I den öppna uppföljningsfasen av Studie II, har förbättringen i fysisk funktion kvarstått i upp till 2 år. Vid vecka 52 var den genomsnittliga ändringen i HAQ-DI -0.58 i gruppen med tocilizumab 8mg/kg plus metotrexat jämfört med -0.39 i gruppen med placebo plus metotrexat. Den genomsnittliga ändringen i HAQ-DI kvarstod vid vecka 104 i gruppen som fick tocilizumab 8mg/kg plus metotrexat (-0.61).

Hemoglobinnivåer
Statistiskt signifikanta förbättringar av hemoglobinnivåer observerades med tocilizumab jämfört med DMARDs (p< 0,0001) vid vecka 24. Medelvärdena av hemoglobinnivåer ökade vecka 2 och förblev inom normalintervallet till vecka 24.

Tocilizumab jämfört med adalimumab i monoterapi

Studie VI (WA19924), en 24 veckors dubbelblind studie som jämförde tocilizumab i monoterapi med adalimumab i monoterapi, utvärderade 326 patienter med RA vilka var intoleranta mot metotrexat eller hos vilka fortsatt behandling med metotrexat ansågs olämplig (inklusive otillräckligt svar på metotrexat). Patienter i tocilizumab-gruppen erhöll en intravenös infusion av tocilizumab (8 mg/kg) var fjärde vecka och en subkutan injektion med placebo varannan vecka. Patienter i adalimumab-gruppen erhöll en subkutan injektion med adalimumab (40 mg) varannan vecka och en intravenös infusion med placebo var fjärde vecka.

En statistiskt signifikant bättre behandlingseffekt sågs till förmån för tocilizumab över adalimumab med avseende på kontroll av sjukdomsaktivitet efter 24 veckors behandling för den primära effektparametern som var förändring i DAS28 samt för alla sekundära effektparametrar (tabell 6).

^a p-värdet är för alla effektparametrar justerat för region och duration av RA och dessutom utgångsvärdet för alla övriga effektparametrar.

^b Non-responder Imputation har använts för saknade data. Korrigering för mångfald med hjälp av Bonferroni-Holmmetoden.

Den övergripande kliniska biverkningsprofilen var liknande mellan tocilizumab och adalimumab. Andelen patienter med allvarliga biverkningar var likvärdig mellan behandlingsgrupperna (tocilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). Biverkningarna i tocilizumab-gruppen överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för tocilizumab och rapporterades med en liknande frekvens jämfört med den i tabell 1. En högre incidens av infektioner och infestationer rapporterades i tocilizumab-gruppen (48% mot 42%) utan någon skillnad i förekomsten av allvarliga infektioner (3,1%). Båda behandlingarna i studien medförde samma mönster av förändringar i laboratorievärden (minskat antal neutrofiler och trombocyter, ökning av ALAT, ASAT och lipider). Dock var storlek på förändring och frekvens av markanta avvikelser högre med tocilizumab jämfört med adalimumab. Fyra (2,5%) patienter i tocilizumabgruppen och två (1,2%) patienter i adalimumab-gruppen upplevde ett minskat antal neutrofiler av CTC grad 3 eller 4. Elva (6,8%) patienter i tocilizumab-gruppen och fem (3,1%) patienter i adalimumab-gruppen upplevde ökningar i ALAT av CTC grad 2 eller högre. Den genomsnittliga LDL-ökning från studiestart var 0,64 mmol/l (25 mg/dl) för patienter i tocilizumab-gruppen och 0,19 mmol/l (7 mg/dL) för patienter i adalimumab-gruppen. Säkerheten som observerats i tocilizumab-gruppen var i enlighet med den kända säkerhetsprofilen för tocilizumab och inga nya eller oväntade biverkningar observerades (se tabell 1).

Patienter med tidig RA och som inte tidigare behandlats med metotrexat

Studie VII (WA19926), en två-års studie med planerad primär analys vecka 52, utvärderade 1162 vuxna patienter med måttlig till svår aktiv tidig RA och som inte tidigare behandlats med metotrexat (genomsnittlig sjukdomsduration ≤ 6 månader). Ungefär 20% av patienterna hade tidigare fått behandling med andra DMARD än metotrexat. Denna studie utvärderade behandlingseffekten av 4 eller 8 mg/kg tocilizumab administerad intravenöst var fjärde vecka i kombination med metotrexat, 8 mg/kg tocilizumab administerad intravenöst i monoterapi och metotrexat i monoterapi genom att studera förbättring av tecken, symtom och progressionshastighet av ledskada under 104 veckor. Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde DAS28 remission (DAS28 < 2,6) vid vecka 24. En signifikant högre andel av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus metotrexat och patienterna som fick tocilizumab i monoterapi uppnådde det primära effektmåttet jämfört med dem som fick metotrexat i monoterapi. Gruppen som fick 8 mg/kg tocilizumab plus metotrexat uppvisade också statistiskt signifikanta resultat för de huvudsakliga sekundära effektmåtten. Numeriskt högre respons observerades i gruppen som fick 8 mg/kg tocilizumab i monoterapi jämfört med gruppen som fick metotrexat i monoterapi för alla sekundära effektmått, inklusive röntgenologiska effektmått. I denna studie analyserades även ACR/EULAR Boolean remission och SDAI remission som fördefinierade explorativa effektmått, där högre respons observerades i tocilizumab-grupperna. Resultaten från studie VII visas i tabell 7.

mTSS – ”modified Total Sharp Score”

JSN – “Joint space narrowing” (minskning av ledspalt)

Samtliga effektresultat i jämförelse med placebo + metotrexat. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

^‡p-värde <0,05 jämfört med placebo + metotrexat, men effektmåtten var explorativa (inte inkluderade i hierarkin av statistiska tester och har därför inte kontrollerats för multiplicitet).

COVID-19

Klinisk effekt

RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy), Kollaborativ gruppstudie på sjukhusinlagda vuxna diagnostiserade med covid-19

RECOVERY var en stor, randomiserad, kontrollerad, öppen, multicenterplattformsstudie som utfördes i Storbritannien för att utvärdera effekt och säkerhet för möjliga behandlingar hos sjukhusinlagda vuxna patienter med svår covid-19. Alla lämpliga patienter fick standardvård och genomgick en initial (huvudsaklig) randomisering. Patienter som var lämpliga för studien hade kliniskt misstänkt eller laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion och inga medicinska kontraindikationer för någon av behandlingarna. Patienter med klinisk evidens för progressiv covid-19 (definierad som syremättnad <92 % i rumsluft eller som fick syrgasbehandling, och CRP ≥75 mg/l) uppfyllde kriterierna för en andra randomisering till att få antingen intravenös tocilizumab eller enbart standardvård.

Effektanalyser utfördes i intent-to-treat-(ITT)-populationen bestående av 4 116 patienter som randomiserades till 2022 patienter som fick tocilizumab + standardvård och 2094 patienter som enbart fick standardvård. Demografi och sjukdomskarakteristika i ITT population var vid studiestart väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Deltagarnas genomsnittliga ålder var 63,6 år (standardavvikelse [SD] 13,6 år). Flertalet patienter var män (67 %) och vita (76 %). Mediannivån (intervall) för CRP var 143 mg/l (75‑982).

Vid studiestart behandlades 0,2 % (n=9) av patienterna inte med kompletterande syrgastillförsel, 45 % av patienterna fick lågflödessyrgasbehandling, 41 % av patienterna behövde icke-invasiv ventilation eller högflödessyrgasbehandling och 14 % av patienterna behövde invasiv mekanisk ventilation; 82 % behandlades med systemiska kortikosteroider (definierat, patienter som startar behandling med systemiska kortikosteroider antingen före randomiseringen eller vid tidpunkten för randomiseringen). De vanligaste komorbiditeterna var diabetes (28,4 %), hjärtsjukdom (22,6 %) och kronisk lungsjukdom (23,3 %).

Primärt effektmått var tiden till död fram till dag 28. Hazardkvot för tocilizumab + standardvård jämfört med enbart standardvård var 0,85 (95 % KI: 0,76 till 0,94), ett statistiskt signifikant resultat (p=0,0028). Sannolikheten att dö fram till dag 28 beräknades till 30,7 % för patienterna i tocilizumabgruppen och 34,9 % för dem som fick standardvård. Riskskillnaden beräknades vara ‑4,1 % (95 % KI: ‑7,0 % till ‑1,3 %), vilket överensstämde med den primära analysen. Hazardkvoten i den förspecificerade subgruppen som fick systemiska kortikosteroider vid studiestart var 0,79 (95 % KI: 0,70 till 0,89), och för den förspecificerade subgruppen som inte fick systemiska kortikosteroider vid studiestart var den 1,16 (95 % KI: 0,91 till 1,48).

Mediantiden till utskrivning från sjukhus var 19 dagar i gruppen som fick tocilizumab + standardvård och >28 dagar i gruppen som fick standardvård (hazardkvot [95 % KI] = 1,22 [1,12 till 1,33]).

Bland patienterna som inte behövde invasiv mekanisk ventilation vid studiestart var andelen patienter som behövde mekanisk ventilation eller hade dött fram till dag 28 35 % (619/1 754) i gruppen som fick tocilizumab + standardvård och 42 % (754/1 800) i armen som fick enbart standardvård (hazardkvot [95 % KI] = 0,84, [0,77 till 0,92] p<0,0001).

Pediatrisk population

Patienter med sJIA

Klinisk effekt

Effekten av tocilizumab för behandling av aktiv sJIA bedömdes i en 12 veckor lång randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, studie med två parallella studiegrupper. Inkluderade patienter i studien hade en total sjukdomsduration om minst 6 månader och aktiv sjukdom men hade inte något akut skov som krävde kortikosteroid-doser på mer än 0,5 mg/kg prednison-ekvivalenter. Effekten av behandling vid makrofagaktiveringssyndrom har inte undersökts.

Patienter (behandlade med eller utan metotrexat) randomiserades (tocilizumab:placebo = 2:1) till en av två behandlingsgrupper. 75 patienter fick tocilizumab-infusioner varannan vecka, antingen 8 mg/kg för patienter ≥30 kg eller 12 mg/kg för patienter <30 kg, och 37 patienter fick placebo-infusioner varannan vecka. Uttrappning av kortikosteroider tilläts från vecka sex för patienter som uppnådde ett JIA ACR70-respons. Efter 12 veckor eller tidigare på grund av sjukdomsförsämring, behandlades patienterna i den öppna fasen med dos beroende på vikt.

Kliniskt svar

Det primära effektmåttet var andelen patienter med åtminstone 30% förbättring i JIA ACR (JIA ACR30-respons) vid vecka 12 och avsaknad av feber (ingen temperatur ≥37,5°C under de föregående 7 dagarna). Åttiofem procent (64/75) av tocilizumab-behandlade patienter och 24,3% (9/37) placebo-behandlade patienter uppnådde detta effektmått. Andelarna uppvisade högst signifikant skillnad (p<0,0001).

Andelen patienter som uppnådde JIA AC 30, 50, 70 och 90 respons visas i tabell 8.

¹p<0,0001, tocilizumab vs. placebo

Systemiska effekter

Hos de tocilizumab-behandlade patienterna var 85% av dem som hade feber på grund av sJIA vid studiestart feberfria (ingen temperaturmätning ≥37,5°C under de föregående 14 dagarna) vid vecka 12 jämfört med 21 % av placebo-patienterna (p<0,0001).

Den justerade medelförändringen i smärt-VAS efter 12 veckor med tocilizumab-behandling var en minskning om 41 punkter på en skala på 0 – 100 jämfört med en minskning om 1 för placebo-patienterna (p<0,0001).

Uttrappning av kortikosteroider

Patienter som uppnådde en JIA ACR70-respons tilläts minska kortikosteroid-dosen. 17 (24%) patienter behandlade med tocilizumab jämfört med 1 (3%) placebo-patient kunde minska sin kortikosteroid-dos med åtminstone 20% utan att uppleva ett efterföljande JIA ACR30-skov eller förekomst av systemiska symtom till vecka 12 (p=0,028). Minskningen av kortokosteroider fortsatte, med 44 patienter utan orala kortikosteroider vid vecka 44, med bibehållen JIA ACR-respons.

Hälsorelaterade effekter och livskvalitet

Vid vecka 12 var andelen patienter behandlade med tocilizumab som uppvisade en klinisk förbättring (mätt som MCID (minimal clinically important difference)) i Childhood Health Assessment Questionnaire-Disability Index (definierat som en individuell minskning av total score på ≥0,13) signifikant högre än bland placebo-behandlade patienter, 77% jämfört med 19% (p<0,0001).

Laboratorieparametrar

Femtio av sjuttiofem (67%) av de tocilizumab-behandlade patienterna hade ett ursprungligt hemoglobin < LLN. Fyrtio (80%) av dessa patienter hade en ökning av sitt hemoglobin till inom normalintervallet vid vecka 12, jämfört med 2 av 29 (7%) av placebo-behandlade patienter med ursprungligt hemoglobin <LLN (p<0,0001).

Patienter med pJIA
Klinisk effekt
Effekten av tocilizumab bedömdes i en tredelad studie, WA19977, som inkluderade en öppen förlängningsfas hos barn med aktiv pJIA. Del I bestod av en 16 veckors inledningsperiod med aktiv behandling med tocilizumab (n = 188) följt av del II, en 24 veckors randomiserad dubbelblind placebokontrollerad utsättningsperiod (n = 163) följt av del III, en 64 veckors öppen period. I del 1 erhöll berättigade patienter ≥ 30 kg, 4 doser av tocilizumab 8 mg/kg intravenöst, 1 dos var fjärde vecka. Patienter <30 kg randomiserades i förhållandet 1:1 för att få 4 doser av tocilizumab antingen 8 mg/kg eller 10 mg/kg, intravenöst var fjärde vecka. Patienter som fullföljde del I av studien och uppnådde minst ett JIA ACR30-respons vid vecka 16 jämfört med studiestart fick gå in i den blindade utsättningsperioden (del II) av studien. I del II av studien randomiserades patienterna till tocilizumab (samma dos som i del I) eller placebo i förhållandet 1:1 och stratifierades genom samtidig användning av metotrexat och kortikosteroider. Varje patient fortsatte i del II av studien till vecka 40 eller till patienten uppfyllde kriterierna för ett JIA ACR30-skov (i förhållande till vecka 16) och kvalificerades för escape-behandling med tocilizumab (samma dos som i del I).

Kliniskt svar
Det primära effektmåttet var andelen patienter med ett JIA ACR30-skov vid vecka 40 jämfört med vecka 16. Fyrtioåtta procent (48,1%, 39/81) av patienterna som behandlades med placebo fick ett skov jämfört med 25,6% (21/82) av patienterna som behandlades med tocilizumab. Dessa förhållanden var statistiskt signifikant (p = 0,0024) skilda.

Vid slutet av del I, var JIA ACR 30/50/70/90-responsen 89,4%, 83,0%, 62,2% respektive 26,1%.

I tabell 9 redovisas andelen patienter som under utsättningsperioden (del II) uppnådde JIA ACR 30, 50 och 70-respons vid vecka 40 jämfört med vid studiestart. I denna statistiska analys klassades patienter, som fick skov (och övergick till tocilizumab) under del II eller som avbröt, som non-responders. En kompletterande analys av JIA ACR-respons, med hänsyn tagen till observerade data vid vecka 40, oavsett skov, visade att vid vecka 40 hade 95,1% av patienterna som fått kontinuerlig behandling med tocilizumab, uppnått JIA ACR 30 eller högre.

* p<0,01, tocilizumab jämfört med placebo

Antalet aktiva leder reducerades signifikant jämfört med vid studiestart hos patienter som fick tocilizumab jämfört med placebo (de justerade genomsnittliga förändringarna var -14,3 jämfört med -11,4, p = 0,0435). Läkarens globala bedömning av sjukdomsaktiviteten, mätt på en skala från 0 till 100 mm, visade en större minskning av sjukdomsaktivitet för tocilizumab jämfört med placebo (de justerade genomsnittliga förändringarna var -45,2 mm jämfört med -35,2 mm, p = 0,0031).

Den justerade genomsnittliga förändringen i smärta mätt enligt VAS-skalan var, efter 40 veckors behandling med tocilizumab, 32,4 mm på en skala från 0 till 100 mm jämfört med en minskning med 22,3 mm för placebo-patienter (hög statistisk signifikans, p = 0,0076).

Responsfrekvenserna för ACR var numeriskt lägre för patienter med tidigare biologisk behandling vilket framgår av tabell 10 nedan.

Patienter som randomiserats till tocilizumab hade färre ACR30-skov och högre totala ACR-responser än patienter som fick placebo oavsett tidigare biologisk behandling.

CRS

Effekten av RoActemra vid behandling av CRS utvärderades i en retrospektiv analys av data från kliniska studier med CAR T-cellterapier (tisagenlecleucel och axicabtagene ciloleucel) för hematologiska maligniteter. Patienter som kunde utvärderas hade behandlats med tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg för patienter <30 kg) med eller utan tillägg av högdos kortikosteroider för svår eller livshotande CRS; endast den första episoden av CRS inkluderades i analysen. Effektpopulationen för tisagenlecleucel-kohorten inkluderade 28 män och 23 kvinnor (totalt 51 patienter) med medianålder 17 år (intervall 3-68 år). Mediantiden från start av CRS till första dosen av tocilizumab var 3 dagar (intervall 0-18 dagar). Återhämtning från CRS definierades som frånvaro av feber och vasopressorer i minst 24 timmar. Patienter ansågs vara responders om CRS upphörde inom 14 dagar efter den första dosen tocilizumab, om inte mer än 2 doser av RoActemra behövdes och inga andra läkemedel än RoActemra och kortikosteroider användes vid behandlingen. Trettinio patienter (76,5%; 95% KI: 62,5% -87,2%) uppnådde en respons. I en oberoende kohort med 15 patienter (intervall: 9-75 år) med axicabtagene ciloleucel-inducerad CRS svarade 53%.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har frångått kravet om att resultaten från studier med RoActemra i alla undergrupper av pediatrisk population vid behandling av cytokinfrisättningssyndrom associerad med kimerisk antigenreceptor (CAR) T-cellbehandling ska skickas in.

Covid-19

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för RoActemra för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av covid-19.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Intravenös administrering

Patienter med RA

Farmakokinetiken för tocilizumab fastställdes genom en populationsfarmakokinetisk analys av en databas bestående av 3552 patienter med RA, behandlade med en timmes infusion av 4 eller 8 mg/kg tocilizumab var fjärde vecka under 24 veckor eller med 162 mg tocilizumab givet subkutant antingen en gång per vecka eller en gång varannan vecka under 24 veckor.

Följande parametrar (predikterat medelvärde ±SD) beräknades för en dos på 8 mg/kg tocilizumab givet var fjärde vecka: steady-state area under kurva (AUC) = 38000 ± 13000 µg •h/ml, dalkoncentration (C_min) =15,9 ± 13,1 µg/ml och maximal koncentration (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml. Ackumulationsration för AUC och C_max var små, 1,32 respektive 1,09. Ackumulationsratiot var högre för C_min (2,49), vilket var förväntat baserat på ett icke-linjärt clearance-bidrag vid lägre koncentrationer. Steady-state uppnåddes efter den första administreringen för C_max, efter 8 veckor för AUC och efter 20 veckor för C_min. AUC, C_min och C_max för tocilizumab ökade vid ökad kroppsvikt. Vid kroppsvikt ≥100 kg, var den förutspådda genomsnittliga (±SD) stedy-state AUC, C_min och C_max för tocilizumab 50000 ± 16800 µg •h/ml, 24,4 ± 17,5 µg/ml respektive 226 ± 50,3 µg/ml, vilket är högre än genomsnittet för den ovan analyserade patientgruppen (dvs alla kroppsvikter). Dos-responskurvan för tocilizumab planar ut vid högre doser, vilket resulterar i mindre effektvinster för varje stegvis ökning av tocilizumabkoncentrationen. Den kliniskt betydelsefulla ökningen i effekt har ej kunnat visas för patienter som behandlats med tocilizumabdoser > 800 mg. Därför rekommenderas ej doser överskridande 800 mg per infusion (se avsnitt 4.2).

Covid-19-patienter

Farmakokinetiken för tocilizumab karakteriserades med användning av en populationsfarmakokinetisk analys av en databas bestående av 380 vuxna covid-19 patienter i studie WA42380 (COVACTA) och studie CA42481 (MARIPOSA) som behandlades med en enstaka infusion av 8 mg/kg tocilizumab eller två infusioner med minst 8 timmars mellanrum. Följande parametrar (predikterat medelvärde +SD) beräknades för en dos på 8 mg/kg tocilizumab: arean under kurvan över 28 dagar (AUC_0-28) = 18 312 (5 184) timmar•µg/ml, koncentration dag 28 (C_dag28) = 0,934 (1,93) µg/ml och maximal koncentration (C_max) = 154 (34,9) µg/ml. AUC_0-28, C_dag28 och C_max efter två doser på 8 mg/kg tocilizumab med 8 timmars mellanrum beräknades också (predikterat medelvärde +SD): 42 240 (11 520) tim•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml respektive 296 (64,7) µg/ml.

Distribution
Hos patienter med RA var den centrala distributionsvolymen 3,72 och den perifera distributionsvolymen 3,35, resulterande i en distributionsvolym vid steady-state på 7,07.

Hos vuxna patienter med covid-19 var den centrala distributionsvolymen 4,52 l och den perifera distributionsvolymen var 4,23 l, vilket ger en distributionsvolym på 8,75 l.

Eliminering

Efter intravenös dosering genomgår tocilizumab bifasisk eliminering från cirkulationen, en som följer linjärt clearance och en som följer icke-linjärt, koncentrationsberoende clearance. Hos RA-patienter var linjärt clearance 9,5 ml/h. Hos vuxna covid-19-patienter var linjärt clearance 17,6 ml/h hos patienter i kategori 3 på ordinalskalan vid studiestart (OS 3, patienter som behövde kompletterande syrgastillförsel), 22,5 ml/h hos patienter i OS 4 vid studiestart (patienter som behöver högflödesbehandling eller icke-invasiv ventilation), 29 ml/h hos patienter i OS 5 vid studiestart (patienter som behövde mekanisk ventilation) och 35,4 ml/h hos patienter i OS 6 (patienter som behöver extrakorporeal membranoxygenering [ECMO] eller mekanisk ventilation och ytterligare organstöd). Koncentrationsberoende icke-linjärt clearance spelar en stor roll vid låga koncentrationer av tocilizumab. När den icke-linjära clearance-vägen är mättad, vid högre koncentrationer av tocilizumab, bestäms clearance främst av linjärt clearance.

Hos RA-patienter var halveringstiden (t_1/2) för tocilizumab koncentrationsberoende. Vid steady-state efter en dos på 8 mg/kg var fjärde vecka, minskade den effektiva t_1/2 med minskande koncentrationer inom ett doseringsintervall från 18 dagar till 6 dagar.

Hos covid-19-patienter låg serumkoncetrationerna under kvantifieringsgränsen, efter i genomsnitt 35 dagar från en infusion av tocilizumab i.v. 8 mg/kg.

Linjäritet
Tocilizumabs farmakokinetiska parametrar förändrades inte över tid. En mer än dosproportionell ökning av AUC och C_min observerades för doser på 4 och 8 mg/kg var fjärde vecka. C_max ökade dosproportionellt. Vid steady-state var predikterade AUC och C_min 3,2 respektive 30 gånger högre vid 8 mg/kg jämfört med 4 mg/kg.

Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion: Ingen formell studie av effekten av nedsatt njurfunktion på tocilizumabs farmakokinetik har genomförts. De flesta patienterna i den populationsfarmakokinetiska analysen hade normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion. Lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance baserat på Cockcroft-Gault < 80 ml/min och ≥ 50 ml/min) påverkade inte tocilizumabs farmakokinetik.

Nedsatt leverfunktion: Ingen formell studie av effekten av nedsatt leverfunktion på tocilizumabs farmakokinetik har genomförts.

Ålder, kön och etnicitet: Populationsfarmakokinetiska analyser hos vuxna patienter med RA eller covid-19, visade att ålder, kön och etniskt ursprung inte påverkade tocilizumabs farmakokinetik.

Resultat av en populations-PK-analys för covid-19-patienter bekräftade att både kroppsvikt och sjukdomens svårighetsgrad är kovariater som har en märkbar påverkan på tocilizumabs linjära clearance.

Patienter med sJIA:
Farmakokinetiken för tocilizumab bestämdes genom att använda en populationsfarmakokinetisk analys av en databas med 140 patienter med sJIA behandlade med 8 mg/kg intravenöst varannan vecka (patienter med en kroppsvikt ≥30 kg), 12 mg/kg intravenöst varannan vecka (patienter med en kroppsvikt <30 kg), 162 mg subkutant varje vecka (patienter med en kroppsvikt ≥30 kg), 162 mg subkutant var tionde dag eller varannan vecka (patienter med en kroppsvikt under 30 kg).

Tabell 11. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter intravenös dosering vid sJIA

*_{τ = 2 veckor för intravenös behandling}

Efter intravenös dosering uppnåddes ungefär 90% av steady-state vid vecka 8 för både behandling med 12 mg/kg varannan vecka (kroppsvikt < 30 kg) och 8 mg/kg varannan vecka (kroppsvikt ≥ 30 kg).

Hos patienter med sJIA var den centrala distributionsvolymen 1,87 l och den perifera distributionsvolymen 2,14 l resulterande i en distributionsvolym vid steady-state på 4,01 l. Det linjära clearance, skattat som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen, var 5,7 ml/tim.

Halveringstiden för tocilizumab hos patienter med sJIA är upp till 16 dagar för de båda kroppsviktsgrupperna (8 mg/kg vid kroppsvikt ≥ 30 kg eller 12 mg/kg för kroppsvikt < 30 kg) vid vecka 12.

Patienter med pJIA:
Farmakokinetiken för tocilizumab hos pJIA patienter karakteriserades genom en populationsfarmakokinetisk analys. Den inkluderade 237 patienter som behandlades med 8 mg/kg intravenöst var fjärde vecka (patienter som vägde ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenöst var fjärde vecka (patienter som vägde under 30 kg), 162 mg subkutant varannan vecka (patienter som vägde ≥ 30 kg) eller 162 mg subkutant var tredje vecka (patienter som vägde under 30 kg).

Tabell 12. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter intravenös dosering vid pJIA

*_{τ = 4 veckor för intravenös behandling}

Efter intravenös dosering uppnåddes ungefär 90% av steady-state vid vecka 12 för doseringen 10 mg/kg (kroppsvikt < 30 kg) och vid vecka 16 för doseringen 8 mg/kg (kroppsvikt ≥ 30 kg).

Halveringstiden för tocilizumab hos patienter med pJIA är upp till 16 dagar för de båda viktgrupperna (8 mg/kg för kroppsvikt ≥ 30 kg eller 10 mg/kg för kroppsvikt <30 kg) vid steady state under ett doseringsintervall.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Studier avseende karcinogenicitet har inte utförts eftersom IgG1 monoklonala antikroppar inte anses ha egentlig karcinogen potential.

Tillgängliga icke-kliniska data visade effekten av IL-6 på malign progression och apoptosresistens för olika cancertyper. Dessa data tyder inte på någon relevant risk för cancerinitiering och progression under behandling med tocilizumab. Inte heller observerades proliferativa förändringar under en 6 månaders kronisk toxicitetsstudie på cynomolgusapor eller hos IL-6-deficienta möss.

Tillgängliga icke-kliniska data tyder inte på någon effekt på fertilitet under behandling med tocilizumab. Inga effekter på endokrint aktiva organ och reproduktionsorgan observerades i en kronisk toxicitetsstudie på cynomolgusapor. Reproduktionsförmågan påverkades inte hos IL-6-deficienta möss. Tocilizumab som administrerades till cynomolgusapor under tidig dräktighet observerades inte ha någon direkt eller indirekt skadlig effekt på dräktigheten eller embryo-/fosterutvecklingen. Däremot observerades en liten ökning i aborter/embryonal-,fosterdöd vid hög systemisk exponering (> 100 x mänsklig exponering) hos högdosgruppen med 50 mg/kg/dygn jämfört med placebo och andra lågdosgrupper. Trots att IL-6 inte verkar vara en kritisk cytokin för fostertillväxten eller den immunologiska kontrollen mellan moder och foster, kan ett samband med tocilizumab för detta fynd inte uteslutas.

Behandling med en murin analog ledde inte till toxicitet hos juvenila möss. Det förekom ingen försämring i skelettillväxt, immunfunktion och sexuell mognad.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sackaros
Polysorbat 80
Dinatriumfosfatdodekahydrat
Natriumdivätefosfatdihydrat
Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

Viktig ändring

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 36 månader

Färdigberedd produkt: Efter spädning är den utspädda infusionslösningen fysikaliskt och kemiskt stabil i natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion. Det kan förvaras vid 24 timmar vid 30ºC och upp till 2 veckor i kylskåp vid 2°C - 8°C.

Ur mikrobiologisk synvinkel skall den utspädda infusionslösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är tillämpad förvaringstid och förhållanden innan administrering användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2°C – 8°C, såvida spädningen inte har skett i en kontrollerad och validerad aseptisk miljö.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2ºC-8ºC). Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan(-orna) i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

RoActemra tillhandahålls i en injektionsflaska (typ I-glas) med propp (butylgummi) som innehåller 4 ml, 10 ml eller 20 ml koncentrat. Förpackningsstorlek om 1 och 4 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Instruktioner för spädning innan administrering
Parenterala läkemedel skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgningar före administrering. Endast lösningar som är klara till opalskimrande, färglösa till svagt gula och fria från synliga partiklar ska spädas. Använd en steril nål och spruta vid beredning av RoActemra.

Patienter med RA, CRS (≥ 30 kg) och covid-19

Dra under aseptiska förhållanden upp en volym av steril, pyrogenfri natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion från en 100 ml infusionspåse. Volymen ska motsvara den volym RoActemra koncentrat som krävs till patientens dos. Mängden koncentrat av RoActemra som behövs (0,4 ml/kg) ska dras upp ur injektionsflaskan och överföras till infusionspåsen om 100 ml. Den totala slutvolymen ska vara 100 ml. För att blanda lösningen, vänd försiktigt infusionspåsen för att undvika skumbildning.

Användning hos pediatrisk population

Patienter med sJIA, pJIA och CRS som väger ≥ 30 kg

Dra under aseptiska förhållanden upp en volym av steril, pyrogenfri natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) för injektion från en 100 ml infusionspåse. Volymen ska motsvara den volym RoActemra koncentrat som krävs till patientens dos. Mängden koncentrat av RoActemra som behövs (0,4 ml/kg) ska dras upp ur injektionsflaskan och överföras till infusionspåsen om 100 ml. Den totala slutvolymen ska vara 100 ml. För att blanda lösningen, vänd försiktigt infusionspåsen för att undvika skumbildning.

Patienter med sJIA och CRS som väger < 30 kg

Dra under aseptiska förhållanden upp en volym av steril, pyrogenfri natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion från en 50 ml infusionspåse. Volymen ska motsvara den volym RoActemra koncentrat som krävs till patientens dos. Mängden koncentrat av RoActemra som behövs (0,6 ml/kg) ska dras upp ur injektionsflaskan och överföras till infusionspåsen om 50 ml. Den totala slutvolymen ska vara 50 ml. För att blanda lösningen, vänd försiktigt infusionspåsen för att undvika skumbildning.

Patienter med pJIA som väger < 30 kg
Dra under aseptiska förhållanden upp en volym av steril, pyrogenfri natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion från en 50 ml infusionspåse. Volymen ska motsvara den volym RoActemra koncentrat som krävs till patientens dos. Mängden koncentrat av RoActemra som behövs (0,5 ml/kg) ska dras upp ur injektionsflaskan och överföras till infusionspåsen om 50 ml. Den totala slutvolymen ska vara 50 ml. För att blanda lösningen, vänd försiktigt infusionspåsen för att undvika skumbildning.

RoActemra är endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 16 januari 2009

Förnyat godkännande: 25 september 2013

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

20 mars 2024
Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.