Svår smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt.

Opioidantagonisten naloxon tillsätts för att motverka opioidinducerad förstoppning genom att blockera effekten av oxikodon vid opioidreceptorer lokalt i tarmen.

Duoxona är avsett för vuxna.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll,

• Allvarlig andningsdepression med hypoxi och/eller hyperkapni,

• Allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom,

• Cor pulmonale,

• Allvarlig bronkialastma,

• Icke-opioidinducerad paralytisk ileus,

• Måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion.

Dosering

Smärtlindring

Den analgetiska effekten för Duoxona är likvärdig med depotformuleringar av oxikodonhydroklorid.

Doseringen ska anpassas till smärtintensiteten och känsligheten hos varje enskild patient. Om inget annat föreskrivs ska Duoxona administreras enligt följande:

Vuxna

Den vanliga startdosen för en patient som inte tidigare har behandlats med opioider är 10 mg/5 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid var 12:e timme.

Lägre doser finns tillgängliga för att förenkla dostitrering när man initierar opioidbehandling och vid individuell dosjustering.

Patienter som redan får opioider kan starta med högre doser Duoxona beroende på deras tidigare erfarenhet av opioider.

Den högsta dagliga dosen för Duoxona är 160 mg oxikodonhydroklorid och 80 mg naloxonhydroklorid. Den högsta dagliga dosen rekommenderas endast till patienter som tidigare fått en stabil daglig dos och som har behov av en ökad dos. Särskild försiktighet bör iakttas om man överväger dosökning hos patienter med nedsatt njurfunktion och patienter med lätt nedsatt leverfunktion. För patienter som behöver högre doser av Duoxona bör administrering av extra oxikodonhydroklorid i depotform övervägas vid samma tidsintervall, med hänsyn tagen till att den högsta dagliga dosen är 400 mg oxikodonhydroklorid i depotform. Vid dosering med extra oxikodonhydroklorid kan den fördelaktiga effekten som naloxonhydroklorid har på tarmfunktionen försämras.

Vid avslut av behandling med Duoxona på grund av byte till annan opioid kan man förvänta sig en försämring i tarmfunktionen.

Vissa patienter som tar Duoxona enligt ett regelbundet tidsschema kan behöva analgetika med omedelbar frisättning som akutläkemedel vid smärtgenombrott. Duoxona är en depottablett och därför inte avsedd för behandling av smärtgenombrott. Vid behandling av smärtgenombrott ska en enskild dos akutläkemedel ges, motsvarande ungefär en sjättedel av den dagliga dosen av oxikodonhydroklorid. Om det behövs mer än två ”akutinsatser” per dag är detta normalt en indikation på att dosen av Duoxona behöver justeras uppåt. Denna justering ska göras varje till varannan dag i steg om 5 mg/2,5 mg två gånger dagligen, eller vid behov 10 mg/5 mg, oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid tills en stabil dos uppnås. Syftet är att hitta en patientspecifik dos för administrering två gånger dagligen som ger tillräcklig smärtlindring och minimerar användningen av akutläkemedel under den tid som smärtbehandlingen behövs.

Duoxona tas i den bestämda dosen två gånger dagligen enligt ett bestämt tidsschema. Även om symmetrisk administrering (samma dos morgon och kväll) enligt ett bestämt tidsschema (var 12:e timme) passar merparten av patienterna, kan vissa patienter, beroende på den individuella smärtsituationen, ha nytta av asymmetrisk dosering anpassad till deras smärtmönster. I allmänhet bör den lägsta effektiva smärtlindrande dosen väljas.

Vid icke-malign smärtbehandling är dagliga doser på upp till 40 mg/20 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid vanligtvis tillräckliga, men högre doser kan behövas.

För doser som inte är möjliga/genomförbara med denna styrka finns andra styrkor av detta läkemedel tillgängliga.

Äldre patienter

Precis som för yngre vuxna ska doseringen anpassas till smärtintensiteten och känsligheten hos varje enskild patient.

Patienter med nedsatt leverfunktion

En klinisk studie har visat att plasmakoncentrationerna av både oxikodon och naloxon är förhöjda hos patienter med nedsatt leverfunktion. Naloxonkoncentrationerna påverkades i högre grad än oxikodon (se avsnitt Farmakokinetik).  Den kliniska relevansen för en relativt hög exponering för naloxon hos patienter med nedsatt leverfunktion är ännu inte känd. Försiktighet måste iakttas vid administrering av Duoxona till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Duoxona är kontraindicerat för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Patienter med nedsatt njurfunktion

En klinisk studie har visat att plasmakoncentrationerna av både oxikodon och naloxon är förhöjda hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Naloxonkoncentrationerna påverkades i högre grad än oxikodon. Den kliniska relevansen för en relativt hög exponering för naloxon hos patienter med nedsatt njurfunktion är ännu inte känd. Försiktighet bör iakttas vid administrering av Duoxona till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Duoxona hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Dessa depottabletter ges i bestämd dos två gånger dagligen vid regelbundna tider.

Depottabletterna kan tas med eller utan mat tillsammans med tillräcklig vätska.

Duoxona 5 mg/2,5 mg

Duoxona måste sväljas hela med tillräcklig vätska och får inte delas, brytas sönder, tuggas eller krossas.

Duoxona 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg och 40 mg/20 mg

Tabletten kan delas i två lika stora doser. Duoxona måste sväljas med tillräckligt med vätska och får inte brytas sönder, tuggas eller krossas

Behandlingsmål och utsättning

Innan behandling med Duoxona påbörjas ska en behandlingsstrategi inklusive behandlingslängd och behandlingsmål samt en plan för behandlingens avslut fastställas tillsammans med patienten, i enlighet med riktlinjer för smärtbehandling. Under behandlingen ska det finnas frekvent kontakt mellan läkaren och patienten för att utvärdera behovet av fortsatt behandling, överväga att avbryta behandlingen och för att justera doserna vid behov. När en patient inte längre behöver behandling med oxikodon kan det vara lämpligt att minska dosen gradvis för att förhindra abstinenssymptom. I avsaknad av adekvat smärtkontroll ska risken för hyperalgesi, tolerans och progression av underliggande sjukdom övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingslängd

Duoxona bör inte administreras längre än vad som är nödvändigt.

När patienten inte längre behöver opioidbehandling, är nedtrappning under en period på ungefär en vecka rekommenderat för att minska risken för en utsättningsreaktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Försiktighet måste iakttas vid administrering av dessa tabletter till patienter med:

• Allvarligt nedsatt andningsfunktion

• Sömnapné

• Samtidig användning av CNS-dämpande medel (se nedan och avsnitt Interaktioner)

• MAO-hämmare (se nedan och avsnitt Interaktioner)

• Opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende) (se nedan)

• Psykologiskt beroende (missbruk), missbruksprofil och tidigare alkohol- eller drogmissbruk (se nedan)

• Äldre eller svaga patienter

• Skallskada, intrakraniella lesioner eller ökat intrakraniellt tryck, sänkt medvetandegrad av osäkert ursprung

• Epilepsisjukdom eller predisposition för krampanfall

• Hypotension

• Hypertension

• Pankreatit

• Lindrigt nedsatt leverfunktion

• Nedsatt njurfunktion

• Opioidinducerad paralytisk ileus

• Myxödem

• Hypotyreoidism

• Addisons sjukdom (binjurebarkinsufficiens)

• Prostatahypertrofi

• Toxisk psykos

• Alkoholism

• Delirium tremens

• Kolelitiasis

• Redan existerande kardiovaskulära sjukdomar

Andningsdepression

Den största risken med opioider i för stora mängder är andningsdepression.

Sömnrelaterade andningsstörningar

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Opioidanvändning ökar risken för CSA på ett dosberoende sätt. Överväg att minska den totala opioiddosen för patienter som uppvisar CSA.

Risk vid samtidig användning av sedativa läkemedel, såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel

Samtidig användning av Duoxona och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan resultera i sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker bör samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel endast göras till patienter för vilka alternativa behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva Duoxona tillsammans med sedativa läkemedel ska den lägsta effektiva dosen användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt. Patienterna ska följas noggrant för tecken och symtom på andningsdepression och 

sedering. I detta avseende rekommenderas det starkt att informera patienter och deras vårdgivare om att vara medvetna om dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

MAO-hämmare

Duoxona skall administreras med försiktighet till patienter som tar MAO-hämmare eller som har fått MAO-hämmare under de senaste två veckorna.

Försiktighet måste också iakttas vid administrering av Duoxona till patienter med lindrigt nedsatt lever- eller njurfunktion. En noggrann medicinsk övervakning är särskilt nödvändig för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Diarré kan betraktas som en möjlig effekt av naloxon.

Opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)

Tolerans och fysiskt och/eller psykiskt beroende kan utvecklas vid upprepad administrering av opioider såsom oxikodon.

Upprepad användning av Duoxona kan leda till opioidbrukssyndrom. En högre dos och längre varaktighet av opioidbehandling kan öka risken för att utveckla opioidbrukssyndrom. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av Duoxona kan leda till överdosering och/eller dödsfall. Risken för att utveckla opioidbrukssyndrom är förhöjd hos patienter med en personlig eller familjehistoria (föräldrar eller syskon) med drogberoende (inklusive alkoholmissbruk), hos patienter som använder tobak eller hos patienter med andra psykiska sjukdomar i anamnesen (t.ex egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar).

Innan behandling med Duoxona påbörjas och under behandlingen, ska behandlingsmål och en utsättningsplan överenskommas med patienten (se avsnitt Dosering). Före och under behandling ska patienten också informeras om riskerna för och tecknen på opioidbrukssyndrom. Om sådana tecken uppstår ska patienten rådas att kontakta sin läkare.

Patienterna ska övervakas för tecken på drogsökande beteende (t.ex. för tidiga önskemål om påfyllning). Detta inkluderar en genomgång av opioider och psykoaktiva läkemedel (såsom bensodiazepiner) som används samtidigt. För patienter med tecken och symtom på opioidbrukssyndrom bör konsultation med en beroendespecialist övervägas. 

Utsättning av behandling och abstinenssyndrom

Upprepad användning av Duoxona kan leda till fysiskt beroende och abstinenssyndrom kan uppstå vid plötsligt avbrytande av behandlingen. Om behandling inte längre behövs rekommenderas att den dagliga dosen minskas successivt för att undvika abstinenssymtom (se avsnitt Dosering).

Duoxona är inte lämplig för behandling av abstinenssymtom.

För att inte försämra depottabletternas depotegenskaper får depottabletterna inte sönderdelas, tuggas eller krossas. Om depottabletterna sönderdelas, tuggas eller krossas för förtäring leder detta till en snabbare frisättning av de aktiva substanserna och absorption av en eventuellt dödlig dos oxikodon (se avsnitt Överdosering).

Patienter som har upplevt somnolens och/eller episoder av plötsligt insomnande ska avstå från bilkörning och hantering av maskiner. Dessutom bör en minskning av dosen eller avbrytande av behandlingen övervägas. På grund av möjliga additiva effekter bör försiktighet iakttas när patienter tar andra sederande läkemedel i kombination med Duoxona (se avsnitt Interaktioner och Trafik).

Alkohol

Samtidig användning av alkohol och Duoxona kan ge ökad risk för biverkningar av Duoxona; samtidig användning bör undvikas.

Pediatrisk population

Studier har inte utförts på säkerhet och effekt av Duoxona hos barn och ungdomar under 18 år. Därför rekommenderas inte användning till barn och ungdomar under 18 år.

Cancer

Klinisk erfarenhet saknas av cancerpatienter med peritoneal karcinomatos eller med sub-occlusivt syndrom vid avancerad cancer i mag-tarmkanalen eller pelvis. Därför rekommenderas inte  dessa tabletter till denna patientgrupp.

Kirurgi

Duoxona rekommenderas inte för preoperativ användning eller postoperativt inom de första 12–24 timmarna. Beroende på typen av operation och dess omfattning, vilken anestesimetod som har valts, annan samtidig medicinering och den enskilda patientens tillstånd, beror den exakta tidpunkten för när den postoperativa behandlingen med Duoxona kan påbörjas på en noggrann risk/nytta-bedömning för varje enskild patient.

Missbruk

Drogmissbrukare avråds bestämt från att missbruka dessa tabletter.

Om det missbrukas parenteralt, intranasalt eller oralt av individer som är beroende av opioidagonister, såsom heroin, morfin eller metadon, förväntas Duoxona ge upphov till märkbara abstinensbesvär – på grund av naloxons antagonistegenskaper på opioidreceptorer – eller intensifiera de abstinenssymtom som redan förekommer (se avsnitt Överdosering).

Dessa tabletter är endast avsedda för oral användning. Missbruk i form av parenterala injektioner av depottablettbeståndsdelarna (särskilt talk) kan förväntas leda till lokal vävnadsnekros och lunggranulom eller kan leda till andra allvarliga, potentiellt dödliga oönskade effekter.

Opioider som oxikodon kan påverka hypotalamus-hypofys-binjure- eller gonad-axeln. Några förändringar som kan ses är en ökning av serumprolaktin och minskningar av plasmakortisol och testosteron. Kliniska symtom kan uppstå från dessa hormonella förändringar.

Hos patienter som står på långtidsbehandling kan bytet till Duoxona initialt utlösa abstinenssymtom eller diarré.

Hyperalgesi som inte svarar på ytterligare dosökning av oxikodon kan uppstå, särskilt vid höga doser. Dosminskning av oxikodon eller byte av opioid kan behövas.

Lever och gallvägar

Oxikodon kan orsaka dysfunktion och spasm i Oddis sfinkter och därmed öka det intrabiliära trycket och risken för gallvägssymtom och pankreatit. Därför måste oxikodon administreras med försiktighet till patienter med pankreatit och sjukdomar i gallvägarna.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel

Samtidig användning av opioider och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av en additiv CNS-depressiv effekt. Dosen och varaktigheten av samtidig användning bör begränsas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som har en CNS-depressiv effekt inkluderar, men begränsas inte till: andra opioider, gabapentinoider såsom pregabalin, anxiolytika, hypnotika och sedativa (inklusive bensodiazepiner), antidepressiva medel, antipsykotika, antihistaminer och antiemetika.

Duoxona skall administreras med försiktighet till patienter som tar MAO-hämmare eller som har fått MAO-hämmare under de senaste två veckorna.

Samtidig administrering av oxikodon och serotonerga medel, såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), kan orsaka serotonintoxicitet. Symtom på serotonintoxicitet kan innefatta förändrat mentalt tillstånd (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, labilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära rubbningar (t.ex. hyperreflexi, inkoordination, stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré). Oxikodon ska användas med försiktighet och dossänkning kan behövas hos patienter som använder dessa läkemedel.

Alkohol kan förstärka de farmakodynamiska effekterna hos Duoxona; samtidig användning skall undvikas.

Kliniskt relevanta förändringar av INR-värdet (International Normalized Ratio eller Quick-värdet) i båda riktningarna har observerats hos enskilda individer om oxikodon och kumarinantikoagulantia används samtidigt.

Oxikodon metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 med bidrag av CYP2D6 (se avsnitt Farmakokinetik). Aktiviteterna för dessa metabola vägar kan hämmas eller induceras av olika samtidigt administrerade läkemedel eller kosttillskott. Doserna av Duoxona kan behöva justeras därefter.

CYP3A4-hämmare, såsom makrolidantibiotika (t.ex. klaritromycin, erytromycin, och telitromycin), azol-antisvampmedel (t.ex. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), proteashämmare (t.ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir och sakvinavir), cimetidin och grapefruktjuice kan orsaka ett minskat clearance av oxikodon vilket skulle kunna leda till en ökning av plasmakoncentrationen. Därför kan en minskning av Duoxona dosen vara lämplig och retitrering nödvändigt.

CYP3A4-inducerare, såsom rifampicin, karbamazepin, fenytoin och johannesört kan inducera metabolismen av oxikodon och orsaka ett ökat clearance av läkemedlet vilket leder till en minskning av oxikodons plasmakoncentration. Därför bör försiktighet iakttas och ytterligare titrering kan behövas för att uppnå adekvat symtomkontroll.

Teoretiskt kan läkemedel som hämmar CYP2D6-aktivitet, såsom paroxetin, fluoxetin och kinidin, orsaka minskat clearence av oxikodon vilket kan leda till en ökad plasmakoncentration av oxikodon. Samtidig administrering med hämmare av CYP2D6 hade en obetydlig effekt på oxikodons elimination och inget inflytande på de farmakodynamiska effekterna av oxikodon.

In vitro-metabolismstudier tyder på att inga kliniskt relevanta interaktioner kan förväntas mellan oxikodon och naloxon. Sannolikheten för kliniskt relevanta interaktioner mellan paracetamol, acetylsalicylsyra eller naltrexon och kombinationen av oxikodon och naloxon i terapeutiska koncentrationer är minimal.

Graviditet

Det finns inga data från användning av Duoxona hos gravida kvinnor och under förlossning. Begränsade data om användning av oxikodon under graviditet hos människor visar ingen ökad risk för medfödda missbildningar. För naloxon finns otillräckliga kliniska data om exponerade graviditeter. Kvinnors systemiska exponering för naloxon efter användning av Duoxona är relativt låg (se avsnitt Farmakokinetik). Både oxikodon och naloxon passerar över i placenta. Inga djurstudier har utförts med kombinationen av oxikodon och naloxon (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Djurstudier med oxikodon eller naloxon som administreras som enda läkemedel har inte visat sig ha teratogena eller embryotoxiska effekter.

Långvarig administrering av oxikodon under graviditet kan leda till abstinenssymtom hos det nyfödda barnet. Vid administrering under förlossning kan oxikodon framkalla andningsdepression hos det nyfödda barnet.

Duoxona bör endast användas under graviditet om nyttan uppväger de eventuella riskerna för det ofödda eller nyfödda barnet.

Oxikodon passerar över i bröstmjölk. Ett förhållande för mjölk-/plasmakoncentrationen på 3,4:1 har uppmätts, och det är därför möjligt att oxikodon påverkar barnet som ammas. Det är inte känt om naloxon passerar över i bröstmjölk. De systemiska nivåerna av naloxon efter användning av oxikodon/naloxon är emellertid mycket låga (se avsnitt Farmakokinetik). Risk för det ammande barnet kan inte uteslutas framför allt efter intag av upprepade doser Duoxona hos den ammande modern.

Amningen bör avbrytas under behandling med Duoxona.

Inga humandata om effekten av oxikodon och naloxon på fertilitet finns tillgängliga. Hos råttor sågs ingen effekt på parning eller fertilitet vid behandling med Duoxona (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Duoxona har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Detta gäller särskilt i början av behandlingen med Duoxona, efter en dosökning eller byte av läkemedel och om Duoxona kombineras med andra CNS-depressiva medel. Patienter som stabiliserats på en särskild dosering behöver inte nödvändigtvis begränsas. Patienten bör därför rådfråga sin läkare om huruvida det är tillåtet att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som behandlas med Duoxona och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning eller aktiviteter vid vilka sänkt medvetandegrad kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. användning av maskiner) tills sådana upprepade episoder och somnolens har upphört (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner)

Biverkningar presenteras nedan i två avsnitt: behandling av smärta samt den aktiva substansen oxikodonhydroklorid.

Följande frekvenser utgör grunden för bedömningen av biverkningar:

Mycket vanliga                     ≥ 1/10

Vanliga                                 ≥ 1/100 till <1/10

Mindre vanliga                     ≥ 1/1 000 till <1/100

Sällsynta                              ≥ 1/10 000 till <1/1 000

Mycket sällsynta                  < 1/10,000

Ingen känd frekvens            kan inte beräknas från tillgängliga data

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar vid behandling av smärta

Klassificering av organsystem MedDRA	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Immunsystemet		Överkänslighet
Metabolism och  nutrition	Minskad aptit till aptitförlust
Psykiatriska tillstånd	Sömnlöshet	Rastlöshet, Onormalt tänkande, Ångest, Förvirrat tillstånd, Depression, Minskad libido, Nervositet	Läkemedelsberoende (se avsnitt Varningar och försiktighet)		Eufori, Hallucination, Mardrömmar, Aggressivitet
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel, Huvudvärk,  Somnolens	Krampanfall1, Uppmärksamhets-störningar, Dysgeusi, Talstörningar, Synkope, Tremor, Letargi			Parestesier, Sedering,
Ögon		Synskada
Öron och balansorgan	Vertigo
Hjärtat		Angina pectoris2, Palpitationer	Takykardi
Blodkärl	Blodvallningar	Blodtrycksfall, Blodtrycksökning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné, Rinorré, Hosta	Gäspningar		Andnings- depression, Centralt sömnapnésyndrom
Magtarmkanalen	Buksmärtor, Förstoppning, Diarré, Muntorrhet,  Dyspepsi, Kräkning, Illamående,  Flatulens	Abdominell dist-ension	Tand-problem		Eruktation
Lever och gallvägar		Förhöjda leverenzymer, Gallkolik
Hud och subkutan vävnad	Pruritus, Hudreaktioner, Hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelspasmer, MuskelryckningarMyalgi
Njurar och urinvägar		Urinträngningar			Urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel					Erektions-störningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni, Trötthet	Abstinens-syndrom, Bröstsmärta, Frossa, Olustkänsla, Smärta, Perifert ödem, Törst
Undersökningar och provtagningar		Viktminskning	Viktökning
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer		Olycksrelaterade skador

¹särskilt hos personer med epilepsisjukdom eller predisposition för krampanfall

²särskilt hos patienter som tidigare har lidit av kranskärlssjukdom

För den aktiva substansen oxikodonhydroklorid är följande tillkommande biverkningar kända

På grund av dess farmakologiska egenskaper kan oxikodonhydroklorid orsaka andningsdepression, mios, bronkial spasm och spasmer i den glatta muskulaturen liksom undertrycka hostreflexen.

Klassificering av organsystem MedDRA	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer			Herpes simplex
Immunsystemet					Anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition		Dehydrering	Ökad aptit
Psykiatriska tillstånd	Humör- och personlighets-förändringar, Minskad aktivitet, Psykomotorisk  hyperaktivitet	Upprördhet, Perceptions-störningar (t.ex. overklighets-känsla)			Aggression
Centrala och perifera nervsystemet		Nedsatt koncentrationsför-måga, Migrän, Hypertoni, Ofrivilliga muskelsamman-dragningar,  Hypestesi, Onormal koordination			Hyperalgesi
Öron och balansorgan		Hörselnedsättning
Blodkärl		Vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dysfoni			Centralt sömnapnésyn-drom
Magtarmkanalen	Hicka	Dysfagi, Ileus, Munsår, Stomatit	Melena, Blödande tandkött		Karies
Lever och gallvägar					Kolestas, Dysfunktion i Oddis sfinkter
Hud och subkutan vävnad		Torr hud	Urtikaria
Njurar och urinvägar	Dysuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Hypogonadism			Amenorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Ödem, Läkemedels- tolerans			Neonatalt abstinens-syndrom

Läkemedelsberoende

Upprepad användning av Duoxona kan leda till läkemedelsberoende, även vid terapeutiska doser. Risken för drogberoende kan variera beroende på patientens individuella riskfaktorer, dosering och varaktighet av opioidbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom vid intoxikation

Beroende på patientens historik kan en överdos Duoxona yttra sig genom symtom som antingen utlöses av oxikodon (opioidreceptoragonist) eller naloxon (opioidreceptorantagonist).

Symtom vid överdosering med oxikodon omfattar mios, andningsdepression, somnolens som utvecklas till stupor, muskelhypotoni, bradykardi samt hypotoni. Koma, icke kardiogent lungödem och cirkulationssvikt kan inträffa i allvarligare fall och kan ha dödlig utgång.

Toxisk leukoencefalopati har observerats vid överdosering av oxikodon.

Symtom på enbart en överdosering med naloxon är osannolik.

Behandling av intoxikation

Abstinenssymtom på grund av en överdosering med naloxon ska behandlas symtomatiskt i en miljö med noggrann övervakning.

Kliniska symtom som tyder på en överdosering med oxikodon kan behandlas genom administrering av opioidantagonister (t.ex. 0,4–2 mg naloxonhydroklorid intravenöst). Administreringen ska upprepas med 2–3 minuter intervall, i den mån det finns ett kliniskt behov för detta. Det är också möjligt att ge en infusion med 2 mg naloxonhydroklorid i 500 ml 0,9 % natriumklorid eller 5 % dextros (0,004 mg/ml naloxon). Infusionen ska ske vid en hastighet som är anpassad till de tidigare administrerade bolusdoserna och patientens respons.

Ventrikelsköljning kan övervägas.

Understödjande åtgärder (konstgjord andning, syretillförsel, vasopressorer och vätskeinfusioner) bör vid behov vidtas för att behandla den cirkulationschock som hör samman med en överdosering. Hjärtstillestånd eller arytmier kan kräva hjärtmassage eller defibrillering. Konstgjord andning ska ges om det behövs. Vätske- och elektrolytmetabolismen ska upprätthållas.

Verkningsmekanism

Oxikodon och naloxon har en affinitet för kappa-, my- och delta-opioidreceptorer i hjärnan, ryggmärgen och perifera organ (t.ex. tarmarna). Oxikodon agerar som en opioidreceptoragonist vid dessa receptorer och binder till de endogena opioidreceptorerna i det centrala nervsystemet. Naloxon är å andra sidan en ren antagonist som verkar på alla typer av opioidreceptorer.

Farmakodynamisk effekt

Till följd av den uttalade första-passage-metabolismen, är naloxons biotillgänglighet vid oral administrering <3%, av detta skäl är en kliniskt relevant systemisk effekt osannolik. På grund av naloxons lokalt kompetitiva antagonism mot den opioidreceptormedierade oxikodoneffekten av naloxon i tarmen, minskar naloxon de störningar på tarmfunktionen som är typiska för opioidbehandling.

Klinisk effekt och säkerhet

För opioideffekter på det endokrina systemet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Prekliniska studier visar olika effekter av naturliga opioider på komponenter i immunsystemet. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd. Det är inte känt om oxikodon, en halvsyntetisk opioid, har liknande effekter på immunsystemet som naturliga opioider.

Analgesi

I en 12 veckors dubbelblind parallellgruppsstudie med 322 patienter med opioidinducerad förstoppning hade patienterna som behandlades med oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid i genomsnitt en extra fullständigt spontan (utan laxermedel) avföring under den sista veckan av behandlingen jämfört med de patienter som fortsatte ta liknande doser av depottabletter med oxikodonhydroklorid (p<0,0001). Användningen av laxermedel under de första fyra veckorna var signifikant lägre i oxikodon-naloxongruppen jämfört med oxikodonmonoterapigruppen (31 % respektive 55 %, p<0,0001). Liknande resultat visades i en studie med 265 icke-cancerpatienter där dagliga doser oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid på 60 mg/30 mg upp till 80 mg/40 mg jämfördes med motsvarande doser oxikodonhydroklorid i monoterapi.

Oxikodonhydroklorid

Absorption

Oxikodon har hög absolut biologisk tillgänglighet på upp till 87 % efter oral administrering.

Distribution

Oxikodon sprids efter absorption i hela kroppen. Cirka 45 % binds till plasmaprotein. Oxikodon passerar placenta och kan upptäckas i bröstmjölk.

Metabolism

Oxikodon metaboliseras i tarmen och levern till noroxikodon, oximorfon och olika glukuronidkonjugat. Noroxikodon, oximorfon och noroximorfon produceras av cytokromP450-systemet. Kinidin reducerar produktionen av oximorfon hos människa utan att signifikant påverka farmakodynamiken av oxikodon. Metaboliternas bidrag till farmakodynamikens helhet är ej signifikant.

Eliminering

Oxikodon och dess metaboliter utsöndras både i urin och i faeces.

Naloxonhydroklorid

Absorption

Vid oral administrering har naloxon en mycket låg systemisk tillgänglighet, < 3 %.

Distribution

Naloxon passerar placenta. Det är inte känt om naloxon även passerar över i bröstmjölk.

Metabolism och eliminering

Efter parenteral administrering är plasmahalveringstiden cirka en timme. Verkningstiden beror på dosen och administreringsvägen, varvid intramuskulär injektion ger en mer långvarig effekt än intravenösa doser. Det metaboliseras i levern och utsöndras i urinen. De viktigaste metaboliterna är naloxonglukuronid, 6-beta-naloxol och dess glukuronid.

Kombinationen oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid (Duoxona)

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

De farmakokinetiska egenskaperna för oxikodon från oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid är jämförbara med dem från oxikodonhydrokloriddepottabletter som administreras tillsammans med naloxonhydrokloriddepottabletter.

Alla dosstyrkor av Duoxona är utbytbara.

Efter oral administrering av oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid i maximal dos till friska frivilliga är plasmakoncentrationerna av naloxon så låga att det inte är möjligt att utföra någon farmakokinetisk analys. För att utföra en farmakokinetisk analys används naloxon-3-glukuronid som surrogatmarkör, eftersom dess plasmakoncentration är tillräckligt hög för att mätas.

Efter intag av fettrik frukost ökade biotillgängligheten och C_max för oxikodon med i genomsnitt 16% och 30% jämfört med administrering vid fasta. Detta bedömdes vara kliniskt irrelevant. Därför kan oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid depottabletter tas med eller utan mat (se avsnitt Dosering).

In vitro-studier av läkemedelsmetabolismen har visat att förekomsten av kliniskt relevanta interaktioner som omfattar oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid är osannolika.

Äldre patienter

Oxikodon

AUC_t för oxikodon ökade i genomsnitt till 118% (90% KI: 103, 135) hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. C_max för oxikodon ökade i genomsnitt till 114% (90% KI: 102, 127). C_min för oxikodon ökade i genomsnitt till 128% (90% KI: 107, 152).

Naloxon

AUC_t för naloxon ökade i genomsnitt till 182% (90% KI: 123, 270) hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. C_max för naloxon ökade i genomsnitt till 173% (90% KI: 107, 280). C_min för naloxon ökade i genomsnitt till 317% (90% KI: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid

AUC_t för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 128% (90% KI: 113, 147), hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. Cmax för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 127% (90 % KI: 112, 144). C_min för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 125% (90% KI: 105, 148).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Oxikodon

För oxikodon ökade AUC_INF i genomsnitt till 143% (90% KI: 111, 184), 319% (90% KI: 248, 411) och 310% (90% KI: 241, 398) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade C_max i genomsnitt till 120% (90% KI: 99, 144), 201% (90% KI: 166, 242) och 191% (90% KI: 158, 231) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade t_1/2Z i genomsnitt till 108% (90% KI: 70, 146), 176% (90% KI: 138, 215) och 183% (90% KI: 145, 221) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Naloxon

För naloxon ökade AUC_t i genomsnitt till 411% (90% KI: 152, 1112), 11518% (90% KI: 4259, 31149) och 10 666% (90% KI: 3 944, 28847) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon ökade C_max i genomsnitt till 193% (90% KI: 115, 324), 5292% (90% KI: 3148, 8896) och 5252% (90% KI: 3124, 8830) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. På grund av att det inte fanns tillräckligt med data tillgängliga har t_1/2Z och motsvarande AUC_INF inte beräknats för naloxon. Jämförelserna av biotillgängligheten för naloxon är därför baserade på AUC_t-värdena.

Naloxon-3-glukuronid

För naloxon-3-glukuronid ökade AUC_INF i genomsnitt till 157% (90% KI: 89, 279), 128% (90% KI: 72, 227) och 125% (90% KI: 71, 222) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade C_max i genomsnitt till 141% (90% KI: 100, 197), 118% (90% KI: 84, 166) och minskade till 98% (90% KI: 70, 137) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade t_1/2Z i genomsnitt till 117% (90% KI: 72, 161), minskade till 77% (90% KI: 32, 121) och minskade till 94% (90% KI: 49, 139) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Oxikodon

För oxikodon ökade AUC_INF i genomsnitt till 153% (90% KI: 130, 182), 166% (90% KI: 140, 196) och 224% (90% KI: 190, 266) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade C_max i genomsnitt till 110% (90% KI: 94, 129), 135% (90% KI: 115, 159) och 167% (90% KI: 142, 196) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade t_1/2Z i genomsnitt till 149%, 123% och 142% för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Naloxon

För naloxon ökade AUC_t i genomsnitt till 2850% (90% KI: 369, 22042), 3910% (90% KI: 506, 30243) och 7612% (90% KI: 984, 58871) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon ökade C_max i genomsnitt till 1076% (90% KI: 154, 7502), 858% (90% KI: 123, 5981) och 1675% (90% KI: 240, 11676) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. På grund av att det inte fanns tillräckligt med data tillgängliga har t_1/2Z och motsvarande AUC_INF inte beräknats för naloxon. Jämförelserna av biotillgängligheten för naloxon är därför baserade på AUC_t-värdena. Kvoterna kan ha påverkats av att det inte gick att fullständigt karakterisera naloxonplasmaprofilerna för de friska försökspersonerna.

Naloxon-3-glukuronid

För naloxon-3-glukuronid ökade AUC_INF i genomsnitt till 220% (90% KI: 148, 327), 370% (90% KI: 249, 550) och 525% (90% KI: 354, 781) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade C_max i genomsnitt till 148% (90% KI: 110, 197), 202% (90% KI: 151, 271) och 239% (90% KI: 179, 320) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid fanns det i genomsnitt inte någon signifikant skillnad för t_1/2Z mellan patienter med nedsatt njurfunktion och friska försökspersoner.

Missbruk

För att inte skada tabletternas förmåga till förlängd frisättning får oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid Duoxona inte brytas sönder, krossas eller tuggas, eftersom detta kan leda till en snabbare frisättning av de aktiva substanserna. Naloxon har därutöver en långsammare elimineringshastighet då det administreras intranasalt. Bägge egenskaper innebär att missbruk av Duoxona inte kommer att ha den avsedda effekten. Hos oxikodonberoende råttor ledde intravenös administrering av oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid i förhållandet 2:1 till abstinenssymtom.

Det finns inga data från studier av reproduktionstoxicitet för kombinationen av oxikodon och naloxon. Studier med de enskilda komponenterna visade att oxikodon inte påverkade fertiliteten och den tidiga embryologiska utvecklingen hos råttor av han- och honkön i doser på upp till 8 mg/kg kroppsvikt och att det inte framkallade missbildningar hos råttor i doser på upp till 8 mg/kg och hos kaniner i doser på 125 mg/kg kroppsvikt. När enskilda foster hos kaniner användes i statistisk utvärdering observerades emellertid en dosrelaterad ökning av avvikelser i utvecklingen (en ökad frekvens av 27 presakrala kotor, extra revbenspar). När dessa parametrar utvärderades statistiskt med användning av kullar ökades bara frekvensen av 27 presakrala kotor och bara i gruppen med 125 mg/kg, en dosnivå som ledde till allvarliga farmakotoxiska effekter hos de dräktiga djuren. I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor var kroppsvikten hos F1-avkomman lägre vid 6 mg/kg/dag jämfört med kroppsvikten i kontrollgruppen vid doser som minskade moderns vikt och födointag (NOAEL 2 mg/kg kroppsvikt). Några effekter observerades varken på parametrar för fysiologisk, reflexologisk eller sensorisk utveckling eller på beteende- och reproduktionsindex. Standardstudierna av oral reproduktionstoxicitet med naloxon visar att naloxon inte var teratogent och/eller embryo-/fetotoxiskt vid höga orala doser och inte påverkar den perinatala/postnatala utvecklingen. Vid mycket höga doser (800 mg/kg/dag) gav naxolon ett ökat antal dödsfall bland hundvalpar under tiden omedelbart efter födseln vid doser som vållade signifikant toxicitet hos råttmödrar (t.ex. viktminskning och kramper). Hos överlevade hundvalpar observerades emellertid inga effekter på utvecklingen eller beteendet.

Långtidsstudier av karcinogenicitet med oxikodon/naloxon i kombination eller oxikodon som en enda enhet har inte utförts. För naloxon har en 24-månaders oral karcinogenicitetsstudie utförts på råttor med doser upp till 100 mg/kg/dag. Resultaten indikerar att naloxon inte är karcinogent under dessa betingelser.

Oxikodon och naloxon uppvisar som enskilda enheter en klastogen potential i in vitro-analyser. Inga liknande effekter har emellertid observerats under in vivo-betingelser, inte ens vid toxiska doser. Resultaten visar att den mutagena risken hos Duoxona för människor vid terapeutiska koncentrationer kan uteslutas med adekvat säkerhet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Duoxona 5 mg/2,5 mg

Varje depottablett innehåller 5 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 4,5 mg oxikodon) och 2,5 mg naloxonhydroklorid (som 2,74 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 2,25 mg naloxon).

Duoxona 10 mg/5 mg

Varje depottablett innehåller 10 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 9 mg oxikodon) och 5 mg naloxonhydroklorid (som 5,45 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 4,5 mg naloxon).

Duoxona 20 mg/10 mg

Varje depottablett innehåller 20 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 18 mg oxikodon) och 10 mg naloxonhydroklorid (som 10,9 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 9 mg naloxon).

Duoxona 30 mg/15 mg

Varje depottablett innehåller 30 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 27 mg oxikodon) och 15 mg naloxonhydroklorid (som 16,35 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 13,5 mg naloxon).

Duoxona 40 mg/20 mg

Varje depottablett innehåller 40 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 36 mg oxikodon) och 20 mg naloxonhydroklorid (som 21,8 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 18 mg naloxon).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Duoxona 5 mg/2,5 mg depottabletter

Duoxona 10 mg/5 mg depottabletter

Duoxona 20 mg/10 mg depottabletter

Duoxona 30 mg/15 mg depottabletter

Duoxona 40 mg/20 mg depottabletter

Polyvinylacetat

Povidon

Natriumlaurylsulfat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid 

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Duoxona 5 mg/2,5 mg

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171),

Makrogol,

Talk

Duoxona 10 mg/5 mg

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171),

Röd järnoxid (E172)

Makrogol,

Talk  

Duoxona 20 mg/10 mg

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Duoxona 30 mg/15 mg

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Makrogol

Talk

Duoxona 40 mg/20 mg depottabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Makrogol

Talk

Ej relevant

Hållbarhet

Blister:

3 år.

Burkar:

3 år.

Hållbarhet efter öppnande: 3 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Blister:

Förvaras vid högst 25°C.

Burkar:

Förvaras vid högst 30°C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Depottablett

Duoxona 5 mg/2,5 mg

Vit, rund, bikonvex depottablett med en diameter på 4,7 mm och en höjd av 4,0 mm.

Duoxona 10 mg/5 mg

Rosa, avlång, bikonvex depottablett med skåror på båda sidor, med en längd på 10,2 mm, en bredd på 4,7 mm och en höjd på 4,0 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Duoxona 20 mg/10 mg

Vit, avlång, bikonvex depottablett med skåror på båda sidor, med en längd på 11,2 mm, en bredd på 5,2 mm och en höjd av 4,0 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Duoxona 30 mg/15 mg

Gul, avlång, bikonvex depottablett med skåror på båda sidor, med en längd på 12,2 mm, en bredd på 5,7 mm och en höjd av 4,0 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Duoxona 40 mg/20 mg

Rosa, avlång, bikonvex depottablett med skåror på båda sidor, med en längd på 14,2 mm, en bredd på 6,7 mm och en höjd på 5,0 mm

Tabletten kan delas i två lika stora doser.