Indikationer
Esomeprazole Accord är avsett för vuxna för:
-
antisekretorisk behandling av magen när oral administrering inte är möjlig, såsom vid:
- gastroesofagal refluxsjukdom (GERD) hos patienter med esofagit och/eller allvarliga symptom på reflux.
- läkning av magsår i samband med NSAID‑behandling.
- förebyggande av magsår och sår i tolvfingertarmen i samband med NSAID‑behandling hos riskpatienter.
-
förebyggande av nya blödningar efter terapeutisk endoskopi mot blödande mag- eller tolvfingertarmssår.
Esomeprazole Accord är avsett för barn och ungdomar i åldern 1‑18 år för:
-
antisekretorisk behandling av magen när oral administrering inte är möjlig, såsom vid:
- gastroesofagal refluxsjukdom (GERD) hos patienter med erosiv refluxesofagit och/eller allvarliga symptom på reflux.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot substituerade benzimidazoler eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Esomeprazol får inte användas samtidigt som nelfinavir (se avsnitt Interaktioner).
Dosering
Dosering
Vuxna
Antisekretorisk behandling av magen när oral administrering inte är möjlig
Patienter som inte kan ta orala läkemedel kan behandlas parenteralt med 20‑40 mg en gång dagligen. Patienter med refluxesofagit bör behandlas med 40 mg en gång dagligen. Patienter som får symptomatisk behandling mot refluxsjukdom bör behandlas med 20 mg en gång dagligen.
Vid läkning av magsår i samband med NSAID‑behandling är den vanliga dosen 20 mg en gång dagligen. Vid förebyggande av magsår och sår i tolvfingertarmen i samband med NSAID-behandling bör riskpatienter behandlas med 20 mg en gång dagligen.
Den intravenösa behandlingsdurationen är vanligtvis kort och övergång till oral behandling bör ske så snart som möjligt.
Förebyggande av nya blödningar från mag- och tolvfingertarmssår
Efter terapeutisk endoskopi mot akut blödande mag- eller tolvfingertarmssår bör 80 mg administreras som en bolusinfusion under 30 minuter, följt av en kontinuerlig intravenös infusion på 8 mg/tim under 3 dagar (72 timmar).
Den parenterala behandlingsperioden bör åtföljas av oral, syrasupprimerande behandling.
Speciella populationer
Nedsatt njurfunktion
Dosjusteringar krävs ej för patienter med nedsatt njurfunktion. På grund av begränsad erfarenhet av patienter med allvarlig njurinsufficiens ska sådana patienter behandlas med försiktighet (se avsnitt Farmakokinetik.)
Nedsatt leverfunktion
GERD: Dosjustering krävs ej för patienter med lätt till måttlig leverskada. För patienter med allvarlig leverskada bör en maximal dos på 20 mg esomeprazol inte överskridas (se avsnitt Farmakokinetik.)
Blödande magsår: Dosjustering krävs ej för patienter med lätt till måttlig leverskada. För patienter med svår leverskada: efter en initial bolusdos på 80 mg esomeprazol för infusion kan en kontinuerlig, intravenös infusionsdos på 4 mg/tim i 71,5 timmar vara tillräckligt (se avsnitt Farmakokinetik.)
Äldre
Dosjustering krävs ej för äldre personer.
Administreringssätt
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Injektion
40 mg dos
5 ml av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under en period av minst 3 minuter.
20 mg dos
2,5 ml eller hälften av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under en period av 3 minuter. All oanvänd lösning ska kasseras.
Infusion
40 mg dos
Den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under en period på 10 till 30 minuter.
20 mg dos
Hälften av den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under en period av 10 till 30 minuter. All oanvänd lösning ska kasseras.
80 mg bolusdos
Den beredda lösningen ska ges som en kontinuerlig, intravenös infusion under 30 minuter.
8 mg/tim dos
Den beredda lösningen ska ges som en kontinuerlig, intravenös infusion under en period av 71,5 timmar (beräknad infusionstakt är 8 mg/tim). (Se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för den beredda lösningens hållbarhet).
Pediatrisk population
Dosering
Barn och ungdomar i åldern 1‑18 år
Antisekretorisk behandling av magen när oral administrering inte är möjlig
Patienter som inte kan ta orala läkemedel kan behandlas parenteralt en gång dagligen som en del av en fullständig behandlingsperiod för GERD (se doserna i nedanstående tabell). Vanligtvis ska den intravenösa behandlingsdurationen vara kort och övergång till oral behandling ska ske så snart som möjligt.
Rekommenderad intravenös dos av esomeprazol
Åldersgrupp |
Behandling av erosiv refluxesofagit |
Symptomatisk behandling av GERD |
---|---|---|
1‑11 år |
Vikt < 20 kg: 10 mg en gång dagligen Vikt ≥ 20 kg: 10 mg eller 20 mg en gång dagligen |
10 mg en gång dagligen |
12‑18 år |
40 mg en gång dagligen |
20 mg en gång dagligen |
Administreringssätt
Anvisning om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Injektion
40 mg dos
5 ml av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under en period av minst 3 minuter.
20 mg dos
2,5 ml eller hälften av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under en period av 3 minuter. All oanvänd lösning ska kasseras.
10 mg dos
1,25 ml av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under en period av minst 3 minuter. All oanvänd lösning ska kasseras.
Infusion
40 mg dos
Den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under en period av 10 till 30 minuter.
20 mg dos
Hälften av den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under en period av 10 till 30 minuter. All oanvänd lösning ska kasseras.
10 mg dos
En fjärdedel av den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under en period av 10 till 30 minuter. All oanvänd lösning ska kasseras.
Varningar och försiktighet
Vid förekomsten av eventuella alarmerande symptom (t.ex. betydande, ofrivillig viktförlust, återkommande kräkningar, dysfagi, hematemes eller melena) samt vid misstanke om eller förekomst av magsår bör malignitet uteslutas eftersom behandling med esomeprazol kan mildra symptomen och försena diagnossättningen.
Gastrointestinala infektioner
Behandling med protonpumpshämmare kan medföra en lätt ökad risk för gastrointestinala infektioner, såsom salmonella och campylobakter (se avsnitt Interaktioner).
Absorption av vitamin B12
Liksom alla syrahämmande läkemedel kan Esomeprazol minska absorptionen av vitamin B12 (cyanokobalamin) p.g.a. hypo- eller aklorhydri. Detta ska beaktas hos patienter med reducerade kroppslager eller riskfaktorer för reducerad vitamin B12‑absorption under långtidsbehandling.
Hypomagnesemi
Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som har behandlats med protonpumpshämmare (PPI) såsom esomeprazol i minst tre månader och i de flesta fall i ett år. Allvarliga manifestationer på hypomagnesemi, såsom extrem trötthet, tetanus, delirium, konvulsioner, yrsel och ventrikelarytmi kan förekomma men kan komma smygande och förbises. Hos de flesta drabbade patienterna förbättrades hypomagnesemin efter tillförsel av magnesium och utsättning av protonpumpshämmarna.
För patienter som förväntas stå på behandling under en längre tid eller som tar PPI‑preparat med digoxin eller läkemedel som kan förorsaka hypomagnesemi (t.ex. diuretika) ska sjukvårdspersonal tänka på att mäta magnesiumnivåerna innan behandling med PPI‑preparaten påbörjas samt med jämna mellanrum under behandlingen.
Risk för frakturer
Protonpumpshämmare kan medföra en måttligt ökad risk för höft- och handledsfrakturer samt frakturer i ryggraden, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (> 1 år) och framför allt hos äldre eller vid förekomst av andra kända riskfaktorer. Observationsstudier antyder att protonpumpshämmare kan öka den övergripande risken för frakturer med 10-40 %. En del av denna ökning kan bero på andra riskfaktorer. Patienter med risk för osteoporos bör få vård enligt gällande kliniska riktlinjer och de bör ha ett adekvat intag av D‑vitamin och kalcium.
Kombination med andra läkemedel
Samadministrering av esomeprazol och atazanavir rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner). Om en kombination av atazanavir och protonpumpshämmare bedöms vara oundviklig rekommenderas noggrann övervakning i kombination med en ökad dos av atazanavir till 400 mg med 100 mg ritonavir; Esomeprazol 20 mg bör ej överskridas.
Esomeprazol är en CYP2C19‑hämmare. När en behandling med esomeprazol påbörjas eller avslutas ska benägenheten för interaktion med läkemedel som metaboliseras genom CYP2C19 tas i beaktning. Interaktion mellan klopidogrel och esomeprazol har observerats (se avsnitt Interaktioner). Den kliniska betydelsen av denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av esomeprazol och klopidogrel undvikas.
Allvarliga hudbiverkningar (SCAR)
Allvarliga hudbiverkningar (SCAR) som erythema multiforme (EM), Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), vilka kan vara livshotande, har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med esomeprazolbehandling.
Patienter ska informeras om tecken och symtom på de allvarliga hudreaktionerna EM/SJS/TEN/DRESS och ska rådfråga läkare omedelbart när indikativa tecken och symtom observeras.
Esomeprazol ska omedelbart sättas ut vid tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner och ytterligare medicinsk vård/noggrann övervakning ska tillhandahållas efter behov.
Behandlingen ska inte återupptas till patienter med EM/SJS/TEN/DRESS.
Interferens med laboratorieprover
Ökad kromogranin A (CgA)-nivå kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer. För att undvika denna störning ska behandling med Esomeprazole Accord avbrytas minst fem dagar före CgA-mätningar (se avsnitt Farmakodynamik). Om nivåerna av CgA och gastrin inte har återgått till referensintervallet efter den första mätningen ska mätningarna upprepas 14 dagar efter att behandlingen med protonpumpshämmare avbröts.
Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)
Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av SCLE. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast och läkaren ska överväga att sätta ut esomeprazol. SCLE efter föregående behandling med en protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är nästintill ”natriumfritt”.
Interaktioner
Effekter av esomeprazol på andra läkemedels farmakokinetik
Proteashämmare
Omeprazol har rapporterats interagera med en del proteashämmare. Den kliniska betydelsen och mekanismerna bakom dessa rapporterade interaktioner är inte alltid kända. Ökat gastriskt pH under behandling med omeprazol kan förändra absorptionen av proteashämmarna. Andra möjliga interaktionsmekanismer går via hämning av CYP2C19.
För atazanavir och nelfinavir har sänkta serumnivåer rapporterats när dessa givits tillsammans med omeprazol och samtidig administrering rekommenderas ej. Samadministrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) och atazanavir 30 mg/ritonavir 100 mg till friska försökspersoner resulterade i en kraftig reduktion av exponeringen för atazanavir (ungefär 75 % minskning av AUC [ytan under tid/koncentrationskurvan], Cmax och Cmin). En ökning av atazanavirdosen till 400 mg kompenserade inte för effekten av omeprazol på exponeringen för atazanavir. Samadministrering av omeprazol (20 mg dagligen) och atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg till friska försökspersoner resulterade i en minskning på ungefär 30 % av exponeringen för atazanavir jämfört med den exponering som observerades vid atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg dagligen utan omeprazol 20 mg dagligen. Samadministrering av omeprazol (40 mg dagligen) sänkte det genomsnittliga AUC-, Cmax- och Cmin-värdet för nelfinavir med 36‑39 % och det genomsnittliga AUC-, Cmax- och Cmin-värdet för den farmakologiskt aktiva metaboliten M8 sänktes med 75‑92 %. På grund av liknande farmakodynamiska effekter och farmakokinetiska egenskaper hos omeprazol och esomeprazol rekommenderas inte samtidig administrering med esomeprazol och atazanavir (se avsnitt Varningar och försiktighet) och samtidig administrering med esomeprazol och nelfinavir är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
För sakvinavir (med samtidig ritonavir) har ökade serumnivåer (80‑100 %) rapporterats under samtidig behandling med omeprazol (40 mg dagligen). Behandling med omeprazol 20 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen för darunavir (med samtidig ritonavir) och amprenavir (med samtidig ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen för amprenzvir (med eller utan samtidig ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen för lopinavir (med samtidig ritonavir).
Metotrexat
När det ges tillsammans med PPI‑preparat har metotrexatnivåerna rapporterats öka hos en del patienter. Vid administrering av metotrexat i höga doser kan tillfällig utsättning av esomeprazol behöva övervägas.
Takrolimus
Samtidig administrering av esomeprazol har rapporterats öka serumnivåerna av takrolimus. En ökad kontroll av takrolimuskoncentrationer samt av njurfunktion (kreatininclearance) ska ske och dosen av takrolimus ska justeras vid behov.
Läkemedelsprodukter med pH-beroende absorption
Suppression av syrasekretion i magsäcken under behandling med esomeprazol och andra PPI-preparat kan eventuellt minska eller öka absorptionen av läkemedelsprodukter vars absorption är beroende av magsäckens pH. Liksom med andra läkemedelsprodukter som sänker surhetsgraden i magsäcken kan absorptionen av läkemedelsprodukter såsom ketokonazol, itrakonazol och erlotinib minska under behandling med esomeprazol medan absorptionen av digoxin kan öka. Samtidig behandling med omeprazol (20 mg dagligen) och digoxin av friska försökspersoner ökade biotillgängligheten av digoxin med 10 % (upp till 30 % hos två av 10 försökspersoner). Digoxintoxicitet har sällan rapporterats. Försiktighet ska dock iakttas när esomeprazol ges i höga doser till äldre patienter. Den terapeutiska läkemedelsövervakningen av digoxin ska sedan förstärkas.
Läkemedel som metaboliseras via CYP2C19
Esomeprazol hämmar CYP2C19, det viktigaste enzymet för metabolisering av esomeprazol. När esomeprazol kombineras med läkemedel som metaboliseras via CYP2C19, såsom diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin osv. kan sålunda plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel sjunka och en minskning av dosen bli nödvändig. Inga interaktionsstudier in vivo har genomförts med intravenös högdosregim (80 mg + 8 ml/tim). Effekten av esomeprazol på läkemedel som metaboliseras via CYP2C19 kan vara mer uttalad under denna regim och patienter bör övervakas noggrant beträffande oönskade händelser under 3‑dagarsperioden med intravenös behandling.
Diazepam
Samtidig oral administrering av 30 mg esomeprazol resulterade i en 45 % minskning av clearance för CYP2C19-substratet diazepam
Fenytoin
Samtidig oral administrering av 40 mg esomeprazol och fenytoin resulterade i en 13 % ökning av dalvärdet för fenytoin. Det rekommenderas att plasmakoncentrationen för fenytoin övervakas när behandling med esomeprazol sätts in eller ut.
Vorikonazol
Omeprazole (40 mg en gång dagligen) ökade Cmax och AUCr för vorikonazol (ett CYP2C19‑substrat) med 15 % respektive 40 %.
Cilostazol
Omeprazole liksom esomeprazol verkar hämmande på CYP2C19. När omeprazol gavs i doser på 40 mg till friska försökspersoner i en överkorsningsstudie ökade Cmax och AUC för cilostazol med 18 % respektive 26 % och en av dess aktiva metaboliter med 29 % respektive 69 %.
Cisaprid
Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol och cisaprid till friska försökspersoner resulterade i en 32 % ökning av totalexponering (AUC) och en 31 % förlängning av halveringstiden men ingen signifikant ökning av maximal plasmanivå av cisaprid. Det något förlängda QT‑intervallet, som observerats när cisaprid gavs i monoterapi, förlängdes inte ytterligare, när cisaprid gavs i kombination med esomeprazol.
Warfarin
Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol oralt till patienter, som behandlades med warfarin, visade i en klinisk studie att koagulationstiden låg innanför terapeutiskt riktområde. Under klinisk användning har dock enstaka fall av klinisk relevant förhöjning av INR rapporterats vid samtidig användning av esomeprazol och warfarin. Kontroll av koagulationstiden rekommenderas när behandling med esomeprazol påbörjas eller sätts ut vid samtidig behandling med warfarin eller andra kumarinderivat.
Klopidogrel
Resultat från studier på friska försökspersoner har visat en farmakokinetisk (PK)/farmakodynamisk (PD) interaktion mellan klopidogrel (300 mg startdos/75 mg daglig underhållsdos) och esomeprazol (40 mg per dos dagligen) som resulterade i minskad exponering för den aktiva metaboliten hos klopidogrel med i genomsnitt 40 % och sänkt maximal hämning av den ADP‑inducerade trombocytaggregationen.
När klopidogrel gavs tillsammans med en fast doskombination av esomeprazol 20 mg + ASA 81 mg jämfört med enbart klopidogrel i en studie på friska försökspersoner fanns en minskad exponering på nästan 40 % av den aktiva metaboliten hos klopidogrel. Dock var de maximala nivåerna för hämning av ADP‑inducerad trombocytaggregation hos dessa försökspersoner desamma i grupperna klopidogrel och klopidogrel + kombinerad produkt (esomeprazol + ASA).
Olika uppgifter om de kliniska implikationerna av en PK/PD‑interaktion hos esomeprazol vad beträffar allvarligare kardiovaskulära händelser har rapporterats både från observationsstudier och kliniska studier. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av klopidogrel undvikas.
Undersökta läkemedel utan kliniskt relevant interaktion
Amoxicillin eller kinidin
Esomeprazol har visat sig inte ha någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken hos amoxillin och kinidin.
Naproxen eller rofecoxib
Studier som undersökt samtidig administrering av esomeprazol och antingen naproxen eller rofecoxib visade inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner under kortvariga studier.
Andra läkemedels effekter på esomeprazols farmakokinetik
Läkemedel som hämmar CYP2C19 och/eller CYP3A4
Esomeprazol metaboliseras via CYP2C19 och CYP3A4. Samtidig, oral administrering av esomeprazol och en CYP3A4‑hämmare, klaritromycin (500 mg två ggr/dag) resulterade i en fördubbling av exponeringen (AUC) för esomeprazol. Samtidig administrering av esomeprazol och en kombinerad hämmare av CYP2C19 och CYP3A4 kan resultera i mer än en fördubbling av exponeringen för esomeprazol. CYP2C19 och CYP3A4-hämmaren vorikonazol ökade AUCr för omeprazole med 280 %. En dosjustering av esomeprazol är vanligtvis inte nödvändig i någon av de här situationerna. Dock ska dosjustering övervägas hos patienter med allvarlig leverskada och om långtidsbehandling är indicerad.
Läkemedel som inducerar CYP2C19 och/eller CYP3A4
Läkemedel som är kända för att inducera CYP2C19 och CYP3A4 eller båda två (såsom rifampicin och johannesört) kan leda till sänkta esomeprazolnivåer i serum genom att öka metaboliseringen av esomeprazol.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Graviditet
Kliniska data om exponerade graviditeter med esomeprazol är otillräckliga. Epidemiologiska data från ett större antal graviditeter som exponerats för racematet omeprazol tyder inte på missbildningar eller fostertoxicitet. Studier på djur med esomeprazol tyder inte på några direkta eller indirekta, skadliga effekter med avseende på embryonal utveckling/fosterutveckling. Studier på djur med racemat visar inte på några direkta eller indirekta, skadliga effekter med avseende på graviditet, förlossning eller postnatal utveckling. Försiktighet bör iakttas när esomeprazol skrivs ut till gravida kvinnor.
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet av esomeprazol.
Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Amning
Det är inte känt huruvida esomeprazol utsöndras i bröstmjölken eller inte. Det finns otillräcklig information angående effekterna av esomeprazol hos nyfödda/spädbarn. Esomeprazol ska inte användas under amning.
Fertilitet
Djurstudier med den racemiska blandningen omeprazole, administrerad oralt, indikerar inga effekter med avseende på fertilitet.
Trafik
Esomeprazol har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar som yrsel (mindre vanligt) och dimsyn (mindre vanligt) har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Om patienterna påverkas ska de inte framföra fordon eller använda maskiner.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Huvudvärk, buksmärta, diarré och illamående tillhör de vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska studier (och även efter godkännande för försäljning). Dessutom är säkerhetsprofilen likartad för olika formuleringar, behandlingsindikationer, åldersgrupper och patientpopulationer. Inga dosrelaterade biverkningar har identifierats.
Följande läkemedelsbiverkningar har identifierats eller misstänkts i det kliniska testprogrammet för oralt eller intravenöst administrerat esomeprazol eller när läkemedlet administrerats oralt efter att det har marknadsförts. Biverkningarna klassificeras efter frekvens: mycket vanliga > 1/10; vanliga > 1/100, < 1/10; mindre vanliga > 1/1,000, < 1/100; sällsynta > 1/10,000, < 1/1,000; mycket sällsynta < 1/10,000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas ifrån tillgängliga data).
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta: Leukopeni, trombocytopeni
Mycket sällsynta: Agranulocytos, pancytopeni
Immunsystemet
Sällsynta: Överkänslighetsreaktioner, t.ex. feber, angioödem och anafylaktisk reaktion/chock
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: Perifera ödem
Sällsynta: Hyponatremi
Ingen känd frekvens: Hypomagnesemi (se avsnitt Varningar och försiktighet); allvarlig hypomagnesemi kan höra ihop med hypokalcemi. Hypomagnesemi kan även ha samband med hypokalemi.
Psykiatriska störningar
Mindre vanliga: Sömnsvårigheter
Sällsynta: Agitation, förvirring, depression
Mycket sällsynta: Aggression, hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga: Huvudvärk
Mindre vanliga: Yrsel, parestesier, sömnighet
Sällsynta: Smakförändringar
Ögon
Mindre vanliga: Dimsyn
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: Vertigo
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta: Bronkospasm
Magtarmkanalen
Vanliga: Buksmärta, förstoppning, diarré, flatulens, illamående/kräkningar, funduskörtelpolyper (godartade)
Mindre vanliga: Muntorrhet
Sällsynta: Stomatit, gastrointestinal candidiasis
Ingen känd frekvens: Mikroskopisk kolit
Lever och gallvägar
Mindre vanliga: Höga leverenzymvärden
Sällsynta: Hepatit med eller utan gulsot
Mycket sällsynta: Leversvikt, encefalopati hos patienter med redan existerande leversjukdom
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: Reaktioner vid administreringsstället*
Mindre vanliga: Dermatit, pruritus utslag, urtikaria
Sällsynta: Håravfall (alopeci), ljuskänslighet
Mycket sällsynta: Erythema multiforme, Steven‑Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (TEN), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
Ingen känd frekvens: Subakut kutan lupus erythematosus (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: Höft-, handleds- och ryggradsfrakturer (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Sällsynta: Artralgi, myalgi
Mycket sällsynta: Muskelsvaghet
Njurar och urinvägar
Mycket sällsynta: Interstitiell nefrit; hos en del patienter har njursvikt rapporterats samtidigt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket sällsynta: Gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Sällsynta: Allmän sjukdomskänsla (malaise), ökad svettning
Reaktioner vid administreringsstället har huvudsakligen observerats i en studie med högdosexponering under 3 dagar (72 timmar). Se avsnitt Prekliniska uppgifter.
Irreversibla synskador har rapporterats i enskilda fall av kritiskt sjuka patienter som har fått intravenös injektion med omeprazole (racemat), särskilt vid höga doser, men inget slumpmässigt samband har fastställts.
Pediatrisk population
En randomiserad, öppen, multinationell studie utfördes för att utvärdera farmakokinetiken hos pediatriska patienter, 0‑18 år gamla, vid upprepade intravenösa doser esomeprazol en gång dagligen i 4 dagar) se avsnitt Farmakokinetik). Totalt 57 patienter (8 barn i åldersgruppen 1‑5 år) inkluderades för utvärdering av säkerheten. Säkerhetsresultaten stämmer överens med den kända säkerhetsprofilen för esomeprazol och inga nya säkerhetssignaler identifierades.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Erfarenheten av avsiktlig överdosering är i dagsläget mycket begränsad. De symptom som beskrivits i samband med en oral dos på 280 mg är gastrointestinala symptom och svaghet. Orala engångsdoser med 80 mg esomeprazol och intravenösa doser på 308 mg esomeprazol under 24 timmar var händelselösa.
Det finns ingen känd specifik antidot. Esomeprazol binds i stor utsträckning till plasmaproteiner och är därför inte särskilt dialyserbart. Liksom vid alla fall av överdosering bör behandlingen vara symptomatisk och allmänna stödåtgärder tillämpas.
Farmakodynamik
Esomeprazol är S‑isomeren till omeprazole och minskar sekretionen av magsyra genom en specifikt målinriktad verkningsmekanism. Den är en specifik hämmare av syrapumpen i parietalcellerna. R- och S‑isomererna hos omeprazol har båda en liknande farmakodynamisk verkan.
Verkningsmekanism
Esomeprazol är en svag bas som koncentreras och konverteras till aktiv form i den starkt sura miljön i parietalcellernas små sekretoriska kanaler. Där hämmar det enzymet H+K+-ATPase, syrapumpen, och den hämmar både basal och stimulerad sekretion.
Farmakodynamisk effekt
Efter 5 dagar med en oral dosering på 20 mg och 40 mg esomeprazol under 24 timmar till patienter med GERD, bibehölls pH i magsäcken över 4 i genomsnittligen 13 respektive 17 timmar. Effekten är liknande oavsett om esomeprazol administreras oralt eller intravenöst.
Ett samband mellan hämningen av syrautsöndringen och exponeringen har påvisats efter oral administrering av esomeprazol där AUC användes som surrogatparameter för plasmakoncentrationen.
Vid intravenös administrering av 80 mg esomeprazol i form av en bolusinfusion under 30 minuter följt av en kontinuerlig, intravenös infusion på 8 mg/tim under 23,5 timmar, bibehölls intragastrisk pH över 4, och pH över 6 under en genomsnittlig tid på 21 respektive 11‑13 timmar, och 24 timmar hos friska försökspersoner.
Läkning av refluxesofagit med esomeprazol 40 mg sker hos ungefär 78 % av patienterna efter 4 veckor och hos 93 % efter 8 veckor med oral behandling.
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk studie randomiserades patienter med endoskopiskt verifierade, blödande, peptiska sår, karaktäriserade som Forrest Ia, Ib, Iia eller Iib (9 % respektive 43 %, 38 % och 10 %, till att få esomeprazol lösning för infusion (n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hemostas fick patienterna antingen 80 mg esomeprazol i form av intravenös infusion under 30 minuter, följt av en kontinuerlig infusion av 8 mg per timme eller placebo under 72 timmar. Efter den initiala perioden på 72 timmar fick alla patienter oblindat 40 mg oral esomeprazol under 27 dagar i syrasupprimerande syfte. Förekomsten av nya blödningar inom 3 dagar var 5,9 % i gruppen som behandlades med esomeprazol jämfört med 10,3 % i placebogruppen 30 dagar efter behandlingen var förekomsten av nya blödningar i gruppen som behandlades med esomeprazol gentemot gruppen som behandlades med placebo 7,7 % gentemot 13,6 %.
Under behandling med sekretionshämmande läkemedel ökar gastrin i serum som svar på den minskade syrasekretionen. Dessutom ökar CgA på grund av en sänkt gastrisk surhetsgrad. Den ökade CgA-nivån kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer.
Tillgängliga publicerade data tyder på att behandling med protonpumpshämmare ska avbrytas mellan 5 dagar och 2 veckor före CgA-mätningar. Detta gör det möjligt för CgA-nivåerna, som kan vara falskt förhöjda efter PPI-behandling, att återgå till referensintervallet.
En ökning av antalet ECL‑celler (enterochromaffin‑like cells) vilka möjligen har samband med de ökade nivåerna av serumgastrin, har observerats hos både barn och vuxna under långtidsbehandling med esomeprazol. Fynden anses inte ha någon klinisk signifikans.
Under långtidsbehandling med antisekretoriska läkemedel har glandulära cystor rapporterats förekomma med en någon öka frekvens. Dessa förändringar är en fysiologisk konsekvens av en uttalad hämning av syrasekretionen, de är godartade och förefaller vara reversibla.
Minskad surhetsgrad i magen av vilken anledning som helst, inklusive protonpumpshämmare, ökar antalet av de bakterier som normalt förekommer i gastrointestinalkanalen. Behandling med protonpumpshämmare kan medföra en lätt ökad risk för gastrointestinala infektioner såsom salmonella och campylobakter samt, hos hospitaliserade patienter, möjligen även clostridium difficile.
Pediatrisk population
I en placebokontrollerad studie med 98 patienter i åldern 1-11 månader utvärderades effektiviteten och säkerheten hos patienter med tecken och symptom på GERD. Esomeprazol 1 mg/kg en gång dagligen gavs oralt i 2 veckor (oblindad fas) varefter 80 patienter inkluderades i ytterligare 4 veckor (dubbelblind, behandling‑utsättningsfas). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan esomeprazol och placebo beträffande det primära effektmåttet ”tid till utsättning på grund av förvärrade symptom”.
I en placebokontrollerad studie (med 52 patienter i åldern < 1 månad) utvärderades effektiviteten och säkerheten hos patienter med tecken och symptom på GERD. Esomeprazol 0,5 mg/kg en gång dagligen gavs oralt i minst 10 dagar. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan esomeprazol och placebo beträffande det primära effektmåttet ”förändring från baslinjen av antal tillfällen med symptom på GERD”.
Resultaten från studierna på barn visade vidare att 0,5 mg/kg och 1,0 mg/kg esomeprazol till < 1 månad gamla respektive 1 till 11 månader gamla barn minskade den genomsnittliga, procentuella andelen av ”tiden med intraesofagalt pH < 4”.
Säkerhetsprofilen föreföll likna den som sågs hos vuxna.
I en studie av barnpatienter med GERD i åldrarna < 1 till 17 år som fick långtidsbehandling med PPI‑preparat, utvecklade 61 % av barnen ECL-cellshyperplasi i mindre utsträckning och utan någon känd klinisk signifikans och utan att utveckla atrofisk gastrit eller karcinoida tumörer.
Farmakokinetik
Distribution
Den synbara distributionsvolymen vid jämviktskoncentration (steady state) hos friska försökspersoner är ungefär 0,22 l/kg kroppsvikt Esomeprazol är till 97 % bundet till plasmaprotein.
Metabolism
Esomeprazol metaboliseras helt och hållet via cytokrom P450‑systemet (CYP). Större delen av metaboliseringen av esomeprazol är beroende av det polymorfa CYP2C19, vilket ansvarar för formationen av esomeprazols hydroxy- och desmetylmetaboliter. Den återstående delen är beroende av en annan specifik isoform, CYP3A4, som ansvarar för formationen av esomeprazolsulfon, den främsta metaboliten i plasma.
Eliminering
Nedanstående parametrar återspeglar huvudsakligen farmakokinetiken hos individer med ett fungerande CYP2C19‑enzym, extensiva metaboliserare.
Total plasmaclearance är ungefär 17 l/tim efter en enkeldos och ungefär 9 l/tim efter upprepad administrering. Halveringstiden för plasmaeliminering är ungefär 1,3 timmar efter upprepad administrering en gång dagligen.
Esomeprazol elimineras helt och hållet från plasma mellan doserna, utan någon tendens till ackumulering vid administrering en gång dagligen.
De främsta metaboliterna för esomeprazol har inte någon effekt på syrasekretionen i magen. Nästan 80 % av en oral dos med esomeprazol utsöndras som metaboliter i urinen och resten utsöndras i feces. Mindre än 1 % av det ursprungliga läkemedlet återfinns i urinen.
Linjäritet/icke‑linjäritet
Den totala exponeringen (AUC) ökar med upprepad administrering av esomeprazol. Denna ökning är dosberoende och resulterar i ett icke‑linjärt samband mellan dos och AUC efter upprepad administrering. Detta tids- och dosberoende beror på en minskad första passage‑metabolism och systemiskt clearance, troligtvis orsakade av en hämning av CYP2C19‑enzymet med hjälp av esomeprazol och/eller dess sulfonmetabolit.
Efter upprepade doser på 40 mg administrerat i form av intravenös injektion är den genomsnittliga högsta plasmakoncentrationen ungefär 13,6 mikromol/l. Den genomsnittliga högsta plasmakoncentrationen efter motsvarande orala doser är ungefär 4,6 mikromol/l. En mindre ökning på cirka 30 % kan ses av den totala exponeringen efter intravenös administrering jämfört med oral administrering. Det föreligger en doslinjär ökning av den totala exponeringen efter en intravenös administrering av esomeprazol i form av en 30‑minutersinfusion på 40 mg, 80 mg eller 120 mg följt av en kontinuerlig infusion på 4 mg/tim eller 8 mg/tim under 23,5 timmar.
Särskilda patientpopulationer
Långsamma metaboliserare
Ungefär 2,9 ± 1,5 % av populationen saknar ett fungerande CYP2C19‑enzym och kallas för dåliga metaboliserare. Hos dessa individer katalyseras troligtvis metabolismen av esomeprazol via CYP3A4. Efter upprepad administrering en gång dagligen av 40 mg oralt esomeprazol var den genomsnittliga exponeringen ungefär 100 % högre hos dåliga metaboliserare än hos försökspersoner med ett fungerande CYP2C19‑enzym (extensiva metaboliserare). Den genomsnittliga högsta plasmakoncentrationen ökade med ungefär 60 %. Liknande skillnader har setts för intravenös administrering av esomeprazol. Dessa fynd har inga implikationer för doseringen av esomeprazol.
Kön
Efter en enkeldos på 40 mg esomeprazol är den genomsnittliga totala exponeringen ungefär 30 % högre hos kvinnor än hos män. Inga könsskillnader syns efter upprepad administrering en gång dagligen. Liknande skillnader har observerats för intravenös administrering av esomeprazol. Dessa fynd har inga implikationer för doseringen av esomeprazol.
Nedsatt leverfunktion
Metaboliseringen av esomeprazol hos patienter med lätt till måttlig leverdysfunktion kan vara störd. Den metabola hastigheten sjunker hos patienter med allvarlig leverdysfunktion vilket resulterar i en fördubbling av den totala exponeringen för esomeprazol. Därför bör en maximal dos på 20 mg inte överskridas hos patienter med GERD som har en allvarlig leverdysfunktion. För patienter med blödande sår och allvarlig leverskada kan det efter en initial bolusdos på 80 mg vara tillräckligt med en kontinuerlig, intravenös infusionsdos på maximalt 4 mg/tim i 71,5 timme. Varken esomeprazol eller dess främsta metaboliter visar någon tendens till ackumulering vid administrering en gång dagligen.
Nedsatt njurfunktion
Det har inte utförts några studier av patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom njurarna ansvarar för utsöndringen av metaboliterna för esomeprazol men inte för elimineringen av den ursprungliga sammansättningsformen förväntas inte metaboliseringen av esomeprazol förändras hos patienter med störd njurfunktion.
Äldre
Metaboliseringen av esomeprazol förändras inte signifikant hos äldre försökspersoner (i åldrarna 71‑80 år).
Pediatrisk population
I en randomiserad, oblindad, multinationell studie med upprepade doser gavs esomeprazol i form av en injektion en gång dagligen 3 minuters injektion under fyra dagar. Studien inkluderade totalt 59 pediatriska patienter i åldrarna 0 till 18 år, av vilka 50 patienter, 7 barn i åldersgruppen 1 till 5 år fullföljde studien och utvärderades med avsikt på farmakokinetiken hos esomeprazol.
I nedanstående tabell beskrivs den systemiska exponeringen för esomeprazol efter den intravenösa administreringen i form av en 3‑minutersinjektion hos pediatriska patienter och vuxna, friska försökspersoner. Värdena i tabellen är geometriska medelvärden (intervall). Dosen på 20 mg för vuxna gavs i form av en 30‑minutersinfusion. Css, max mättes 5 minuter efter administreringen i alla pediatriska grupper och 7 minuter efter administreringen hos vuxna med dosen på 40 mg samt efter avslutad infusion hos vuxna med dosen på 20 mg.
Åldersgrupp |
Dosgrupp |
AUC (µmol*h/l) |
Css, max (µmol/l) |
---|---|---|---|
0‑1 månader* |
0,5 mg/kg (n=6) |
7,5 (4,5-20,5) |
3,7 (2,7-5,8) |
1‑11 månader* |
1,0 mg/kg (n=6) |
10,5 (4,5-22,2) |
8,7 (4,5-14,0) |
1‑5 år |
10 mg (n=7) |
7,9 (2,9-16,6) |
9,4 (4,4-17,2) |
6‑11 år |
10 mg (n=8) |
6,9 (3,5-10,9) |
5,6 (3,1-13,2) |
20 mg (n=8) 20 mg (n=6)** |
14,4 (7,2-42,3) 10,1 (7.2-13.7) |
8,8 (3,4-29,4) 8,1 (3,4-29,4) |
|
12‑17 år |
20 mg (n=6) |
8,1 (4,7-15,9) |
7,1 (4,8-9,0) |
40 mg (n=8) |
17,6 (13,1-19,8) |
10,5 (7,8-14,2) |
|
Vuxna |
20 mg (n=22) |
5,1 (1,5-11,8) |
3,9 (1,5-6,7) |
40 mg (n=41) |
12,6 (4.8-21,7) |
8,5 (5,4-17,9) |
* En patient i åldersgruppen 0 upp till 1 månad definierades som en patient med en korrigerad ålder på ≥ 32 hela veckor och < 44 hela veckor, där den korrigerade åldern var summan av gestationsåldern och åldern efter födelsen i hela veckor. En patient i åldersgruppen 1 till 11 månader hade en korrigerad ålder på ≥ 44 hela veckor.
** Två patienter exkluderade, 1 som högst troligen var en dålig CYP2C19‑metaboliserare och 1 som stod på samtidig behandling med en CYP3A4‑hämmare.
Modellbaserade prediktioner antyder att Css,max efter intravenös administrering av esomeprazol i form av en 10-minuters-, 20-minuters- och 30‑minutersinfusion kommer att minska med i genomsnitt 37 % till 49 % respektive 54 % till 66 % och 61 % till 72 % i alla åldrar och dosgrupper jämfört med när dosen administreras i form av en 3‑minuters injektion.
Prekliniska uppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Biverkningar som inte observerades i kliniska studier, men som sågs hos djur vid exponeringsnivåer motsvarande kliniska exponeringsnivåer, och med möjlig relevans för klinisk användning, var följande: Studier på råtta av oral karcinogenicitet hos racemat har visat gastrisk ECL-cellshyperplasi och karcinoider. Dessa effekter på magsäcken är resultatet av en ihållande, uttalad hypergastrinemi sekundärt till en minskad produktion av magsyra och ses hos råtta efter långtidsbehandling med hämmare av magsyrasekretionen. I det icke‑kliniska programmet för esomeprazol intravenös beredning fanns inga tecken på vaso‑irritation, men däremot observerades en lätt vävnadsinflammatorisk reaktion vid injektionsstället efter subkutan (paravenös) injektion (se avsnitt Biverkningar).
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje injektionsflaska innehåller 40 mg esomeprazol (i form av natriumsalt).
Förteckning över hjälpämnen
Natriumedetat
Natriumhydroxid (för reglering av pH)
Blandbarhet
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Miljöpåverkan
Miljöinformationen för esomeprazol är framtagen av företaget Grunenthal Sweden för Axiago, Cativa, Esomep, Esopral, Nexium, Nexium®, Refexxin, Vimovo
Miljörisk:
Användning av esomeprazol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Esomeprazol bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering:
Esomeprazol har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
PEC/PNEC = 0.724 µg/L/100 µg/L = 0.0072
PEC/PNEC ≤ 0.1
Environmental Risk Classification
Total sales of esomeprazole and omeprazole are included in the calculation of the Predicted Environmental Concentration (PEC), as a worst case, as esomeprazole is the S-enantiomer of the racemate omeprazole and the toxicity is assumed to be very similar.
Only short-term (acute) toxicity data are available for omeprazole (A2E303_Pharmaceutical in the environment_A4_Final_V4.pdf (astrazeneca.com). Therefore, in the absence of comprehensive environmental data for omeprazole, the more scientifically robust long-term data set for esomeprazole has been used to generate the Predicted No Effect Concentration (PNEC). These data are in accordance with the EU European Medicines Agency (EMA) guideline (ref. 1).
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10-6*A(100-R)
PEC = 0.724 μg/L
Where:
A = 5287.85 kg (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA). This figure is based on sales figures (142.85 kg esomeprazole magnesium + 867.24 kg esomeprazole magnesiumdihydrate + 38.29 kg esomeprazole magnesiumtrihydrate + 73.89 kg esomeprazole sodium + 4134.06 kg omeprazole + 31.52 kg omeprazolmagnesium).
R = X % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.
P = number of inhabitants in Sweden = 10 *106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)
(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).
Metabolism
After administration, esomeprazole and omeprazole are almost completely metabolised, with <1% found in urine as the parent compound. Approximately 80% of the metabolites are excreted by urine and approximately 20% via faeces. The two main excreted human metabolites are both excreted via urine, and are considerably less pharmacologically active than the parent compounds (ref. 3). The total residue approach considered here is considered worst-case in terms of environmental risk.
Ecotoxicity data - Esomeprazole
Endpoint |
Species |
Common Name |
Method |
Time |
Result |
Ref. |
---|---|---|---|---|---|---|
NOEC - Based on Biomass |
Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capri-cornutum) |
Green Alga |
OECD 201 |
72 h |
3.9 mg/L Note 1 |
4 |
LOEC - Based on Biomass |
8.4 mg/L Note 1 |
|||||
NOEC - Based on Logarithmic Growth Rate |
8.4 mg/L Note 1 |
|||||
LOEC - Based on Logarithmic Growth Rate |
19 mg/L Note 1 |
|||||
ErC50 - Based on Logarithmic Growth Rate |
85 mg/L Note 1 |
|||||
EbC50 - Based on Biomass |
19 mg/L Note 1 |
|||||
NOEC - Overall Note 2 |
Daphnia magna |
Giant Water Flea |
OECD 211 |
21 d |
10 mg/L Note 3 |
5 |
LOEC - Overall Note 5 |
Pimephales promelas |
Fathead Minnow |
OECD 210 |
32 d |
3.2 mg/L Note 3 |
6 |
NOEC - Overall Note 5 |
1.0 mg/L Note 3 |
|||||
EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition |
- |
- |
OECD 209 |
3 h |
>100 mg/L Note 6 |
7 |
NOEC - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition |
100 mg/L Note 6 |
|||||
NOEC – Based on overall endpoints Note 4 |
Chironomus riparius |
Midge |
OECD 218 |
28 d |
400 mg/kg Note 3 |
8 |
LOEC – Based on emergence, development rate and sex ratio |
1000 mg/kg dry sediment |
Ecotoxicity data - Omeprazole
Endpoint |
Species |
Common Name |
Method |
Time |
Result |
Ref. |
---|---|---|---|---|---|---|
EbC50 – Based on Biomass Note 7 |
Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capricornutum) |
Green Alga |
OECD 201 |
72 h |
30.1 mg/L Note 1 |
9 |
ErC50 – Based on Growth Rate Note 7 |
>75.9 mg/L Note 1 |
|||||
NOEC - Based on Biomass Note 7 |
<1.81 mg/L Note 1 |
|||||
NOEC - Based on Growth Rate Note 7 |
1.81 mg/L Note 1 |
|||||
EC50 - Based on Immobilisation Note 7 |
Daphnia magna |
Giant Water Flea |
OECD 202 |
48 h |
>100 mg/L Note 3 |
10 |
LC50 Note 7 |
Danio rerio (formerly known as Brachydanio rerio) |
Zebra fish |
OECD 203 |
96 h |
41.9 mg/L Note 1 |
11 |
NOEC - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition |
- |
- |
OECD 209 |
3 h |
100 mg/L |
12 |
EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition Note 8 |
>100 mg/L |
Note 1: Results are expressed as mean measured concentrations.
Note 2: The population relevant endpoints measured were survival, fecundity and adult length.
Note 3: Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal.
Note 4: The population relevant endpoints measured were total number of emerged adult insects, sex ratio and replicate mean plus individual emergence times (development rates).
Note 5: The population relevant endpoints measured were hatch, survival, length and dry weight.
Note 6: Results are expressed as nominal concentrations.
Note 7: Data from studies on omeprazole sodium.
Note 8: Data from studies on omeprazole.
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Long-term tests of esomeprazole have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. The most sensitive species of these is the fathead minnow. Therefore, the PNEC is based on the results from the fathead minnow early life stage test, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (ref. 2).
PNEC = 1000/10 µg/L = 100 µg/L
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.942 µg/L/100 µg/L = 0.0094,
i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of esomeprazole has been considered to result in insignificant environmental risk”.
In Swedish: ”Användning av esomeprazol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading ”Miljörisk”.
Environmental Fate Data - Esomeprazole
Endpoint |
Method |
Test Substance Concentration |
Time |
Result |
Ref. |
---|---|---|---|---|---|
Partition Coefficient Octanol Water |
OECD 117 |
10 and 20 mg/L |
- |
Log Dow = 1.65 @ pH 5 |
13 |
Log Dow = 1.58 @ pH 7 |
|||||
Log Dow = 1.53 @ pH 9 |
|||||
Percentage Anaerobic Mineralisation |
OECD 308 |
0.42 mg/L in high organic matter |
95 d |
<2 % Mineralisation |
14 |
Percentage Aerobic Mineralisation |
<2 % Mineralisation |
||||
Degradation Half-life |
T1/2 =20 h @ 25oC, pH 7 |
15 |
|||
DT50 |
OECD 308 |
0.1 mg/L in sediment with high organic matter content |
- |
3.1 d in total system |
16 |
0.1 mg/L in sediment with low organic matter content |
6.3 d in total system |
||||
0.1 mg/L in sediment with high organic matter content |
2.2 d in water compartment |
||||
0.1 mg/L in sediment with low organic matter content |
3.0 d in water compartment |
Environmental Fate Data - Omeprazole
Endpoint |
Method |
Test Substance Concentration |
Time |
Result |
Ref. |
---|---|---|---|---|---|
Half-life |
Unknown |
In aqueous solution |
- |
T1/2 @ 20 oC: pH 4 = 15 mins pH 7 = 30 h pH 9 = > week |
17 |
T1/2 =10 h @ 37oC, pH 7 |
Degradation
Biotic degradation
Neither esomeprazole nor omeprazole are readily biodegradable in biodegradability studies.
However, esomeprazole is rapidly degraded in aquatic sediment systems. The biological degradation of esomeprazol in aquatic sediments was assessed according to the OECD 308 Test Guideline (ref 12). In this test two different sediments were used, one with high and one with low organic matter content. Radiolabelled test substance was dosed into the overlying water and the subsequent dissipation from the water phase and partitioning and/or degradation in the sediment was observed over a 100 day test period, leaving less than 7 % of the parent substance in the sediment-water system. In both the high organic matter (HOM) and low organic matter (LOM) test vessels, esomeprazol was observed to be rapidly dissipated from the water phase and total system, with half-lives <14 days. Greater than 90 % of the partitioned radioactivity was extractable from the sediment using 3 solvent extractions of acetonitrile plus 0.5% ammonium hydroxide. HPLC analysis of the extracts showed that >95% of the 14C was associated with the parent test substance peak.
Adsorption to sludge
The adsorption and desorption of esomeprazole to sludge was assessed according to the OPPTS guideline 835.1110 (ref 13). The Kd(ads) was 48, indicating that esomeprazole is likely to partition into the aqueous phase during wastewater treatment.
The substance has hence been assigned the phrase: “Esomeprazole is slowly degraded in the environment”.
In Swedish: ”Esomeprazol bryts ned långsamt i miljön.” under the heading ”Nedbrytning”.
Bioaccumulation
Since Log Dow < 4, esomeprazole has low potential to bioaccumulate and the phrase “Esomeprazole has low potential for bioaccumulation” is assigned.
In Swedish: ”Esomeprazol har låg potential att bioackumuleras” under the heading ”Bioackumulering”.
Physical Chemistry Data – Esomeprazole
Endpoint |
Method |
Test Substance Concentration |
Result |
Ref. |
Adsorption Coefficient Note 1 |
OPPTS 835.1110 |
40 mg/L Note 5 |
Kd (Adsorption) = 48 |
18 |
Solubility Water |
Note 8 |
- |
340 mg/L |
19 |
Dissociation Constant |
Note 8 |
- |
pKa(1) = 4 (Pyridinium ion) |
19 |
Dissociation Constant |
pKa(2) = 8.8 (Benzimidazole) |
Physical Chemistry Data- Omeprazole
Endpoint |
Method |
Test Substance Conditions |
Result |
Ref. |
Distribution Coefficient Octanol Water |
Unknown |
- |
Log D (experimental) = 2.24 |
17 |
Solubility Water |
Note 8 |
22oC |
130 mg/L |
|
Dissociation Constant Note 8 |
Unknown |
- |
pKa(1) = 4 (Pyridinium ion) |
|
Dissociation Constant |
pKa(2) = 8.8 (Benzimidazole ion) |
Note 1: Results are expressed as mean measured concentrations.
Note 5: The population relevant endpoints measured were hatch, survival, length and dry weight.
Note 8: This study predates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standardised test guidelines.
References
-
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP); Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use. 1 June 2006, Ref EMEA/CPMP/SWP/4447/00.
-
[ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016.
-
AstraZeneca, access June 2019.<https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/our-company/Sustainability/2017/esomeprazole%20and%20omeprazole.pdf>
-
Esomeprazole Na: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8021 March 2005
-
Esomeprazole sodium: Chronic toxicity to Daphnia magna.Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8555 February 2008
-
Esomeprazole Sodium: Determination of Effects on the Early-Life Stage of Fathead Minnow (Pimephales promelas). Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8452 July 2007
-
Esomeprazole sodium: Effect on the Respiration Rate of Activated Sludge.Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0162 March 2010
-
[14C]Esomeprazole sodium: Effects in sediment on emergence of the midge, Chironomus riparius Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8557 March 2008
-
H 168/68 Na salt: acute Toxicity to Pseudokirchneriella sucapitata. Document No. T3355, Corning Hazelton, Harrogate, England. June 1996.
-
H 168/68 Na salt: acute Toxicity to Daphnia Magna. Document No. T3353, Corning Hazelton, Harrogate, England. June 1996.
-
H 168/68 Na salt: acute Toxicity to Brachydanio rerio. Document No. T3354, Corning Hazelton, Harrogate, England. June 1996.
-
IVL Swedish Environmental Research Institute Commissioned Report; Investigation of the ‘ready biodegradability’ of A001 drug substance, Report BD3984. June 1991.
-
Esomeprazole sodium: Partition Coefficient (n-octanol-water), HPLC correlation.Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0547 October 2011.
-
Esomeprazole sodium: OECD 308 Screening Test. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BLS3431 June 2008.
-
AstraZeneca Exisitng Product Review: Omeprazole and Esomeprazole Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7930 September 2007.
-
Esomeprazole sodium: Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8602 May 2008.
-
Marketing. S1-03 (pre-CTD) Physicochemical Data, APCD 23075, Omeprazole pwd. August 1985.
-
Esomeprazole Sodium: Adsorption and desorption to sewage sludge. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8468 February 2008.
-
Marketing. S1-03 General Properties: Esomeprazole Sodium. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BD4174. Doc ID-002134457, document status date: January 2015.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet efter beredning
Kemisk och fysikalisk stabilitet hos beredd lösning har påvisats under 12 timmar vid 25 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsförhållanden för öppnad förpackning före användning användarens ansvar och ska normalt sett inte överskrida 12 timmar vid 2‑8 °C, såvida inte beredningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen så att den skyddas mot ljus. Injektionsflaskorna kan dock förvaras utan ytterkartong i vanligt inomhusljus i upp till 24 timmar. Förvaras vid högst 25 °C.
Särskilda anvisningar för destruktion
Den beredda lösningen ska kontrolleras visuellt för att se att den inte innehåller några småpartiklar eller är missfärgad. Endast klar lösning ska användas. Endast för engångsbruk. Om inte hela injektionsflaskans beredda innehåll krävs för en engångsdos ska all oanvänd lösning kasseras i enlighet med lokala krav.
Beredning
Injektion 40 mg
En lösning för injektion (8 mg/ml) bereds genom att tillsätta 5 ml natriumklorid 0,9 % för intravenöst bruk till injektionsflaskan med esomeprazol 40 mg.
Den beredda lösningen för injektion är klar och färglös till mycket svagt gul.
Infusion 40 mg
En lösning för infusion bereds genom att lösa innehållet i en injektionsflaska med esomeprazol 40 mg i upp till 100 ml natriumklorid 0,9 % för intravenöst bruk.
Infusion 80 mg
En lösning för infusion bereds genom att lösa innehållet i två injektionsflaskor med esomeprazol 40 mg i upp till 100 ml natriumklorid 0,9 % för intravenöst bruk.
Den beredda lösningen för infusion är klar och färglös till mycket svagt gul.
Förpackningsinformation
Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 40 mg
Vit till benvit, porös kaka eller pulver. Den beredda lösningen för injektion eller infusion ska vara klar och färglös till mycket svagt gul.
10 x 1 x 40 milligram injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), tillhandahålls ej