Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna och pediatriska patienter i åldern 1 månad till < 18 år (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Överkänslighet mot andra läkemedel i echinocandinklassen.

Behandling med Anidulafungin Reig Jofre bör sättas in av en läkare med erfarenhet från behandling av invasiva svampinfektioner.

Dosering Prov för svampodling bör tas före behandling. Behandlingen kan påbörjas innan odlingsresultaten är kända. Doseringen kan justeras senare då odlingsresultaten finns tillgängliga.

Vuxen population (dosering och behandlingstid) En startdos på 200 mg bör ges dag 1 följt av 100 mg per dag därefter. Behandlingstiden bör baseras på patientens kliniska respons.

I allmänhet bör behandling mot svampinfektion pågå i minst 14 dagar efter den sista positiva odlingen.

Det finns otillräckligt med data för att stödja behandling med 100 mg/dag längre än 35 dagar.

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion 2 Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med njurinsufficiens, oavsett grad, vilket inkluderar dem som står på dialys. Anidulafungin Reig Jofre kan ges utan hänsyn till tidpunkten för hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Andra speciella patientgrupper Ingen dosjustering krävs för vuxna patienter med hänsyn till kön, vikt, etnicitet, HIV-positivitet eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population (1 månad till < 18 år) (dosering och behandlingstid) En startdos på 3,0 mg/kg (överskrid inte 200 mg) bör ges dag 1 följt av en daglig underhållsdos på 1,5 mg/kg (överskrid inte 100 mg).

Behandlingstiden bör baseras på patientens kliniska respons.

I allmänhet bör behandling mot svampinfektion pågå i minst 14 dagar efter den sista positiva odlingen.

Säkerhet och effekt för Anidulafungin Reig Jofre har inte fastställts för nyfödda barn (< 1 månad gamla) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt Endast för intravenös användning.

Anidulafungin Reig Jofre ska beredas med vatten för injektionsvätskor till en koncentration av 3,33 mg/ml och därefter före användning spädas till en koncentration av 0,77 mg/ml för den slutliga infusionslösningen. För en pediatrisk patient varierar volymen infusionsvätska som krävs för att leverera dosen beroende på barnets vikt. Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Det rekommenderas att Anidulafungin Reig Jofre administreras med en infusionshastighet som inte överstiger 1,1 mg/minut (motsvarande 1,4 ml/minut vid beredning och spädning enligt instruktioner).

Infusionsassocierade reaktioner är sällsynta när infusionshastigheten för anidulafungin inte överstiger 1,1 mg/minut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anidulafungin Reig Jofre får inte ges som en bolusinjektion.

Anidulafungin Reig Jofre har inte studerats på patienter med Candida endocarditis, osteomyelit eller meningit.

Effekten av Anidulafungin Reig Jofre har endast utvärderats hos ett begränsat antal patienter med neutropeni (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population Behandling med Anidulafungin Reig Jofre hos nyfödda (< 1 månad gamla) rekommenderas inte. Behandling av nyfödda kräver ett övervägande om skydd mot disseminerad candidiasis som omfattar det centrala nervsystemet (CNS). Icke-kliniska infektionsmodeller tyder på att högre doser av anidulafungin krävs för att uppnå adekvat CNS-penetration (se avsnitt Prekliniska uppgifter), vilket resulterar i högre doser polysorbat 80, ett av beredningens hjälpämnen. Höga doser av polysorbater har associerats med potentiellt livshotande toxiciteter hos nyfödda enligt vad som rapporterats i litteraturen.

3 Det finns inga kliniska data som stödjer effekten och säkerheten för högre doser av anidulafungin än vad som rekommenderas i 4.2.

Effekter på levern Förhöjda nivåer av leverenzymer har setts hos friska individer och patienter behandlade med anidulafungin. Hos vissa patienter med allvarliga bakomliggande sjukdomstillstånd vilka fått behandling med flera andra läkemedel samtidigt med anidulafungin, har kliniskt signifikanta leveravvikelser uppträtt. Under kliniska prövningar var fall av betydande leverdysfunktion, hepatit eller leversvikt ovanliga. Patienter med förhöjda nivåer av leverenzymer vid behandling med anidulafungin ska övervakas avseende tecken på försämrad leverfunktion och bedömas avseende risk/nytta för fortsatt behandling med anidulafungin.

Anafylaktiska reaktioner Anafylaktiska reaktioner, inklusive chock, har rapporterats vid behandling med anidulafungin.

Om dessa reaktioner inträffar, ska behandlingen med anidulafungin avslutas och lämplig terapiåtgärd sättas in.

Infusionsrelaterade reaktioner Infusionsrelaterade biverkningar har rapporterats vid behandling med anidulafungin, inklusive utslag, urtikaria, rodnad, pruritus, dyspné, bronkospasm och hypotoni. Infusionsrelaterade biverkningar är ovanliga när infusionshastigheten för anidulafungin inte överstiger 1,1 mg/minut (se avsnitt Biverkningar).

Förvärrande av de infusionsrelaterade reaktionerna vid samtidig administrering av anestetika har setts i en icke-klinisk (råtta) studie (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska relevansen av detta är okänd. Försiktighet ska ändå iakttas vid samtidig administrering av anidulafungin och anestetika.

Fruktosinnehåll Anidulafungin Reig Jofre innehåller 102,5 mg fruktos per injektionsflaska. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller fruktos (eller sorbitol) och födointag av fruktos (eller sorbitol) ska beaktas.

Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte använda detta läkemedel om det inte är absolut nödvändigt.

Spädbarn och små barn (yngre än 2 år) kanske inte ännu har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans. Läkemedel (som innehåller fruktos) som ges intravenöst kan vara livshotande och ska inte administreras till denna population om det inte är livsnödvändigt och inga andra alternativ finns.

Detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans ska tas upp för varje patient innan detta läkemedel ordineras.

Natriuminnehåll Anidulafungin Reig Jofre innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska. Patienter som ordinerats natriumfattig kost kan informeras om att detta läkemedel är näst intill ”natriumfritt”.

Anidulafungin Reig Jofre kan spädas med lösningar som innehåller natrium (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) och det ska beaktas i förhållande till den totala natriumhalten från alla källor som ges till patienten.

Anidulafungin är inte ett kliniskt relevant substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P450-isoenzymer (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Observera att in vitro-studier inte fullständigt utesluter eventuella in vivo-interaktioner.

4 Interaktionsstudier har utförts med anidulafungin och andra läkemedel som skulle kunna administreras samtidigt. Ingen dosjustering rekommenderas för något av läkemedlen när anidulafungin ges samtidigt med ciklosporin, vorikonazol eller takrolimus. Ingen justering av anidulafungindosen rekommenderas när anidulafungin ges samtidigt med amfotericin B eller rifampicin.

Pediatrisk population Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet Det finns inga data från användningen av anidulafungin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Anidulafungin Reig Jofre rekommenderas inte under graviditet såvida inte nyttan för modern klart överväger den potentiella risken för fostret.

Amning Det är okänt om anidulafungin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att anidulafungin utsöndras i mjölk.

En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Anidulafungin Reig Jofre efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet För anidulafungin har ingen påverkan på fertiliteten setts i studier utförda på han- och honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är okänt om anidulafungin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att anidulafungin utsöndras i mjölk.

En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Anidulafungin Reig Jofre efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

För anidulafungin har ingen påverkan på fertiliteten setts i studier utförda på han- och honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Ej relevant.

Summering av säkerhetsprofilen

Infusionsrelaterade biverkningar har rapporterats med anidulafungin i kliniska studier, inkluderande hudutslag, pruritus, dyspné, bronkospasm, hypotoni (vanliga händelser), blod-/värmevallningar och urtikaria (mindre vanliga händelser). Dessa biverkningar sammanfattas i Tabell 1 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabulerad lista på biverkningar

Tabellen nedan redovisar biverkningar av alla kausaliteter (enligt MedDRA) från 840 patienter som fått 100 mg anidulafungin med frekvenserna mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och från spontana rapporter med okänd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Tabell över biverkningar

Klassificering av organsystem	Mycket vanliga ≥ 1/10	Vanliga ≥ 1/100, <1/10	Mindre vanliga ≥ 1/1 000, <1/100	Sällsynta ≥ 1/10 000, <1/1 000		Mycket sällsynta <1/10 00	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			Koagulopati
Immunsystemet							Anafylaktis k chock, anafylaktisk reaktion*
Metabolism och nutrition	Hypokalemi	Hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet		Konvulsion, huvudvärk
Blodkärl		Hypotoni, hypertoni	Rodnad, värmevallnin gar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Bronkospasm, dyspné
Magtarmkanalen	Diarré, illamående	Kräkningar	Smärta i den övre delen av buken
Lever och gallvägar		Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt alkalinfosfatas i blodet, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt bilirubin i blodet, kolestas	Förhöjt gammaglutamyltransferas
Hud och subkutan vävnad		Utslag, pruritus	Urtikaria
Njurar och urinvägar		Förhöjt kreatinin i blodet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället			Smärta vid infusionsställ et

* Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Pediatrisk population

Säkerheten för anidulafungin undersöktes hos 68 pediatriska patienter (1 månad till <18 år) med invasiv candidiasis inklusive candidemi (ICC) i en prospektiv, öppen, icke-komparativ pediatrisk studie (se avsnitt Farmakodynamik). Frekvensen av vissa biverkningar i lever och gallvägar, såsom förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) var högre (7-10%) hos dessa pediatriska patienter än hos vuxna (2%). Även om slumpen eller olikheter i underliggande sjukdomars svårighetsgrad kan ha bidragit, kan det inte uteslutas att biverkningar i lever och gallvägar inträffar oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

Liksom vid all överdosering bör allmänna, stödjande åtgärder vidtas vid behov. Vid överdosering kan biverkningar uppträda, se avsnitt Biverkningar.

Under klinisk prövning gavs av misstag en engångsdos om 400 mg anidulafungin som startdos. Inga kliniska oönskade reaktioner rapporterades. Ingen dosbegränsande toxicitet observerades i en studie på 10 friska försökspersoner som fick en startdos om 260 mg följt av 130 mg per dag; 3 av de 10 försökspersonerna fick övergående, asymtomatiskt förhöjda transaminasvärden (≤3 x högre än övre normalvärdet (Upper Limit of Normal – (ULN)).

Under en pediatrisk klinisk studie fick en försöksperson två doser anidulafungin som var 143 % av den förväntade dosen. Inga kliniska biverkningar rapporterades.

Anidulafungin Reig Jofre är inte dialyserbart.

Verkningsmekanism

Anidulafungin är en semisyntetisk echinocandin, en lipopeptid syntetiserad ur en fermentationsprodukt av Aspergillus nidulans.

Anidulafungin hämmar selektivt 1,3-β-D-glukansyntetas, ett enzym som finns i svamp, men inte i däggdjursceller. Detta leder till att bildningen av 1,3- β -D-glukan hämmas, en essentiell komponent i svamparnas cellväg. Anidulafungin har visat fungicid effekt mot arter av Candida och aktivitet mot områden med aktiv celltillväxt hos hyfer av Aspergillus fumigatus.

Aktivitet in vitro

Anidulafungin har visat aktivitet in-vitro mot C.albicans, C.glabrata, C. parapsilosis, C. krusei och C. tropicalis. Angående den kliniska relevansen av dessa fynd se ”Klinisk effekt och säkerhet”.

Isolat med mutationer i områdena av intresse i målgenen har förknippats med kliniska misslyckanden och genombrottsinfektioner. De flesta kliniska fall involverar behandling med caspofungin. I djurförsök ger dessa mutationer emellertid korsresistens mot alla tre echinocandiner, och därför klassificeras sådana isolat som echinocandinresistenta tills vidare klinisk erfarenhet erhållits för anidulafungin.

Anidulafungins aktivitet in vitro mot Candida-arter är inte enhetlig. Specifikt är MIC hos anidulafungin mot C. parapsilosis högre än mot andra Candida-arter. En standardiserad teknik för att testa känsligheten av anidulafungin hos Candida-arter så väl som de förklarande brytpunkterna har fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (Europeiska kommittén för svampdödande resistensbestämning, EUCAST).

Tabell 2. Brytpunkter enligt EUCAST
Candida-art	MIC-brytpunkt (mg/l)
	≤S (känslighet)	>R (resistent)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Övriga Candida spp.1	Otillräckliga belägg
1 Icke artrelaterade brytpunkter har fastställts huvudsakligen baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska data och är oberoende av MIC-värden för specifika Candida-arter. De är avsedda för användning endast för organismer som inte har specifika brytpunkter.

Aktivitet in vivo

Parenteralt administrerad anidulafungin var effektiv mot Candida-arter i mus-och råttmodeller till både immunkompetenta och immunkomprometterade djur. Behandling med anidulafungin förlängde överlevnaden och minskade också mängden Candida-arter i organen när mätningar gjordes i intervaller från 24 till 96 timmar efter sista behandlingen.

Experimentella infektioner har inkluderat disseminerade infektioner av C. albicans hos neutropena kaniner, oesofagus- och orofaryngeala infektioner hos neutropena råttor med flukonazolresistent C. albicans och disseminerade infektioner hos neutropena möss med flukonazolresistent C. glabrata.

Klinisk effekt och säkerhet

Candidemi och andra former av invasiv candidiasis

Säkerhet och effekt för anidulafungin har utvärderats i en pivotal Fas 3, randomiserad, dubbelblind, multicenter, multinationell studie på primärt icke-neutropena patienter med candidemi och ett begränsat antal patienter med djupa Candida-infektioner eller infektioner som givit upphov till abscess. Patienter med Candida-endokardit, osteomyelit eller meningit, eller de som infekterats med C. krusei, exkluderades specifikt från studien. Patienterna randomiserades till att få antingen anidulafungin (en intravenös startdos om 200 mg följt av 100 mg intravenöst per dag) eller flukonazol (en intravenös startdos om 800 mg följt av 400 mg intravenöst per dag), och stratifierades genom APACHE II-poäng (≤20 och >20) samt förekomst eller frånvaro av neutropeni. Behandlingen gavs i minst 14 och högst 42 dagar. Patienterna i båda studiearmarna tilläts byta till oralt flukonazol efter minst 10 dagars intravenös behandling, förutsatt att de tolererade oralt läkemedel och att de varit feberfria i minst 24 timmar, samt att de senaste blododlingarna varit negativa avseende Candida.

Patienter som fått minst en dos av studieläkemedlet och som haft positiv odling för Candida från en i normala fall steril lokal före inträde i studien inkluderades i den modifierade intent-to-treat (MITT)- gruppen. I den primära effektanalysen (globalt svar hos MITT-gruppen) i slutet av den intravenösa behandlingen, jämfördes anidulafungin med flukonazol med användande av en i förväg specificerad, statistisk jämförelseanalys i två steg (non-inferiority följt av superiority). För framgångsrikt, globalt svar krävdes klinisk förbättring och mikrobiologisk utläkning. Patienterna följdes under sex veckor efter att all behandling avslutats.

256 patienter i åldrarna 16 till 91 år randomiserades till behandling och fick minst en dos av studieläkemedlet. De mest frekventa arterna som isolerades vid baslinjen var C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), följt av C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) and C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – med 20, 13, respektive 15 isolat från de tre sista arterna i anidulafungingruppen. Majoriteten av patienterna hade Apache II-poäng ≤20, och mycket få hade neutropeni.

Effektdata, både totalt sett och i olika subgrupper, framgår av Tabell 3 nedan.

Tabell 3. Global framgång i MITT gruppen: primära och sekundära
	Anidulafungin	Flukonazol	Skillnad mellan gruppernaa ( 95% CI)
Slutet av IV-behandlingen (1 endpoint) (1 endpoint) (1 endpoint)	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9, 27,0)
Endast candidemi	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26,9)
Andra sterila lokalerb	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	-
Peritonealvätska/IA-c abscess	6/8	5/8
Annat	2/3	3/7
C. albicansd	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	-
Non-albicans- artere	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	-
Apache II-poäng ≤ 20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	-
Apache II-poäng > 20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	-
Icke-neutropena (ANC, cells/mm3 > 500)	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	-
Neutropena (ANC, cells/mm3 ≤ 500)	2/3	2/4	-
Vid andra endpoints
Vid slutet av hela behandlingen	94/127 (74,0%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 veckors uppföljning	82/127 (64,6%)	58/118 (49,2%)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 veckors uppföljning	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	1184 (-3,4, 27,0)e

a. Beräknad som anidulafungin minus flukonazol

b Med eller utan samtidig candidemi.

c Intraabdominell

d Data redovisade för patienter med en enstaka pathogen vid baslinjen.

e 98,3 % konfidensintervall, justerat post hoc för multipla jämförelser av sekundära tidpunkter.

Mortaliten i anidulafunginarmen och flukonazolarmen visas i Tabell 4.

Tabell 4. Mortalitet
	Anidulafungin	Fluconazol
Total studiemortalitet	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Mortalitet under studiebehandlingen	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Mortalitet som hänför sig till Candida-infektion	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

Ytterligare data för patienter med neutropeni

Effektiviteten hos anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) på vuxna patienter med neutropeni (definierat som ett absolut antal neutrofiler ≤ 500 celler/mm3, vita blodkroppar ≤ 500 celler/mm3 eller klassificerat av prövaren som neutropeni vid baslinjen) med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis utvärderades i en analys av poolade data från 5 prospektiva studier (1 jämförande mot caspofungin och 4 icke jämförande med öppen etikett).

Patienterna behandlades i minst 14 dagar. För kliniskt stabila patienter tilläts övergång till oral azolbehandling efter minst 5 till 10 dagars behandling med anidulafungin. Sammanlagt 46 patienter ingick i analysen. De flesta av patienterna hade endast candidemi (84,8 %; 39/46). De vanligaste patogener som isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) och C. glabrata (15,2%; 7/46). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) och vid slutet av all behandling var 24/46 (56,5%) respektive 24/46 (52,2%). Mortalitet av alla orsaker fram till studiens slut (uppföljningsbesök efter 6 veckor) var 21/46 (45,7%).

Effektiviteten hos anidulafungin hos vuxna patienter med neutropeni (definierat som ett absolut antal neutrofiler ≤ 500 celler/mm3 vid baslinjen) med invasiv candidiasis utvärderades i en prospektiv, dubbelblind randomiserad kontrollerad prövning. Lämpliga patienter fick antingen anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) eller caspofungin (70 mg intravenös startdos följt av 50 mg intravenöst dagligen) (randomisering 2:1). Patienterna behandlades i minst 14 dagar. För kliniskt stabila patienter tilläts övergång till oral azol-behandling efter minst 10 dagars studiebehandling. Sammanlagt 14 patienter med neutropeni med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis (MITT-population) skrevs in i studien (11 anidulafungin; 3 caspofungin). De flesta patienterna hade endast candidemi. De vanligaste patogener som isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. Krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) och C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) var 8/11 (72,7 %) för anidulafungin och 3/3 (100,0 %) för caspofungin (differens -27,3, 95 % KI -80,9, 40,3); den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av all behandling var 8/11 (72,7 %) för anidulafungin och 3/3 (100,0 %) för caspofungin (differens -27,3, 95 % KI -80,9, 40,3). Mortalitet av alla orsaker fram till uppföljningsbesöket efter 6 veckor (MITT-population) var 4/11 (36,4 %) för anidulafungin och 2/3 (66,7 %) för caspofungin.

Patienter med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis (MITT-population) och neutropeni var identifierade i en analys av poolade data från 4 liknande prospektiva, öppna, icke jämförande studier.

Effektiviteten hos anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) fastställdes hos 35 vuxna patienter med neutropeni definierat som ett absolut antal neutrofiler ≤ 500 celler/mm3 eller vita blodkroppar ≤ 500 celler/mm3 (22 patienter) eller klassificerat av prövaren som neutropeni vid baslinjen (13 patienter). Alla patienterna behandlades i minst 14 dagar. För kliniskt stabila patienter tilläts övergång till oral azol-behandling efter minst 5 till 10 dagars behandling med anidulafungin. De flesta patienterna hade endast candidemi (85,7 %). De vanligaste patogener som isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (12 patienter), C. albicans (7 patienter), C. glabrata (7 patienter), C. krusei (7 patienter) och C. parapsilosis (6 patienter). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) var 18/35 (51,4 %) och 16/35 (45,7 %) vid slutet av all behandling. Mortalitet av alla orsaker dag 28 var 10/35 (28,6 %).

Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen och vid slutet av all behandling var båda 7/13 (53,8%) hos de 13 patienter som klassificerats med neutropeni av prövaren vid baslinjen.

Ytterligare data för patienter med djupa vävnadsinfektioner

Effektiviteten hos anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) hos vuxna patienter med mikrobiologiskt bekräftad candidiasis i djup vävnad utvärderades i en analys av poolade data från 5 prospektiva studier (1 jämförande och 4 med öppen etikett). Patienterna behandlades i minst 14 dagar. I de 4 studierna med öppen etikett tilläts övergång till oral azolbehandling efter minst 5 till 10 dagars behandling med anidulafungin. Sammanlagt 129 patienter ingick i analysen. Tjugoen (16,3 %) hade samtidigt candidemi. Den genomsnittliga APACHE II-poängen var 14,9 (spännvidd 2 – 44). De vanligaste infektionsställena var bukhinnehålan (54,3 %; 70 av 129), lever och gallvägar (7,0 %; 9 av 129), pleurahålan (5,4 %; 7 av 129) och njurarna (3,1 %; 4 av 129). De vanligaste patogener som isolerades från djup vävnad vid baslinjen var C. albicans (64,3 %; 83 av 129), C. glabrata (31,0 %; 40 av 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 av 129) och C. krusei (5,4 %; 7 av 129). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) och vid slutet av all behandling samt mortalitet av alla orsaker fram till 6-veckorsuppföljningen framgår av Tabell 5.

Tabell 5. Global framgångsrik responsfrekvensa samt mortalitet av alla orsaker hos patienter med candidiasis i djup vävnad – poolad analys
	MITT Population
	n/N (%)
Global framgångsrik responsfrekvens EOIVTb
Totalt	102/129 (79,1)
Bukhinnehålan	51/70 (72,9)
Lever och gallvägar	7/9 (77,8)
Pleurahålan	6/7 (85,7)
Njurar	3/4 (75,0)
Global framgångsrik respons vid EOTb	94/129 (72,9)
Mortalitet av alla orsaker	40/129 (31,0)

a Global framgångsrik respons definierades som både klinisk och mikrobiologisk framgång

b EOIVT, slutet på intravenös behandling (End of Intravenous Treatment); EOT, slut på all behandling (End of All

Treatment)___________________________________________________________________________________________

Pediatrisk population

I en prospektiv, öppen, icke-komparativ, multinationell studie bedömdes säkerheten och effekten för anidulafungin på 68 pediatriska patienter i åldern 1 månad till < 18 år med invasiv candidiasis inklusive candidemi (ICC). Patienterna stratifierades efter ålder (1 månad till < 2 år, 2 till < 5 år och 5 till < 18 år) och fick en gång dagligen intravenöst anidulafungin (startdos på 3,0 mg/kg dag 1 och därefter en daglig underhållsdos på 1,5 mg/kg) i upp till 35 dagar, följt av ett frivilligt byte till oralt flukonazol (6-12 mg/kg/dag, högst 800 mg/dag). Patienterna följdes upp vid 2 och 6 veckor efter EOT.

Av de 68 patienter som fick anidulafungin hade 64 en mikrobiologiskt bekräftad Candida-infektion och bedömdes avseende effekt i den modifierade intent-to-treat-populationen (MITT). Hos totalt 61 patienter (92,2 %) isolerades Candida endast från blod. De vanligaste isolerade patogenerna var Candida albicans (25 [39,1 %] patienter), följt av Candida parapsilosis (17 [26,6 %] patienter) och Candida tropicalis (9 [14,1 %] patienter). Global framgångsrik respons definierades som framgångsrik klinisk respons (i form av botad infektion eller förbättring) tillsammans med framgångsrik mikrobiologisk respons (i form av utläkning eller förmodad utläkning). Den totala frekvensen för global framgångsrik respons i MITT-populationen presenteras i tabell 6.

                                        

Tabell 6. Översikt över global framgångsrik respons efter åldersgrupp, MITT-population
		Global framgångsrik respons, n (%)
Tidpunkt	Global respons	1 månad till < 2 år (N=16) n (n/N, %)	2 till < 5år (N=18) n (n/N, %)	5 till < 18 år (N=30) n (n/N, %)	Totalt (N=64) n (n/N, %)
EOIVT	Framgång	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
	95 % KI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(47,2; 82,7)	(57,6; 81,1)
EOT	Framgång	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
	95 % KI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(50,6; 85,3)	(59,2; 82,4)
FU efter 2 veckor	Framgång	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
	95 % KI	(41,3; 89,0)	(46,5; 90,3)	(54,1; 87,7)	(59,2; 82,4)
FU efter 6 veckor	Framgång	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
	95 % KI	(41,3; 89,0)	(41,0; 86,7)	(47,2; 82,7)	(54,3; 78,4)

95 % KI = exakt 95 % konfidensintervall för binomialfördelning med Clopper-Pearsons metod,

EOIVT = slutet av den intravenösa behandlingen, EOT = slutet av all behandling, FU = uppföljning, MITT = modifierad intent-to-treat, N = antal personer i populationen, n = antal personer med respons

Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för anidulafungin har karakteriserats hos friska försökspersoner, speciella populationer och hos patienter. Låg variabilitet i den systemiska exponeringen mellan individerna (variationskoefficient ~25 %) observerades. Steady state uppnåddes första dagen efter startdos (dubbelt så hög som underhållsdosen).

Distribution

Farmakokinetiken för anidulafungin karakteriseras av en snabb distributionshalveringstid (0,5-1 timme) och en distributionsvolym om 30-50 liter, vilket liknar den totala kroppsvätskevolymen. Anidulafungin har en omfattande bindning (>99 %) till humana plasmaproteiner. Inga specifika vävnadsdistributionsstudier med anidulafungin har utförts på människa. Det finns därför ingen information om huruvida anidulafungin tränger in i cerebrospinalvätskan (CSF) och/eller genom blodhjärnbarriären.

Biotransformering

Metabolism av anidulafungin i levern har inte iakttagits. Anidulafungin är inte något kliniskt relevant substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P450-isoenzymer. Det är osannolikt att anidulafungin har några kliniskt relevanta effekter på metabolismen av läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-isoenzymer.

Anidulafungin genomgår långsam kemisk nedbrytning vid fysiologisk temperatur och pH till en öppen ringpeptid som saknar svampdödande aktivitet. Nedbrytningshalveringstiden för anidulafungin in vitro under fysiologiska förhållanden är cirka 24 timmar. In vivo omvandlas därefter den öppnade ringprodukten till peptidliknande nedbrytningsprodukter och utsöndras huvudsakligen genom gallan.

Eliminering

Clearance för anidulafungin är cirka 1 liter/timme. Anidulafungin har en dominerande elimineringshalveringstid om cirka 24 timmar vilket kännetecknar den största delen av koncentrationtid-profilen i plasma, samt en terminal halveringstid om 40-50 timmar vilket kännetecknar den terminala elimineringsfasen för profilen.

I en klinisk studie gavs en engångsdos radioaktivt märkt (14C) anidulafungin (~88 mg) till friska försökspersoner. Cirka 30 % av den administrerade radioaktiva dosen eliminerades i faeces under 9 dagar, varav mindre än 10 % som oförändrat läkemedel. Mindre än 1 % av den administrerade, radioaktiva dosen utsöndrades i urinen, vilket tydde på försumbart njurclearance.

Anidulafunginkoncentrationerna föll under de nedre kvantifieringsgränserna 6 dagar efter dosering.

Försumbara mängder av läkemedelsrelaterad radioaktivitet återfanns i blod, urin och faeces 8 veckor efter dos.

Linjäritet

Farmakokinetiken för anidulafungin är linjär över ett brett spann av dagliga doser (15-130 mg).

Speciella patientgrupper

Patienter med svampinfektioner

Farmakokinetiken för anidulafungin hos patienter med svampinfektioner liknar den som ses hos friska försökspersoner, baserat på populationsfarmakokinetiska analyser. Med dygnsdosen 200/100 mg vid en infusionshastighet om 1,1 mg/minut, kan steady state Cmax och dalkoncentrationerna (Cmin) uppnå cirka 7 respektive 3 mg/l med ett genomsnittligt steady state-AUC om cirka 110 mgtimme/liter.

Vikt

Även om vikten identifierades som en källa till variabilitet i clearance i den populationsfarmakokinetiska analysen, har vikten liten klinisk relevans på farmakokinetiken för anidulafungin.

Kön

Koncentrationerna av anidulafungin i plasma hos friska män och kvinnor var likartad. I flerdosstudier på patienter var läkemedlets clearance något snabbare (cirka 22 %) hos män.

Äldre

Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att median-clearance skiljde sig något mellan den äldre gruppen (patienter ≥65 år, median-CL = 1,07 liter/timme) och den något yngre gruppen (patienter <65 år, median-CL = 1,22 liter/timme), medan spännvidden för clearance var likartad.

Etnicitet

Farmakokinetiken för anidulafungin var likartad bland kaukasier, svarta, asiater och latinamerikaner.

HIV-positivitet

Dosjustering krävs inte på grund av HIV-positivitet, oavsett samtidig antiretroviral behandling.

Leverinsufficiens

Anidulafungin metaboliseras inte via levern. Farmakokinetiken för anidulafungin har undersökts på individer med leverinsufficiens Child-Pugh klass A, B eller C. Koncentrationerna av anidulafungin ökade inte hos individer med leverinsufficiens, oavsett grad. Även om en lätt minskning i AUC-värdet sågs hos patienter med leverinsufficiens Child-Pugh C, låg minskningen inom området för populationsskattningarna noterade för friska försökspersoner.

Njurinsufficiens

Anidulafungin har försumbart njurclearance (<1 %). I en klinisk studie på individer med lätt, måttlig, grav eller terminal (dialysberoende) njurinsufficiens var farmakokinetiken för anidulafungin likartad den som setts hos individer med normal njurfunktion. Anidulafungin är inte dialyserbart och kan administreras utan hänsyn till tidpunkten för hemodialys.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för anidulafungin efter minst 5 dagliga doser undersöktes på 24 immunsupprimerade barn (2 till 11 år) och ungdomar (12 till 17 år) med neutropeni. Steady state uppnåddes den första dagen efter en startdos (dubbel underhållsdos), och steady state C_max och AUC_ss

ökade dosproportionellt. Systemexponering, efter en daglig underhållsdos om 0,75 och 1,5 mg/kg/dag till denna grupp, var jämförbar med dem som observerades hos vuxna efter 50 respektive 100 mg/dag.

Båda behandlingarna tolererades väl av dessa patienter.

Farmakokinetiken för anidulafungin undersöktes hos 66 pediatriska patienter (1 månad till < 18 år) med ICC i en prospektiv, öppen, icke-komparativ pediatrisk studie efter administrering av en startdos på 3,0 mg/kg och en underhållsdos på 1,5 mg/kg/dag (se avsnitt Farmakodynamik). Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen av kombinerade data från vuxna och pediatriska patienter med ICC var parametrarna för genomsnittlig exponering (AUC_0-24,ss och C_min,ss) vid steady state för alla pediatriska patienter i samtliga åldersgrupper (1 månad till < 2 år, 2 till < 5 år och 5 till < 18 år) jämförbara med dem för vuxna som får en startdos på 200 mg och en underhållsdos på 100 mg/dag. CL korrigerad för kroppsvikt (l/h/kg) och distributionsvolym vid steady state (l/kg) var likartade i alla åldersgrupper.

I 3-månadersstudier sågs tecken på levertoxicitet, inklusive förhöjda enzymvärden och morfologiska förändringar, hos både råtta och apa vid 4-6 gånger högre doser än förväntad klinisk, terapeutisk exponering. In vitro och in vivo gentoxicitetsstudier med anidulafungin visade inte några tecken på gentoxicitet. Långtidsstudier på djur för att bedöma anidulafungins eventuella karcinogenicitet, har inte utförts.

Administrering av anidulafungin till råtta tydde inte på några effekter avseende reproduktionen, inklusive manlig och kvinnlig fertilitet.

Anidulafungin passerade placentabarriären hos råtta och spårades i fosterplasma.

Embryofoetala utvecklingsstudier utfördes med doser på mellan 0,2 och 2 gånger (råtta) och mellan 1 och 4 gånger (kanin) den föreslagna terapeutiska underhållsdosen på 100 mg/dag. Anidulafungin orsakade inte någon läkemedelsrelaterad utvecklingstoxicitet hos råtta vid den högsta testade dosen.

Utvecklingseffekter hos kanin (något minskad fostervikt) uppträdde endast vid den högsta testade dosen, en dos som också förorsakade toxicitet hos moderdjuret.

Koncentrationen av anidulafungin i hjärnan var låg (hjärna/plasma-ratio om ungefär 0,2) hos ickeinfekterade vuxna och neonatala råttor efter en engångsdos. Dock ökad koncentrationerna i hjärnan hos icke-infekterade neonatala råttor efter fem dagliga doser (hjärna/plasma-ratio om ungefär 0,7). I studier med multipla doser hos kaniner med disseminerad candidiasis samt möss med candidainfektioner i CNS har anidulafungin visats minska svampmängden i hjärnan. Resultaten från farmakokinetisk-farmakodynamiska studier på kaninmodeller av disseminerad candidiasis och hematogen Candida-meningoencefalit tydde på att högre doser av anidulafungin krävdes för att på bästa sätt behandla infektioner i CNS-vävnader i förhållande till icke-CNS-vävnader (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Råttor fick anidulafungin i tre dosnivåer samt anestesi inom en timme med en kombination av ketamin och xylazin. Råttorna i högdosgruppen upplevde infusionsrelaterade reaktioner, som förvärrades av anestesin. Vissa råttor i mellandosgruppen fick liknande reaktioner, men endast efter administrering av anestesi. Inga biverkningar sågs i lågdosgruppen vid närvaro eller frånvaro av anestesi och inga infusionsrelaterade reaktioner i mellandosgruppen i frånvaro av anestesi.

Studier utförda på juvenila råttor tydde inte på större känslighet för hepatotoxicitet orsakad av anidulafungin än hos vuxna djur.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg anidulafungin.

Den färdigberedda lösningen innehåller anidulafungin 3,33 mg/ml, och den spädda lösningen innehåller anidulafungin 0,77 mg/ml.

Hjälpämnen med känd effekt: 102,5 mg fruktos per injektionsflaska

3. LÄKEMEDELSFORM Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning Vitt till benvitt pulver.

Förteckning över hjälpämnen

Fruktos

Mannitol

Polysorbat 80

Vinsyra

Natriumhydroxid och/eller Saltsyra (för justering av pH-värdet)

Detta läkemedel får inte blandas eller ges samtidigt med andra läkemedel eller elektrolyter förutom dem som nämns under avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

3 år

Avvikelser under 96 timmar upp till 25ºC är tillåtna och pulvret kan återföras till kylförvaring.

Beredd lösning

Den kemiska och fysikaliska stabiliteten för den beredda lösningen under användning är 24 timmar vid 25ºC.

Ur mikrobiologisk synvinkel kan den beredda lösningen, efter god aseptisk tillverkning, användas i upp till 24 timmar vid förvaring vid 25ºC.

Infusionslösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet för infusionslösningen under användning har visats i 48 timmar vid 25ºC eller i 72 timmar vid -20ºC.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstiden och förhållanden före användning, användarens ansvar och skulle normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 till 8 º såvida inte beredning /utspädning ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2ºC – 8ºC).

Se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för förvaringsanvisningar efter beredning och spädning av läkemedlet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Det finns inga särskilda anvisningar gällande destruktion.

Anidulafungin Reig Jofre ska beredas med vatten för injektionsvätskor och därefter spädas med ENDAST natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukos för infusion. Kompatibiliteten för färdigberett Anidulafungin Reig Jofre med intravenösa substanser, tillsatser eller andra läkemedel än 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid för infusion eller 50 mg/ml (5 %) glukos för infusion har inte fastställts.

Beredning

Bered varje injektionsflaska aseptiskt med 30 ml vatten för injektionsvätskor till en koncentration av 3,33 mg/ml. Beredningstiden kan ta upp till 5 minuter. Om partiklar eller missfärgning upptäcks vid efterföljande spädning, ska lösningen kasseras.

Spädning och infusion

Lösningen ska inspekteras visuellt före administrering för att upptäcka eventuella partiklar eller missfärgning. Om partiklar eller missfärgning upptäcks ska lösningen kasseras.

Vuxna patienter

Överför aseptiskt innehållet i den färdigberedda injektionsflaskan (flaskorna) till en påse (eller flaska) för intravenöst bruk, innehållande antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid för infusion eller 50 mg/ml (5 %) glukos för infusion, för att uppnå en anidulafunginkoncentration av 0,77 mg/ml. Nedanstående tabell visar de volymer som krävs för varje dos.

Spädningskrav för administrering av Anidulafungin Reig Jofre

Dos	Antal flaskor med pulver	Total färdig-beredd volym	Infusions- volymA	Total infusions- volymB	Infusions-hastighet	Minsta durationstid för infusion
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/ minut eller 84 ml/timme	90 min
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/minut eller 84 ml/timme	180 min

^A Antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid för infusion eller 50 mg/ml (5 %) glukos för infusion.

^B Infusionslösningens koncentration är 0,77 mg/ml

Infusionshastigheten ska ej överstiga 1,1 mg/min (likvärdigt med 1,4 ml/minut eller 84 ml/timme vid beredning och spädning enligt instruktion) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Pediatriska patienter

För pediatriska patienter i åldern 1 månad till < 18 år varierar volymen av infusionslösning som krävs för att leverera dosen beroende på patientens vikt. Den färdigberedda lösningen måste spädas ytterligare till en koncentration på 0,77 mg/ml för den slutliga infusionslösningen. En programmerbar spruta eller infusionspump rekommenderas. Infusionshastigheten ska ej överstiga 1,1 mg/min (likvärdigt med 1,4 ml/min eller 84 ml/timme vid beredning och spädning enligt instruktion) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

1. Beräkna patientens dos och bered rätt antal injektionsflaskor enligt spädningsinstruktionerna för att erhålla en koncentration på 3,33 mg/ml (se avsnitt 2 och 4.2)

1. Beräkna volymen (ml) färdigberedd anidulafungin som krävs:

• Volym av anidulafungin (ml) = dos av anidulafungin (mg) ÷ 3,33 mg/ml

1. Beräkna den totala volymen av doseringslösningen (ml) som krävs för att erhålla en slutlig koncentration på 0,77 mg/ml:

• Total volym av doseringslösning (ml) = dos av anidulafungin (mg) ÷ 0,77 mg/ml

1. Beräkna volymen av spädningsvätska [50 mg/ml (5 %) glukos injektionsvätska, USP, eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid injektionsvätska, USP (fysiologisk saltlösning)] som krävs för att bereda doseringslösningen:

• Volym av spädningsvätska (ml) = total volym av doseringslösning (ml) - volym av anidulafungin (ml)

1. Överför aseptiskt de erforderliga volymerna (ml) av anidulafungin och 50 mg/ml (5 %) glukos injektionsvätska, USP, eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid injektionsvätska, USP (fysiologisk saltlösning) till en infusionsspruta eller infusionspåse för intravenös administrering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning Vitt till benvitt pulver.

Den beredda lösningen har ett pH-värde 3,5 till 5,5.