Givlaari är indicerat för behandling av akut hepatisk porfyri (AHP) hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder.

Svår överkänslighet (t.ex. anafylaxi) mot den aktiva ingrediensen eller mot något av hjälpämnen.

Behandling ska inledas under överinseende av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av porfyri.

Dosering

Den rekommenderade dosen Givlaari är 2,5 mg/kg en gång i månaden, administrerat som subkutan injektion. Dosen baseras på aktuell kroppsvikt.

Patientdosen (i mg) och volym (i ml) ska beräknas enligt följande:

Patientens kroppsvikt (kg) × dos (2,5 mg/kg) = total mängd (mg) Givlaari att administrera.

Total mängd (mg) dividerat med injektionsflaskans koncentration (189 mg/ml) = total volym av läkemedlet (ml) att injicera.

Missad dos

Om en dos missas ska behandling ges så snart som möjligt. Doseringen ska återupptas med en månads mellanrum efter administreringen av den missade dosen.

Modifiering av dosen på grund av biverkningar

Hos patienter med kliniskt relevant förhöjda transaminasnivåer, som har dosavbrott och påföljande förbättring av transaminasnivåer, kan återupptagande av doseringen övervägas med 1,25 mg/kg en gång i månaden.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos patienter i åldern > 65 år.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ 1 × övre normalgränsen och aspartataminotransferas (ASAT) > 1 × övre normalgränsen eller bilirubin > 1 × övre normalgränsen till 1,5 × övre normalgränsen). Givlaari har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 15 till < 90 ml/min/1,73 m²). Givlaari har inte studerats hos patienter med njursjukdom i slutstadiet eller hos patienter på dialys.

Pediatrisk population

Inga dosjusteringar krävs hos patienter i åldern ≥ 12 till < 18 år. Givlaaris säkerhet och effekt för barn i åldern < 12 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för subkutan användning.

Detta läkemedel tillhandahålls i en injektionsflaska för engångsbruk som en lösning färdig att användas.

• Mängden Givlaari som krävs ska beräknas utifrån den rekommenderade viktbaserade dosen.

• Den högsta tillåtna enskilda injektionsmängden är 1,5 ml. Om dosen är mer än 1 ml behövs mer än en injektionsflaska.

• Doser som är större än 1,5 ml ska administreras som flera injektioner (den totala månadsdosen fördelas jämnt mellan sprutorna så att varje injektion innehåller ungefär samma mängd) för att minimera potentiellt obehag vid injektionsstället på grund av injektionsvolymen.

• Detta läkemedel ska injiceras subkutant i buken. Alternativa injektionsställen är låret eller överarmen.

• För påföljande injektioner eller doser rekommenderas att injektionsställena varieras.

• Detta läkemedel ska inte administreras i ärrvävnad eller i områden som är röda, inflammerade eller svullna.

Patienter med andra AHP-undergrupper än akut intermittent porfyri (AIP)

Effektivitets- och säkerhetsdata från patienter med andra AHP-undertyper än AIP (hereditär koproporfyri (HCP), porfyria variegata (VP) och ALAD-bristporfyri) är begränsade. Detta ska tas i övervägande när den individuella nyttan/risken bedöms för dessa sällsynta AHP‑undergrupper.

Anafylaktisk reaktion

I kliniska prövningar har anafylaxi inträffat hos en patient med tidigare allergisk astma och atopi. Tecken och symtom på anafylaxi ska övervakas. Om anafylaxi uppträder ska administreringen av detta läkemedel omedelbart utsättas och lämplig medicinsk behandling insättas.

Förhöjda transaminasnivåer

Förhöjda nivåer av transaminaser har observerats hos patienter som behandlas med givosiran. Förhöjda transaminasnivåer har huvudsakligen uppträtt mellan 3 och 5 månader efter behandlingsstart.

Leverfunktionstester ska utföras före start av behandling. Dessa tester ska upprepas månatligen under de första 6 månaderna av behandlingen och som kliniskt indicerat därefter. Avbrott eller utsättning av behandlingen ska övervägas vid kliniskt relevanta förhöjda transaminaser. Vid påföljande förbättring av transminasnivåer kan återupptagande av behandling med en dos på 1,25 mg/kg efter avbrottet övervägas. Det finns begränsade data om den lägre dosens effektivitet och säkerhet, särskilt hos patienter som tidigare haft förhöjda transaminaser. Det finns inga data om sekventiell ökning av dos från 1,25 mg/kg till 2,5 mg/kg efter dosavbrott för transaminasförhöjningar.

Ökade homocysteinnivåer i blodet

Homocysteinnivåerna i blodet kan vara förhöjda hos patienter med AHP, vitaminbrist eller kronisk njursjukdom. Under behandling med givosiran har ökade homocysteinnivåer i blodet observerats jämfört med nivåerna före behandlingen. Den kliniska relevansen av förhöjda homocysteinnivåer i blodet under behandlingen med givosiran är okänd. Förhöjda homocysteinnivåer har dock tidigare förknippats med en ökad risk för tromboemboliska händelser.

Mätning av homocysteinnivåerna i blodet innan behandlingen inleds och övervakning av förändringarna under behandlingen med givosiran rekommenderas. Hos patienter med förhöjda homocysteinnivåer kan homocysteinsänkande behandling övervägas.

Effekter på njurfunktionen

Förhöjt serumkreatinin och minskat eGFR har rapporterats under behandling med givosiran. I den placebokontrollerade studien var medianökningen i kreatinin vid månad 3 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) och försvann eller stabiliserades före månad 6 under fortsatt månatlig behandling med 2,5 mg/kg givosiran.

Progression av nedsatt njurfunktion har observerats hos en del patienter med tidigare njursjukdom. Noggrann monitorering av njurfunktionen under behandlingen krävs i sådana fall.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie resulterade givosiran i en svag till måttlig minskning i aktiviteten av vissa CYP450-enzymer i levern, vilket ökade plasmaexponeringarna:

• CYP1A2: 1,3‑faldig ökning i C_max och 3,1‑faldig ökning i AUC_0–∞ av koffein

• CYP2D6: 2,0‑faldig ökning i C_max och 2,4‑faldig ökning i AUC_0–∞ av dextrometorfan

• CYP2C19: 1,1‑faldig ökning i C_max och 1,6‑faldig ökning i AUC_0–∞ av omeprazol

• CYP3A4: 1,2‑faldig ökning i C_max och 1,5‑faldig ökning i AUC_0–∞ av midazolam

• CYP2C9: ingen effekt på exponeringen av losartan

Försiktighet rekommenderas under användningen av läkemedel som är substrat av CYP1A2 eller CYP2D6 under behandling med Givlaari, då detta läkemedel kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt, eller ändra deras biverkningsprofil. Överväg att minska doseringen av CYP1A2- eller CYP2D6-substrater i enlighet med den godkända produktmärkningen.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av givosiran hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet i närvaro av maternell toxicitet. Användningen av detta läkemedel kan övervägas under graviditet med beaktande av den förväntade hälsonyttan för kvinnan och den potentiella risken för fostret.

Det är inte känt om givosiran passerar över i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data hos djur har visat att givosiran utsöndras i mjölk. Ett beslut bör tas om att antingen avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandlingen med Givlaari, med beaktande av nyttan av amning för barnet och nytta av behandlingen för kvinnan.

Inga data om effekten av givosiran på människans fertilitet finns tillgängliga. I djurstudier har inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet upptäckts.

Givlaari har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast förekommande biverkningarna som rapporterats hos patienter som behandlats med givosiran är reaktioner vid injektionsstället (36 %), illamående (32,4 %), och trötthet (22,5 %). Biverkningarna som ledde till utsättning av behandling var förhöjda transaminasnivåer (0,9 %) och anafylaktiska reaktioner (0,9 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningarna presenteras nedan enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgruppering presenteras varje biverkning i fallande allvarlighetsgrad. Frekvensen av biverkningarna anges i enlighet med följande frekvenskategorier:

• mycket vanliga (≥ 1/10)

• vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

• mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Tabell 1: Biverkningar

^a Inkluderar pruritus, eksem, erytem, hudutslag, pruritiska utslag, urtikaria.

^b Inkluderar förhöjt kreatinin i blodet, minskad glomerulär filtrationshastighet, kronisk njursjukdom (minskad eGFR), nedsatt njurfunktion.

^c Inkluderar onormala homocysteinnivåer i blodet, hyperhomocysteinemi, ökade homocysteinnivåer i blodetc

Beskrivning av valda biverkningar

Leverfunktionstester

I den placebokontrollerade studien, hade 7 (14,6 %) patienter som behandlades med givosiran och en (2,2 %) patient som behandlades med placebo förhöjda alaninaminotransferasnivåer (ALAT) på mer än 3 gånger övre normalgränsen. I 5 patienter som behandlades med givosiran försvann de förhöjda transaminasnivåerna med fortsatt dosering på 2,5 mg/kg. Enligt protokollet avslutade en patient (med porfyria variegata) med ALAT högre än 8 gånger övre normalgränsen behandlingen och en patient med ALAT högre än 5 gånger övre normalgränsen avbröt behandlingen och återupptog doseringen på 1,25 mg/kg. Förhöjt ALAT i båda patienterna försvann.

Reaktioner vid injektionsstället

I placebokontrollerade och öppna kliniska studier har reaktioner vid injektionsstället rapporterats i 36 % av patienterna och har allmänt varit lindriga eller måttliga, oftast övergående och har försvunnit utan behandling. De vanligast rapporterade symtomen har omfattat erytem, smärta och pruritus. Reaktioner vid injektionsstället uppträdde i 7,8 % av injektionerna och ledde inte till utsättande av behandling. Tre patienter (2,7 %) fick enskilda, övergående, uppblossande reaktioner av erytem vid ett tidigare injektionsställe med en efterföljande dosadministrering.

Immunogenicitet

I placebokontrollerade och öppna kliniska studier utvecklade en av 111 patienter med AHP (0,9 %) behandlingsutlösta anti-drog antikroppar (ADA) under behandling med givosiran. ADA-titer var låga och övergående utan bevisad effekt på läkemedlets kliniska säkerhet, farmakokinetiska eller farmakodynamiska profiler.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats. I fall av överdosering rekommenderas det att patienten övervakas för tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling inleds.

Verkningsmekanism

Givosiran är en dubbelsträngad liten interfererande ribonukleinsyra (small interfering ribonucleic acid, siRNA) som orsakar nedbrytning av aminolevulinsyrasyntas 1 (ALAS1) budbärar-RNA (messenger ribonucleic acid mRNA) i hepatocyter genom RNA-interferens, vilket leder till en reduktion av inducerat lever-ALAS1 mRNA jämfört med normalt. Detta leder till minskade nivåer av cirkulerande neurotoxiskt aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG) som är de viktigaste faktorerna som orsakar attacker och andra sjukdomsmanifestationer av AHP.

Farmakodynamisk effekt

I placebokontrollerade studier av patienter med AHP, som fick givosiran 2,5 mg/kg en gång månatligen (ENVISION) observerades medianminskningar från baslinjen av ALA och PBG i urin på 83,7 % respektive 75,1 % 14 dagar efter den första dosen. Maximala minskningar i ALA- och PBG‑nivåer uppnåddes vid månad 3 med medianminskningar från baslinje på 93,8 % för ALA och 94,5 % för PBG, och de upprätthölls med upprepad en gång månatlig dosering.

Observerade data och modellering visade att en månatlig dosering med 2,5 mg/kg givosiran resulterade i en större minskning och mindre fluktuation i ALA-nivåerna jämfört med doser på mindre än 2,5 mg/kg eller dosering var tredje månad.

Klinisk effekt

Givosirans effektivitet utvärderades i en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad multinationell studie (ENVISION).

ENVISION

Totalt 94 patienter med AHP (89 patienter med akut intermittent porfyri (AIP), 2 patienter med porfyria variegata (VP), 1 patient med hereditär koproporfyri (HCP) och 2 patienter med icke identifierad mutation i en porfyrirelaterad gen) randomiserades 1:1 att få subkutana injektioner givosiran 2,5 mg/kg eller placebo en gång per månad under en 6 månaders dubbelblind period. Patienterna som randomiserades till givosiran omfattade 46 patienter med AIP, 1 patient med VP och 1 patient med HCP. I denna studie specificerade inklusionskriterierna ett minimum av 2 porfyriattacker som krävde intagning på sjukhus, besök på akutmottagning eller intravenös (i.v.) administrering av hemin hemma inom 6 månader före intagning i studien. Användning av hemin under studien var tillåtet för behandling av akuta porfyriattacker. Patienternas medianålder i ENVISION‑studien var 37,5 år (mellan 19 och 65 år). Av patienterna var 89,4 % kvinnor och 77,7 % kaukasier. Behandlingsarmarna balanserades med avseende på den annualiserade porfyri‑attackfrekvensen (total medianfrekvens vid baslinjen var 8 per år), tidigare heminprofylax, användning av opioidläkemedel och patientrapporterade mätningar av kroniska symtom mellan attacker.

Det primära effektsmåttet var den annualiserade attackfrekvensen (AAR) av sammansatta porfyriattacker under dubbelblindperioden på 6‑månader och bestod av tre komponenter: attacker som krävde inläggning på sjukhus, besök på akutmottagning eller intravenös administrering av hemin hemma. Detta blandade effektsmått utvärderades som det primära effektmåttet för patienter med AIP och som sekundärt effektmått för den övergripande populationen patienter med AHP. Behandling med detta läkemedel resulterade i en signifikant minskning av AAR av blandade porfyriattacker jämfört med placebo, på 74 % hos patienterna med AIP (Tabell 2). Jämförbara resultat sågs hos patienter med AHP, med en minskning på 73 %. Överensstämmande resultat observerades för var och en av de tre komponenterna i effektmåttet för de blandade porfyriattackerna.

Resultaten som observerades under 6 månader upprätthölls till och med månad 12 med en median‑AAR (Q1, Q3) på 0,0 (0,0, 3,5) som observerades för patienter med fortsatt dosering av läkemedlet under den öppna förlängningsperioden.

Givosiran minskade porfyriattacker jämfört med placebo hos patienter med AHP i alla förspecificerade undergrupper, inklusive ålder, kön, etnicitet, region, kroppsmasseindex (BMI) vid baslinje, tidigare användning av heminprofylax, tidigare attackfrekvens, tidigare kronisk användning av opioider när patienten inte hade attacker och förekomst av tidigare kroniska symtom när patienten inte hade attacker.

Ytterligare kliniska effektmått för effektivitet studerades hos AIP-patienter och har sammanfattats i Tabell 2.

Tabell 2: Kliniska effektivitetsresultat hos patienter med AIP under 6‑månaders dubbelblindperioden av ENVISION-studien

AAR, (Annualised Attack Rate) Annualiserad attack frekvens; AIP, (Acute Intermittent Porphyria) Akut intermittent porfyri; KI, Konfidensintervall; Q1, (Quartile 1) Kvartil 1; Q3, (Quartile 3) Kvartil 3; LS, (Least Square) Minsta kvadrat; PCS, (Physical Component Summary) Fysisk komponent sammanfattning; SF‑12, (the 12‑item Short-Form Health Survey) 12‑punkts formulärets hälsoundersökning

^a Sammansatta porfyriattacker inkluderar tre komponenter: attacker som kräver inläggning på sjukhus, besök på akutmottagning eller intravenös administrering av hemin hemma.

^b Baserat på negativ binominell regressionsmodell. Ett frekvensförhållande < 1 representerar ett positivt resultat för givosiran.

^c Patienterna tillhandahöll en daglig självbedömning av sin värsta smärta baserat på en numerisk 0 till 10 bedömningsskala. Ett lägre poängtal indikerar färre symtom. Median av behandlingsskillnad och KI uppskattades med hjälp av Hodges-Lehmann-metoden; p‑värdet baserades på Wilcoxons rangsummetest som utfördes post hoc efter att data visade en signifikant avvikelse från normal distribution.

^d Ett högre poängtal visar på förbättrad hälsorelaterad livskvalitet, analyserad med hjälp av metoden med modellen med blandade effekter av upprepade mätningar (MMRM-metoden). Effektmåttet testades inte formellt för statistisk signifikans; ett nominellt p-värde rapporterades.

Förutom större förbättring från baslinje i SF‑12 PCS-poängtal jämfört med patienter som behandlats med placebo vid månad 6, fanns det konstant bevis på effekter som gynnade detta läkemedel på domäner för kroppssmärta, fysisk roll och sociala funktioner, men inte på domäner för allmän hälsa, fysiska funktioner, emotionell roll, vitalitet och mentalhälsa (Figur 1).

Figur 1: Förändring från baslinje till månad 6 i SF‑12 domänpoängtal för patienter med AIP

AIP, (Acute Intermittent Porphyria) Akut intermittent porfyri; KI, Konfidensintervall; Givo, givosiran; Pbo, placebo; LS, (Least Square) Minsta kvadrat; MCS (Mental Component Summary) Mental komponent sammanfattning; PCS, (Physical Component Summary) Fysisk komponent sammanfattning; SF‑12, (the 12‑item Short-Form Health Survey) 12‑punkts formulärets hälsoundersökning, version 2.

I en global patientbedömning (Patient Global Impression of Change – PGIC) bedömde en större andel av patienterna med AIP som behandlades med givosiran (61,1 %) än med placebo (20 %) sin övergripande status som ”avsevärt förbättrad” eller ”mycket förbättrad” sedan studiens start.

Pediatrisk population

Det Europeiska läkemedelsverket har undantagit skyldigheten att inlämna resultat från studier med detta läkemedel i alla undergrupper av den pediatriska populationen i behandlingen av AHP.

Absorption

Efter subkutan administrering upptas givosiran snabbt med en tid till maximal plasmakoncentration (t_max) på 0,5 till 2 timmar. Med en månatlig dos på 2,5 mg/kg, var steady-state maximal plasmakoncentrationerna för givosiran (C_max) och arean under kurvan från doseringstiden till upp till 24 timmar efter dosering (AUC₂₄) 321 ± 163 ng/ml respektive 4130 ± 1780 ng·h/ml, och de motsvarande värdena för den aktiva metaboliten var 123 ± 79,0 ng/ml respektive and 1930 ± 1210 ng·h/ml.

Distribution

Givosiran är mer än till 90 % bundet till plasmaproteiner över koncentrationsintervallet som observerats hos människor med dosen 2,5 mg/kg en gång månatligen. Populationuppskattningen vid steady state uppenbar distributionsvolym (V_d/F) för givosiran och för den aktiva metaboliten var 10,4 l. Givosiran och dess aktiva metabolit distribueras primärt i levern efter subkutan dosering.

Metabolism

Givosiran metaboliseras genom nukleaser till oligonukleotider av kortare längd. Aktiv metabolit AS(N‑1)3’ givosiran (med samma potens som givosiran) var en huvudsaklig metabolit i plasma med 45 % exponering (AUC0–24) relativt till givosiran vid dosen 2,5 mg/kg en gång i månaden. In vitro studier indikerar att givosiran inte genomgår metabolism genom CYP450-enzymer.

Eliminering

Givosiran och dess aktiva metabolit elimineras från plasma främst genom metabolism med en uppskattad terminal halveringstid på cirka 5 timmar. Populationuppskattningen för synbart plasmaclearance var36,6 l/h för givosiran och 23,4 l/h för AS(N‑1)3’ givosiran. Efter subkutan dosering återfanns upp till 14 % och 13 % av den administrerade givosiran-dosen i urin som givosiran respektive dess aktiva metabolit under 24 timmar. Njur-clearance varierar från 1,22 till 9,19 l/h för givosiran och 1,40 till 12,34 l/h för den aktiva metaboliten.

Linjäritet/icke-linjäritet

Givosiran och dess aktiva metabolit uppvisa linjär farmakokinetik i plasma i dosintervallet 0,35 till 2,5 mg/kg. Vid doser större än 2,5 mg/kg ökade exponeringsnivåerna i plasma något mer proportionellt mot dosen. Givosiran uppvisade tidsberoende farmakokinetik med kronisk dosering vid den rekommenderade dosregimen på 2,5 mg/kg en gång per månad. Det förekom ingen ackumulering av givosiran eller dess aktiva metabolit i plasma efter upprepad månatlig dosering.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Givosirans plasmakoncentration återspeglar inte omfattningen eller varaktigheten i den farmadynamiska aktiviteten. Eftersom givosiran är en behandling riktad mot levern minskar koncentrationerna i plasma snabbt på grund av upptag av levern. I levern uppvisar givosiran en lång halveringstid som leder till utökad varaktighet av den farmakodynamiska effekten som upprätthålls genom det månatliga doseringsintervallet.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Inga studier har utförts på patienter i > 65 års ålder. Ålder var inte en signifikant variabel i givosirans farmakokinetik

Kön och etnicitet

I kliniska studier sågs ingen skillnad i faramkokinetiken eller farmakodynamiken för givosiran baserat på kör eller etnicitet.

Nedsatt leverfunktion

Vuxna patienter med lätt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ 1×övre normalgränsen och ASAT > 1×övre normalgränsen, eller bilirubin > 1×övre normalgränsen till 1,5×övre normalgränsen) hade jämförbar plasmaexponering av givosiran och dess aktiva metabolit och liknande farmakodynamik (procent minskning av ALA och PBG i urin) som patienter med normal leverfunktion. Inga studier har utförts hos patienter med moderat eller allvarligt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Vuxna patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 60 till < 90 ml/min/1,73 m²), moderat nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) eller allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 15 till < 30 ml/min/1,73 m²) hade jämförbar plasmaexponering av givosiran och dess aktiva metabolit och liknande farmakodynamik (procent minskning av ALA och PBG i urin) som patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ till 90 ml/min/1,73 m²). Inga studier har utförts hos patienter med njursjukdom i slutstadiet eller patienter under dialysbehandling.

Pediatrisk population

Tillgängliga data tyder på att kroppsvikt och inte ålder var en signifikant variabel i givosirans farmakokinetik. Vid dosen 2,5 mg/kg förväntas en liknande exponering hos ungdomar i 12 års ålder eller äldre som hos vuxna med samma kroppsvikt.

Icke-kliniska data anger inga särskilda effekter för människor avseende traditionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dos, gentoxicitet reproduktions- och utvecklingstoxicitet. I toxicitetsstudier med upprepad dos utförda på råtta och apa, visade sig råttan vara som den känsligaste arten för givosiran-relaterade effekter där levern identifierades som det primära målorganet för toxicitet hos både råtta och apa. Inga biverkningar förknippades med kronisk, veckovis administrerad givosiran till råtta och apa som uppnådde exponeringsmultipler på 3,5‑ respektive 26,3‑gånger doser jämfört med exponeringar som uppnåtts hos patienter som fick den maximala rekommenderade humana dosen.

Genotoxicitet/karcinogenicitet

Givosiran uppvisade ingen genotoxisk potential in vitro och in vivo.

Karcinogena studier har utförts på Tg-rashH2-möss och Sprague Dawley-råttor. Utvärderingen av givosiran i en 26 veckors karcinogenicitetsstudie på Tg-rashH2-möss visade inga tecken på karcinogenicitet vid dosnivåer på upp till 1 500 mg/kg/månad. En 2 års karcinogenicitetsstudie på råtta resulterade i neoplastiska effekter som var begränsade till en ökad incidens av hepatocellulära adenom hos hanråttor vid en dos på 100 mg/kg/månad (42 gånger exponeringsnivån i plasma som uppnåtts vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD), baserat på AUC). Dessutom observerades proliferativa preneoplastiska lesioner i levern hos honråttor vid doser på 50 mg/kg/månad (15 gånger exponeringsnivåerna i plasma som uppnåtts vid MRHD, baserat på AUC). Relevansen av detta fynd för den avsedda målpopulationen är inte känd.

Reproduktionstoxicitet

Embryo-fetala utvecklingsstudier utfördes på råtta och kanin under organogenesen. Givosiran visade markant maternell toxicitet hos kaniner (inklusive genomsnittlig viktförlust hos modern) och resulterade i ökad postimplantationsförlust som ett resultat av ökat antal tidiga resorptioner och låg förekomst av skelettvariationer. Dessa resultat anses vara en indirekt effekt, sekundär till maternell toxicitet. Inga negativa utvecklingseffekter observerades hos råtta som administrerats den maternella toxiska dosen på cirka 9 gånger den normaliserade rekommenderade humana dosen.

I en postnatal utvecklingsstudie på råtta fann man ingen effekt på avkommans tillväxt och utveckling.

Inga skadliga fortplantningseffekter observerades hos han- och honråttor när givosiran administrerades.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml lösning innehåller givosirannatrium motsvarande 189 mg givosiran.

En injektionsflaska innehåller 189 mg givosiran.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Fosforsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Efter att injektionsflaskan har öppnats ska den användas omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Klar, färglös till gul lösning (pH: ungefär 7,0; osmolalitet: 275 – 295 mOsm/kg).