Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.
Indikationer
Rozlytrek som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 12 års ålder och äldre med solida tumörer som uttrycker en neurotrofisk tyrosinreceptorkinas (NTRK) genfusion,
-
som har en sjukdom som är lokalt avancerad, metastaserad eller när kirurgisk resektion sannolikt leder till svår morbiditet, och
-
som inte tidigare har fått en NTRK-hämmare
-
som inte har några tillfredsställande behandlingsalternativ (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Rozlytrek som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med ROS1-positiv, avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte tidigare behandlats med ROS1-hämmare.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Dosering
Behandling med Rozlytrek ska initieras av en läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer.
Patienturval
NTRK-genfusionspositiva solida tumörer
En validerad metod krävs för selektering av patienter med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer. NTRK-genfusionspositiv status måste fastställas innan behandling med Rozlytrek initieras (se avsnitt Farmakodynamik).
ROS1-positiv icke-småcellig lungcancer
En validerad metod krävs för selektering av patienter med ROS1-positiv NSCLC. ROS1-positiv status måste fastställas innan behandling med Rozlytrek initieras (se avsnitt Farmakodynamik).
Dosering
Vuxna
Den rekommenderade dosen för vuxna är 600 mg entrectinib en gång dagligen.
Pediatrisk population
Den rekommenderade dosen för barn från 12 års ålder och äldre är entrectinib 300 mg/m2 kroppsyta en gång dagligen (se tabell 1).
Tabell 1: Rekommenderad dosering för pediatriska patienter
|
Kroppsyta |
Dos en gång dagligen |
|---|---|
|
1,11 m2 till 1,50 m2 |
400 mg |
|
≥ 1,51m2 |
600 mg |
Behandlingstid
Det rekommenderas att patienter behandlas med Rozlytrek tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.
Försenade eller missade doser
Om en planerad dos av Rozlytrek missas, kan patienten ta denna dos om inte nästa dosering ska ske inom 12 timmar. Om kräkningar inträffar omedelbart efter en dos av Rozlytrek, kan patienten ta en ny dos.
Dosjusteringar
Hantering av biverkningar kan kräva tillfälligt uppehåll, dosreduktion eller avbrytande av behandling med Rozlytrek, vid händelse av specificerade biverkningar (se tabell 4) eller baserat på förskrivarens bedömning av säkerhet och tolerabilitet för patienten.
Vuxna
För vuxna kan dosen av Rozlytrek minskas upp till 2 gånger, baserat på tolerabilitet (se tabell 2). Behandling med Rozlytrek ska avbrytas permanent om patienten inte kan tolerera en dos på 200 mg en gång dagligen.
Tabell 2: Dosreduktionsschema för vuxna patienter
|
Dosreduktionsschema |
Dosnivå |
|---|---|
|
Rekommenderad dos |
600 mg en gång dagligen |
|
Första dosreduktion |
400 mg en gång dagligen |
|
Andra dosreduktion |
200 mg en gång dagligen |
Pediatrisk population
För pediatriska patienter som är 12 år eller äldre kan dosen av Rozlytrek minskas upp till 2 gånger, baserat på tolerabilitet (se tabell 3).
För vissa patienter krävs ett intermittent doseringsschema för att uppnå den rekommenderade minskade totala pediatriska veckodosen. Rozlytrekbehandling ska avbrytas permanent om patienten inte kan tolerera den lägsta reducerade dosen.
Tabell 3: Dosreduktionsschema för pediatriska patienter
|
Åtgärd |
Kroppsyta på 1,11 m2 till 1,50 m2 (en gång/dag) |
Kroppsyta ≥ 1,51m2 (en gång/dag) |
|---|---|---|
|
Rekommenderad dos |
400 mg |
600 mg |
|
Första dosreduktion |
300 mg |
400 mg |
|
Andra dosreduktion |
200 mg, 5 dagar per vecka* |
200 mg |
|
*5 dagar varje vecka: Måndag, onsdag, fredag, lördag och söndag |
||
Rekommendationer för dosjusteringar av Rozlytrek för vuxna och pediatriska patienter i händelse av specificerade biverkningar finns i tabell 4 (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).
Tabell 4: Rekommenderad dosjustering av Rozlytrek för biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter
|
Biverkning |
Svårighet* |
Dosjustering |
|---|---|---|
|
Hjärtsvikt |
Symtomatisk vid medel till måttlig aktivitet eller ansträngning, inklusive där intervention är indicerat (grad 2 eller 3) |
|
|
Svår med symtom vid vila, minimal aktivitet eller ansträngning eller där intervention är indicerat (grad 4) |
|
|
|
Kognitiva störningar |
Intolerabel, men måttliga förändringar som påverkar aktiviteter i dagliga livet (intolerabel grad 2) |
|
|
Svåra förändringar som begränsar aktiviteter i dagliga livet (grad 3) |
|
|
|
Brådskande intervention indicerat för händelse (grad 4) |
|
|
|
Hyperurikemi |
Symtomatisk eller grad 4 |
|
|
QT intervalls- förlängning |
QTc 481 till 500 ms |
|
|
QTc större än 500 ms |
|
|
|
Torsade de pointes; polymorf ventrikeltakykardi; tecken/symtom på allvarlig arytmi |
|
|
|
Förhöjda transaminaser |
Grad 3 |
|
|
Grad 4 |
|
|
|
ALAT eller ASAT överstigande 3 gånger det övre normalvärdet (ULN) med samtidigt totalbilirubin överstigande 2 gånger det övre normalvärdet (ULN) (vid avsaknad av kolestas eller hemolys) |
|
|
|
Anemi eller neutropeni |
Grad 3 eller 4 |
|
|
Andra kliniskt relevanta biverkningar |
Grad 3 eller 4 |
|
|
*Svårighetsgrad definierad av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0 |
||
Starka eller måttliga CYP3A-hämmare
Samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare hos vuxna och pediatriska patienter som är 12 år eller äldre bör undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
För vuxna, om samtidig användning inte kan undvikas, ska användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare tillsammans med Rozlytrek begränsas till 14 dagar och Rozlytrekdosen minskas enligt följande:
-
100 mg en gång dagligen vid användning med starka CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner)
-
200 mg en gång dagligen vid användning tillsammans med måttliga CYP3A-hämmare.
Efter avslutad samtidig behandling med starka eller måttliga CYP3A-hämmare kan Rozlytrekdosen som togs innan den starka eller måttliga CYP3A-hämmaren initierades återupptas. En wash-out period kan krävas för CYP3A4-hämmare med en lång halveringstid (se avsnitt Interaktioner).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering krävs hos patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med mild (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) eller svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetik). Patienter med svår leverfunktionsnedsättning ska övervakas noggrant avseende leverfunktion och biverkningar (se tabell 4).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion. Entrectinib har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Säkerheten och effekten av entrectinib hos barn under 12 års ålder har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Rozlytrek är avsett för oral användning. De hårda kapslarna ska sväljas hela och får inte öppnas eller lösas upp eftersom innehållet i kapseln har en mycket bitter smak. Rozlytrek kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik) men ska inte tas tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Interaktioner).
Varningar och försiktighet
Effekt för olika tumörtyper
Nyttan med Rozlytrek har fastställts i enarmade kliniska prövningar som omfattar en relativt liten andel patienter vars tumörer uppvisar NTRK-genfusioner. Positiva effekter av Rozlytrek har visats baserat på övergripande responsfrekvens och responsduration hos ett begränsat antal tumörtyper. Effekten kan vara kvantitativt olika beroende på tumörtyp, såväl som på samtidiga genomiska förändringar (se avsnitt Farmakodynamik). Av dessa anledningar ska Rozlytrek endast användas om det inte finns några tillfredsställande behandlingsalternativ (dvs. för vilka klinisk nytta inte har fastställts eller där sådana behandlingsalternativ har uttömts).
Kognitiva störningar
Kognitiva störningar, inklusive förvirring, förändringar i mental status, försämrat minne och hallucinationer rapporterades i kliniska prövningar med Rozlytrek (se avsnitt Biverkningar). Patienter över 65 år upplevde en högre incidens av dessa händelser än yngre patienter. Patienterna ska övervakas för tecken på kognitiva förändringar.
Baserat på svårighetsgraden av den kognitiva störningen bör Rozlytrekbehandlingen modifieras enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt Dosering.
Patienterna ska informeras om risken för kognitiva förändringar med Rozlytrekbehandling. Patienterna ska instrueras att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvinner om de upplever kognitiva störningar (se avsnitt Trafik).
Frakturer
Frakturer har rapporterats hos 25,0% (19/76) pediatriska patienter som behandlats med Rozlytrek i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar). Skelettfrakturer inträffade främst hos pediatriska patienter yngre än 12 år och var lokaliserade till de nedre extremiteterna (företrädesvis i lårben, skenben, fot och vadben). Hos både vuxna och pediatriska patienter uppkom några frakturer i samband med fall eller annat trauma mot det drabbade området. Tretton pediatriska patienter hade mer än en förekomst av en fraktur och 3 pediatriska patienter gjorde uppehåll i Rozlytrekbehandlingen på grund av en fraktur. Majoriteten av frakturerna som de pediatriska patienterna upplevde läkte. Fem pediatriska patienter avslutade behandlingen på grund av frakturer.
Patienter med tecken eller symtom på frakturer (t.ex. smärta, onormal gång, förändringar i rörlighet, deformitet) ska omgående utvärderas.
Hyperurikemi
Hyperurikemi har observerats hos patienter som behandlats med entrectinib. Urinsyranivån i serum bör bedömas innan behandling med Rozlytrek inleds och regelbundet under behandlingen. Patienter bör kontrolleras för tecken och symtom på hyperurikemi. Behandling med uratsänkande läkemedel bör sättas in om kliniskt indicerat och uppehåll med Rozlytrek bör göras vid tecken och symtom på hyperurikemi. Rozlytrekdosen bör modifieras baserat på svårighetsgraden enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt Dosering.
Hjärtsvikt
Hjärtsvikt har rapporterats hos färre än 5% av patienterna i kliniska prövningar med Rozlytrek (se avsnitt Biverkningar). Dessa reaktioner observerades hos patienter med eller utan hjärtsjukdom i anamnesen och försvann hos 70% av dessa patienter efter att lämplig klinisk behandling inletts och/eller dosreducering eller uppehåll av Rozlytrek.
För patienter med symtom eller kända riskfaktorer för hjärtsvikt bör vänsterkammar-ejektionsfraktion (LVEF) utvärderas innan behandling med Rozlytrek inleds. Patienter som behandlas med Rozlytrek ska noggrant övervakas och de med kliniska tecken och symtom på hjärtsvikt, inklusive andfåddhet eller ödem, ska utvärderas och behandlas på kliniskt lämpligt sätt.
Baserat på svårighetsgraden av hjärtsvikt, bör behandling med Rozlytrek modifieras enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt Dosering.
QTc-intervallförlängning
QTc-intervallförlängning har observerats hos patienter behandlade med Rozlytrek i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar).
Användning av Rozlytrek bör undvikas hos patienter med ett QTc-intervall längre än 450 ms vid behandlingsstart (utgångsvärde), hos patienter med medfött långt QTc-syndrom och hos patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet.
Rozlytrek bör undvikas hos patienter med rubbningar i elektrolytbalansen eller som har signifikant hjärtsjukdom, inkluderande nylig hjärtinfarkt, hjärtsvikt, instabil angina och bradyarytmi. Om behandlande läkare anser att fördelarna med Rozlytrek hos en patient med något av dessa tillstånd överväger de potentiella riskerna, bör utökad övervakning utföras och konsultation med en specialist ska övervägas.
Bedömning av EKG och elektrolyter vid behandlingsstart (utgångsvärde) och efter 1 månads behandling med Rozlytrek rekommenderas. Regelbunden övervakning av EKG och elektrolyter rekommenderas också under hela behandlingen med Rozlytrek när det är kliniskt indicerat.
Baserat på svårighetsgraden av QTc-förlängning ska Rozlytrekbehandlingen modifieras enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt Dosering.
Fertila kvinnor
Rozlytrek kan orsaka fosterskada när det ges till en gravid kvinna. Fertila kvinnor måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling och upp till 5 veckor efter den sista dosen Rozlytrek.
Manliga patienter med fertila kvinnliga partners måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling med Rozlytrek och i 3 månader efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter).
Läkemedelsinteraktioner
Samtidig administrering av Rozlytrek med en stark eller måttlig CYP3A-hämmare ökar plasmakoncentrationerna av entrectinib (se avsnitt Interaktioner), vilket kan öka frekvensen eller svårighetsgraden av biverkningar. Hos vuxna och pediatriska patienter 12 år och äldre bör samtidig behandling med Rozlytrek och en stark eller måttlig CYP3A-hämmare undvikas. Om samtidig behandling inte kan undvikas hos vuxna bör Rozlytrekdosen reduceras (se avsnitt Dosering).
Under behandling med Rozlytrek bör förtäring av grapefrukt och produkter som innehåller grapefrukt undvikas.
Samtidig behandling av Rozlytrek med en stark eller måttlig CYP3A- eller P-gp-inducerare minskar plasmakoncentrationerna av entrectinib (se avsnitt Interaktioner), vilket kan minska effekten av Rozlytrek, och bör därför undvikas.
Laktosintolerans
Rozlytrek innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Para-orange (E110)
Rozlytrek 200 mg hårda kapslar innehåller para-orange (E110), vilket kan ge allergiska reaktioner.
Interaktioner
Entrectinibs effekt på andra läkemedel
Effekt av entrectinib på CYP-substrat
Entrectinib är en svag hämmare av CYP3A4. Samtidig administrering av entrectinib 600 mg en gång dagligen med oralt midazolam (ett känsligt CYP3A-substrat) hos patienter ökade midazolam AUC med 50% men minskade midazolam Cmax med 21%. Försiktighet rekommenderas när entrectinib administreras tillsammans med känsliga CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt intervall (t.ex. cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, takrolimus, alfentanil och sirolimus) på grund av den ökade risken för biverkningar.
Effekt av entrectinib på P-gp-substrat
In vitro-data tyder på att entrectinib har en hämmande potential gentemot P-glykoprotein (P-gp).
Samtidig administrering av en singeldos med 600 mg entrectinib med digoxin (ett känsligt P-gp-substrat) ökade digoxin Cmax med 28% och AUC med 18%. Renal clearance för digoxin var likartad mellan behandlingar med enbart digoxin och digoxin administrerad tillsammans med entrectinib, vilket indikerar minimal effekt av entrectinib på renal clearance av digoxin.
Effekten av entrectinib på digoxins absorption anses inte kliniskt relevant men det är inte känt huruvida effekten av entrectinib kan vara större på mer känsliga orala P-gp-substrat såsom dabigatranetexilat.
Effekt av entrectinib på BCRP-substrat
Inhibering av BCRP observerades i in vitro-studier.
Den kliniska betydelsen av denna inhibering är inte känd men försiktighet rekommenderas när känsliga orala BCRP-substrat (t.ex. metotrexat, mitoxantron, topotekan, lapatinib) ges samtidigt med entrectinib på grund av risken för ökad absorption.
Effekt av entrectinib på andra transportörsubstrat
In vitro-data indikerar att entrectinib har en svag hämmande potential gentemot organiska anjontransportpolypeptider (OATP)1B1. Den kliniska betydelsen av denna hämning är inte känd men försiktighet rekommenderas när känsliga orala OATP1B1-substrat (t.ex. atrovastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) ges samtidigt med entrectinib på grund av risken för ökad absorption.
Effekt av entrectinib på substrat till PXR-reglerande enzymer
In vitro-studier tyder på att entrectinib kan inducera pregnan X-receptor (PXR)-reglerande enzymer (t.ex. CYP2C-familjen och UGT). Samtidig administrering av entrectinib med CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19 substrat (t.ex. repaglinid, warfarin, tolbutamid eller omeprazol) kan minska deras exponering.
Orala preventivmedel
Det är för närvarande inte känt om entrectinib kan minska effektiviteten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel. Därför rekommenderas kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel att lägga till en barriärmetod (se avsnitt Graviditet).
Andra läkemedels effekt på entrectinib
Baserat på in vitro-data, är CYP3A4 det dominerande enzymet som medierar metabolism av entrectinib och bildandet av dess viktigaste aktiva metabolit M5.
Effekt av CYP3A- eller P-gp-inducerare på entrectinib
Samtidig administrering av flera orala doser av rifampin, en stark CYP3A-inducerare, med en oral singeldos av entrectinib minskade entrectinib AUCinf med 77% och Cmax med 56%.
Samtidig administrering av entrectinib med CYP3A-/P-gp-inducerare (inklusive, men inte begränsat till, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, Johannesört – Hypericum perforatum, apalutamid, ritonavir) bör undvikas.
Effekt av CYP3A- eller P-gp-hämmare på entrectinib
Samtidig administrering av itrakonazol, en stark CYP3A4-hämmare, med en singeldos av entrectinib ökade AUCinf med 600% och Cmax med 173%.
Samtidig administrering av starka och måttliga CYP3A-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefrukt eller promerans) bör undvikas. Om samtidig användning av starka eller måttliga hämmare av CYP3A4 är oundviklig krävs dosjustering av entrectinib (se avsnitt Dosering).
Även om en markant effekt av hämmande P-gp-läkemedel på entrectinibs farmakokinetik inte förväntas, rekommenderas försiktighet när behandling med starka eller måttliga P-gp-hämmare (t.ex. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) administreras tillsammans med entrectinib på grund av risken för ökad exponering av entrectinib (se avsnitt Farmakokinetik).
Effekt av läkemedel som ökar pH i magsäcken på entrectinib
Samtidig behandling med en protonpumpshämmare (PPI), lansoprazol med en 600 mg singeldos av entrectinib minskade entrectinibs AUC med 25% och Cmax med 23%.
Inga dosjusteringar krävs när entrectinib administreras tillsammans med PPI eller andra läkemedel som ökar pH i magsäcken (t.ex. H2-receptorantagonister eller antacida).
Graviditet
Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Fertila kvinnliga patienter bör ha utfört ett graviditetstest under medicinsk övervakning innan behandling med Rozlytrek inleds.
Kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling och i minst 5 veckor efter den sista dosen av Rozlytrek.
Det är för närvarande inte känt om entrectinib kan minska effektiviteten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel (se avsnitt Interaktioner). Därför rekommenderas kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel att lägga till en barriärmetod.
Manliga patienter med fertila kvinnliga partners måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling och i minst 3 månader efter den sista dosen av Rozlytrek (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Graviditet
Det finns inga tillgängliga data från användning av entrectinib hos gravida kvinnor. Baserat på djurstudier och dess verkningsmekanism, kan entrectinib orsaka fosterskada när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).
Rozlytrek rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Kvinnliga patienter som får Rozlytrek ska informeras om den potentiella risken för fosterskada. Kvinnliga patienter ska uppmanas att kontakta läkaren om de blir gravida.
Amning
Det är okänt om entrectinib eller dess metaboliter utsöndras i mänsklig bröstmjölk.
En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.
Amning ska avbrytas under behandling med Rozlytrek.
Fertilitet
Inga fertilitetsstudier på djur har utförts för att utvärdera effekten av entrectinib (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Trafik
Rozlytrek har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska instrueras att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvunnit om de upplever kognitiva biverkningar, synkope, dimsyn eller yrsel under behandling med Rozlytrek (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna (≥20%) var trötthet, förstoppning, dysgeusi, ödem, yrsel, diarré, illamående, dysestesi, dyspné, anemi, viktökning, förhöjt blodkreatinin, smärta, kognitiva störningar, kräkning, hosta och feber. De vanligast förekommande allvarliga biverkningarna (≥2%) var infektion i lungorna (5,2%), dyspné (4,6%), kognitiv störning (3,8%), pleural vätskeutgjutning (3,0%) och frakturer (3,8%). Permanent avbrytande av behandling på grund av en biverkning förekom hos 4,6% av patienterna.
Tabell över biverkningar
Tabell 5 och 6 sammanfattar biverkningarna som förekom hos vuxna och pediatriska patienter behandlade med Rozlytrek i tre kliniska studier på vuxna (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) och en klinisk studie på pediatriska patienter (STARTRK-NG). Mediandurationen för exponering var 5,5 månader.
Biverkningar är listade efter MedDRA-klassificering av organsystem. Följande frekvenskategorier har använts: mycket vanliga (≥1 /10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje organsystem är biverkningarna presenterade enligt fallande frekvens.
Tabell 5: Biverkningar som förekommit hos vuxna och pediatriska patienter behandlade med Rozlytrek i kliniska prövningar (n=504)
|
Klassificering av organsystem |
Biverkning |
Alla grader (%) |
Frekvens-kategori (all grader) |
Grad ≥3 (%) |
|---|---|---|---|---|
|
Infektioner och infestationer |
Infektion i lungorna1 |
13,1 |
Mycket vanliga |
6,0* |
|
Urinvägsinfektion |
12,7 |
Mycket vanliga |
2,6 |
|
|
Blodet och lymfsystemet |
Anemi |
28,2 |
Mycket vanliga |
9,7 |
|
Neutropeni2 |
11,3 |
Mycket vanliga |
4,4 |
|
|
Metabolism och nutrition |
Viktökning |
26,4 |
Mycket vanliga |
7,3 |
|
Minskad aptit |
11,9 |
Mycket vanliga |
0,2 |
|
|
Hyperurikemi |
9,1 |
Vanliga |
1,8 |
|
|
Uttorkning |
7,9 |
Vanliga |
1,0 |
|
|
Tumörlyssyndrom |
0,2 |
Mindre vanliga |
0,2* |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Dysgeusi |
42,3 |
Mycket vanliga |
0,4 |
|
Yrsel3 |
39,7 |
Mycket vanliga |
1,2 |
|
|
Dysestesi4 |
29,0 |
Mycket vanliga |
0,2 |
|
|
Kognitiva störningar5 |
24,2 |
Mycket vanliga |
4,4 |
|
|
Huvudvärk |
17,5 |
Mycket vanliga |
1,0 |
|
|
Perifer sensorisk neuropati6 |
15,7 |
Mycket vanliga |
1,0 |
|
|
Ataxi7 |
15,7 |
Mycket vanliga |
0,8 |
|
|
Sömnstörningar8 |
13,5 |
Mycket vanliga |
0,4 |
|
|
Humörstörningar9 |
9,1 |
Vanliga |
0,6 |
|
|
Synkope |
4,6 |
Vanliga |
3,0 |
|
|
Ögon |
Dimsyn10 |
11,9 |
Mycket vanliga |
0,4 |
|
Hjärtat |
Hjärtsvikt11 |
3,0 |
Vanliga |
2,2 |
|
Elektrokardiogram: QTc-förlängning |
2,0 |
Vanliga |
0,6 |
|
|
Blodkärl |
Hypotension12 |
16,5 |
Mycket vanliga |
2,4 |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Dyspné |
27,0 |
Mycket vanliga |
5,8* |
|
Hosta |
21,4 |
Mycket vanliga |
0,6 |
|
|
Pleural vätskeutgjutning |
6,9 |
Vanliga |
2,8 |
|
|
Magtarmkanalen |
Förstoppning |
42,9 |
Mycket vanliga |
0,4 |
|
Diarré |
33,5 |
Mycket vanliga |
2,6 |
|
|
Illamående |
32,1 |
Mycket vanliga |
0,8 |
|
|
Kräkning |
23,2 |
Mycket vanliga |
1,2 |
|
|
Buksmärta |
11,1 |
Mycket vanliga |
0,6 |
|
|
Dysfagi |
10,1 |
Mycket vanliga |
0,4 |
|
|
Lever och gallvägar |
Förhöjt ASAT |
17,5 |
Mycket vanliga |
3,6 |
|
Förhöjt ALAT |
16,1 |
Mycket vanliga |
3,4 |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
Hudutslag13 |
11,5 |
Mycket vanliga |
1,4 |
|
Fotosensitivitetsreaktion |
2,8 |
Vanliga |
0 |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Myalgi |
19,6 |
Mycket vanliga |
0,6 |
|
Artralgi |
19,0 |
Mycket vanliga |
0,6 |
|
|
Muskelsvaghet |
12,3 |
Mycket vanliga |
1,2 |
|
|
Frakturer14, 15 |
10,5 |
Mycket vanliga |
3,3 |
|
|
Njurar och urinvägar |
Förhöjt serumkreatinin |
25,4 |
Mycket vanliga |
0,6 |
|
Urinretention16 |
10,9 |
Mycket vanliga |
0,6 |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Trötthet17 |
45,0 |
Mycket vanliga |
5,0 |
|
Ödem18 |
37,3 |
Mycket vanliga |
1,4 |
|
|
Smärta19 |
24,4 |
Mycket vanliga |
1,6 |
|
|
Feber |
20,0 |
Mycket vanliga |
0,8 |
|
|
*Grad 3 till 5, inklusive fatala biverkningar (inkluderande 2 biverkningar i form av pneumoni, 2 biverkningar i form av dyspné och 1 biverkning i form av tumörlyssyndrom). 1 Infektion i lungorna (bronkit, nedre luftvägsinfektion, lunginfektion, pneumoni, luftvägsinfektion, övre luftvägsinfektion) 2 Neutropeni (neutropeni, minskat antal neutrofiler) 3 Yrsel (yrsel, vertigo, postural yrsel) 4 Dysestesi (parestesi, hyperestesi, hypoestesi, dysestesi) 5 Kognitiva störningar (kognitiva störningar, förvirringstillstånd, uppmärksamhetsstörning, försämrat minne, amnesi, förändringar i mentalt status, hallucination, delirium, ‘synhallucination’ och psykisk störning) 6 Perifer sensorisk neuropati (neuralgi, perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati) 7 Ataxi (ataxi, balansrubbningar, gångrubbningar) 8 Sömnstörningar (hypersomni, insomnia, sömnstörning, somnolens) 9 Humörstörningar (ångest, påverkad labilitet, affektiva störningar, agitation, nedstämdhet, euforiskt humör, förändrat humör, humörsvängningar, irritabilitet, depression, kvarstående depressiv störning, psykomotorisk retardation) 10 Dimsyn (diplopi, dimsyn, försämrad syn) 11 Hjärtsvikt (akut svikt i höger kammare, hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kronisk svikt i höger kammare, minskad ejektionsfraktion, lungödem) 12 Hypotension (hypotension, ortostatisk hypotension) 13 Hudutslag (hudutslag, makulopapulärt utslag, kliande utslag, erytematösa utslag, papulära utslag) 14 Frakturer (ankelfraktur, femoral nackfraktur, femurfraktur, fibulafraktur, fotfraktur, fraktur, humerusfraktur, käkfraktur, underbensfraktur, patologisk fraktur, revbensfraktur, spinalkompressionsfraktur, spinal fraktur, stressfraktur, tibiafraktur, vristfraktur) 15 Data baserad på 798 säkerhetsutvärderade patienter från 2 aug 2022 data cut-off 16 Urinretention (urinretention, urininkontinens, urineringssvårigheter, miktionsstörningar, brådskande urinträngningar) 17 Trötthet (trötthet, asteni) 18 Ödem (ansiktsödem, vätskeansamling, generaliserat ödem, lokaliserat ödem, ödem, perifert ödem, perifer svullnad) 19 Smärta (ryggsmärta, nacksmärta, muskuloskeletal smärta över bröstet, muskuloskeletal smärta, smärta i extremiteter) |
||||
Tabell 6: Biverkningar som förekommit hos pediatriska patienter behandlade med Rozlytrek i kliniska studier
|
Klassificering av organsystem |
Frekvens |
Ungdomar1 (n=7) |
Alla pediatriska patienter (n=32) |
|---|---|---|---|
|
Infektioner och infestationer |
Mycket vanliga |
|
Urinvägsinfektion (18,8%), Infektion i lungorna (12,5%), |
|
Blodet och lymfsystemet |
Mycket vanliga |
Anemi (57,1%), Neutropeni (42,9%) |
Anemi (59,4%), Neutropeni (43,8%) |
|
Metabolism och nutrition |
Mycket vanliga |
Viktökning (57,1%), Minskad aptit (14,3%) |
Viktökning (50%), Minskad aptit (31,3%), Uttorkning (25%) |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Mycket vanliga |
Dysgeusi (42,9%), Dysestesi (28,6%), Humörstörningar (28,6%), Kognitiva störningar (14,3%), Huvudvärk (14,3%), Synkope (14,3%), Perifer sensorisk neuropati (14,3%), Sömnstörningar (14,3%) |
Huvudvärk (31,3%), Dysgeusi (21,9%), Humörstörningar (28,1%), Ataxi (15,6%), Sömnstörningar (13,3%), Yrsel (12,5%), Perifer sensorisk neuropati (12,5%) |
|
Ögon |
Mycket vanliga |
Dimsyn (14,3%) |
|
|
Blodkärl |
Mycket vanliga |
Hypotension (14,3%) |
Hypotension (18,8%) |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Mycket vanliga |
Dyspné (28,6%), Hosta (28,6%) |
Dyspné (18,8%), Hosta (50%), Pleural vätskeutgjutning (12,5%) |
|
Magtarmkanalen |
Mycket vanliga |
Illamående (71,4%), Buksmärta (28,6%), Förstoppning (28,6%) |
Illamående (46,9%), Buksmärta (28,1%), Förstoppning (43,8%), Kräkning (34,4%), Diarré (37,5%) |
|
Lever och gallvägar |
Mycket vanliga |
Förhöjt ASAT (57,1%), Förhöjt ALAT (42,9%) |
Förhöjt ASAT (50%), Förhöjt ALAT (50%) |
|
Hud och subkutan vävnad |
Mycket vanliga |
|
Hudutslag (25%) |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Mycket vanliga |
Frakturer2 (15,4%), Artralgi (14,3%), Myalgi (14,3%) |
Frakturer2 (25,0%) |
|
Mycket vanliga |
Muskelsvaghet (28,6%) |
Muskelsvaghet (18,8%) |
|
|
Njurar och urinvägar |
Mycket vanliga |
Förhöjt blodkreatinin (57,1%) |
Förhöjt blodkreatinin (43,8%), Urinretention (21,9%) |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Mycket vanliga |
Trötthet (42,9%), Smärta (57,1%), Feber (57,1%) |
Trötthet (43,8%), Smärta (46,9%), Feber (56,3%), Ödem (18,8%) |
|
% avser alla grader 1Ungdomar (12 till <18 års ålder): Rapporterade biverkningar av grad ≥3 var neutropeni och huvudvärk 2Data baserad på 76 säkerhetsutvärderade pediatriska patienter, inklusive 13 ungdomar, från 2 aug 2022 data cut-off |
|||
Beskrivning av utvalda biverkningar
Kognitiva störningar
Ett antal olika kognitiva symtom rapporterades i kliniska prövningar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa inkluderade händelser rapporterade som kognitiva störningar (6,3%), förvirringstillstånd (7,3%), uppmärksamhetsstörning (3,8%), minnesstörning (4,2%), amnesi (2,8%), förändringar av mental status (1,2%), hallucinationer (1,0%), delirium (0,8%), visuell hallucination (0,4%) och psykisk störning (0,2%). Kognitiva störningar av grad 3 rapporterades hos 4,4% av patienterna. Vuxna patienter som hade CNS-sjukdom vid behandlingsstart hade en högre frekvens av dessa biverkningar (29,7%) jämfört med dem utan CNS-sjukdom (23,1%). Mediantiden till debut av kognitiva störningar var 0,92 månader.
Frakturer
9,0% (65/722) av vuxna patienter och 25,0% (19/76) av pediatriska patienter fick frakturer. Generellt var det otillräcklig bedömning av tumörengagemang vid stället för frakturen. Radiologiska avvikelser som eventuellt tyder på tumörengagemang rapporterades emellertid hos vissa vuxna patienter. Hos både vuxna och pediatriska patienter var de flesta frakturerna höftfrakturer eller frakturer i nedre extremiteterna (t.ex. femur- eller tibiaskaftet) och några fakturer uppkom i samband med fall eller annat trauma.
Mediantiden till frakturen var 8,1 månader (intervall: 0,26 månader till 45,34 månader) hos vuxna. Uppehåll av Rozlytrek gjordes hos 26,2% av vuxna patienter som fick frakturer. Sjutton vuxna patienter gjorde uppehåll i behandlingen med Rozlytrek och ingen avbröt behandlingen på grund av frakturer.
Totalt 47 händelser i form av frakturer rapporterades hos de 19 pediatriska patienterna. Mediantiden till frakturen var 4,3 månader (intervall: 2,0 månader till 28,65 månader) hos pediatriska patienter. Uppehåll av Rozlytrek gjordes hos 15,8% (3/19) av pediatriska patienter som fick frakturer. Nio frakturer var av grad 2 och åtta frakturer var av grad 3. Sex av grad 3 frakturerna var allvarliga. Det fanns inga rapporter om tumörengagemang vid stället för frakturen.
Ataxi
Ataxi (inkluderande händelser med ataxi, balansrubbningar och gångrubbningar) rapporterades hos 15,7% av patienterna. Mediantiden till debut av ataxi var 0,4 månader (intervall: 0,03 månader till 28,19 månader) och mediandurationen var 0,7 månader (intervall: 0,03 månader till 11,99 månader). Majoriteten av patienterna (67,1%) återhämtade sig från ataxi. Ataxirelaterade biverkningar observerades oftare hos äldre patienter (23,8%) jämfört med patienter under 65 år (12,8%).
Synkope
Synkope rapporterades hos 4,6% av patienterna. Hos vissa patienter rapporterades synkope med samtidig hypotension, dehydrering eller QTc-förlängning och hos andra patienter rapporterades inga andra samtidiga relaterade tillstånd.
Förlängt QTc-intervall
Av de 504 patienterna som fick entrectinib i kliniska prövningar uppvisade 17 (4,0%) patienter vid åtminstone en EKG-granskning vid behandlingsstart, förlängt QTcF-intervall på >60 ms efter start av entrectinib och 12 (2,8%) av patienterna hade ett QTcF-intervall på ≥500 ms (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Perifer sensorisk neuropati
Perifer sensorisk neuropati rapporterades hos 15,7% av patienterna. Mediantiden till debut var 0,49 månader (intervall 0,03 månader till 20,93 månader) och mediandurationen var 0,8 månader (intervall: 0,07 månader till 6,01 månader). Majoriteten (55,7%) av patienterna återhämtade sig från perifer neuropati.
Ögon
Ögonbesvär som rapporterades i kliniska prövningar inkluderade dimsyn (8,5%), diplopi (2,6%) och synnedsättning (1,6%). Mediantiden till debut av ögonbesvär var 1,9 månader (intervall: 0,03 månader till 21,59 månader). Mediandurationen av ögonbesvären var 1 månad (intervall 0,03 månader till 14.49 månader). Majoriteten (61,7%) av patienterna återhämtade sig från ögonbiverkningarna.
Pediatrisk population
Den övergripande säkerhetsprofilen av Rozlytrek i den pediatriska populationen liknar säkerhetsprofilen hos vuxna.
Säkerheten av Rozlytrek hos pediatriska patienter har fastställts baserat på extrapolering av data från tre öppna enarmade kliniska prövningar hos vuxna patienter med solida tumörer med en NTRK-genfusion (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2) och data från 32 pediatriska patienter (30 patienter inkluderade i STARTRK-NG och 2 patienter inkluderade i STARTRK-2). Av dessa var 2 patienter yngre än 2 år gamla, 23 patienter var 2 till 11 år gamla och 7 patienter var 12 till 17 år gamla.
Biverkningar och laboratorieavvikelser av svårighetsgrad 3 eller 4 som förekom oftare (med minst 5% ökad incidens) hos pediatriska patienter jämfört med vuxna patienter var neutropeni (28,1% jämfört med 3,4%), viktökning (21,9% jämfört med 6,9%), huvudvärk (6,3% jämfört med 0,6%) och benfrakturer (10,5% jämfört med 1,9%).
Det finns begränsat med säkerhetsdata från ungdomar, säkerhetsprofilen hos ungdomar är emellertid likartad med den övergripande säkerhetsprofilen för Rozlytrek. Biverkningar av grad ≥3 som rapporterades hos ungdomar var neutropeni och huvudvärk.
Äldre
Av de 504 patienterna som fick entrectinib i kliniska prövningar var 130 (25,8%) 65 år eller äldre och 34 (6,7%) var 75 år eller äldre. Den övergripande säkerhetsprofilen av entrectinib hos äldre patienter liknar säkerhetsprofilen som observerats hos patienter yngre än 65 år. Biverkningar som förekom oftare hos äldre jämfört med patienter yngre än 65 år var yrsel (48,5% jämfört med 36,6%), förhöjt serumkreatinin (31,5% jämfört med 23,3%) och hypotension (21,5% jämfört med 14,7%), ataxi (23,8% jämfört med 12,8%).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Vid överdosering bör patienten övervakas noggrant och stödjande vård inledas. Det finns inga kända antidoter mot entrectinib.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Entrectinib är en hämmare av tropomyosin tyrosinkinasreceptorerna TRKA, TRKB och TRKC (kodade av neurotrofa tyrosinreceptorkinas [NTRK]-generna NTRK1, NTRK2 respektive NTRK3), proto-onkogen tyrosin-proteinkinas ROS (ROS1) och anaplastisk lymfomkinas (ALK) med IC50 värden på 0,1 till 2 nM. Den viktigaste aktiva metaboliten av entrectinib, M5, visade liknande in vitro-potens och aktivitet mot TRK, ROS1 och ALK.
Fusionsproteiner som inkluderar TRK, ROS1 eller ALK-kinasdomäner är tumörgenererande genom hyperaktivering av nedströms signaleringsvägar som leder till obegränsad cellproliferation. Entrectinib visade in vitro och in vivo inhibering av cancercellinjer från flera tumörtyper, inklusive subkutana och intrakraniella tumörer, med NTRK, ROS1 och ALK fusionsgener.
Tidigare behandlingar med andra läkemedel som hämmar samma kinaser kan ge resistens mot entrectinib. Resistensmutationer i TRK kinasdomänen som identifierades efter avbrytande av entrectinib inkluderar NTRK1 (G595R, G667C) och NTRK3 (G623R, G623E och G623K). Resistensmutationer i ROS1 kinasdomänen som identifierats efter att entrectinib avslutats inkluderar G2032R, F2004C och F2004I.
De molekylära orsakerna till primär resistens mot entrectinib är inte kända. Det är därför inte känt om närvaro av en annan gen som driver tumörtillväxt i tillägg till en NTRK-genfusion påverkar effekten av TRK-inhibering.
Klinisk effekt och säkerhet
NTRK-genfusionspositiva solida tumörer
Effekt hos vuxna patienter
Effekten av Rozlytrek utvärderades i en poolad subgrupp av vuxna patienter med inoperabel eller metastaserande solida tumörer med en NTRK-genfusion som inkluderades i en av tre multicenter enarmade, öppna kliniska studier (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2). För att inkluderas i den poolade subgruppen krävdes att patienterna hade bekräftade NTRK-genfusionspositiva solida tumörer; mätbar sjukdom per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1; minst 12 månaders uppföljning från den första tumörbedömningen efter att behandlingen inletts och ingen tidigare behandling med en TRK-inhibitor (patienter med annan genmutation som driver tumörtillväxt som var kända exkluderades). Patienter med primära CNS-tumörer bedömdes separat med hjälp av Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Patienterna fick Rozlytrek 600 mg oralt en gång dagligen tills oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. De primära effektmåtten var objektiv responsfrekvens (Objective response rate (ORR)) och responsduration (Duration of Response (DOR)) som utvärderades av Blinded Independent Central Review (BICR) enligt RECIST v1.1.
Effekten utvärderades hos 150 vuxna patienter med solida tumörer med en NTRK-genfusion som inkluderats i dessa studier. Demografin och sjukdomskarakteristik var vid behandlingsstart: 49,3% män, medianålder 59 år (intervall 21 år till 88 år), 38% var 65 år eller äldreoch 12% var 75 år eller äldre, 58,7% vita kaukasier, 26% asiater, 5,4% latinamerikaner och 63% hade aldrig rökt. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status var vid behandlingsstart 0 (41,3%), 1 (50%) eller 2 (8,7%). De flesta patienterna (95,3%) hade metastaserande sjukdom [de vanligaste lokalisationerna var lungor (60,7%), lymfkörtlar (54,7%), skelett (27,3%), lever (36%) och hjärnan (20%)], 4,7% av patienterna hade lokalt avancerad sjukdom. 81,3% av patienterna hade opererats och 60,7% av patienterna hade strålbehandlats för sin cancer. 77,3% av patienterna hade fått tidigare systemisk behandling för sin cancer inklusive kemoterapi (69,3%) och 34% av patienterna hade inga tidigare systemiska behandlingar mot metastaserad sjukdom. De vanligaste cancerformerna var sarkom (21,3%), lungcancer (20,7%), tumörer i spottkörtlarna (17,3%), tyreoideacancer (10,7%), kolorektalcancer (7,3%) och bröstcancer (6%). De flesta patienterna (87,3%) hade en NTRK-genfusion som upptäcktes med next-generation sequencing (NGS) och 12,7% hade en NTRK-genfusion som upptäcktes med andra nukleinsyrabaserade tester. Den totala mediandurationen av uppföljningen var 30,6 månader.
Effektresultat från patienter med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer sammanfattas i tabell 7.
Tabell 7: Total effekt enligt BICR hos vuxna med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer
|
Effektmått |
Rozlytrek n=150 |
|---|---|
|
Primära effektmått (bedömd av BICR; RECIST 1.1) |
|
|
Objektiv responsfrekvens |
|
|
Antalet responders |
92/150 |
|
ORR% (95% KI) |
61,3% (53,0, 69,2) |
|
Komplett respons, n (%) |
25 (16,7%) |
|
Partiell respons, n (%) |
67 (44,7%) |
|
Responsduration* |
|
|
Antalet (%) patienter med händelser |
50/92 (54,3%) |
|
Median, månader (95% KI) |
20 (13,2, 31,1) |
|
6-månader responsduration % (95% KI) |
83% (75, 91) |
|
9-månader responsduration % (95% KI) |
77% (68, 86) |
|
12-månader responsduration % (95% KI) |
66% (56, 76) |
|
Konfidensintervall (KI) beräknad med Clopper-Pearson metoden. *Median och percentiler baserade på Kaplan-Meier skattningar |
|
Objektiv responsfrekvens och responsduration per tumörtyp hos vuxna patienter med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer presenteras i tabell 8 nedan.
Tabell 8: Effekt per tumörtyp, hos vuxna med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer
|
Tumörtyp |
Patienter (n=150) |
ORR |
DOR |
|
|---|---|---|---|---|
|
n (%) |
95% KI |
Intervall (månader) |
||
|
Sarkom |
32 |
19 (59,4) |
(40,6, 76,3) |
2,8, 44,6* |
|
Icke-småcellig lungcancer |
31 |
20 (64,5) |
(45,4, 80,8) |
3,7, 58,8 |
|
Spottkörtel (MASC) |
26 |
22 (84,6) |
(65,1, 95,6) |
2,8, 49,7* |
|
Bröstcancer (sekretorisk) |
6 |
5 (83,3) |
(35,9, 99,6) |
5,5, 53,4* |
|
Bröstcancer (icke-sekretorisk) |
2 |
NE, PR |
NA |
4,2 |
|
Bröstcancer (UNS) |
1 |
NE |
NA |
NA |
|
Tyreoideacancer |
16 |
10 (62,5) |
(35,4, 84,8) |
5,6, 44,2* |
|
Kolorektalcancer |
11 |
3 (27,3) |
(6,0, 61,0) |
1,9*, 20,0 |
|
Neuroendokrin cancer |
5 |
2 (40,0) |
(5,3, 85,3) |
11,1, 31,1 |
|
Huvud- och hals |
5 |
3 (60,0) |
(14,7, 94,7) |
4,0, 32,6* |
|
Pankreascancer |
4 |
3 (75,0) |
(19,4, 99,4) |
7,1, 12,9 |
|
Okänd primär cancer |
3 |
1 (33,3) |
(0,8, 90,6) |
9,1 |
|
Ovarialcancer |
1 |
Ej CR/PD |
NA |
NA |
|
Endometrialt karcinom |
1 |
PR |
NA |
38,2 |
|
Kolangiokarcinom |
1 |
PR |
NA |
9,3 |
|
Gastrointestinal cancer (övrig) |
1 |
CR |
NA |
30,4 |
|
Neuroblastom |
1 |
NE |
NA |
NA |
|
Prostatacancer |
1 |
PD |
NA |
NA |
|
Peniscancer |
1 |
PD |
NA |
NA |
|
Binjurecancer |
1 |
PD |
NA |
NA |
|
* Censurerade ORR: Objektiv responsfrekvens (Objective Response Rate); DOR: Responsduration (Duration of Response); MASC: mammary analogue secretory carcinoma; NA: ej applicerbart på grund av lågt antal eller utebliven respons; UNS: utan närmare specification; CR: komplett respons (Complete Response); PR: partiell respons (Partial Response); PD: progressiv sjukdom (Progressive Disease); NE: inte uppskattningsbar (Not Estimable) |
||||
På grund av att NTRK-genfusionspositiv cancer är sällsynt studerades patienter bland flera tumörtyper med ett begränsat antal patienter med vissa tumörtyper, vilket orsakade en osäkerhet i uppskattningen av objektiv responsfrekvens per tumörtyp. Objektiv responsfrekvens i den totala populationen kanske inte återspeglar det förväntade svaret i en specifik tumörtyp.
Objektiv responsfrekvens hos 78 patienter som hade bred molekylär karakterisering innan Rozlytrekbehandling var 53,8% [42,2, 65,2]; av dessa var objektiv responsfrekvens hos 61 patienter som hade andra genomiska förändringar i tillägg till NTRK-genfusion 47,5% [34,6, 60,7] och objektiv responsfrekvens hos 17 patienter utan andra genomiska förändringar var 76,5% [50,1, 93,2].
Intrakraniellt svar
En utvärdering av BICR resulterade i en subgrupp på 22 vuxna patienter med CNS-metastaser vid behandlingsstart, inklusive 13 patienter med mätbara CNS-lesioner. Intrakraniell (IC) effekt utvärderad av BICR enligt RECIST v1.1 rapporterades hos 9 av dessa 13 patienter (3 CR och 6 PR), för en ORR av 69,2% (95% KI 38,6, 90,9) och median DOR av 17,2 månader (95% KI: 7,4, NE). Fem av dessa 13 patienter hade fått intrakraniell strålbehandling mot hjärnan inom 2 månader före behandling med Rozlytrek startade.
Primär CNS-tumör
I de tre studierna behandlades 12 vuxna patienter med primära CNS-tumörer med Rozlytrek och med minst 12 månaders uppföljning. En av de 12 vuxna patienterna hade en objektiv respons bedömd av BICR enligt RANO.
Effekt hos pediatriska patienter
Effekten av Rozlytrek hos pediatriska patienter 12 år och äldre baserades på extrapolering av data från tre öppna enarmade kliniska prövningar hos vuxna patienter med solida tumörer med en NTRK-genfusion (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2) och effekt- och farmakokinetiska data hos pediatriska patienter som inkluderats i STARTRK-NG. Den bästa totala responsen enligt utvärdering av BICR hos 5 pediatriska patienter (alla patienter var yngre än 12 år och hade mer än 6 månaders uppföljning; 3 patienter hade solida tumörer och 2 patienter hade primära CNS-tumörer) visade 2 med komplett respons (epitelioid glioblastom och infantil fibrosarkom) och 3 med partiell respons (höggradigt gliom, infantil fibrosarkom och metastaserande melanom). Responsen hos 4 av 5 pediatriska patienter pågick vid tidpunkten för data cut-off (se avsnitt Dosering).
ROS1-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
Effekten av Rozlytrek utvärderades i en poolad subgrupp av patienter med ROS1-positiv metastaserad NSCLC som fick Rozlytrek 600 mg oralt en gång dagligen och inkluderades i en av tre multicenter enarmade, öppna kliniska prövningar (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2). För att inkluderas i den poolade subgruppen krävdes att patienterna hade histologiskt bekräftad, återfall eller metastaserad, ROS1-positiv NSCLC, ECOG performance status ≤2, mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1, ≥6 månaders uppföljning och ingen tidigare behandling med en ROS1-hämmare. Alla patienter bedömdes för CNS-lesioner vid behandlingsstart.
De primära effektmåtten var ORR och DOR, utvärderad av BICR enligt RECIST v1.1. De sekundära effektmåtten omfattade PFS, OS och hos patienter som uppvisade CNS-metastaser vid behandlingsstart - IC-ORR och IC-DOR (också utvärderad av BICR med RECIST v1.1).
Effekten bedömdes hos 161 patienter med ROS1-positiv NSCLC. Populationens demografi och sjukdomskaraktäristika vid behandlingsstart var: 35,4% män, medianålder 54 år (intervall 20 år till 86 år), 24,2% var äldre än 65 år och 4,3% var äldre än 75 år, 44,1% vit kaukasisk, 45,3% asiatisk, 4,3% svart, 2,6% latinamerikaner och 62,7% hade aldrig rökt. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status vid behandlingsstart var 0 (41%), 1 (49,1%) eller 2 (9,9%). De flesta patienterna (98,1%) hade metastaserande sjukdom [de vanligaste ställena var lymfkörtlar (69,6%), lungor (50,3%) och hjärna (32,9%)], 1,9% av patienterna hade lokalt avancerad sjukdom och 37,3% av patienterna hade inga tidigare systemiska terapier mot metastaserad sjukdom. ROS1-positivitet fastställdes med NGS hos 83% av patienterna, med FISH hos 9% av patienterna och med RT-PCR hos 8% av patienterna. Den totala mediandurationen av uppföljningen från mottagande av den första dosen var 15,8 månader.
Effektresultat från patienter med ROS1-positiv icke-småcellig lungcancer sammanfattas i tabell 9.
Tabell 9: Total effekt enligt BICR hos patienter med ROS1-positiv NSCLC
|
Effektmått |
Rozlytrek n= 161 |
|---|---|
|
Primära effektmått (BICR-utvärderad, RECIST 1.1) |
|
|
Objektiv responsfrekvens |
|
|
Antalet responders |
108/161 |
|
ORR% (95% KI) |
67,1% (59,25, 74,27) |
|
Komplett respons, n (%) |
14 (8,7%) |
|
Partiell respons, n (%) |
94 (58,4%) |
|
Responsduration* |
|
|
Antalet (%) patienter med händelser |
48/108 (44,4%) |
|
Intervall (månader) |
1,8**, 42,3** |
|
6-månader responsduration % (95% KI) |
83% (76, 90) |
|
9-månader responsduration % (95% KI) |
75% (67, 84) |
|
12-månader responsduration % (95% KI) |
63% (53, 73) |
|
Sekundära effektmått (BICR-utvärderad, RECIST 1.1) |
|
|
PFS |
|
|
Antalet (%) patienter med händelser |
82/161 (50,9%) |
|
6 månader PFS % (95% KI) |
77% (70, 84) |
|
9 månader PFS % (95% KI) |
66% (58, 74) |
|
12 månader PFS % (95% KI) |
55% (47, 64) |
|
Överlevnad* |
|
|
Antalet (%) patienter med händelser |
38/161 (23,6%) |
|
6 månader OS % (95% KI) |
91% (87, 96) |
|
9 månader OS % (95% KI) |
86% (81, 92) |
|
12 månader OS % (95% KI) |
81% (74, 87) |
|
NE= inte uppskattningsbar. Konfidensintervall (KI) beräknad med Clopper-Pearsons metod. *”Event-free rates” baserade på Kaplan-Meier uppskattningar. **Censurerade |
|
Hos patienter med ROS1-positiv NSCLC som var utvärderbara avseende effekt med ≥12 månaders uppföljning (n=94) var ORR 73,4% (95% KI: 63,3, 82), median DOR var 16,5 månader (95% KI: 14,6, 28,6) och median PFS var 16,8 månader (95% KI: 12, 21,4).
Intrakraniell respons
En BICR-bedömning resulterade i en subgrupp på 46 patienter med ROS1-positiv NSCLC med CNS-metastaser vid behandlingsstart inklusive 24 patienter med mätbara CNS-lesioner. Intrakraniell effekt bedömd av BICR enligt RECIST v1.1 rapporterades hos 19 av dessa 24 patienter (3 CR och 16 PR) för en ORR på 79,2% (95% KI, 57,8, 92,9). Den procentuella andelen av patienter (95% KI) med DOR ≥6 månader, ≥9 månader och ≥12 månader var 76% (56, 97), 62% (38, 86) respektive 55% (29, 80) (uppskattning enligt Kaplan-Meier). Nio av dessa 24 patienter hade fått intrakraniell strålbehandling mot hjärnan inom 2 månader innan behandling med Rozlytrek startade.
Villkorat godkännande
Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet.
Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Rozlytrek för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling med NTRK-genfusionspositiva lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering)
Farmakokinetik
De farmakokinetiska parametrarna för entrectinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit (M5), har karakteriserats hos patienter med NRTK-genfusionspositiva solida tumörer och ROS1-positiv NSCLC och friska individer. Farmakokinetiken av entrectinib och M5 är linjär och är inte dosberoende eller tidsberoende. För entrectinib uppnås steady state inom en vecka och för M5 inom två veckor efter daglig administrering av Rozlytrek.
Entrectinib är ett svagt P-gp-substrat baserat på in vitro data. Det exakta bidraget in vivo av P-gp är inte känt. M5 är ett P-gp-substrat. Entrectinib är inte ett substrat för BCRP men M5 är ett substrat för BCRP. Entrectinib och M5 är inte substrat för OATP 1B1 eller OATP 1B3.
Absorption
Efter oral administrering av Rozlytrek 600 mg som engångsdos till patienter med NTRK-genfusionspositiv och ROS1-positiv NSCLC vid matintag, absorberades entrectinib snabbt och nådde tid-till-maximal plasmakoncentration (Tmax) efter ungefär 4 till 6 timmar. Baserat på farmakokinetisk populationsanalys uppnåddes steady state inom 5 dagar för entrectinib vid en dosering av 600 mg en gång dagligen.
Ingen kliniskt signifikant effekt av mat observerades på entrectinibs biotillgänglighet.
Distribution
Entrectinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit M5 är starkt bundna till humana plasmaproteiner oberoende av läkemedelskoncentrationen. I humanplasma, hade entrectinib och M5 liknande proteinbindning med > 99% bundet vid en kliniskt relevant koncentration.
Efter en oral singeldos av entrectinib, var det geometriska medelvärdet för distributionsvolymen (Vz / F) 600 l, vilket tyder på en omfattande distribution av läkemedlet. Entrectinib visade vid steady state koncentrationsförhållanden mellan hjärna och plasma på 0,4 – 2,2 hos flera olika djurarter (möss, råttor och hundar) vid kliniskt relevanta systemiska exponeringar.
Metabolism
Entrectinib metaboliseras övervägande av CYP3A4 (~ 76%). Mindre bidrag från flera andra CYP och UGT1A4 uppskattades till totalt <25%. Den aktiva metaboliten M5 (bildad av CYP3A4) och det direkta N-glukuronidkonjugatet, M11, (bildad av UGT1A4) är identifierade som de två cirkulerande huvudmetaboliterna.
Eliminering
Den populationsfarmakokinetiska modellen uppskattade att medelvärdet för ackumulering vid steady state efter administrering av entrectinib 600 mg en gång dagligen var 1,89 (±0,381) och 2,01 (±0,437) för M5. Efter administrering av en singeldos av [14C]-märkt entrectinib utsöndrades 83% av radioaktiviteten i feces (36% av dosen var oförändrat entrectinib och 22% som M5) med minimal utsöndring i urin (3%).
Entrectinib och M5 står för cirka 73% av radioaktiviteten i systemisk cirkulation vid Cmax, och ungefär hälften av den totala radioaktiviteten i AUCinf.
Populationsfarmakokinetisk analys uppskattade att skenbart clearance CL/F var 19,6 l/h för entrectinib och 52,4 l/h för M5. Eliminationshalveringstiderna för entrectinib och M5 uppskattades till 20 respektive 40 timmar.
Linjäritet/icke-linjäritet
Entrectinib har en linjär farmakokinetik i dosintervallet 100 mg to 600 mg.
Farmakokinetik i särskilda populationer
Pediatrisk population
Data erhållen från populationsfarmakokinetiska analyser hos pediatriska patienter som är 12 år och äldre visar att en dos på 400 mg Rozlytrek en gång dagligen för ett intervall av kroppsyta på 1,11-1,50 m2 och en dos på 600 mg Rozlytrek en gång dagligen för en kroppsyta på ≥1,51 m2 resulterar i en liknande systemisk exponering som uppnåtts hos vuxna som behandlats med 600 mg Rozlytrek, en gång dagligen.
Äldre
Inga skillnader i exponeringen av entrectinib noterades hos patienter äldre än 65 år och yngre vuxna baserat på farmakokinetisk analys.
Nedsatt njurfunktion
Försumbar mängd av entrectinib och den aktiva metaboliten M5 utsöndras oförändrad i urin (~ 3% av dosen) vilket indikerar att njurclearance spelar en mindre roll vid elimineringen av entrectinib. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser påverkas farmakokinetiken för entrectinib inte signifikant vid nedsatt njurfunktion. Effekten av svårt nedsatt njurfunktion på entrectinibs farmakokinetik är inte känd.
Nedsatt leverfunktion
Entrectinibs farmakokinetik studerades hos personer med mild (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning i förhållande till personer med normal leverfunktion. Efter administrering av en enstaka oral dos av 100 mg entrectinib visade den kombinerade AUClast av entrectinib och M5 ingen relevant förändring hos grupperna med nedsatt leverfunktion jämfört med gruppen med normal funktion. AUClast geometrisk medelkvot (90% KI) var 1,30 (0,889, 1,89) för gruppen med mild, 1,24 (0,886, 1,73) för gruppen med måttlig och 1,39 (0,988, 1,95) för gruppen med svår leverfunktionsnedsättning jämfört med gruppen med normal leverfunktion. För obundet entrectinib och M5 var AUClast(fu) geometrisk medelkvot (90% KI) 1,91 (1,21, 3,02) för gruppen med mild, 1,57 (1,06, 2,31) för gruppen med måttlig och 2,34 (1,57, 3,48) för gruppen med svårt nedsatt leverfunktion jämfört med gruppen med normal leverfunktion. Även om effekten av nedsatt leverfunktion på obundna farmakokinetiska parametrar generellt följde en liknande profil som samtliga farmakokinetiska parametrar, bör resultaten tolkas med försiktighet på grund av hög ospecifik bindning i buffert och hög variabilitet.
Dessutom observerades också att variabiliteten i systemisk exponering var hög och observerade exponeringar överlappade över studiegrupperna (se avsnitt Dosering).
Effekter på ålder, kroppsvikt, etnicitet och kön
Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken av entrectinib observerades baserat på ålder (4 år till 86 år), kön, etnicitet (asiat, svart och vit) och kroppsvikt (32 kg till 130 kg).
Prekliniska uppgifter
Karcinogenicitet
Inga karcinogenicitetsstudier har utförts för att fastställa den carcinogena potentialen av entrectinib.
Gentoxicitet
Entrectinib var inte mutagen in vitro i det bakteriella omvända mutationtestet (Ames), men visade en potential för onormal kromosomsegregation (aneugenicitet) i odlade humana perifera blodlymfocyter. Entrectinib var inte clastogent eller aneugent i in vivo mikronukleusanalysen av råtta och inducerade inte DNA-skada i en kometanalys hos råtta.
Nedsatt fertilitet
Särskilda fertilitetsstudier på djur har inte utförts för att utvärdera effekten av entrectinib. Inga biverkningar av entrectinib på de manliga eller kvinnliga reproduktionsorganen observerades i de toxikologiska studierna vid upprepad dosering hos råtta och hund vid ungefär 2,4 gånger respektive 0,6 gånger den humana exponeringen av AUC vid rekommenderad human dos.
Reproduktionstoxicitet
I en embryo-fetal utvecklingsstudie på råtta, observerades maternell toxicitet (minskad kroppsviktsökning och matkonsumtion) och fostermissbildningar (inklusive kroppsförslutnings-defekter och missbildningar av kotorna och revbenen), vid 200 mg/kg/dag av entrectinib som utgör ungefär 2 gånger human exponering av AUC vid rekommenderad dos. Dosresponsberoende lägre fostervikt (låg, mellan och hög dos) och minskad benbildning i skelettet (mellan och hög dos) observerades vid exponeringar motsvarande <2 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen.
Undersökningar av toxicitet vid upprepad dosering
Entrectinibrelaterade toxiciteter vid upprepade doseringsstudier på vuxna råttor och hundar samt juvenila råttor observerades i CNS (kramper, gångrubbning, tremor) vid ≥0,2 gånger den humana exponeringen av Cmax vid den rekommenderade dosen, hudtoxicitet (skabb/sår) och minskade röda blodkroppar vid ≥0,1 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen. Hos vuxna råttor och hundar observerades effekter på lever (förhöjt ALAT och hepatoceullär nekros) vid ≥0,6 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen. I hundar observerades också diarré vid ≥0,1 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen och förlängning av QT/QTc-intervall vid ≥0,1 gånger den humana exponeringen av Cmax vid den rekommenderade dosen.
Toxikologisk studie av juvenila råttor
I en 13-veckors toxikologisk studie av juvenila råttor doserades djuren dagligen, från postnatal dag 7 till dag 97 (ungefär likvärdigt med nyfödda till vuxen hos människor). Förutom CNS-toxicitet, ptos och hudtoxicitet, observerades minskade röda blodkroppar och effekter på tillväxt och utveckling i doserings- och återhämtningsfaserna inklusive minskad kroppsviktsökning och försenad könsmognad (vid ≥4 mg/kg/dag, ungefär 0,1 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen). Utvärdering av brister i neurobeteende inkluderande funktionellt observationsbatteri (minskad fotspridning vid landning, minskad greppstyrka i fram- och bakben som tycktes uppkomma i senare ålder) och inlärning samt minne (vid ≥8 mg/kg/dag, ungefär 0,2 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen) samt minskad lårbenslängd (vid ≥16 mg/kg/dag, ungefär 0,3 gånger den humana exponeringen av AUC vid rekommenderad dos) observerades.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Rozlytrek 100 mg hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller 100 mg entrectinib.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje 100 mg hård kapsel innehåller 65 mg laktos.
Rozlytrek 200 mg hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller 200 mg entrectinib.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje hård kapsel innehåller 130 mg laktos och 0,6 mg av azofärgämnet para-orange (E110).
Förteckning över hjälpämnen
Kapselinnehåll
Vinsyra
Laktos
Hypromellos
Krospovidon
Mikrokristallin cellulosa
Kolloidal kiseldioxid, vattenfri
Magnesiumstearat
Kapselhölje
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172 - 100 mg hård kapsel)
Para-orange (E110 - 200 mg hård kapsel)
Tryckfärg
Shellack
Propylenglykol
Indigokarmin aluminiumlack (E132)
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan
Entrektinib
Miljörisk:
Användning av entrektinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Entrektinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering:
Entrektinib har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Identification and characterisation
Chemical name: Entrectinib
CAS number: 1108743-60-7 [1]
Molecular weight: 560,6456 [1]
Remark: -
Brand name: Rozlytrek [1]
Physico-chemical properties
|
Aqueous solubility |
0.964–2.94 mg/l (pH 7.3–8.7, 20 °C) (OECD 105) [1] |
|
Dissociation constant, pKa |
2.54±0.09 (pK1) (25 °C, potentiometric determination) [1] |
|
7.54±0.01 (pK2) (25 °C, potentiometric determination) [1] |
|
|
Vapour pressure |
7.23 × E-17 Pa (25 °C) QSAR (EPISuite) |
|
KH |
5.47 × 10-21 Pa m3 mol-1 QSAR (EPISuite) |
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the formula:
PEC (µg/l) = (A x 1'000'000'000 x (100 - R)) / (365 x P x V x D x 100) = 1.37 x 10-6 x A x (100 - R) = 0.0004 µg
Where:
A Sold quantity = 2.643 kg/y sales data from IQVIA / LIF - kg consumption 2022
R Removal rate = 0% Default [2]
P Population of Sweden =10 000 000
V Volume of wastewater = 200 l/day [2]
D Factor for dilution = 10 Default [2]
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological Studies
Green alga (Desmodesmus subspicatus): [3]
72 h ErC50 (growth rate) >100 mg/l nominal concentration (OECD 201)
72 h EyC50 (yield) >100 mg/l nominal concentration (OECD 201)
72 h NOEC = 100 mg/l nominal concentration (OECD 201)
72 h NOEC = 0.197 mg/l geometric mean concentration (OECD 201)
Water-flea (Daphnia magna): [4]
48 h EC50 (immobilisation) >100 mg/l nominal concentration (OECD 202)
48 h NOEC = 100 mg/l nominal concentration (OECD 202)
48 h NOEC = 0.278 mg/l geometric mean concentration (OECD 202)
Water-flea (Daphnia magna): [5]
21 d EC10 (reproduction) = 64.5 μg/l (OECD 211)
Zebrafish (Danio rerio): [6]
30 d LC10 (survival of juvenile fish) = 3.11 μg/l (OECD 210)
Micro-organisms (activated sludge): [7]
3 h NOEC = 1000 mg/l (OECD 209)
PNEC Derivation
The PNEC is based on the following data:
PNEC (μg/l) = lowest chronic NOEC/EC10/LC10, where 10 is the assessment factor used. A LC10 of 3.11 μg/l for fish has been used for this calculation.
PNEC = 3.11 μg/l / 10 = 0.3 μg/l
Environmental Risk Classification (PEC/PNEC Ratio)
PEC Predicted Environmental Concentration = 0.0004 μg/l
PNEC Predicted No Effect Concentration = 0.3 μg/l
Ratio PEC/PNEC = 0.001
PEC/PNEC = 0.0004/0.3 = 0.001 for Entrectinib which justifies the phrase 'Use of Entrectinib has been considered to result in insignificant environmental risk.'
Degradation
Biotic Degradation
Ready biodegradability: [8]
6–10% after 28 d of incubation BOD/ThOD (OECD 301 F)
not readily biodegradable
Fate in sediment/water systems [9]
DT50 (water) = 0.8 d (Lake System 1) (OECD 308)
DT50 (water) = 1.1 d (Lake System 2) (OECD 308)
DT50 (sediment) = 12.6 d (Lake System 1) (OECD 308)
DT50 (sediment) = 24.5 d (Lake System 2) (OECD 308)
DT50 (total system) 5.1 d (Lake System 1) (OECD 308)
DT50 (total system) = 4.9 d (Lake System 2) (OECD 308)
In a sediment/water study over 100 days, 87–95% of the applied radioactivity was observed in the sediment, of which 53–61% accounted for non-extractable residues (NER). Taking into account the high adsorptive properties of Entrectinib (Koc >>10 000 l/kg [13]), and the high non‑extractable residues (NER) formation, it has to be assumed that the respective DT50 values for sediment and total system are >120 days and that Entrectinib has eventually to be classified as persistent (P) or even very persistent (vP).
Aerobic transformation in soil [10]
DT50 (LUFA 2.1 soil system) = 0.2 d (OECD 307)
DT50 (LUFA 2.2 soil system) = 9.6 d (OECD 307, first-order multiple compartments (FOMC) model)
DT50 (LUFA 2.2 soil system) >10000 d (OECD 307, double first-order in parallel (DFOP) model)
DT50 (LUFA 2.4 soil system) = 2.6 d (OECD 307)
DT50 (LUFA 65 soil system) = 0.8 d (OECD 307)
Taking into account the high adsorptive properties of Entrectinib (KOC >>10000 l/kg, [13]) and the high non‑extractable residues (NER) formation observed in the LUFA 2.2 soil system, it has to be assumed that the respective DT50 values for all soils are >120 days and that Entrectinib has eventually to be classified as persistent (P) or even very persistent (vP). This could be confirmed for the LUFA 2.2 soil system using the DFOP model.
Abiotic Degradation
Photodegradation: ND
Hydrolysis: ND
Entrectinib is not readily biodegradable; it is also persistent or very persistent in water/sediment systems and soils. This justifies the phrase 'Entrectinib is potentially persistent.'
Bioaccumulation/Adsorption
logDOW = 2.7 (pH 5, 20 °C) (OECD 107) [11]
logDOW = 4.3 (pH 7, 20 °C) (OECD 107) [11]
logDOW = 5.1 (pH 9, 20 °C) ( OECD 107) [11]
logDOW = 4.43 (pH 7, 25 °C) (OECD 123) [12]
KOC >>10000 l/kg (OECD 121) [13]
(Pre-experiments for an OECD 106 study indicated that the test item was precipitating in the aqueous phase under the conditions which are recommended by the OECD guideline (0.1% organic solvent). The OECD 106 adsorption/desorption study was not performed since valid and reliable results could not be obtained. Instead, an estimation of the KOC using the HPLC method OECD 121 was performed.) [13]
BCFKL 72.4 l/kg (OECD 305) [14]
BCFSSL 116 l/kg (OECD 305) [14]
Entrectinib has low potential for bioaccumulation since the Bioconcentration Factor (BCF) is <500.
Excretion/metabolism
In addition to Entrectinib, eight other radioactive peaks were detected in samples of human excreta (M1, M2, M3, M4, M5, M7, M8, and M11). The N-desmethyl metabolite M5 accounted for approximately 22% of the dose. M1 and M2 were the only other identified metabolites present in significant amounts, accounting for approximately 15% and 10% of the administered dose, respectively. Other metabolites (M3, M4, M7, M8, and M11) each represented ≤2% of the administered dose. [1]
References
-
F. Hoffmann-La Roche Ltd (2021): Environmental Risk Assessment Summary for Entrectinib. https://www.roche.com/sustainability/environment/environmental-risk-assessment-downloads.htm
-
European Medicines Agency (EMA) (2020): CHMP assessment report for Rozlytrek, https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/rozlytrek-epar-public-assessment-report_en.pdf
-
Arcadis Schweiz LTD, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2018): Entrectinib: Fresh water algal growth inhibition test with Desmodesmus subspicatus. ACH study no. A18-00991
-
Arcadis Schweiz LTD, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2018): Entrectinib: 48-Hour acute toxicity to Daphnia magna. ACH study no. A18-00992
-
ibacon GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Entrectinib: Influence to Daphnia magna in a semi-static reproduction test. ibacon study no. 135981221
-
ibacon GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Entrectinib: Toxicity to zebrafish (Danio rerio) in an early-life stage test. ibacon study no. 135981232
-
ibacon GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Entrectinib: Toxicity to activated sludge in a respiration inhibition test. ibacon study no. 135981171
-
Arcadis Schweiz LTD, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2018): Entrectinib: Ready biodegradability – Evaluation of the aerobic biodegradability in an aqueous medium: Manometric Respirometry Test. ACH study no. A18-00993
-
ibacon GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Entrectinib: Aerobic transformation in aquatic sediment systems [OECD 308]. ibacon study no. 135981172
-
ibacon GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Entrectinib: Aerobic transformation in soil [OECD 307]. ibacon study no. 135981173
-
Charles River Laboratories Den Bosch BV, on behalf of Ignyta, Inc., San Diego, CA (2018): Determination of physico-chemical properties of Entrectinib. CRL study no. 20137509
-
Arcadis Schweiz LTD, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2018): Entrectinib: Determination of the partition coefficient between 1-octanol and water (logPOW): Slow-Stirring Method. ACH study no. A18-00990
-
ibacon GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Entrectinib: Estimation of the adsorption coefficient (KOC) by HPLC method [OECD 121]. ibacon study no. 135981195
-
ibacon GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd (2020): Entrectinib: Bioaccumulation in zebrafish (Danio rerio) – aqueous exposure [OECD 305]. ibacon study no. 135981233
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
4 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Egenskaper hos läkemedelsformen
Hård kapsel.
Rozlytrek 100 mg hårda kapslar
Storlek 2 (18 mm lång), hård kapsel med gul ogenomskinlig underdel och överdel med ENT 100 tryckt i blått på underdelen.
Rozlytrek 200 mg hårda kapslar
Storlek 0 (21,7 mm lång), hård kapsel med orange ogenomskinlig underdel och överdel med ENT 200 tryckt i blått på underdelen.
Förpackningsinformation
Kapsel, hård 100 mg
Storlek 2 (18 mm lång), hård kapsel med gul ogenomskinlig underdel och överdel med ENT 100 tryckt i blått på underdelen.
30 kapsel/kapslar plastburk, 7443:85, (F)
Kapsel, hård 200 mg
Storlek 0 (21,7 mm lång), hård kapsel med orange ogenomskinlig underdel och överdel med ENT 200 tryckt i blått på underdelen.
90 kapsel/kapslar plastburk, 44654:22, (F)