Tapentadol Depot Medical Valley är indicerat för behandling av svår kronisk smärta hos vuxna där endast opioidanalgetika ger tillräcklig effekt.

Tapentadol Depot Medical Valley är kontraindicerat

• hos patienter med överkänslighet mot tapentadol eller mot något hjälpämne som anges i

• avsnitt Innehåll)

• i de fall där aktiva substanser med agonistisk aktivitet för μ-opioidreceptorn är kontraindicerat dvs. patienter med påtaglig andningsdepression (i oövervakade situationer eller vid avsaknad av återupplivningsutrustning), och patienter med akut eller svår bronkialastma eller hyperkapni

• hos patienter som har eller som man misstänker har paralytiskt tarmvred

• hos patienter med akut förgiftning av alkohol, sömnmedel, centralverkande analgetika eller psykotropa aktiva substanser (se avsnitt Interaktioner)

Dosering

Doseringsregimen skall anpassas individuellt med hänsyn till smärtintensiteten, tidigare behandling och möjligheten att övervaka patienten.

Tapentadol Depot Medical Valley bör tas 2 gånger dagligen med cirka 12 timmars intervall.

Behandlingsstart

Behandlingsstart hos patienter som inte tar opioidanalgetika

Patienten bör starta behandlingen med enkeldoser av 50 mg tapentadol som depottablett 2 gånger dagligen.

Behandlingsstart hos patienter som tar opioidanalgetika

Vid byte från opioder till Tapentadol Depot Medical Valley och val av startdos skall hänsyn tas till typen av tidigare läkemedel, administrering och den genomsnittliga dagliga dosen. Detta kan kräva en högre startdos av Tapentadol Depot Medical Valley hos patienter som redan tar opioder jämfört med dem som inte tar opioder innan behandling med Tapentadol Depot Medical Valley påbörjas.

Titrering och underhållsdos

Efter påbörjad behandling bör dosen titreras individuellt under nära överinseende av förskrivande läkare till en nivå som ger tillräcklig analgetisk effekt och minimerar biverkningarna. Erfarenheter från kliniska studier visar att stegvis titrering av dosen med 50 mg tapentadol som depottablett 2 gånger dagligen var 3:e dag är lämpligt för att uppnå tillräcklig smärtkontroll hos de flesta patienterna. 25 mg tapentadol depottabletter kan också användas för dosjustering för att tillgodose individuella patientbehov.

Total daglig dos av Tapentadol Depot Medical Valley på över 500 mg tapentadol har inte studerats och

rekommenderas därför inte.

Utsättande av behandling

Utsättningssymtom kan förekomma vid abrupt utsättande av behandling med tapentadol (se avsnitt Biverkningar). När patienten inte längre behöver behandling med tapentadol rekommenderas att gradvis minska dosen för att förebygga utsättningssymtom.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion krävs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Tapentadol Depot Medical Valley har inte studerats i kontrollerade effektstudier hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion och rekommenderas därför inte hos denna population (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion krävs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik). Tapentadol Depot Medical Valley bör användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Behandlingen av dessa patienter bör inledas med lägsta tillgängliga styrka, dvs. 25 mg tapentadol som depottablett och bör inte administreras oftare än var 24:e timme. Vid behandlingsstart rekommenderas inte en högre dygnsdos än 50 mg tapentadol depottabletter. Ytterligare behandling bör återspegla upprätthållande av analgesi med acceptabel tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Tapentadol Depot Medical Valley har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte till denna population (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Äldre patienter (65 år eller äldre)

I allmänhet krävs ingen dosjustering hos äldre patienter. Då äldre patienter kan ha nedsatt njur- och leverfunktion bör försiktighet vidtas enligt rekommendationer för dosval (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tapentadol Depot Medical Valley för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Läkemedlet rekommenderas därför inte för användning hos denna population.

Administreringssätt

Tapentadol Depot Medical Valley skall tas hela, inte delade eller tuggade, för att säkerställa att depotmekanismen bibehålls. Tapentadol Depot Medical Valley skall tas med tillräcklig mängd vätska. Tapentadol Depot Medical Valley kan tas oberoende av måltider.

Tapentadol-tablettens ytterhölje (matris) bryts inte alltid ner fullständigt och kan därför elimineras och synas i patientens avföring. Detta har dock ingen klinisk relevans eftersom tablettens aktiva substans redan har absorberats.

Tolerans och opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)

Tolerans, fysiskt och psykologiskt beroende samt opioidbrukssyndrom kan utvecklas vid

upprepad administrering av opioider. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av opioider kan resultera i överdos och/eller dödsfall. Risken för att utveckla opioidbrukssyndrom är förhöjd hos patienter med en personlig anamnes eller familjeanamnes (föräldrar eller syskon) på drogberoende (inklusive alkoholberoende), hos patienter som använder tobak eller hos patienter med andra psykiska sjukdomar i anamnesen (t.ex. egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar).

Patienterna ska övervakas för tecken på drogsökande beteende (t.ex. för tidiga önskemål om påfyllning). Detta inkluderar en genomgång av opioider och psykoaktiva läkemedel (såsom bensodiazepiner) som används samtidigt. Hos patienter med tecken och symtom på opioidbrukssyndrom ska konsultation med en beroendespecialist övervägas.

Risker med samtidig användning av sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande

läkemedel

Samtidig användning av Tapentadol Depot Medical Valley och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva Tapentadol Depot Medical Valley samtidigt med sedativa läkemedel, ska dosreduktion av det ena eller båda läkemedlen övervägas och den samtidiga behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.

Patienterna följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och dess vårdgivare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

Andningsdepression

Vid höga doser eller hos patienter känsliga för agonistisk aktivitet hos μ-opioidreceptorn kan Tapentadol Depot Medical Valley orsaka dosrelaterad andningsdepression. Därför bör medicinen administreras med försiktighet hos patienter med nedsatt andningsfunktion. Alternativa analgetika som saknar agonistisk aktivitet för μ-opioidreceptorn bör övervägas och Tapentadol Depot Medical Valley bör sättas in endast under noggrann medicinsk övervakning vid lägsta möjliga dos hos sådana patienter. Om andningsdepression uppträder skall den behandlas liksom andningsdepression inducerad av andra agonister med aktivitet för μ-opioidreceptorn (se avsnitt Överdosering).

Huvudskador och ökat intrakraniellt tryck

Tapentadol Depot Medical Valley bör inte användas av patienter som kan vara predisponerade för intrakraniella effekter av koldioxidretention exempelvis vid tecken på ökat intrakraniellt tryck, nedsatt medvetandegrad eller koma. Analgetika med agonistisk aktivitet för μ-opioidreceptorn kan dölja kliniska tecken hos patienter med huvudskador. Medicinen bör användas med försiktighet hos patienter med huvudskador och hjärntumörer.

Krampanfall

Tapentadol Depot Medical Valley har inte undersökts systematiskt hos patienter med besvär av krampanfall och sådana patienter var exkluderade i kliniska studier. Liksom för andra analgetika med agonistisk aktivitet för μ-opioidreceptorn ska Tapentadol Depot Medical Valley användas med försiktighet till patienter med krampanfall eller något tillstånd som kan försätta patienten i en risk för krampanfall i anamnesen. Dessutom kan tapentadol öka risken för kramper hos patienter som tar andra läkemedel avsedda att sänka kramptröskeln (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt njurfunktion

Tapentadol Depot Medical Valley har inte studerats i kontrollerade studier hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion och rekommenderas därför inte hos denna population (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion visade på en 2-faldig respektive 4,5-faldig ökning i systemisk exponering, jämfört med patienter med normal leverfunktion. Tapentadol Depot Medical Valley bör användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik), särskilt i början av behandlingen.

Tapentadol Depot Medical Valley har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte hos denna population (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Användning vid pankreatit/gallvägsbesvär

Aktiva substanser med agonistisk aktivitet för μ-opioidreceptorn kan orsaka spasm i Oddis sfinkter. Tapentadol Depot Medical Valley bör användas med försiktighet hos patienter med gallvägsbesvär, inklusive akut pankreatit.

Sömnrelaterade andningsstörningar

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Den ökade risken för CSA vid opioidanvändning är dosberoende. Överväg att minska den totala opioiddosen för patienter som uppvisar CSA.

Blandade opioidagonister/antagonister

Försiktighet bör iakttas vid kombination av Tapentadol Depot Medical Valley med blandade agonist/antagonister med aktivitet för μ-opioid (t.ex. pentazocin, nalbufin) eller partiella agonister för μ-opioidreceptorn (t.ex. buprenorfin). Hos patienter som upprätthålls på buprenorfin för behandling av opioidberoende bör alternativa behandlingsmetoder (som t.ex. tillfällig utsättning av buprenorfin) övervägas, om administrering av fullständiga μ-agonister (som tapentadol) blir nödvändiga i akuta smärtsituationer. Vid kombinerad användning med buprenorfin, har det rapporterats om krav på högre doser för fullständiga μ-receptor agonister och noggrann övervakning av biverkningarna som andningsdepression krävs vid sådana omständigheter.

Centralt verkande läkemedel/CNS-depressiva medel, inklusive alkohol och CNS-depressiva

narkotiska läkemedel

Samtidig användning av Tapentadol Depot Medical Valley och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller andra andnings- eller CNS-depressiva läkemedel (andra opioider, hostdämpande medel eller substitutionsbehandlingar, barbiturater, antipsykotika, H1-antihistaminer, alkohol) ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av den additiva CNS-depressiva effekten. När kombinationsbehandling med Tapentadol Depot Medical Valley och ett andnings- eller CNS-depressivt läkemedel övervägs, ska därför dosreduktion av det ena eller båda läkemedlen övervägas och duration av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig användning av opioider och gabapentinoider (gabapentin och pregabalin) ökar risken för opioidöverdosering, andningsdepression och dödsfall.

Blandade opioidagonister / antagonister

Försiktighet bör iakttas vid kombination av Tapentadol Depot Medical Valley med blandade agonist/antagonister med aktivitet för μ-opioid (t.ex. pentazocin, nalbufin) eller partiella agonister för μ-opioidreceptorn (t.ex. buprenorfin) (se också avsnitt Varningar och försiktighet).

Tapentadol Depot Medical Valley kan inducera kramper och öka potentialen för att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva läkemedel, antipsykotiska läkemedel och andra kramptröskelsänkande

läkemedel orsakar kramper.

Rapporter har förekommit om serotoninsyndrom som tidsmässigt sammanfallit med terapeutiskt användande av tapentadol i kombination med serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och tricykliska antidepressiva. Tecken på serotoninsyndrom kan vara:

• Spontan klonus.

• Inducerbar eller okulär klonus med agitation eller diafores.

• Tremor och hyperreflexi.

• Hypertoni och kroppstemperatur >38°C och inducerbar okulär klonus.

Utsättandet av de serotonerga läkemedlen resulterar vanligen i en snabb förbättring. Behandlingen beror på typen och allvarlighetsgraden av symtomen.

Den främsta eliminationsvägen för tapentadol är konjugering med glukuronsyra medierad via uridindifosfattransferas (UGT), huvudsakligen UGT1A6-, UGT1A9- och UGT2B7- isoformer. Därför kan kombinationsbehandling med starka hämmare av dessa isoenzym (t.ex. ketokonazol, flukonazol, meklofenaminsyra) leda till ökad systemisk exponering av tapentadol (se avsnitt Farmakokinetik).

För patienter med tapentadolbehandling bör försiktighet iakttas om samtidig administrering av starka enzyminducerande läkemedel (t.ex. rifampicin, fenobarbital, johannesört (Hypericum perforatum)) påbörjas eller avslutas, eftersom detta kan leda till minskad effekt respektive risk för biverkningar.

På grund av möjliga additiva effekter på synaptiska noradrenalinkoncentrationer vilket kan resultera i oönskade effekter på hjärt-kärlsystemet, t.ex. hypertensiv kris, skall behandling med Tapentadol Depot Medical Valley undvikas hos patienter som får monoaminooxidashämmare (MAOI) eller de som har behandlats med sådana de senaste 14 dagarna.

Graviditet

Det finns mycket begränsade data från användning hos gravida kvinnor.

Djurstudier har inte visat på teratogena effekter. Fördröjd utveckling och embryotoxicitet har emellertid observerats för doser resulterande i överdrivna farmakologiska effekter (μ-opioidrelaterade CNS-effekter i samband med dosering över det terapeutiska intervallet). Effekter på den postnatala utvecklingen var redan observerade vid maternell NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tapentadol Depot Medical Valley skall endast användas vid graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Födslovärkar och förlossning

Effekten av tapentadol på födslovärkar och förlossning hos människa är inte känd. Tapentadol Depot Medical Valley rekommenderas inte för användning hos kvinnor under och omedelbart före födslovärkar och förlossning. På grund av den agonistiska aktiviteten för μ-opioidreceptorn hos tapentadol skall nyfödda spädbarn, hos vilka modern har tagit tapentadol, övervakas för andningsdepression.

Det finns ingen information om utsöndring av tapentadol i human bröstmjölk. En studie på råttungar som diade honor som fick tapentadol visade att tapentadol utsöndrades i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Därför kan en risk för det ammande barnet inte uteslutas. Tapentadol Depot Medical Valley skall inte användas under amning.

Det finns inga humandata tillgängliga avseende effekten av Tapentadol Depot Medical Valley på fertilitet. I en studie på fertilitet och tidig embryonal utveckling observerades inga effekter på reproduktionsparametrar hos han- eller honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tapentadol Depot Medical Valley kan ha stor inverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner på grund av att det kan påverka funktionerna i det centrala nervsystemet negativt (se avsnitt Biverkningar). Detta måste förväntas särskilt i början av behandlingen, vid varje dosändring samt i samband med alkohol eller lugnande medel (se avsnitt Varningar och försiktighet). Patienterna bör informeras om huruvida det är tillåtet att köra bil eller använda maskiner.

Biverkningarna som upplevdes hos patienter i de placebokontrollerade studierna med Tapentadol Depot Medical Valley var vanligtvis av lätt och måttlig allvarlighetsgrad. De mest frekventa biverkningarna var i magtarmkanalen och i det centrala nervsystemet (illamående, yrsel, förstoppning, huvudvärk och sömnighet).

Tabellen nedan listar biverkningar som identifierats i kliniska studier med tapentadol depottabletter. De är listade enligt klass och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Sällsynta fall av angioödem, anafylaxi och anafylaktisk chock har rapporterats efter marknadsföring.

** Fall av delirium efter godkännande för försäljning har observerats hos patienter med ytterligare riskfaktorer som cancer och hög ålder.

Kliniska studier utförda med Tapentadol depottabletter med patienter exponerade upp till 1 år visade på få utsättningssymtom vid abrupt avbrytande och de var vanligtvis klassificerade som lätta när de uppträdde. Trots detta skall läkare övervaka utsättningssymtom (se avsnitt Dosering) och behandla patienterna därefter om de uppträder.

Det är känt att risken för självmordstankar och genomförda självmord är större hos patienter med kronisk smärta. Dessutom har substanser med en uttalad påverkan på monoaminergiska systemet varit associerade med en förhöjd risk för suicidalitet hos patienter som lider av depression, speciellt i början av behandlingen. Tapentadoldata från kliniska studier och tiden efter marknadsföring ger inte några bevis för en ökad risk.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Symtom

Erfarenhet hos människa av överdosering med tapentadol är mycket begränsad. Prekliniska data tyder på symtom liknande dem för andra centralt verkande analgetika med agonistisk aktivitet för μ-opioidreceptorn är att förvänta vid förgiftning med tapentadol. I princip inkluderar dessa symtom, beroende på den kliniska situationen, särskilt mios, kräkningar, kardiovaskulär kollaps, nedsättning av medvetandegraden upp till koma, kramper och andningsdepression upp till andningsstillestånd.

Hantering

Hantering av överdosering skall fokusera på att behandla symtom av agonistisk aktivitet för μ-opioidreceptorn. När överdosering av tapentadol misstänks bör primärt fokus vara att återetablera fria luftvägar och upprätthålla assisterad eller kontrollerad andning. Rena opioidreceptorantagonister som naloxon är specifika antidoter vid andningsdepression orsakad av överdosering med opioider. Andningsdepression efter överdosering kan kvarstå efter det att opioidreceptorantagonisten slutat verka. Administrering av en opioidreceptorantagonist är inte ett substitut för fortlöpande övervakning av luftvägar, andning och cirkulation efter en överdosering med opioider. Om effekten av en opioidreceptorantagonist är suboptimal eller bara av sin natur tillfällig, skall ytterligare en dos av en antagonist (t.ex. naloxon) administreras enligt instruktioner från tillverkaren av produkten.

Dekontaminering av magtarmkanalen kan övervägas för att eliminera icke absorberad aktiv substans. Dekontaminering av magtarmkanalen med aktivt kol eller ventrikelsköljning kan övervägas inom 2 timmar efter intag. Innan försök till dekontaminering av magtarmkanalen skall åtgärder vidtas för att hålla luftvägarna fria.

Analgetika; opioider; övriga opioider

N02AX06

Tapentadol är ett starkt analgetikum med μ-agonistopioida och därtill noradrenalinåterupptagshämmande egenskaper. Tapentadol utövar sin analgetiska effekt direkt utan någon farmakologiskt aktiv metabolit.

Effekter på hjärt-kärlsystemet: En grundlig QT-studie på människa uppvisade ingen effekt på QT-intervallet vid multipla terapeutiska och supraterapeutiska doser av tapentadol. På liknande sätt hade tapentadol ingen påverkan på andra EKG-parametrar (hjärtfrekvens, PR-intervall, QRS-duration, T-våg eller U-våg morfologi).

Pediatrisk patientgrupp

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med tapentadol-depottabletter i alla undergrupper av den pediatriska patientgruppen med svår kronisk smärta.

Se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning.

Data efter utsläpp på marknaden

Efter lansering har två studier utförts för att utvärdera den praktiska användningen av tapentadol.

Effekten av tapentadol depottabletter har verifierats i en multicenter randomiserad dubbelblind parallellgruppstudie med patienter med ländryggssmärtor med neuropatisk smärtkomponent (KF5503/58). Studien visade en likvärdig minskning av genomsnittlig smärtintensitet för gruppen som behandlades med tapentadol och den aktiva kontrollgruppen som behandlades med en kombination av tapentadol depottabletter och pregabalin direktverkande tabletter.

I en öppen, multicenter randomiserad studie med patienter med svåra kroniska ländryggssmärtor med neuropatisk smärtkomponent (KF5503/60), visade tapentadol depottabletter en signifikant minskning i genomsnittlig smärtintensitet.

Absorption

Medelvärdet av absolut biotillgänglighet efter enkeldosadministrering (fastande) av Tapentadol depottabletter är cirka 32 % på grund av omfattande första passage metabolism. Maximala serumkoncentrationer av tapentadol observeras mellan 3 till 6 timmar efter administrering av depottabletter. Dosproportionell ökning av AUC har observerats efter administrering av depottabletter över det terapeutiska dosintervallet.

En studie med multipeldosering två gånger dagligen med 86 mg och 172 mg tapentadol administrerat som depottabletter, visade ett ackumuleringsförhållande på cirka 1,5 för den aktiva modersubstansen vilket primärt bestäms av doseringsintervallet och den apparenta halveringstiden för tapentadol.

Effekt av födointag

AUC och Cmax ökade med 8 % respektive 18 % när depottabletter administrerades efter en fettrik, kaloririk frukost. Detta bedömdes sakna klinisk relevans eftersom det faller inom den normala variationen av tapentadols farmakokinetik individer emellan. Tapentadol Depot Medical Valley kan ges

med eller utan föda.

Distribution

Tapentadol har en omfattande distribution i kroppen. Efter intravenös administrering är distributionsvolymen för tapentadol (Vz) 540 +/- 98 l. Plasmaproteinbindningen är låg och uppgår till cirka 20 %.

Metabolism

Metabolismen av tapentadol hos människa är omfattande. Cirka 97 % av modersubstansen metaboliseras. Den huvudsakliga metaboliseringsvägen för tapentadol är konjugering med glukuronsyra för produktion av glukuronider. Efter oral administrering är cirka 70 % av dosen utsöndrad via urinen i konjugerad form (55 % glukuronid och 15 % tapentadolsulfat).

Uridinglukuronyldifosfattransferas (UGT) är det primära enzymet som är involverat i glukuronideringen (huvudsakligen UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7 isoformer). Totalt 3 % av den aktiva substansen utsöndras oförändrad i urinen. Tapentadol metaboliseras ytterligare till N-desmetyltapentadol (13 %) av CYP2C9 och CYP2C19 och till hydroxitapentadol (2 %) av CYP2D6, vilka metaboliseras vidare genom konjugering. Därför är aktiv substans som metaboliseras via cytokrom P450-systement av mindre betydelse än glukuronidering. Ingen av metaboliterna bidrar till den analgetiska aktiviteten.

Eliminering

Tapentadol och dess metaboliter utsöndras nästan uteslutande (99 %) via njurarna. Terminal halveringstid efter oral administrering är i genomsnitt 5-6 timmar. Total clearance efter intravenös administrering är 1530 +/- 177 ml/min.

Särskilda patientgrupper

Äldre patienter

Den genomsnittliga exponeringen (AUC) för tapentadol var jämförbar i studier med äldre individer (65-78 år) och unga vuxna (19-43 år) med ett 16 % lägre C_max observerat hos gruppen med äldre individer jämfört med unga vuxna individer.

Nedsatt njurfunktion

AUC och C_max för tapentadol var jämförbara hos individer med varierande njurfunktion (från normal till allvarligt försämrad). En ökad exponering (AUC) av tapentadol-O-glukuronid observerades däremot med ökande grad av njurfunktionsnedsättning. Hos individer med lätt, måttlig och allvarligt nedsatt njurfunktion är AUC för tapentadol-O-glukuronid 1,5; 2,5 respektive 5,5 gånger högre jämfört med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Administrering av tapentadol resulterade i högre exponering av serumnivåer av tapentadol hos individer med nedsatt leverfunktion jämfört hos individer med normal leverfunktion. Förhållandet av farmakokinetiska parametrar hos tapentadol för grupperna med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med gruppen med normal leverfunktion var för AUC 1,7 respektive 4,2; för C_max 1,4 respektive 2,5 och för t_1/2 1,2 respektive 1,4. Bildningshastigheten för tapentadol-O-glukuronid var lägre hos individer med ökad leverfunktionsnedsättning.

Farmakokinetiska interaktioner

Tapentadol metaboliseras huvudsakligen via glukuronidering och endast mindre mängder metaboliseras via oxidativa vägar. Eftersom glukuronidering är ett högt kapacitets-/lågt affinitetssystem, vilket inte är lätt att mätta ens vid sjukdom, och eftersom terapeutiska koncentrationer av aktiva substanser generellt sätt är långt under de koncentrationer som behövs för möjlig inhibering av glukuronidering, är kliniskt relevanta interaktioner orsakade av glukuronidering osannolika. I en uppsättning läkemedelsinteraktionsstudier med paracetamol, naproxen, acetylsalicylsyra och probenecid undersöktes en möjlig inverkan av dessa aktiva substanser på glukuronideringen av tapentadol. Studierna med de undersökta aktiva substanserna naproxen (500 mg två gånger dagligen i 2 dagar) och probenecid (500 mg två gånger dagligen i 2 dagar) visade att AUC för tapentadol ökade med 17 % respektive 57 %. På det hela taget observerades inga kliniskt relevanta effekter på serumkoncentrationen för tapentadol i dessa studier.

Dessutom genomfördes interaktionsstudier av tapentadol med metoklopramid och omeprazol för att undersöka en möjlig påverkan av dessa aktiva substanser på absorptionen hos tapentadol. Dessa studier visade inte heller på några kliniskt relevanta effekter på plasmakoncentrationerna hos tapentadol.

In vitro studier visade inte på någon potential för tapentadol att antingen hämma eller inducera cytokrom P450-enzymer. Således är uppträdande av kliniskt relevanta interaktioner medierade av cytokrom P450-enzymer osannolika.

Plasmaproteinbindningen hos tapentadol är låg (cirka 20 %). Därför är sannolikheten låg att farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner genom undanträngning från proteinbindningsstället skall uppstå.

Tapentadol var inte gentoxiskt i bakterier i Ames test. Tvetydiga fynd observerades i ett kromosomaberrationsstest in vitro, men när testet upprepades var resultaten tydligt negativa. Tapentadol var inte gentoxiskt in vivo när det två ändpunkterna i kromosomaberration och oplanerad DNA-syntes användes i försök upp till den maximalt tolererbara dosen.

Långtidsstudier på djur identifierade inte någon potentiell carcinogen risk relevant för människor.

Tapentadol hade ingen inverkan på manlig eller kvinnlig fertilitet hos råttor men in utero-överlevnad reducerades vid höga doser. Det är inte känt om detta var medierat via hanen eller honan. Tapentadol visade inga teratogena effekter hos råttor och kaniner efter intravenös och

subkutan exponering. Fördröjd utveckling och fostertoxicitet observerades emellertid efter administrering av doser resulterande i överdrivna farmakologiska (μ-opioidrelaterade CNS-effekter relaterade till dosering över det terapeutiska intervallet) effekter. Efter intravenös dosering i råttor sågs reducerad in utero-överlevnad. I råttor orsakade tapentadol ökad mortalitet hos F₁-avkomman vilken var direkt exponerad för mjölk mellan dag 1 och 4 efter födseln redan vid doser som inte orsakade toxicitet hos hondjuret. Det fanns inga effekter på neurologiska parametrar avseende beteende.

Utsöndring i bröstmjölk undersöktes i råttungar som diade honor som givits tapentadol. Ungarna exponerades dosberoende för tapentadol och tapentadol-O-glukuronid. Tapentadol utsöndras sammanfattningsvis i mjölk.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje depottablett innehåller tapentadoltartrat motsvarande 25 mg tapentadol.

Varje depottablett innehåller tapentadoltartrat motsvarande 50 mg tapentadol.

Varje depottablett innehåller tapentadoltartrat motsvarande 100 mg tapentadol.

Varje depottablett innehåller tapentadoltartrat motsvarande 150 mg tapentadol.

Varje depottablett innehåller tapentadoltartrat motsvarande 200 mg tapentadol.

Varje depottablett innehåller tapentadoltartrat motsvarande 250 mg tapentadol.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna alla styrkor:

Povidon

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat.

Tablettdragering 25 mg och 250 mg:

Hypromellos (E464)

Polydextros (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Medellångkedjiga triglycerider

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172).

Tablettdragering 50 mg:

Hypromellos (E464)

Polydextros (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Medellångkedjiga triglycerider.

Tablettdragering 100 mg:

Hypromellos (E464)

Polydextros (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Medellångkedjiga triglycerider

Gul järnoxid (E172).

Tablettdragering 150 mg och 200 mg:

Hypromellos (E464)

Polydextros (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Medellångkedjiga triglycerider

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172).

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år 

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Depottablett

25 mg: Ljusbeige, rund och bikonvex depottablett, med en diameter på cirka 8 mm.

50 mg: Vit till benvit, rund och bikonvex depottablett, med en diameter på cirka 12 mm.

100 mg: Ljusgul, avlång och bikonvex depottablett, med en längd på cirka 16 mm och en bredd på cirka 7 mm.

150 mg: Ljusrosa, avlång och bikonvex depottablett, med en längd på cirka 18 mm och en bredd på cirka 7,5 mm.

200 mg: Ljusockra, avlång och bikonvex depottablett, med en längd på cirka 18 mm och en bredd på cirka 7,5 mm.

250 mg: Rödbrun, avlång och bikonvex depottablett, med en längd på cirka 21 mm och en bredd på cirka 7,5 mm.