Enrylaze är avsett att ingå som komponent i en behandling med flera kemoterapiläkemedel, för behandling av akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoblastlymfom (LBL) hos vuxna och pediatriska patienter (1 månad och äldre) som utvecklat överkänslighet mot eller tyst inaktivering av E. coli-härlett asparaginas.

• Anamnes på allvarliga överkänslighetsreaktioner mot den aktiva substansen.

• Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Allvarlig pankreatit.

• Anamnes på allvarlig pankreatit under tidigare asparaginasbehandling.

• Allvarlig trombos under tidigare asparaginasbehandling.

• Allvarliga blödningar under tidigare asparaginasbehandling.

Enrylaze ska förskrivas och administreras av läkare och sjukvårdspersonal som har erfarenhet av användning av antineoplastiska läkemedel. Lämplig utrustning för återupplivning och läkemedel för att behandla anafylaxi ska finnas till hands när Enrylaze administreras.

Dosering

Rekommenderad dos av Enrylaze är:

• var 48:e timme

  • 25 mg/m² intramuskulärt eller intravenöst

eller

• måndag/onsdag/fredag

  • 25 mg/m2 intramuskulärt på måndag och onsdag och 50 mg/m2 intramuskulärt på fredag, eller

  • 25 mg/m² intravenöst på måndag och onsdag och 50 mg/m² intramuskulärt på fredag, eller

  • 25 mg/m² intravenöst på måndag och onsdag och 50 mg/m² intravenöst på fredag

Rekommenderad premedicinering

Överväg att premedicinera patienter med paracetamol, en H1-receptorblockerare och en H2-receptorblockerare 30‑60 minuter före administrering av Enrylaze när det ges intravenöst, för att minska risken för och allvarlighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner/överkänslighetsreaktioner.

Rekommenderad övervakning

Asparaginasaktiviteten kan variera mellan olika personer, därför rekommenderas övervakning av dalvärdet för SAA. Vid administrering var 48:e timme ska mätning av dalvärdet för SAA göras 48 timmar efter dosen. Vid dosering enligt schemat måndag/onsdag/fredag ska dalvärdet för SAA mätas 72 timmar efter fredagsdosen och före administrering av den efterföljande måndagsdosen. Doseringsschemat och administreringsvägen ska sedan anpassas individuellt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen kan anpassas ytterligare enligt lokala behandlingsprotokoll.

Enrylaze-dosen administreras i mg/m² och inte i enheter/m² som för andra asparaginasberedningar. Enrylaze är inte utbytbart mot andra krisantaspasprodukter för att slutföra en behandlingscykel.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering krävs inte för patienter som utvecklar totalt bilirubin ≤ 3 gånger övre normalgränsen (ULN) under behandlingen.

Enrylaze ska pausas om totalt bilirubin är > 3 gånger till ≤ 10 gånger ULN under behandlingen. Behandlingen kan återupptas när värdet återigen är normalt. Vid en allvarlig händelse (totalt bilirubin > 10 gånger ULN) ska behandlingen avbrytas och patienten inte behandlas på nytt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosjustering krävs inte för patienter med redan befintlig lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till 3 gånger ULN eller ASAT högre än ULN). Det finns inte tillräckliga data från patienter med redan befintlig gravt nedsatt leverfunktion för att kunna ge någon dosrekommendation.

Nedsatt njurfunktion

Det finns inte tillräckliga data från patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion för att kunna ge någon dosrekommendation.

Pediatrisk population

Det krävs ingen dosjustering för pediatriska patienter.

Säkerhet och effekt för barn som är yngre än 1 månad har ännu inte fastställts.

Äldre

Det krävs ingen dosjustering för äldre patienter.

Administreringssätt

Enrylaze är avsett för intramuskulär och/eller intravenös användning.

För intramuskulär användning ska volymen av Enrylaze på varje enskilt injektionsställe begränsas till 2 ml för patienter med en kroppsyta (BSA) på > 0,5 m². För patienter med BSA på < 0,5 m² ska volymen begränsas till 1 ml. Om volymen som ska administreras är större än de nämnda gränsvärdena ska flera injektionsställen användas.

Vid intravenös infusion rekommenderas en administreringstid på 2 timmar.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före intravenös administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Klinisk övervakning

Asparaginasaktivitet

SAA varierar avsevärt mellan patienter när behandlingen administreras intravenöst. Den optimala SAA-nivån är ≥ 0,1 E/ml; om den inte uppnås ska doseringsschemat anpassas individuellt. Om Enrylaze administreras intravenöst enligt schemat måndag/onsdag/fredag ska dalvärdet för SAA mätas 72 timmar efter fredagsdosen och före administreringen av den efterföljande måndagsdosen. Om SAA-nivåer på ≥ 0,1 E/ml inte uppnås ska administrering av intramuskulärt Enrylaze eller byte till ett doseringsintervall på 48 timmar (intravenöst eller intramuskulärt) övervägas. Om SAA-nivåerna övervakas med 48-timmarsintervaller efter intravenös administrering av Enrylaze och SAA-nivåer på ≥ 0,1 E/ml inte uppnås ska intramuskulär administrering övervägas (se avsnitt Dosering).

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner av grad 3 och 4 efter användning av Enrylaze har förekommit hos patienter under kliniska prövningar (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar). Överkänslighetsreaktioner kan förekomma oftare när behandlingen administreras intravenöst jämfört med när den administreras intramuskulärt.

Eftersom det finns en risk för allvarliga allergiska reaktioner ska utrustning för återupplivning och läkemedel för att behandla anafylaxi finnas till hands när Enrylaze administreras. Sätt ut behandlingen med Enrylaze hos patienter med allvarliga överkänslighetsreaktioner (se avsnitt Kontraindikationer).

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats hos patienter som behandlats med Enrylaze i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med symtom som överensstämmer med pankreatit ska utredas för fastställande av diagnos.

Behandlingen med Enrylaze ska sättas ut hos patienter som utvecklar nekrotiserande eller blödande pankreatit.

Vid förhöjda värden av lipas eller amylas på > 2 gånger ULN eller vid symtomatisk pankreatit ska uppehåll göras med Enrylaze tills ULN minskat och symtomen avklingat. När pankreatiten läkt ut kan behandlingen med Enrylaze återupptas.

Glukosintolerans

Fall av glukosintolerans har rapporterats hos patienter som fått Enrylaze i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar). Glukosnivåerna hos patienterna ska övervakas vid baslinjen och regelbundet under behandlingen. Insulinbehandling ska vid behov administreras till patienter med hyperglykemi.

Koagulationssjukdomar

Trombotiska händelser och blödningshändelser, inklusive trombos i sinus sagittalis och lungemboli, har rapporterats med L-asparaginasbehandling. Enrylaze-behandlingen ska pausas vid en trombos eller blödning tills symtomen avklingat. Därefter kan behandlingen med Enrylaze återupptas.

Levertoxicitet

Kliniska prövningar har visat att behandling med Enrylaze kan orsaka levertoxicitet (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska övervakas beträffande tecken och symtom på levertoxicitet. Bilirubin och transaminaser ska överakas före behandlingen och när det krävs kliniskt även under behandlingen med Enrylaze. Vid allvarlig levertoxicitet måste behandlingen med Enrylaze sättas ut och stödjande vård ges.

Neurotoxicitet

Toxicitet i centrala nervsystemet, inklusive encefalopati, krampanfall och CNS-depression, samt posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) kan förekomma under behandling med asparaginas.

PRES kan i sällsynta fall förekomma under behandling med asparaginas. Detta syndrom kännetecknas av reversibla (från några dagar till månader) lesioner/ödem, främst i bakre delen av hjärnan, som kan ses med magnetisk resonanstomografi (MRT). Symtom på PRES innefattar huvudsakligen förhöjt blodtryck, krampanfall, huvudvärk, förändrat psykiskt tillstånd och akut synförlust (huvudsakligen kortikal blindhet eller homonym hemianopsi).

Det är oklart om PRES orsakas av asparaginas, samtidig behandling eller underliggande sjukdomar. PRES behandlas symtomatiskt, bland annat med åtgärder mot krampanfall. Det kan vara nödvändigt att avbryta behandlingen med eller sänka dosen av samtidigt administrerade immunsuppressiva läkemedel. Expertråd bör inhämtas.

Preventivmedel

Preventivmedel ska användas under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen Enrylaze. Kvinnor ska också genomgå graviditetstest innan behandlingen med Enrylaze inleds. Eftersom en indirekt interaktion mellan orala preventivmedel och Enrylaze inte kan uteslutas ska fertila patienter använda effektiva icke-hormonella preventivmetoder under behandlingen (se avsnitt Graviditet).

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Allmänt

Risken för interaktioner med läkemedel vars farmakokinetik eller farmakodynamik påverkas av asparaginasinducerade förändringar av leverfunktionen eller plasmaproteinnivåerna ska beaktas vid administrering av asparaginas. Asparaginas kan öka toxiciteten av andra läkemedel genom dess effekt på leverfunktionen.

Vinkristin

Administrering av asparaginas samtidigt med eller omedelbart före vinkristin kan vara förknippad med ökad toxicitet av vinkristin. Asparaginas hämmar leverclearance av vinkristin.

Metotrexat, cytarabin

Icke-kliniska data tyder på att föregående eller samtidig administrering av L-asparaginas minskar effekten av metotrexat och cytarabin. Administrering av L-asparaginas efter metotrexat eller cytarabin leder till en synergistisk effekt. Den kliniska effekten av sekvensberoende administrering av L‑asparaginas på effekten av metotrexat och cytarabin är dock okänd.

Glukokortikoider

Administrering av asparaginas samtidigt med eller omedelbart före glukokortikoider (t.ex. prednison) kan förändra koagulationsparametrarna, till exempel minska fibrinogen- och antitrombin III-nivåerna.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Män och kvinnor ska använda preventivmedel under behandling med kemoterapiläkemedel som innehåller Enrylaze. Eftersom det är okänt hur lång tid som måste förlöpa efter asparaginasbehandling innan det är säkert att bli gravid eller göra någon gravid ska en effektiv preventivmetod användas av män och kvinnor i minst 3 månader efter avslutad behandling. En indirekt interaktion mellan orala preventivmedel och Enrylaze kan inte uteslutas, varför fertila patienter ska använda effektiva icke-hormonella preventivmetoder under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Det finns inga data om användningen av rekombinant krisantaspas i gravida kvinnor. Baserat på studier av L-asparaginas från Erwinia chrysanthemi i dräktiga djur kan rekombinant krisantaspas orsaka skada på embryo och foster om det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstest innan behandlingen med Enrylaze inleds. Enrylaze ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas och motiverar den potentiella risken för fostret. Om läkemedlet används under graviditet, eller om patienten blir gravid medan hon får Enrylaze, ska hon informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om rekombinant krisantaspas utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det finns en risk för allvarliga biverkningar hos spädbarn/barn som ammas ska mödrar rekommenderas att inte amma under behandling med Enrylaze och i två veckor efter den sista dosen.

Det finns inga data om effekten av rekombinant krisantaspas på fertiliteten hos människa. I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råtta med Erwinia chrysanthemi-krisantaspas sågs ingen effekt på hon- eller handjurens fertilitet (exponeringsmarginaler för människa < 1) (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Enrylaze har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Denna effekt baseras på de biverkningar som kan förekomma under behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar förekom hos 59 % av patienterna som fick Enrylaze i en klinisk prövning. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var febril neutropeni (29 %), pyrexi (10 %), kräkningar (8 %), sepsis (7 %), överkänslighet mot läkemedlet (6 %), illamående (6 %) och pankreatit (5 %).

De vanligaste biverkningarna var anemi (52 %), kräkningar (49 %), trombocytopeni (42 %), neutropeni (41 %), illamående (38 %), febril neutropeni (32 %), utmattning (32 %), pyrexi (32 %), minskad aptit (29 %), förhöjt transaminas (29 %), buksmärta (27 %), minskat leukocytantal (27 %), huvudvärk (25 %), diarré (22 %) och minskat lymfocytantal (20 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar anges i tabell 1 indelat efter organsystem och frekvens. Frekvenserna som identifierats kommer från patienter (n = 228) som fått 6 doser Enrylaze tillsammans med flera kemoterapiläkemedel. Det är känt att vissa biverkningar som anges nedan, till exempel reaktioner som orsakas av benmärgssuppression och infektioner, är förknippande med behandling med flera kemoterapiläkemedel och huruvida Enrylaze är en bidragande orsak är oklart. I enskilda fall av biverkningar kan andra läkemedel i kemoterapin ha bidragit.

Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupper presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar hos patienter som fått Enrylaze tillsammans med flera kemoterapiläkemedel (studie JZP458-201)

Beskrivning av utvalda biverkningar

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner rapporterades som biverkningar i den kliniska Enrylaze-prövningen. Incidensen av läkemedelsöverkänslighet var 11 % och den var allvarlig hos 8 % av patienterna. Incidensen av anafylaktisk reaktion var 2 % och den var allvarlig hos samtliga patienter. Totalt sett rapporterades överkänslighetsreaktioner oftare hos patienter som fick Enrylaze intravenöst. Frekvensen av överkänslighetsreaktioner som ledde till behandlingsutsättning var 10 % (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pankreatit

Fall av pankreatit, inklusive livshotande fall, har rapporterats i den kliniska Enrylaze-prövningen. Incidensen av pankreatit var 7 %, incidensen av allvarliga fall av pankreatit var 5 % och incidensen av livshotande pankreatit var 1 %. En patient utvecklade pankreatisk pseudocysta efter akut pankreatit, som försvann utan följdsjukdomar. Frekvensen av pankreatit som ledde till behandlingsutsättning i studie JZP458-201 var 5 % (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vuxna och andra särskilda populationer

Även om säkerhetsprofilen för vuxna över 25 år inte har studerats har vissa biverkningar som levertoxicitet, trombos och pankreatit rapporterats oftare hos patienter med akut lymfatisk leukemi som får andra asparaginaser än hos pediatriska patienter.

Immunogenicitet

Det har rapporterats att det inte finns någon eller endast svag korsreaktivitet mellan krisantaspas och annat E. coli-härlett asparaginas.

Som med alla terapeutiska proteiner finns en risk för immunogenicitet. Immunogenicitetsanalyser är i hög grad beroende av analysens sensitivitet och specificitet och kan påverkas av flera faktorer såsom analysmetod, provhantering, tidpunkt för provtagning, samtidig behandling och underliggande sjukdomar. Därför kan en jämförelse av incidensen av antikroppar mot Enrylaze med incidensen av antikroppar mot andra läkemedel vara missvisande.

Analys av patienter som fick Enrylaze genom antingen intramuskulär injektion (n = 167) eller intravenös infusion (n = 61) visade att 116 av 228 (51 %) patienter var bekräftat positiva förläkemedelsantikroppar (ADA) mot Enrylaze, varav 8 (7 %) var ADA-positiva före dos 1.

Totalt 23 (20 %) patienter med ADA fick överkänslighetsreaktioner. Av dessa hade 6 (5 %) neutraliserande antikroppar. Av de ADA-negativa patienterna fick 7/112 (6 %) en överkänslighetsreaktion.

Under behandlingens gång blev 73 (63 %) patienter ADA-negativa minst en gång.

Intravenös infusion

• Totalt 34 (56 %) patienter konstaterades vara ADA-positiva.

• 1 patient var ADA-positiv före dos 1.

• 33 patienter utvecklade ADA mot Enrylaze efter administrering av Enrylaze. 18 av dessa patienter blev därefter ADA-negativa minst en gång under studien.

• 12 (35 %) fick överkänslighetsreaktioner under studien och 2 av dessa patienter hade neutraliserande antikroppar. Av de ADA-negativa patienterna fick 4/27 (15 %) en överkänslighetsreaktion.

Intramuskulär injektion

• Totalt 82 (49 %) patienter konstaterades vara ADA-positiva.

• 7 patienter var ADA-positiva före dos 1.

• 75 patienter utvecklade ADA mot Enrylaze efter administrering av Enrylaze. 55 av dessa patienter blev därefter ADA-negativa minst en gång under studien.

• 11 (13 %) patienter fick överkänslighetsreaktioner och 4 av dessa patienter hade neutraliserande antikroppar. Av de ADA-negativa patienterna fick 7/85 (8 %) en överkänslighetsreaktion.

Förekomsten av ADA verkar inte ha något samband med förekomsten av överkänslighetsreaktioner. SAA-nivåerna påverkades inte hos tillämpliga ADA-positiva patienter eftersom de bibehöll SAA-nivåerna på ≥ 0,1 E/ml vid alla tillgängliga 48- och 72-timmarstidpunkter under behandlingsomgång 1. Ingen påverkan på farmakokinetiken för Enrylaze observerades och ADA-status befanns inte vara en signifikant faktor vid populationsfarmakokinetisk analys.

Pediatrisk population

Majoriteten, 197/228 (86 %), av patienterna i studie JZP458-201 var barn i åldern < 18 år och därför är någon jämförelse med biverkningarnas frekvens och allvarlighetsgrad i andra åldersgrupper inte lämplig.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av Enrylaze-överdos med kliniska symtom har rapporterats och det finns ingen specifik antidot. Behandlingen är symtomatisk och stödjande.

Verkningsmekanism

Asparaginas är ett enzym som katalyserar omvandlingen av aminosyran L-asparagin till L-asparaginsyra och ammoniak. Den farmakologiska effekten av Enrylaze baseras på att frånvaro av asparagin i plasma leder till att leukemiceller dör. Leukemiceller med lågt uttryck av asparaginsyntetas har begränsad förmåga att syntetisera asparagin och är därför beroende av en exogen asparaginkälla för sin överlevnad.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten för Enrylaze fastställdes i en klinisk prövning, en öppen, tvådelad multicenterprövning med flera kohorter där flera kemoterapiläkemedel användes och och där 228 vuxna och pediatriska patienter med ALL eller LBL, vilka utvecklat överkänslighet mot långverkande E. coli-härlett asparaginas, behandlades. Medianåldern för patienterna var 10 år (intervall 1 till 25 år).

Tidigare behandling med långverkande E. coli-härlett asparaginas innefattade pegaspargas för alla patienter utom en som fick en annan typ av E. coli-härlett asparaginas. I studie JZP458-201 blev 190 (83 %) patienter överkänsliga (grad ≥ 3) mot långverkande E. coli-härlett asparaginas, hos 15 (7 %) patienter observerades tyst inaktivering och 23 (10 %) patienter fick en allergisk reaktion med inaktivering. Antalet behandlingsomgångar med Enrylaze varierade mellan 1 och 15.

Patienterna fick 6 doser Enrylaze, antingen intramuskulärt med 25 mg/m² eller 37,5 mg/m² tre gånger per vecka (måndag/onsdag/fredag) eller 25 mg/m² på måndag och onsdag och sedan 50 mg/m² på fredag genom intravenös infusion eller intramuskulär injektion som ersättning för varje dos av E. coli-härlett asparaginas som återstod i patientens behandlingsplan.

Effekten fastställdes baserat på påvisande av en uppnådd och bibehållen lägsta serumasparaginas­aktivitet (NSAA) på ≥ 0,1 E/ml. Dalvärde för asparaginasaktivitet i serum på ≥ 0,1 E/ml har visats korrelera med asparaginutarmning vilket predikerar klinisk effekt (se avsnitt Farmakokinetik).

Observerade NSAA-nivåer under de kliniska prövningarna för angivna doseringsscheman anges i tabell 2.

Tabell 2: Observerade NSAA-nivåer på ≥ 0,1 E/ml under de kliniska prövningarna

MO = måndag, onsdag

MOF = måndag, onsdag, fredag

Övriga rekommenderade doseringsscheman är baserade på interpolering från farmakokinetik (PK) och svarsfrekvens som observerats med undersökta regimer av mycket liknande slag.

Pediatrisk population

Ingen kliniskt signifikant skillnad förväntas för sannolikheten för att uppnå en terapeutisk NSAA på ≥ 0,1 E/ml baserat på ålder (1 månad till 39 år) när de föreslagna doseringsregimerna som baseras på kroppsyta (BSA) följs.

PK för Enrylaze fastställdes baserat på SAA. Patienterna fick 6 doser Enrylaze i olika doser intramuskulärt på måndag, onsdag och fredag eller 25 mg/m² administrerat intramuskulärt eller intravenöst på måndag och onsdag och 50 mg/m² på fredag som en ersättning för varje dos av långverkande E. coli-härlett asparaginas som återstod i deras ursprungliga behandlingsplan. Maximal SAA (C_max) och arean under SAA-tidkurvan (AUC) för rekombinant krisantaspas ökar ungefärligt proportionellt över ett dosintervall från 12,5 till 50 mg/m². Dalvärdet för SAA vid 48 timmar (C_trough,48) eller 72 timmar (C_trough,72) efter den sista dosen för rekombinant krisantaspas sammanfattas i tabell 3.

Tabell 3: Farmakokinetikparametrar för Enrylaze baserat på SAA

^a: C_through,48: Dalvärde för SAA 48 timmar efter den sista 25 mg/m²-dosen i cykel 1; C_through,72: dalvärde för SAA 72 timmar efter den sista 50 mg/m²-dosen i cykel 1.

Absorption

Medianvärdet för T_max för rekombinant krisantaspas är 16 timmar efter intramuskulär administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten vid intramuskulär administrering är 38 %.

Distribution

Efter intravenös administrering är den geometriska genomsnittliga (%CV) distributionsvolymen för rekombinant krisantaspas 1,75 l/m² (14 %).

Metabolism

Rekombinant krisantaspas förväntas metaboliseras till små peptider genom katabola vägar.

Eliminering

Efter intravenös administrering är den geometriska genomsnittliga (%CV) clearance för rekombinant krisantaspas 0,14 l/timme/m² (20 %).

Den geometriska genomsnittliga (%CV) halveringstiden är 8,6 timmar (13 %) efter intravenös administrering och 18,8 timmar (11 %) efter intramuskulär administrering.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen specifik studie av nedsatt njur- eller leverfunktion vid behandling med Enrylaze har utförts.

Under behandling krävs ingen dosjustering för patienter med totalt bilirubin på ≤ 3 gånger övre normalgränsen. Det finns begränsade data med Enrylaze hos patienter med totalt bilirubin på > 3 gånger till ≤ 10 gånger ULN.

Dosjustering krävs inte för patienter med redan befintlig lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till 3 gånger ULN eller ASAT > ULN). Det finns inte tillräckliga data från patienter med redan befintlig gravt nedsatt leverfunktion för att kunna ge någon dosrekommendation. Det finns inte tillräckliga data från patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion för att kunna ge någon dosrekommendation.

Ålder, vikt, kroppsyta och kön

Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för Enrylaze baserat på vikt (9 till 131 kg) eller kön (n = 138 män, n = 88 kvinnor) när dosen hade justerats efter kroppsytan (BSA).

Distributionsvolym och clearance för rekombinant krisantaspas ökar med ökande BSA (0,44 till 2,53 m²).

Ålder påverkar absorptionshastighetskonstanten och yngre forskningspersoner har ett högre värde på absorptionshastighetskonstanten, vilket leder till tidigare T_max.

Etnicitet

Svarta eller afroamerikanska patienter (n = 24) hade 25 % lägre clearance vilket kan öka SAA-exponeringen jämfört med populationsgenomsnittet (n = 226). Det krävs ingen dosjustering för den afroamerikanska populationen. Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i clearance mellan latinamerikanska (n = 73) och icke-latinamerikanska (n = 139) patienter.

Neutraliserande antikroppar

Som med andra asparaginasberedningar identifierades utveckling av specifika neutraliserande antikroppar vid upprepad dosering.

I en studie administrerades rekombinant krisantaspas intravenöst till grupper av råttor i upp till 14 dagar i följd. Biverkningar hos naiva djur, som var typiska för asparaginas, observerades vid exponeringar högre än 3,6 gånger den högsta exponeringen hos människa.

Studier av karcinogenicitet, mutagenicitet och reproduktionstoxicitet har inte utförts med Enrylaze.

I studier av embryofetal utveckling hos råtta och kanin producerade Erwinia chrysanthemi-L‑asparaginas maternell toxicitet, ökade resorptioner, postimplantationsförlust, embryofetal toxicitet och/eller grava missbildningar vid exponeringar som var lägre än de som observeras kliniskt (exponeringsmarginaler < 1).

I studier av fertilitet och pre- och postnatal utveckling hos råtta med Erwinia chrysanthemi-L‑asparaginas sågs inga biverkningar på fertilitet eller utveckling men exponeringarna var lägre än de som observeras kliniskt (exponeringsmarginaler < 1).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller 0,5 ml lösning av 10 mg rekombinant krisantaspas (recombinant crisantaspase)*

Aminosyrasekvensen är identisk med nativt L-asparaginas från Erwinia chrysanthemi (kallas även krisantaspas).

En analys av in vitro-aktivitet visade att 1 mg rekombinant krisantaspas ungefär motsvarar 1 000 E nativt krisantaspas, vilket överensstämmer med in vivo-jämförelser i kliniska prövningar. Exponeringar för serumasparaginasaktivitet (SAA) (C_max, koncentration vid 48 timmar och 72 timmar samt AUC) har visats vara jämförbara för 25 mg/m² rekombinant krisantaspas och 25 000 E/m² nativt krisantaspas vid intravenös eller intramuskulär administrering till friska forskningspersoner.

*rekombinant Erwinia chrysanthemi-L-asparaginas producerat i Pseudomonas fluorescens med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Trehalosdihydrat

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Dinatriumfosfat

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering. Detta inkluderar infusion av andra läkemedel med samma infusionsslang som Enrylaze.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Stabilitet vid användning

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart såvida inte metoden för öppnande/spädning utesluter risken för mikrobiell kontaminering. Om produkten inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden vid användning användarens ansvar.

Intramuskulär beredning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning för intramuskulära beredningar i en polypropenspruta har påvisats i upp till 8 timmar vid rumstemperatur (15 °C‑25 °C) eller 24 timmar i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Intravenös beredning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning för intravenösa beredningar har påvisats i upp till 12 timmar vid rumstemperatur (15 °C‑25 °C) eller 24 timmar i kylskåp (2 °C‑8 °C). Förvaringstiden räknas från att den önskade volymen dras upp ur den oöppnade injektionsflaskan. Förvaringstiden i den intravenösa påsen med ett inre polyetenlager inkluderar den 2 timmar långa administreringstiden (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C) i stående position.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Försiktighetsåtgärder

Kompatibilitet har påvisats för följande material. Inga andra material har studerats.

• Sprutor tillverkade av polypropen.

• Intravenösa infusionsset tillverkade av PVC, polyolefin, polyamid och etylenvinylacetat.

Beredningsanvisningar

• Fastställ doseringen och antalet injektionsflaskor med Enrylaze baserat på den individuella patientens kroppsyta såsom beskrivs i avsnitt Dosering. Mer än en injektionsflaska kan krävas för en full dos.

• Ta ut lämpligt antal injektionsflaskor med Enrylaze ur kylskåpet.

  • Skaka inte injektionsflaskorna.

  • Varje injektionsflaska ska inspekteras beträffande partiklar. Om partiklar observeras och/eller vätskan i injektionsflaskan inte är klar får injektionsflaskan inte användas.

• Dra upp önskad volym Enrylaze i en spruta.

Efterföljande steg för beredning av intravenös infusion

• Den beredda dosen Enrylaze i sprutan ska spädas ytterligare i en infusionspåse som innehåller 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

• Den beredda dosen för intravenös infusion ska vara en klar vätska fri från synliga partiklar.

  • Om partiklar observeras i den beredda dosen för intravenös infusion får lösningen inte användas.

  • Den angivna förvaringstiden räknas från att den önskade volymen dras upp ur injektionsflaskan (se avsnitt Hållbarhet).

  • Förvaringstiden på 12 eller 24 timmar inkluderar den rekommenderade infusionstiden på 2 timmar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektions-/infusionsvätska, lösning.

Klar till opalskimrande, färglös till svagt gul lösning med pH-värde 7,0 ± 0,5 och osmolalitet 290‑350 mosmol/kg.