1 LÄKEMEDLETS NAMN

Prolia 60 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta innehåller 60 mg denosumab i 1 ml lösning (60 mg/ml).

Denosumab är en human monoklonal IgG2-antikropp producerad i en cellinje från däggdjur (ovarieceller från kinesisk hamster) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 47 mg sorbitol per ml lösning.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar, färglös till svagt gul lösning. 

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor och hos män som löper ökad risk för frakturer. Hos postmenopausala kvinnor minskar Prolia signifikant risken för vertebrala och icke-vertebrala frakturer inklusive höftfrakturer.

Behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer (se avsnitt 5.1). Hos män med antihormonell behandling mot prostatacancer minskar Prolia signifikant risken för vertebrala frakturer.

Behandling av benförlust på grund av långtidsbehandling med systemiska glukokortikoider hos vuxna patienter som löper ökad risk för frakturer (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är 60 mg denosumab givet som subkutan injektion i singeldos en gång var 6:e månad i låret, buken eller överarmen. 

Patienterna måste ges adekvat tillskott av kalcium och vitamin D (se avsnitt 4.4).

Patienter som behandlas med Prolia ska förses med bipacksedeln samt påminnelsekortet.

Optimal total behandlingstid med antiresorptiv behandling mot osteoporos (däribland både denosumab och bisfosfonater) har inte fastställts. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet och baseras på nyttan och de potentiella riskerna med denosumab för den enskilda patienten, i synnerhet efter 5 års eller längre användning (se avsnitt 4.4).

Äldre (ålder ≥ 65)

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 för rekommendationer angående kontroll av kalcium).

Det finns inga data om patienter som får långtidsbehandling med systemiska glukokortikoider och som har kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Denosumabs säkerhet och effekt har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Prolia ska inte ges till barn under 18 år på grund av säkerhetsrisker: allvarlig hyperkalcemi, eventuell hämning av bentillväxt och avsaknad av tanderuption (se avsnitt 4.4 och 5.3). Data som nu finns tillgängliga för barn i åldrarna 2 till 17 år anges i avsnitt 5.1 och 5.2.

Administreringssätt 

För subkutan användning.

Prolia ska administreras av en person med adekvat utbildning i injektionsteknik.

Anvisningar om användning, hantering och kassering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Hypokalcemi (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Tillskott av kalcium och vitamin D

Adekvat intag av kalcium och vitamin D är viktigt hos alla patienter.

Försiktighet vid användning

Hypokalcemi

Det är viktigt att identifiera patienter som löper risk att drabbas av hypokalcemi. Hypokalcemi måste behandlas genom adekvat intag av kalcium och vitamin D innan behandling inleds. Klinisk kontroll av kalciumhalten rekommenderas före varje dos samt hos patienter med ökad risk för hypokalcemi, inom två veckor efter den första dosen. Om patienter uppvisar symtom som tyder på hypokalcemi under behandlingen (symtom beskrivs i avsnitt 4.8) ska deras kalciumhalt kontrolleras. Patienterna ska uppmanas att rapportera symtom som tyder på hypokalcemi.

Efter marknadsintroduktionen har allvarlig symtomatisk hypokalcemi (som resulterat i sjukhusinläggning, livshotande händelser och dödsfall) rapporterats. De flesta av dessa fall inträffade under de första behandlingsveckorna, men förekom även senare.

Samtidig behandling med glukokortikoider är ytterligare en riskfaktor för hypokalcemi.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som står på dialys löper högre risk att drabbas av hypokalcemi. Riskerna för att utveckla hypokalcemi med åtföljande förhöjda halter av paratyreoideahormon ökar med ökande grad av nedsatt njurfunktion. Allvarliga fall och dödsfall har rapporterats. För dessa patienter är det särskilt viktigt med adekvat intag av kalcium, vitamin D samt regelbunden kontroll av kalcium, se ovan.

Hudinfektioner

Patienter som får denosumab kan utveckla hudinfektioner (i första hand cellulit) som kräver sjukhusvård (se avsnitt 4.8). Patienter ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkare om de utvecklar tecken eller symtom på cellulit.

Osteonekros i käken (ONJ)

Sällsynta fall av ONJ har rapporterats hos patienter som får Prolia mot osteoporos (se avsnitt 4.8).

Starten på behandlingen/ny behandlingsomgång ska skjutas upp för patienter med oläkta, öppna mjukdelssår i munnen. En tandundersökning med preventiv behandling och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas före behandling med denosumab för patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer ska övervägas då patienter bedöms för risken att utveckla ONJ:

• potensen hos läkemedlet som hämmar benresorption (högre risk för läkemedel med högre potens), administreringssätt (högre risk vid parenteral administrering) och den kumulativa dosen av den benresorberande behandlingen.

• cancer, andra samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. anemi, koagulopati, infektion), rökning.

• samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals.

• dålig munhygien, parodontal sjukdom, tandproteser med dålig passform, tidigare tandrelaterade sjukdomstillstånd, invasiva tandingrepp (t.ex. tandutdragningar).

Alla patienter ska uppmanas att hålla god munhygien, gå på regelbundna tandkontroller samt omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta, svullnad eller sår som inte läker eller utsöndrar vätska, under behandlingen med denosumab. Under behandlingen ska invasiva tandingrepp endast utföras efter noggrant övervägande och ska undvikas under tidsperioden nära inpå denosumabadministreringen.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ ska utarbetas i nära samarbete mellan den behandlande läkaren och en tandläkare/käkkirurg med specialistkunskap om ONJ. Tillfälliga behandlingsavbrott ska övervägas tills tillståndet gått tillbaka och bidragande riskfaktorer begränsats så långt det är möjligt.

Osteonekros i yttre hörselgången

Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats vid användning av denosumab. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången är bland annat behandling med kortikosteroider och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får denosumab och som uppvisar symtom från öronen såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska lårbensfrakturer

Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats hos patienter som får denosumab (se avsnitt 4.8). Atypiska lårbensfrakturer kan inträffa med små eller inga skador i subtrokantär- och diafysregionerna i femur. Särskilda röntgenfynd karakteriserar dessa händelser. Atypiska lårbensfrakturer har också rapporterats hos patienter med vissa samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. vitamin D-brist, reumatoid artrit, hypofosfatasi) eller som använder vissa läkemedel (t.ex. bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpshämmare). Dessa händelser har också förekommit i frånvaro av antiresorptiv behandling. Liknande frakturer som rapporterades i samband med bisfosfonater är ofta bilaterala. På grund av detta ska kontralaterala femur undersökas hos patienter som behandlas med denosumab och som drabbats av en fraktur i lårbensskaftet. I avvaktan på en nytta-riskbedömning för varje enskild patient ska det övervägas om behandlingen med denosumab ska avbrytas hos patienter som misstänkts ha en atypisk lårbensfraktur. Under behandlingen med denosumab ska patienterna uppmanas att rapportera nytillkommen eller ovanlig smärta i lår, höft eller ljumske. Patienter som uppvisar sådana symtom ska utredas för partiell lårbensfraktur.

Antiresorptiv långtidsbehandling

Antiresorptiv långtidsbehandling (däribland både denosumab och bisfosfonater) kan bidra till ökad risk för biverkningar som osteonekros i käken och atypiska lårbensfrakturer på grund av den betydande hämningen av benremodellering (se avsnitt 4.2).

Samtidig behandling med andra läkemedel innehållande denosumab

Patienter som behandlas med denosumab ska inte samtidigt behandlas med andra läkemedel som innehåller denosumab (förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos vuxna med benmetastaser orsakade av solida tumörer).

Hyperkalcemi hos pediatriska patienter

Prolia ska inte ges till pediatriska patienter (< 18 år). Allvarlig hyperkalcemi har rapporterats. Vissa fall i kliniska prövningar komplicerades av akut njurskada.

Varningar beträffande hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 47 mg sorbitol per ml lösning. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en interaktionsstudie hade denosumab ingen effekt på farmakokinetiken för midazolam, som metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Detta tyder på att denosumab inte bör påverka farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.

Det finns inga kliniska data om samtidig administrering av denosumab och hormonersättning (östrogen) men potentialen för en farmakodynamisk interaktion anses vara liten.

Data från en övergångsstudie (från alendronat till denosumab) visade att farmakokinetiken och farmakodynamiken för denosumab hos postmenopausala kvinnor med osteoporos inte påverkades av föregående behandling med alendronat. 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet 

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av denosumab hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Prolia rekommenderas inte till gravida kvinnor eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Kvinnor bör rådas att inte bli gravida under och i minst 5 månader efter behandlingen med Prolia. Eventuella effekter av Prolia är troligen högre under graviditetens andra och tredje trimester, eftersom monoklonala antikroppar transporteras genom placentan på ett linjärt sätt allteftersom graviditeten framskrider och där den största delen överförs under den tredje trimestern.

Amning 

Det är okänt om denosumab utsöndras i bröstmjölk. Studier på genmodifierade möss hos vilka RANKL har stängts av genom genborttagning (en ”knockoutmus”) tyder på att avsaknad av RANKL (målet för denosumab, se avsnitt 5.1) under graviditet kan påverka mognaden av bröstkörteln vilket leder till nedsatt laktation efter förlossningen (se avsnitt 5.3). Beslut måste fattas om kvinnan ska avstå från amning eller från behandling med Prolia med hänsyn tagen till det nyfödda barnets/spädbarnets nytta av amningen och kvinnans nytta av behandling med Prolia.

Fertilitet 

Data saknas om denosumabs effekt på fertilitet hos människa. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller fertilitet (se avsnitt 5.3). 

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Prolia har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna med denosumab (observeras hos fler än en av tio patienter) är muskuloskeletal smärta och smärta i armar och/eller ben. Mindre vanliga fall av cellulit, sällsynta fall av hypokalcemi, överkänslighet, osteonekros i käken och atypiska lårbensfrakturer (se avsnitten 4.4 och 4.8 – beskrivning av valda biverkningar) har observerats hos patienter som använder denosumab.

Lista över biverkningar i tabellform

Data i tabell 1 nedan beskriver biverkningar rapporterade från kliniska prövningar i fas II och III på patienter med osteoporos och patienter med bröst- eller prostatacancer som genomgick antihormonell behandling; och/eller som rapporterats spontant.

Följande definitioner har använts för klassificering av biverkningarna (se tabell 1): mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde och organsystemklass efter fallande allvarlighetsgrad. 

Tabell 1 Biverkningar rapporterade hos patienter med osteoporos och patienter med bröst- eller prostatacancer med antihormonell behandling

¹ Se avsnitt Beskrivning av valda biverkningar.

² Se avsnitt 4.4.

I en sammantagen analys av data från alla placebokontrollerade studier i fas II och fas III rapporterades influensaliknande sjukdom med en grovt uppskattad incidensfrekvens på 1,2 % för denosumab och 0,7 % för placebo. Även om denna obalans identifierades i en sammantagen analys, identifierades den inte i en stratifierad analys.

Beskrivning av valda biverkningar

Hypokalcemi

I två placebokontrollerade kliniska fas III-prövningar på postmenopausala kvinnor med osteoporos hade ca 0,05 % (2 av 4 050) av patienterna sänkt kalciumhalt i serum (under 1,88 mmol/l) efter tillförsel av Prolia. Sänkt serumkalcium (under 1,88 mmol/l) rapporterades inte i någon av de två placebokontrollerade kliniska fas III-prövningarna på patienter som fick antihormonell behandling eller i den placebokontrollerade kliniska fas III-prövningen på män med osteoporos.

Efter marknadsintroduktionen har sällsynta fall av allvarlig symtomgivande hypokalcemi som resulterat i sjukhusinläggning, livshotande händelser och dödsfall

rapporterats hos främst patienter med förhöjd risk för hypokalcemi som behandlats med denosumab. De flesta av dessa fall har förekommit under de första behandlingsveckorna. Exempel på kliniska tecken på allvarlig symtomatisk hypokalcemi har varit förlängt QT-intervall, tetani, krampanfall och förändrad mental status (se avsnitt 4.4). Symtom på hypokalcemi i kliniska studier av denosumab inkluderade parestesi eller muskelstelhet, ryckningar, spasmer och kramper.

Hudinfektioner

I placebokontrollerade kliniska fas III-prövningar var den totala incidensen av hudinfektioner likartad i placebogruppen och i den grupp som fick denosumab: hos postmenopausala kvinnor med osteoporos (placebo [1,2 %, 50 av 4 041] kontra Prolia [1,5 %, 59 av 4 050]); hos män med osteoporos (placebo [0,8 %, 1 av 120] kontra Prolia [0 %, 0 av 120]); hos patienter med bröst- eller prostatacancer med antihormonell behandling (placebo [1,7 %, 14 av 845] kontra Prolia [1,4 %, 12 av 860]). Hudinfektioner som ledde till inläggning på sjukhus rapporterades hos 0,1 % (3 av 4 041) av de postmenopausala kvinnor med osteoporos som fick placebo, kontra 0,4 % (16 av 4 050) av dem som fick Prolia. Dessa fall var huvudsakligen cellulit. Hudinfektioner rapporterade som allvarliga biverkningar var likartade i placebogruppen (0,6 %, 5 av 845) och i den grupp som fick Prolia (0,6 %, 5 av 860) i studierna på bröst- och prostatacancer.

Osteonekros i käken

Sällsynta fall av ONJ (16 patienter) har rapporterats i kliniska prövningar på patienter med osteoporos och patienter med bröst- eller prostatacancer som fick antihormonell behandling, totalt 23 148 patienter (se avsnitt 4.4). Tretton av dessa fall av ONJ uppträdde hos postmenopausala kvinnor med osteoporos under förlängningsfasen av den kliniska fas III-prövningen, efter behandling med denosumab i upp till 10 år. Incidensen av ONJ var 0,04 % efter 3 år, 0,06 % efter 5 år och 0,44 % efter 10 år med denosumabbehandling. Risken för ONJ ökade med behandlingstiden med denosumab.

Atypiska lårbensfrakturer

I det kliniska prövningsprogrammet för osteoporos rapporterades sällsynta fall av atypiska lårbensfrakturer hos patienter som behandlades med denosumab (se avsnitt 4.4).

Divertikulit

I en placebokontrollerad klinisk prövning i fas III på patienter med prostatacancer som fick antihormonell behandling observerades en obalans vad gäller biverkningar i form av divertikulit (1,2 % denosumab, 0 % placebo). Incidensen av divertikulit var jämförbar mellan behandlingsgrupper som bestod av postmenopausala kvinnor eller män med osteoporos och kvinnor som genomgick behandling med aromatashämmare för icke­-metastaserad bröstcancer.

Läkemedelsrelaterade överkänslighetsreaktioner

Efter marknadsintroduktionen har sällsynta fall av läkemedelsrelaterad överkänslighet, däribland utslag, urtikaria, ansiktssvullnad, erytem och anafylaktiska reaktioner, rapporterats hos patienter som fått Prolia.

Muskoskeletal smärta

Muskuloskeletal smärta, däribland svåra fall, har rapporterats hos patienter som fått Prolia efter marknadsintroduktionen. I kliniska prövningar var muskuloskeletal smärta mycket vanligt i både denosumab- och placebogruppen. Muskuloskeletal smärta som ledde till att behandlingen avbröts var mindre vanlig.

Likenoida läkemedelsreaktioner

Likenoida läkemedelsreaktioner (t.ex. lichen planus-liknande reaktioner) har rapporterats hos patienter efter marknadsintroduktionen.

Andra särskilda populationer

Pediatrisk population

Prolia ska inte ges till pediatriska patienter (< 18 år). Allvarlig hyperkalcemi har rapporterats (se avsnitt 5.1). Vissa fall i kliniska prövningar komplicerades av akut njurskada.

Nedsatt njurfunktion

I kliniska studier löpte patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som stod på dialys större risk att utveckla hypokalcemi om de inte fick kalciumtillskott. Adekvat intag av kalcium och vitamin D är viktigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller som står på dialys (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns inga erfarenheter av överdosering i kliniska studier. Denosumab har i kliniska studier givits i doser upp till 180 mg var 4:e vecka (kumulativa doser upp till 1 080 mg under 6 månader) utan att några tillkommande biverkningar observerades.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Verkningsmekanism

Denosumab är en human monoklonal antikropp (IgG2) som angriper och binder med hög affinitet och specificitet till RANKL och hämmar aktivering av dess receptor, RANK, på ytan av förstadier till osteoklaster och osteoklaster. När interaktionen RANKL/RANK hindras, hämmas såväl bildningen av osteoklaster som deras funktion och överlevnad, vilket leder till att benresorptionen minskar i kortikalt och trabekulärt ben.

Farmakodynamisk effekt

Behandling med Prolia sänkte snabbt benomsättningshastigheten, med ett nadir för serumhalten av benresorptionsmarkören C-telopeptider av typ 1 (CTX) (85 % minskning) efter 3 dagar, och sänkningarna upprätthölls över doseringsintervallet. I slutet av varje doseringsintervall dämpades CTX-sänkningarna i viss mån från en maximal sänkning på ≥ 87 % till ca ≥ 45 % (intervall 45‑80 %), vilket speglar reversibiliteten av Prolias effekter på benremodellering när serumnivåerna sjunker. Vid fortsatt behandling kvarstod dessa effekter. Generellt nådde benomsättningsmarkörer samma nivåer som före behandlingen inom 9 månader efter den sista dosen. När behandling sattes in på nytt orsakade denosumab likartade sänkningar av CTX som vid initial behandling.

Immunogenicitet

Neutraliserande antikroppar har inte observerats för denosumab i kliniska studier. Vid användning av en känslig immunanalys uppvisade < 1 % av patienterna som behandlades med denosumab i upp till 5 år positivt resultat för icke neutraliserande bindande antikroppar utan tecken på förändringar i farmakokinetik, toxicitet eller kliniskt svar.

Klinisk effekt och säkerhet hos postmenopausala kvinnor med osteoporos

Effekt och säkerhet vid administrering av denosumab var 6:e månad i 3 år undersöktes hos postmenopausala kvinnor (7 808 kvinnor i åldern 60‑91 år, varav 23,6 % hade befintlig kotfraktur) med bone mineral density (BMD) T-score vid baseline i ländryggen eller hela höften på mellan ‑2,5 och ‑4,0 och genomsnittlig absolut 10-års sannolikhet för fraktur på 18,60 % (deciler: 7,9‑32,4 %) för större osteoporotisk fraktur och 7,22 % (deciler: 1,4‑14,9 %) för höftfraktur. Kvinnor med andra sjukdomar eller som stod på behandlingar som kan påverka skelettet uteslöts från denna studie. Kvinnorna fick dagligt tillskott av kalcium (minst 1 000 mg) och vitamin D (minst 400 IE).

Effekt på kotfrakturer

Prolia minskade signifikant risken för nya kotfrakturer efter 1, 2 respektive 3 år (p < 0,0001) (se tabell 2).

Tabell 2 Prolias effekt på risken för nya kotfrakturer

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – explorativ analys

Effekt på höftfraktur

Prolia gav en 40 % relativ minskning (0,5 % absolut riskminskning) av risken för höftfraktur under 3 år (p < 0,05). Efter 3 år var incidensen av höftfraktur 1,2 % i placebogruppen jämfört med 0,7 % i Prolia-gruppen.

I en post hoc-analys av kvinnor > 75 år observerades en relativ riskminskning på 62 % med Prolia (1,4 % absolut riskminskning, p < 0,01).

Effekt på alla kliniska frakturer

Prolia minskade signifikant antalet frakturer av alla typer/i alla grupper (se tabell 3).

Tabell 3 Prolias effekt på risken för kliniska frakturer under 3 år

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundärt effektmått inkluderat i multiplicitetsjustering), ***p ≤ 0,0001

⁺ Händelsefrekvens baserad på Kaplan-Meier-beräkningar efter 3 år.

¹ Inkluderar kliniska kotfrakturer och icke-kotfrakturer.

² Exkluderar frakturer i kotor, skalle, ansikte, käke, metakarpus och finger- och tåfalanger.

³ Inkluderar bäcken, distala femur, proximala tibia, revben, proximala humerus, underarm och höft.

⁴ Inkluderar klinisk kot-, höft-, underarms- och humerusfrakturer enligt WHO:s definition.

Hos kvinnor med BMD ≤ ‑2,5 i lårbenshalsen vid baseline minskade Prolia risken för icke-kotfraktur (35 % relativ riskminskning, 4,1 % absolut riskminskning, p < 0,001, explorativ analys).

Prolia gav en konsekvent minskning av incidensen av nya kotfrakturer, höftfrakturer och icke-kotfrakturer under 3 år, oavsett 10-årsrisken för frakturer vid baseline.

Effekt på bentäthet

Efter 1, 2 och 3 år ökade Prolia signifikant BMD på alla kliniska ställen som mättes jämfört med placebo. Prolia ökade BMD med 9,2 % i ländryggen, 6,0 % i total höft, 4,8 % i lårbenshalsen, 7,9 % i höfttrokanter, 3,5 % i distala 1/3 av radius och 4,1 % i hela kroppen över 3 år (alla p < 0,0001).

I kliniska studier som undersökte effekterna av utsättande av Prolia återgick BMD till ungefär samma nivåer som före behandling, och låg fortfarande högre än BMD i placebogruppen inom 18 månader efter den sista dosen. Dessa data tyder på att kontinuerlig behandling med Prolia krävs för att läkemedlets effekt ska kvarstå. När Prolia sattes in på nytt erhölls likartade BMD-ökningar som vid initial behandling med Prolia.

Öppen förlängningsstudie av behandling av postmenopausal osteoporos

Totalt 4 550 kvinnor (2 343 på Prolia och 2 207 på placebo) som missade högst en dos av studieläkemedlet i den pivotala studie som beskrivs ovan och som genomförde besöket efter 36 månader samtyckte till att delta i en 7-årig, multinationell, öppen, enarmad multicenter- förlängningsstudie med syftet att utvärdera Prolias långsiktiga säkerhet och effekt. Samtliga kvinnor i förlängningsstudien skulle få 60 mg Prolia var 6:e månad samt dagliga tillskott av kalcium (minst 1 g) och vitamin D (minst 400 IE). Totalt 2 626 försökspersoner (58 % av kvinnorna som deltog i förlängningsstudien, dvs. 34 % av kvinnorna som deltog i den pivotala studien) fullföljde förlängningsstudien.

Hos de patienter som behandlades med Prolia i upp till 10 år ökade BMD med 21,7 % i ländryggen, 9,2 % i hela höften, 9,0 % i lårbenshalsen, 13,0 % i trokanter och 2,8 % i distala 1/3 av radius från utgångsvärdet i den pivotala studien. Genomsnittlig T-score för BMD i ländryggen vid studiens slut var -1,3 hos patienter som hade behandlats i 10 år.

Frakturincidensen utvärderades som ett effektmått på säkerheten, men effekten på frakturprevention kan inte beräknas på grund av det stora antalet patienter som slutade i studien samt upplägget som öppen studie. Den kumulativa incidensen av kotfrakturer och icke-kotfrakturer var omkring 6,8 % respektive 13,1 % hos patienter som stod kvar på denosumab-behandling i 10 år (n = 1 278). De patienter som av någon anledning inte fullföljde studien hade högre frakturfrekvens under pågående behandling.

Under förlängningsstudien inträffade tretton fastställda fall av osteonekros i käken (ONJ) samt två fastställda fall av atypiska lårbensfrakturer.

Klinisk effekt och säkerhet hos män med osteoporos

Effekt och säkerhet av Prolia var 6:e månad i 1 år undersöktes hos 242 män mellan 31 och 84 år. Försökspersoner med eGFR < 30 ml/min/1,73 m² uteslöts ur studien. Samtliga män fick dagligt tillskott av kalcium (minst 1 000 mg) och vitamin D (minst 800 IE).

Det primära effektmåttet var procentuell förändring av BMD i ländryggen, effekten på frakturer utvärderades inte. Efter 12 månader hade Prolia signifikant ökat BMD på alla uppmätta kliniska ställen jämfört med placebo: 4,8 % i ländryggen, 2,0 % i totala höften, 2,2 % i lårbenshalsen, 2,3 % i höfttrokanter och 0,9 % i distala 1/3 av radius (alla p < 0,05). Efter 1 år hade Prolia ökat BMD i ländryggen från värdet vid baseline hos 94,7 % av männen. Signifikanta ökningar av BMD i ländryggen, totala höften, lårbenshalsen och höfttrokanter observerades efter 6 månader (p < 0,0001).

Benhistologi hos postmenopausala kvinnor och män med osteoporos

Efter 1‑3 års behandling med Prolia utvärderades benhistologi hos 62 postmenopausala kvinnor med osteoporos eller låg benmassa som antingen inte hade behandlats för osteoporos tidigare eller som hade gått över från tidigare behandling med alendronat. Femtionio kvinnor deltog i delstudien med benbiopsier efter 24 månader (n = 41) och/eller efter 84 månader (n = 22) i förlängningsstudien med postmenopausala kvinnor med osteoporos. Benhistologi utvärderades också hos 17 män med osteoporos som behandlats i 1 år med Prolia. Benbiopsierna visade ben med normal uppbyggnad och kvalitet utan tecken på mineraliseringsdefekter, filtben eller märgfibros. Histomorfometriresultat i förlängningsstudien med postmenopausala kvinnor med osteoporos visade att Prolias antiresorptiva effekter, mätt genom aktiveringsfrekvens och benbildningshastighet, bibehölls över tid.

Klinisk effekt och säkerhet hos patienter med benförlust associerad med antihormonell behandling

Effekt och säkerhet vid administrering av Prolia var 6:e månad i 3 år undersöktes hos män med histologiskt bekräftad icke-metastaserad prostatacancer som fick antihormonell behandling (1 468 män i åldern 48-97 år) som hade ökad frakturrisk (definierad som > 70 år, eller < 70 år med BMD T‑score i ländryggen, hela höften eller lårbenshalsen < ‑1,0 eller en historia med en osteoporotisk fraktur). Alla män fick dagligt tillskott av kalcium (minst 1 000 mg) och vitamin D (minst 400 IE).

Efter 3 år hade Prolia signifikant ökat BMD vid alla uppmätta kliniska ställen jämfört med placebo: 7,9 % i ländryggen, 5,7 % i total höft, 4,9 % i lårbenshalsen, 6,9 % i höfttrokanter, 6,9 % i distala 1/3 av radius och 4,7 % i hela kroppen (alla p < 0,0001). I en prospektivt planerad explorativ analys observerades signifikanta ökningar av BMD i ländryggen, hela höften, lårbenshalsen och höfttrokanter 1 månad efter den första dosen.

Prolia gav en signifikant relativ riskminskning för nya kotfrakturer: 85 % (1,6 % absolut riskminskning) efter 1 år, 69 % (2,2 % absolut riskminskning) efter 2 år och 62 % (2,4 % absolut riskminskning) efter 3 år (alla p < 0,01).

Klinisk effekt och säkerhet hos patienter med benförlust associerad med adjuvant behandling med aromatashämmare

Effekt och säkerhet vid administrering av Prolia var 6:e månad i 2 år undersöktes hos kvinnor med icke-metastaserad bröstcancer (252 kvinnor i åldern 35-84 år) och BMD T-score vid baseline mellan ‑1,0 och ‑2,5 i ländryggen, totala höften eller lårbenshalsen. Alla kvinnor fick dagligt tillskott av kalcium (minst 1 000 mg) och vitamin D (minst 400 IE).

Det primära effektmåttet var procentuell förändring av BMD i ländryggen, effekten på frakturer utvärderades inte. Efter 2 år hade Prolia signifikant ökat BMD på alla uppmätta kliniska ställen jämfört med placebo: 7,6 % i ländryggen, 4,7 % i totala höften, 3,6 % i lårbenshalsen, 5,9 % i höfttrokanter, 6,1 % i distala 1/3 av radius och 4,2 % i hela kroppen (alla p < 0,0001).

Behandling av benförlust på grund av behandling med systemiska glukokortikoider

Effekt och säkerhet av Prolia undersöktes hos 795 patienter (70 % kvinnor och 30 % män) i åldern 20 till 94 år som behandlades med ≥ 7,5 mg oralt prednison dagligen (eller motsvarande).

Två subpopulationer studerades: fortsatt behandling med glukokortikoider (≥ 7,5 mg prednison dagligen eller motsvarande i ≥ 3 månader före deltagande i studien; n = 505) och initial behandling med glukokortikoider (≥ 7,5 mg prednison dagligen eller motsvarande i < 3 månader före deltagande i studien; n = 290). Patienterna randomiserades (1:1) att få antingen Prolia 60 mg subkutant en gång var 6:e månad eller oralt risedronat 5 mg en gång om dagen (aktiv kontroll) i 2 år. Patienterna fick dagligt tillskott av kalcium (minst 1 000 mg) och vitamin D (minst 800 IE).

Effekt på bentäthet (BMD)

I subpopulationen som fick fortsatt behandling med glukokortikoider gav Prolia en större ökning av BMD i ländryggen jämfört med risedronat efter 1 år (Prolia 3,6 %, risedronat 2,0 %; p < 0,001) och 2 år (Prolia 4,5 %, risedronat 2,2 %; p < 0,001). I subpopulationen som fick initial behandling med glukokortikoider gav Prolia en större ökning av BMD i ländryggen jämfört med risedronat efter 1 år (Prolia 3,1 %, risedronat 0,8 %; p < 0,001) och 2 år (Prolia 4,6 %, risedronat 1,5 %; p< 0,001).

Dessutom gav Prolia en signifikant större genomsnittlig procentuell ökning av BMD från baslinjen jämfört med risedronat i hela höften, lårbenshalsen och trokanter.

Studien har inte utformats för att påvisa skillnader mellan frakturer. Efter 1 år var incidensen av nya radiologiskt bekräftade kotfrakturer hos försökspersonerna 2,7 % (denosumab) jämfört med 3,2 % (risedronat). Incidensen av andra frakturer än kotfrakturer hos försökspersonerna var 4,3 % (denosumab) jämfört med 2,5 % (risedronat). Efter 2 år var motsvarande siffror 4,1 % jämfört med 5,8 % för nya radiologiskt bekräftade kotfrakturer och 5,3 % jämfört med 3,8 % för andra frakturer än kotfrakturer. De flesta frakturer inträffade inom den subpopulation som fick fortsatt behandling med glukokortikoider.

Pediatrisk population

I en enarmad fas III‑studie utvärderades effektiviteten, säkerheten och farmakokinetiken hos barn med osteogenesis imperfecta. Barnen var 2 till 17 år, varav 52,3 % var pojkar och 88,2 % var vita. Totalt 153 försökspersoner fick inledningsvis 1 mg/kg, upp till högst 60 mg, denosumab subkutant var sjätte månad i 36 månader. Sextio försökspersoner övergick till dosering var tredje månad.

Vid månad 12 för dosering var tredje månad var medelförändringen, enligt minstakvadratmetoden (LS) (standardfel, SE), från baslinjen i BMD Z‑score för ländrygg 1,01 (0,12).

De vanligaste biverkningarna som rapporterades vid dosering var sjätte månad var artralgi (45,8 %), extremitetssmärta (37,9 %), ryggsmärta (32,7 %) och hyperkalciuri (32,0 %). Hyperkalcemi rapporterades vid dosering var sjätte månad (19 %) och var tredje månad (36,7 %). Allvarliga biverkningar av hyperkalcemi (13,3 %) rapporterades vid dosering var tredje månad.

I en förlängningsstudie (N = 75) observerades allvarliga biverkningar av hyperkalcemi (18,5 %) vid dosering var tredje månad.

Studierna avslutades i förtid med anledning av livshotande händelser och sjukhusinläggningar på grund av hyperkalcemi (se avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Prolia för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av benförlust associerad med antihormonbehandling samt för gruppen av den pediatriska populationen yngre än 2 år för behandling av osteoporos. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter subkutan injektion av dosen 1,0 mg/kg, vilket ungefär motsvarar den godkända dosen 60 mg, var exponeringen, baserad på AUC, 78 % jämfört med exponeringen efter intravenös administrering av samma dos. Efter administrering av 60 mg subkutant uppnåddes en maximal serumkoncentration av denosumab (C_max) om 6 μg/ml (intervall 1‑17 μg/ml) efter 10 dagar (intervall 2‑28 dagar).

Metabolism

Denosumab består uteslutande av aminosyror och kolhydrater, så som ett naturligt immunglobulin, och elimineras sannolikt inte via metabola mekanismer i levern. Dess metabolism och eliminering förväntas följa vägarna för clearance av immunglobulin och resultera i nedbrytning till små peptider och enskilda aminosyror.

Eliminering

Efter C_max sjönk serumhalten med en halveringstid på 26 dagar (intervall 6‑52 dagar) under en period om 3 månader (intervall 1,5‑4,5 månader). 6 månader efter dosering kunde inga mätbara halter av denosumab påvisas hos femtiotre procent (53 %) av patienterna.

Vid upprepad subkutan administrering av 60 mg var 6:e månad observerades ingen ackumulering eller förändring i denosumabs farmakokinetik över tid. Denosumabs farmakokinetik påverkades inte av bildandet av bindande antikroppar mot denosumab, varken hos män eller kvinnor. Ålder (28‑87 år), etnisk tillhörighet och sjukdomstillstånd (låg benmassa eller osteoporos, prostata- eller bröstcancer) förefaller inte signifikant påverka farmakokinetiken för denosumab.

På basis av AUC och C_max observerades en trend mot lägre exponering vid hög kroppsvikt. Denna trend anses emellertid inte kliniskt viktig eftersom de farmakodynamiska effekterna, på basis av benomsättningsmarkörer och ökningar av BMD, var konsekventa över ett brett intervall av kroppsvikter. 

Linjäritet/icke-linjäritet

I dosfinnande studier uppvisade denosumab en icke-linjär, dosberoende farmakokinetik med lägre clearance vid högre doser eller koncentrationer men med ungefärliga exponeringsökningar i proportion till given dos för doser om 60 mg och däröver.

Nedsatt njurfunktion

I en studie på 55 patienter med varierande grad av njurfunktion, inklusive patienter med dialys, påverkades inte denosumabs farmakokinetik av graden av nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga specifika studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts. I allmänhet elimineras monoklonala antikroppar inte via metabola mekanismer i levern. Denosumabs farmakokinetik förväntas inte påverkas av leverfunktionsnedsättning.

Pediatrisk population

Prolia ska inte användas i pediatriska populationer (se avsnitt 4.2 och 5.1).

I en fas III‑studie av barn med osteogenesis imperfecta (N = 153) observerades maximala denosumabkoncentrationer i serum på dag 10 i alla åldersgrupper. Vid dosering var tredje månad och var sjätte månad var de genomsnittliga dalkoncentrationerna av denosumab i serum högre för barn i åldrarna 11 till 17 år. Barn i åldrarna 2 till 6 år hade de lägsta genomsnittliga dalkoncentrationerna

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med enstaka och upprepade doser till cynomolgusapor av båda könen medförde denosumabdoser, som gav 100 till 150 gånger högre systemisk exponering än den rekommenderade dosen till människa, ingen effekt på kardiovaskulär fysiologi, fertilitet, eller specifik organtoxicitet. 

Standardtester för att undersöka potentiell genotoxicitet av denosumab har inte utförts eftersom sådana tester inte är relevanta för denna molekyl. På grund av dess karaktär är det osannolikt att denosumab har någon gentoxisk effekt.

Karcinogen potential för denosumab har inte utvärderats i långsiktiga djurstudier. 

I prekliniska studier på knockoutmöss som saknade RANK eller RANKL observerades nedsatt bildning av lymkörtlar hos foster. Man observerade också avsaknad av laktation på grund av hämning av bröstkörtelns mognad (lobulo-alveolär körtelutveckling under dräktighet) hos knockoutmöss som saknade RANK eller RANKL.

I en studie på cynomolgusapor som fick denosumab under den period som motsvarar graviditetens första trimester, visades vid en AUC-exponering som var 99 gånger högre än den humana dosen (60 mg var 6:e månad), ingen evidens för skada på moder eller foster. Fetala lymfkörtlar undersöktes inte i denna studie.

I en annan studie på cynomolgusapor som gavs denosumab under hela dräktigheten i doser som resulterade i en AUC-exponering som var 119 gånger högre än dosen till människa (60 mg var 6:e månad) observerades en ökad frekvens av dödfödslar och postnatal mortalitet, abnorm bentillväxt som ledde till minskad benstyrka, minskad hematopoes och felställda tänder, frånvaro av perifera lymfkörtlar samt reducerad neonatal tillväxt. Gränsvärde för observerade biverkningar på reproduktionen kunde inte fastställas. 6 månader efter födelsen påvisades normalisering av benrelaterade förändringar och ingen effekt på tanderuptionen observerades. Effekterna på lymfkörtlarna och tändernas felställning kvarstod dock och hos ett djur sågs minimal till måttlig mineralisering i flera vävnader (osäkert samband med behandlingen). Det fanns inga tecken på maternell skada före förlossningen; i sällsynta fall uppträdde negativa maternella effekter under förlossningen. Maternell mjölkkörtelutveckling var normal.

I prekliniska studier av benkvaliteten hos apor vid långtidsbehandling med denosumab var minskningar av benomsättningen förenade med förbättrad benstyrka och normal benhistologi. Hos ovariektomerade apor som behandlades med denosumab sjönk kalciumhalterna temporärt och halterna av paratyroideahormon steg temporärt.

Hos hanmöss som genmodifierats för att uttrycka huRANKL (knockinmöss) och som utsattes för en transkortikal fraktur fördröjde denosumab avlägsnandet av brosk och remodelleringen av kallus jämfört med kontroller, men den biomekaniska styrkan påverkades inte negativt. 

Knockoutmöss (se avsnitt 4.6) som saknade RANK eller RANKL hade sänkt kroppsvikt, reducerad bentillväxt och avsaknad av tanderuption. Hos neonatala råttor medförde hämning av RANKL (mål för denosumabbehandling) med höga doser av en konstruktion av osteoprotegerin bundet till Fc (OPG-Fc) hämning av bentillväxt och tanderuption. Dessa förändringar var partiellt reversibla i denna modell när doseringen med RANKL-hämmare avbröts. Uppväxande primater som gavs denosumab i doser som gav 27 och 150 gånger (dos om 10 och 50 mg/kg) så hög exponering som den kliniska exponeringen hade onormala tillväxtplattor. Således kan behandling med denosumab nedsätta bentillväxten hos barn med öppna tillväxtplattor och hämma tanderuption.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra, koncentrerad*

Natriumhydroxid (för pH-justering)*

Sorbitol (E420) 

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

* När ättiksyra blandas med natriumhydroxid bildas acetatbuffert. 

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år.

När Prolia har tagits ut från kylskåpet kan det förvaras vid rumstemperatur (upp till 25 °C) i upp till 30 dagar i originalförpackningen. Det måste användas inom dessa 30 dagar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

En ml lösning i förfylld spruta för engångsbruk tillverkad av typ I-glas med 27 G nål av rostfritt stål med eller utan nålskydd. 

Förpackningar med en förfylld spruta i blister (förfylld spruta med eller utan nålskydd) eller förpackning utan blister (endast förfylld spruta utan nålskydd).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

• Före administrering ska lösningen inspekteras. Injicera inte lösningen om den innehåller partiklar, är grumlig eller missfärgad.

• Får ej skakas.

• För att undvika obehag vid injektionsstället, ska den förfyllda sprutan få anta rumstemperatur (upp till 25°C) före injektionen och injiceras långsamt.

• Injicera allt innehåll i den förfyllda sprutan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/618/001 EU/1/10/618/002 EU/1/10/618/003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 26 maj 2010

Förnyat godkännande: 16 januari 2020

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

01/2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.