Indikationer
Urogenitala infektioner orsakade av Chlamydia trachomatis. Genitala infektioner orsakade av gonokocker.
Samhällsförvärvad pneumoni orsakad av atypiska agens inkluderande Legionella pneumofila.
Faryngotonsillit. Akut otitis media. Samhällsförvärvad pneumoni. Hud- och mjukdelsinfektioner. Vid dessa indikationer bör Azitromax förbehållas patienter med penicillinöverkänslighet eller där penicillin är olämpligt av andra skäl.
Profylax mot opportunistiska infektioner, orsakade av intracellulära komplex av Mycobacterium avium (MAC), för patienter med avancerad aids.
Officiella riktlinjer för användning av antibiotika ska tas i beaktande.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot azitromycin, erytromycin eller, något annat makrolid- eller ketolidantibiotika. Överkänslighet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Dosering
Azitromax filmdragerade kan tas med eller utan föda. Födointag kan minska risken för gastrointestinala biverkningar.
Vuxna och barn som väger >45 kg
Otit: 500 mg i engångsdos dagligen i tre dagar. Dosen kan även ges som 500 mg i engångsdos dag 1 och därefter 250 mg dagligen i 4 dagar.
Genitala infektioner orsakade av Chlamydia trachomatiseller Neisseria gonorrhoeae: 1000 mg som engångsdos.
Genitala infektioner orsakade av Neisseria gonorrhoeae: Dessa infektioner bör behandlas av eller i samråd med specialist enligt lokala behandlingsrekommendationer. Antibiotikaval och dosregimer bör baseras på resistensmönstret för den orsakande patogenen.
Samhällsförvärvad pneumoni: 500 mg i engångsdos dagligen i sammanlagt 7-10 dagar.
Profylax mot MAC infektioner hos HIV patienter: 1200 mg i engångsdos en gång per vecka. Azitromax ges i monoterapi eller i kombination med rifabutin. Vid kombinationsbehandling används samma dosering av azitromycin som vid monoterapi och rifabutin ges i dosen 300 mg en gång dagligen. För att uppnå rätt dos behöver Azitromax pulver till oral suspension användas.
Övriga infektioner: 500 mg i engångsdos dag 1 och därefter 250 mg dagligen i 4 dagar.
Barn som väger <45 kg
Tabletterna är inte avsedda för dessa patienter. Oral suspension rekommenderas till barn med kroppsvikt under 45 kg.
Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Eftersom proarytmiska tillstånd kan förekomma hos äldre patienter rekommenderas särskild försiktighet på grund av risken för hjärtarytmi och torsades de pointes (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Det krävs inte någon dosjustering för patienter med glomerulär filtrationshastighet (GFR) >10 ml/min. För patienter med GFR <10 ml/min är ingen initial dosjustering nödvändig, men dessa patienter bör övervakas med avseende på biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Det krävs inte någon dosjustering för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Varningar och försiktighet
Sällsynta allvarliga allergiska reaktioner, inklusive angioödem med anafylaxi (sällan med dödlig utgång), hudreaktioner såsom akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (sällan med dödlig utgång) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Några av dessa reaktioner resulterade i återkommande symtom och krävde en längre tid för observation och behandling.
Om patienten får en allergisk reaktion, ska användningen av läkemedlet avbrytas och lämplig behandling påbörjas. Läkare måste vara medvetna om att de allergiska symtomen kan återkomma när den symtomatiska behandlingen avslutas.
Levertoxicitet
Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för azitromycin bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom.
Fall av avvikande leverfunktion, hepatit (inklusive fulminant hepatit), levernekros och leversvikt (som i vissa fall har lett till döden) har rapporterats med azitromycin (se avsnitt Biverkningar). Vissa patienter kan ha haft tidigare leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel.
I händelse av tecken och symtom på leverdysfunktion, såsom snabb utveckling av asteni med gulsot, mörk urin, blödningsbenägenhet eller hepatisk encefalopati bör leverfunktionstester/undersökningar genomföras omedelbart. Azitromycinbehandling ska avbrytas om leverdysfunktion uppstått.
Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS)
Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS) har rapporterats hos nyfödda upp till en ålder av 42 dagar efter behandling med azitromycin. Föräldrar och vårdgivare bör informeras om att kontakta läkare om kräkning eller irritabilitet uppstår vid matning.
Njurinsufficiens
Hos patienter med GFR <10 ml/min har en 33 %-ig ökning observerats i systemisk exponering för azitromycin. Ingen dosjustering krävs, men övervakning bör ske hos dessa patienter med avseende på kända biverkningar orsakade av azitromycin.
Förlängt QT-intervall
Förlängd repolarisation och förlängt QT intervall som medför risk för hjärtarrytmi och torsades de pointes har rapporterats vid behandling med makrolider, inklusive azitromycin (se avsnitt Biverkningar).
Eftersom följande situationer kan leda till en ökad risk för kammararytmier (inklusive torsades de pointes) vilket i sin tur kan vara dödligt ska azitromycin användas med försiktighet till patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter) t.ex. patienter:
-
med kongenital eller dokumenterad QT-förlängning
-
som får samtidig behandling med andra aktiva substanser som förlänger QT-intervall, t.ex. antiarytmika av klass I A (kinidin och prokainamid) och klass III (dofetilid, amiodaron och sotalol), cisaprid, terfenadin, antipsykotika (t.ex. pimozid), antidepressiva medel (t.ex. citalopram) och fluorokinoloner (t.ex. moxifloxacin och levofloxacin)
-
med elektrolytstörningar, särskilt vid hypokalemi och hypomagnesemi
-
med kliniskt relevant bradykardi, hjärtarytmi och svår hjärtsvikt.
Ergotism
Hos patienter som får ergotaminderivat har ergotism rapporterats efter samtidig administrering av vissa makrolidantibiotika. Det finns inga data avseende en möjlig interaktion mellan ergotamin och azitromycin. På grund av en teoretisk risk för ergotism ska azitromycin och ergotaminderivat inte administreras samtidigt.
Myastenia gravis
Försämring av symtom och debut av myastenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt Biverkningar).
Superinfektioner
Liksom med andra antibiotika rekommenderas uppföljning med tanke på tecken på superinfektion med icke-känsliga mikroorganismer, inklusive svamp.
Diarré orsakad av Clostridium difficile
Diarré/pseudomembranös kolit orsakad av Clostridium difficile (CDAD) kan förekomma vid användning av nästan alla antibakteriella medel inklusive azitromycin och kan variera i svårhetsgrad från mild diarré till dödlig kolit (se avsnitt Biverkningar). Behandling med antibakteriella medel påverkar den normala floran i kolon, vilket kan leda till överväxt av C. difficile. C. difficile bildar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomst av CDAD. Hypertoxinbildande stammar av C. difficile orsakar ökad morbiditet och mortalitet eftersom dessa infektioner kan vara behandlingsresistenta mot antimikrobiell behandling och kan kräva kolektomi. Patienter med diarré ska därför följas noggrant med avseende på CDAD. Noggrann medicinsk anamnes är nödvändig eftersom CDAD har rapporterats inträffa flera veckor efter administrering med antibakteriella medel. Om CDAD misstänks eller bekräftas bör om möjligt pågående azitromycinbehandling sättas ut.
Mycobakterium avium-komplex (MAC)
Säkerhet och effekt för prevention eller behandling av mycobakterium avium-komplex (MAC) hos barn har inte fastställts.
Information om hjälpämnen
Laktos
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-‑galaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.
Interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner
Försiktighet ska iakttagas när azitromycin ges till patienter som behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Hjärtats elektrofysiologi
Förlängning av QTc-intervallet studerades i en randomiserad, placebokontrollerad parallell studie bland 116 friska frivilliga försökspersoner som fick antingen klorokin (1000 mg) i monoterapi eller i kombination med azitromycin (500 mg, 1000 mg och 1500 mg en gång dagligen). Samtidig administrering av azitromycin ökade QTc-intervallet på ett dos- och koncentrationsberoende sätt. Jämfört med klorokin i monoterapi sågs maximala genomsnittliga (95 % konfidensintervall) ökningar i QTcF med 5 (10) ms, 7 (12) ms och 9 (14) ms vid samtidig behandling med 500 mg, 1000 mg respektive 1500 mg azitromycin.
Farmakokinetiska interaktioner
Effekter av andra läkemedel på Azitromax
Nelfinavir: Samtidig administrering av 1200 mg azitromycin och steady state nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i en 16 %-ig genomsnittlig minskning av AUC för nelfinavir, en ökning med ca 113 % av AUC för azitromycin, och en ökning av Cmax med 136 %. Dosjustering är ej nödvändig, men skärpt uppmärksamhet på kända biverkningar för azitromycin bör övervägas.
Antacida: I en farmakokinetisk studie som undersökte effekterna av samtidig administrering av antacida med azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten, även om maximala serumkoncentrationer minskade med cirka 25 %. Patienter som behandlas med både oralt Azitromax och antacida ska inte ta läkemedlen vid samma tillfälle.
Rifabutin: Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkar inte serumkoncentrationen för någon av substanserna. Neutropeni har observerats vid samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Fastän neutropeni har rapporterats vid användning av rifabutin har inget orsakssamband med samtidig kombinationsbehandling med azitromycin fastställts (se avsnitt Biverkningar).
Effekter av Azitromax på andra läkemedel
Warfarin: I en farmakokinetisk interaktionsstudie ändrade azitromycin inte den antikoagulerande effekten av en 15 mg engångsdos av warfarin administrerat till friska frivilliga. En förstärkt antikoagulationseffekt har observerats efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Trots att inget orsakssamband har fastställts bör noggrann kontroll av protrombintiden övervägas.
Zidovudin: Engångsdoser på 1000 mg och upprepade doser på 600 mg eller 1200 mg av azitromycin hade liten effekt på farmakokinetiken i plasma eller urinutsöndringen av zidovudin och dess glukuronid. Vid administrering av azitromycin ökade däremot koncentrationen av de aktiva, fosforylerade metaboliterna av zidovudin i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska signifikansen av detta är oklar.
Azitromycin hämmar transportproteinet P-glykoprotein (P-pg) och man kan inte utesluta en interaktion i mage/tarm med läkemedel som är P-gp substrat, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer, varför försiktighet uppmanas vid kombination av läkemedel som är P-pg substrat med snävt terapeutiskt fönster (t.ex. digoxin och dabigatran).
Digoxin och kolkicin: Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-gp-substrat som t.ex. digoxin och kolkicin, har rapporterats resultera i ökade serumkoncentrationer av P-gp-substratet. Den bakomliggande mekanismen är troligen att azitromycin hämmar P-gp. Om azitromycin och P-gp-substrat såsom digoxin administreras samtidigt måste risken för förhöjd koncentration av digoxin i serum beaktas. Klinisk uppföljning är nödvändig. Monitorering av digoxinkoncentration i serum rekommenderas när patienter behandlas med azitromycin och efter avslutad behandling med azitromycin.
Även om azitromycin inte förefaller hämma enzymet CYP3A4 kan en möjlig hämning av detta enzym inte helt uteslutas, varför försiktighet anmodas vid kombination med ciklosporin, terfenadin, ergot alkaloider, cisaprid, pimozid, kinidin och astemizol samt andra läkemedel med snävt terapeutiskt fönster vars metabolism katalyseras av CYP3A4.
Azitromycin interagerar inte nämnvärt med leverns cytokrom P-450 systemet och anses inte ge samma farmakokinetiska läkemedelsinteraktion som erytromycin eller andra makrolider. Inducering av cytokrom P-450 eller inaktivering via metaboliters bindning till cytokrom sker ej med azitromycin.
Ciklosporin: I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga administrerades en 500 mg/dag oral dos azitromycin under 3 dagar följt av en 10 mg/kg oral engångsdos ciklosporin. Resultatet blev en signifikant höjning av ciklosporins Cmax och AUC0-5. Samtidig administrering bör därför övervägas noggrant. Vid samtidig ciklosporinbehandling rekommenderas plasmakoncentrationsbestämning och eventuell dosjustering av ciclosporin vid in- och utsättning av azitromycin.
Terfenadin: I interaktionsstudier med azitromycin och terfenadin sågs ingen signifikant effekt av azitromycin på farmakokinetiken för terfenadin. Ett fåtal fall har rapporterats där risken för en sådan interaktion ej helt kunnat uteslutas men några bevis föreligger inte.
Ergotaminderivat: Makrolidantibiotika kan interagera med ergotaminderivat och leda till ergotism. Det finns ingen dokumentation om interaktion mellan azitromycin och ergotamin, men på grund av den teoretiska risken bör samtidig administrering undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Atorvastatin: Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationer av atorvastatin (enligt en metod som baserar sig på hämning av HMG CoA-reduktas). Fall av rabdomyolys hos patienter som behandlats med azitromycin tillsammans med statiner har dock rapporterats efter marknadsföring.
Frånvaro av kliniskt signifikanta interaktioner:
Samtidig användning av azitromycin och följande läkemedel visade inte på någon kliniskt relevant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion: karbamazepin, cimetidin, didanosin, efavirens, flukonazol, indinavir, metylprednisolon, midazolam, sildenafil, teofyllin, triazolam och trimetoprim/sulfametoxazol.
Graviditet
I reproduktionstoxikologiska studier på djur visades azitromycin passera placenta, men inga teratogena effekter observerades. Det finns en stor mängd data från observationsstudier utförda i flera länder om exponering av azitromycin under graviditet jämfört med ingen användning av antibiotika eller användning av ett annat antibiotikum under samma period. De flesta studierna tyder inte på någon koppling till negativa effekter på fostret, såsom större medfödda missbildningar eller kardiovaskulära missbildningar, men det finns begränsad epidemiologisk evidens för en ökad risk för missfall efter exponering för azitromycin under tidig graviditet.
Azitromycin ska endast användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt och om nyttan förväntas överväga de eventuella små förhöjda riskerna.
Amning
Azitromycin utsöndras i bröstmjölk i mängder som motsvarar 10 % eller mindre av den kliniska dos som ges till spädbarn. Biverkningar såsom diarré, svampinfektion i slemhinnorna, samt överkänslighet kan uppträda hos ammade nyfödda/spädbarn även vid subterapeutiska doser.
Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med azitromycin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
I fertilitetsstudier med råtta observerades reducerade dräktighetsfrekvenser efter administrering av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.
Trafik
Risken för biverkningar som yrsel och kramper bör tas i beaktande när man framför fordon och använder maskiner.
Biverkningar
Ungefär 13 % av patienterna i kliniska prövningar rapporterade biverkningar. Vanligast, ca 10 % var gastrointestinala biverkningar. Dessa är dosberoende, ca 22 % av barn behandlade mot faryngotonsillit med högdos, 20 mg/kg i tre dagar, rapporterade behandlingsrelaterade biverkningar, främst gastrointestinala.
I nedanstående tabell listas de biverkningar som har identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring efter organklass och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningar med ett möjligt eller sannolikt samband med azitromycin, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring:
|
Mycket vanliga (≥1/10) |
Vanliga (≥1/100, <1/10) |
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) |
Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) |
Mycket sällsynta (<10 000) |
Ingen känd frekvens |
Infektioner och infestationer |
|
|
Vaginit Oral candidiasis |
|
|
Clostridium difficile associerad diarré (se avsnitt Varningar och försiktighet) |
Blodet och lymfsystemet |
|
|
Leukopeni Neutropeni Eosinofili |
|
|
Trombocytopeni Hemolytisk anemi |
Immunsystemet |
|
|
Angioödem Överkänslighet |
|
|
Anafylaktisk reaktion inklusive anafylaktisk chock och ödem (se avsnitt Varningar och försiktighet) |
Metabolism och nutrition |
|
|
Anorexi |
|
|
|
Psykiska störningar |
|
|
Nervositet Sömnlöshet |
Agitation |
|
Aggressivitet Delirium Hallucinationer Oro |
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Huvud-värk |
Yrsel Somnolens Smakrubbning Parestesi |
|
|
Kramper Synkope Hypestesi Psykomotorisk överaktivitet Anosmi Ageusi Parosmi Myastenia gravis (se avsnitt Varningar och försiktighet) |
Ögon |
|
|
Synnedsättning |
|
|
|
Öron och balansorgan |
|
|
Öronproblem Vertigo |
|
|
Hörselskada inklusive dövhet och/eller tinnitus |
Hjärtat |
|
|
Palpitationer |
Torsades de pointes (se avsnitt Varningar och försiktighet) Arytmi (se avsnitt Varningar och försiktighet) inklusive kammartaky-kardi Hjärtklapp-ning Förlängt QT-intervall på EKG (se avsnitt Varningar och försiktighet) |
|
|
Blodkärl |
|
|
Värmevallningar |
|
|
Hypotoni |
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
|
Dyspné Epistaxis |
|
|
|
Magtarmkanalen |
Diarré |
Kräkningar Buksmärta Illamående |
Förstoppning Gasbildning Dyspepsi
Gastrit
Muntorrhet Rapning Sårbildning i munnen Ökad salivavsöndring |
|
|
Pankreatit Missfärgning av tungan |
Lever och gallvägar |
|
|
|
Onormal leverfunktion Kolestatisk hepatit |
|
Leversvikt (i sällsynta fall med dödlig utgång) (se avsnitt Varningar och försiktighet) Fulminant hepatit Levernekros |
Hud och subkutan vävnad |
|
|
Hudutslag Klåda Nässelutslag Dermatit Torr hud Hyperhidros |
Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) Ljuskänslighetsreaktion Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) |
|
Stevens-Johnsons syndrom (SJS) Toxisk epidermal nekrolys (TEN) Erythema multiforme |
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
|
Osteoartrit Muskelvärk Ryggsmärtor Nacksmärtor |
|
|
Artralgi |
Njurar och urinvägar |
|
|
Dysuri Njursmärta |
|
|
Akut njursvikt Interstitiell nefrit |
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
|
Metrorragi, Testikelsjukdom |
|
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
|
Ödem Asteni Sjukdomskänsla Trötthet Ansiktsödem Bröstsmärta Pyrexi Smärta Perifert ödem |
|
|
|
Undersökningar |
|
Minskat antal lymfocyter
Ökat antal eosinofiler Minskad mängd bikarbonat i blodet Ökat antal basofiler Ökat antal monocyter Ökat antal neutrofiler |
Förhöjt ASAT Förhöjt ALAT Förhöjt bilirubin i blodet Ökning av alkaliskt fosfatas i blodet Förhöjt blodurea Förhöjt kreatinin i blodet Onormala mängder kalium i blodet Ökad mängd klorid Förhöjt glukos Ökat antal trombocyter
Sänkt hematokrit
Ökad mängd bikarbonat Onormala mängder natrium |
|
|
|
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer |
|
|
Komplikationer efter ingrepp |
|
|
|
Biverkningar med ett möjligt eller sannolikt samband med profylax mot mycobakterium avium-intracellulare-komplex (MAC) och behandling, baserat på kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring. Dessa biverkningar skiljer sig från de som rapporterats med formuleringarna med omedelbar eller modifierad frisättning, både vad gäller typ och frekvens:
|
Mycket vanliga (≥1/10) |
Vanliga (≥1/100, <1/10) |
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) |
Metabolism och nutrition |
|
Anorexi |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Yrsel
Smakrubbning |
Hypestesi |
Ögon |
|
Synnedsättning |
|
Öron och balansorgan |
|
Dövhet |
Hörselskada Tinnitus |
Hjärtat |
|
|
Palpitationer |
Magtarmkanalen |
Diarré Buksmärta Illamående Gasbildning Abdominella besvär Lös avföring |
|
|
Lever och gallvägar |
|
|
Hepatit |
Hud och subkutan vävnad |
|
Hudutslag Klåda |
Stevens-Johnsons syndrom (SJS) Ljuskänslighetsreaktion |
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
Artralgi |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Trötthet |
Asteni Sjukdomskänsla |
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Toxicitet: Låg akut toxicitet men begränsad erfarenhet av överdosering.
Symtom: Illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor. Tänkbart är eventuellt även allergiska reaktioner, leverpåverkan samt reversibel hörselnedsättning.
Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Symtomatisk behandling.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism:
Azitromycin är en azalid, tillhörande gruppen makrolidantibiotika. Kemiskt skiljer sig azitromycin från erytromycin. Azitromycin är utvecklad från erytromycin A och bildas genom att en kväveatom insätts i laktonringen hos erytromycin A.
Azitromycin binder sig till 23S rRNA:t som finns i den ribosomala subenheten 50S. Läkemedlet blockerar proteinsyntesen genom att hämma transpeptiderings-/translokations-steget under proteinsyntesen och genom att hämma uppbyggnaden av den ribosomala subenheten 50S.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Azitromycinaktiviteten in vivo korrelerar snarare med ihållande höga vänadsnivåer än med plasmanivån. Azitromycin koncentreras intracellulärt i makrofager och polymorfonukleära lymfocyter och utsöndras sedan långsamt vid infektionsstället. Ration av arean under tid/koncentrationskurvan och den lägsta inhiberande koncentrationen (AUC/MIC) är den farmakodynamiska parameter som bäst korrelerar med azitromycins effekt in vivo.
Resistensmekanism:
De två vanligaste resistensmekanismerna hos makrolidantibiotika, även azitromycin, är modifikation av målstrukturerna (oftast genom metylering av 23S rRNA) samt aktiv läkemedelsefflux. Förekomsten av dessa resistensmekanismer varierar mellan olika arter. Inom samma art varierar resistensfrekvensen enligt geografisk ort.
Den viktigaste ribosomala modifikationen som leder till nedsatt bindning av makrolider utgörs av posttranskriptionell (N6) dimetylering av adenin i nukleotid A2058 i 23S rRNA under inverkan av metylaser som kodas av erm-gener (erytromycin ribosom metylas-gener). Ribosomala modifikationer bestämmer ofta förekomsten av korsresistens (MLSB fenotyp) mot andra antibiotikaklasser, vars ribosomala bindningsställen överlappar med makrolidernas bindningsställen: linkosamiderna (inklusive klindamycin) och B-streptograminerna. Olika erm-gener förekommer i olika bakteriearter, särkilt bland streptokocker och stafylokocker. Känsligheten för makrolider kan också påverkas av mindre frekventa mutationer.
Ökad efflux kan medföra endogent högre MIC-värden hos ett antal arter, inklusive gramnegativa bakterier såsom Haemophilus influenzae samt hos stafylokocker. Hos streptokocker och enterokocker kodas en effluxpump som identifierar makrolider med 14 och 15 atomers laktonringsstrukturer av mef(A)-gener; detta inkluderar erytromycin respektive azitromycin.
Azitromycin uppvisar korsresistens med erytromycinresistenta grampositiva bakterieisolat. Vissa ribosomala mutationer medför även korsresistens med linkosamider (inklusive klindamycin) och B-streptograminerna.
Särskilt Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus, men också viridansstreptokocker och Streptococcus agalactiae, har uppvisat allt mindre känslighet för makrolidantibiotika med tiden.
Brytpunkter
Brytpunkter för azitromycinkänsligheten för typiska bakteriella patogener. S=känsliga; R= resistenta):
EUCAST: | |
---|---|
- Staphylococcus spp.: |
S ≤ 1 mg/l, R > 2 mg/l |
- Haemophilus spp.: |
S ≤ 0,12 mg/l, R > 4 mg/l |
- Streptococcuspneumoniae och Streptococcus A, B, C, G: |
S ≤ 0,25 mg/l, R ≥ 0,5 mg/l |
- Moraxellacatarrhalis: |
S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l |
- Neisseriagonorrhoeae: |
S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l |
Prevalensen för resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner. Den här informationen är endast avsedd som riktlinjer för hur troligt det är att en organism är känslig för azitromycin.
Tabell: Antibakteriellt spektrum för azitromycin
Vanligtvis känsliga arter |
---|
Aeroba, gramnegativa mikroorganismer Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae |
Övriga mikroorganismer Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella spp. Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae |
Arter där förvärvad resistens kan medföra problem |
Aeroba, grampositiva mikroorganismer Staphylococcusaureus (meticillinkänslig) Streptococcuspneumoniae Streptococcus pyogenes (erytromycinintermediat) |
Övriga Ureaplasmaurealyticum |
Naturligt resistenta organismer |
Aeroba, grampositiva mikroorganismer Stafylokocker, meticilinresistenta (MRSA, MRSE) |
Aeroba, gramnegativa mikroorganismer Escherichia coli Haemophilusinfluenzae Klebsiella spp. Pseudomonasaeruginosa |
Anaeroba mikroorganismer Gruppen Bacteroides fragilis |
Pediatrisk population
Efter utvärdering av studier utförda på barn rekommenderas inte användning av azitromycin för behandling av malaria, varken som monoterapi eller i kombination med klorokin- eller artemisininbaserade läkemedel, eftersom man inte kunnat fastställa att läkemedlet inte är sämre (”non-inferiority”) än rekommenderade malarialäkemedel för behandling av okomplicerad malaria.
Farmakokinetik
Absorption
Biotillgängligheten för azitromycin är ca 37 %. För Azitromax tabletter reduceras inte tillgängligheten vid samtidigt födointag. Däremot ses en ökning av maximala plasmakoncentrationen med upp till 50 %. Detta bedöms dock ej ha klinisk betydelse. Maximal plasmakoncentration nås efter 2-3 timmar. Betydligt högre nivåer av azitromycin har visats i olika vävnader t ex lunga, tonsill eller prostata, där koncentrationen av azitromycin är upp till 50 gånger högre än i plasma. Höga koncentrationer har också uppmätts i granulocyter och makrofager. Medelvärdet av de maximala koncentrationerna i perifera leukocyter, MAC-infektionerens centrum, var 140 µg/ml och förblev över 32 µg/ml under 60 timmar efter en peroral engångsdos på 1200 mg. Azitromycin passerar blodhjärnbarriären i ringa utsträckning.
Distribution
Distributionsvolymen är ca 30 l/kg.
Eliminering
Halveringstiden är 2-4 dagar i såväl plasma som vävnad. Metaboliseringen sker genom demetylering, hydroxylering samt genom hydrolys. Plasmaclearance är ca 600 ml/min. Den huvudsakliga eliminationen av azitromycin sker via levern. Höga koncentrationer av ometaboliserad substans har återfunnits i gallan tillsammans med ett flertal mikrobiologiskt inaktiva metaboliter. Cirka 12% av en intravenöst given dos utsöndras oförändrad i urinen inom 3 dagar efter administreringen, huvuddelen därav under det första dygnet.
Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper
Azitromycins farmakokinetik hos försökspersoner med GFR 10‑80 ml/min påverkades inte efter en oral engångsdos av 1 g azitromycin med omedelbar frisättning. I samma studie observerades statistiskt signifikanta skillnader i AUC0-120 (11,7 µg × h/ml versus 8,8 µg × h/ml), Cmax (1,6 µg/ml versus 1,0 µg/ml) och i CLr (0,2 ml/min/kg versus 2,3 ml/min/kg) mellan gruppen med GFR <10 ml/min och gruppen med GFR >80 ml/min.
Farmakokinetiken har inte visats vara förändrad vid mild till måttligt nedsatt leverfunktion.
Prekliniska uppgifter
I djurstudier noterades fosfolipidos efter intravenös administrering av doser motsvarande AUC nivåer upp till 4 gånger högre den förväntade kliniska nivån. Reversibel fosfolipidos noterades likaså i studier med oral administrering vid doser motsvarande koncentrationer upp till 40 gånger högre än den förväntade kliniska nivån. Det finns inga belägg för att dessa fynd har någon relevans för människa vid normal användning. Övriga prekliniska studier med avseende på säkerhetsfarmakologi, allmäntoxikologi och reproduktionstoxikologi visade inte på några skadliga effekter relevanta för människa som inte redan beaktats i andra delar av produktresumén. Azitromycin var negativt i tester för gentoxisk potential.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
En tablett innehåller azitromycindihydrat motsvarande 250 mg respektive 500 mg vattenfritt azitromycin.
Hjälpämne med känd effekt
Laktos.
Förteckning över hjälpämnen
Pregelatiniserad stärkelse
Vattenfritt kalciumvätefosfat
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat
Vattenfri laktos
Hypromellos
Triacetin
Kroskarmellosnatrium
Titandioxid (färgämne E 171).
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan
Azitromycin (vattenfri)
Miljörisk:
Användning av azitromycin (vattenfri) har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Azitromycin (vattenfri) bryts ned i miljön.
Bioackumulering:
Azitromycin (vattenfri) har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Physical properties
Solubility at pH 7: 5 430 000 µg/L4
pKa: 8.13 for the azalide ring and 9.82 for the desosamine nitrogen5
Vapor pressure: < 1 x 10-7 mmHg
Molecular weight: 785 Da
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10-6*A(100-R)
PEC = 0.0095 μg/L
Where:
A = |
69.34 kg (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA)3. |
R = |
0 % removal rate (worst-case scenario) |
P = |
number of inhabitants in Sweden = 10 * 106 |
V (L/day) = |
wastewater volume per capita and day = 200 (ECHA default)1 |
D = |
factor for wastewater dilution by surface water flow = 10 (ECHA default)1 |
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
Microbial growth inhibition (guideline FDA 4.02)6
Aspergillus niger minimal inhibitory concentration = >1000 000 μg/L
Trichoderma viride minimal inhibitory concentration = >1000 000 μg/L
Clostridium perfringens minimal inhibitory concentration = 2 000 μg/L
Bacillus subtilis minimal inhibitory concentration = 2 000 μg/L
Nostoc sp. minimal inhibitory concentration = 400 μg/L
Activated sludge microorgansims (guideline OECD 209)7
EC10 (respiration inhibition) = 1890 μg/L
EC50 (respiration inhibition) = 269 000 μg/L
Green alga (Pseudokirchneriella subcapitata) (guideline OECD 201)8
NOEC 72 h (growth rate, acute toxicity) = 1.8 μg/L
EC50 72 h (growth rate, acute toxicity) = 8.4 μg/L
Blue-green alga (Microcystis aeruginosa) (guideline OECD 201)9
NOEC 72 h (growth rate, acute toxicity) = 0.19 μg/L
EC50 72 h (growth rate, acute toxicity) = 1.8 μg/L
NOEC 96 h (cell density, acute toxicity) = 0.19 μg/L
EC50 96 h (cell density, acute toxicity) = 0.68 μg/L
Daphnids (Daphnia magna) (guideline OECD 202)10
NOEC 48 hours (immobilization, acute toxicity) = 19 000 μg/L
EC50 48 hours (immobilization, acute toxicity) = 120 000 μg/L
Daphnids (Ceriodaphnia dubia) (guideline EPA 1002.0)11
NOEC 7 days (reproduction, chronic toxicity) = 4.4 μg/L
LOEC 7 days (reproduction, chronic toxicity) = 15 μg/L
EC50 7 days (survival, chronic toxicity) = >1400 μg/L
Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) (guideline OECD 203)12
NOEC 96 hours (mortality, acute toxicity) = 84 000 μg/L
LC50 96 hours (mortality, acute toxicity) = > 84 000 μg/L
Fathead Minnow (Pimephales promelas) (guideline OECD 210)13
NOEC 32 days (early life stage, chronic toxicity) = 4600 μg/L
LOEC 32 days (early life stage, chronic toxicity) = >4600 μg/L
Based on the lowest NOEC for the species Microcystis aeruginosa and using the assessment factor2 of 10, the PNEC is calculated to 0.19/10 = 0.019 µg/L.
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.0095/0.019 = 0.50, i.e. PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase ”Use of azithromycin has been considered to result in low environmental risk.”
Adsorption (guideline OECD 106)14
Solid |
Kd (L/Kg) |
Koc (L/Kg) |
Activated sludge (dewatered cationic polymer) |
14.5-29.1 |
55.8-112 |
Activated sludge (not dewatered cationic polymer) |
59.6-59.8 |
378-379 |
2.7% organic matter soil (California clay) – Aqueous phase 0.01 M CaCl2 |
948 |
59 600 |
2.7% organic matter soil (California clay) – Aqueous phase distilled, deionized water |
585 |
36 800 |
2.7% organic matter soil (Kansas silt loam) – Aqueous phase 0.01 M CaCl2 |
660 |
41 500 |
2.7% organic matter soil (Kansas silt loam) – Aqueous phase distilled, deionized water |
362 |
22 800 |
1.9% organic matter soil (Texas silt loam) – Aqueous phase 0.01 M CaCl2 |
526 |
47 100 |
1.9% organic matter soil (Texas silt loam) – Aqueous phase distilled, deionized water |
444 |
39 600 |
HOM = high organic matter, LOM = low organic matter
Degradation
Biotic degradation
Ready degradability (guideline OECD 301D)7
18.8% degradation after 28 days. Azithromycin is therefore considered to be not readily biodegradable.
Water-sediment transformation simulation (guideline OECD 308)14
Length of study: 102 days
High organic sediment system: Turkey creek
Low organic sediment system: Choptank river
Sediment extraction solvent: Acetonitrile
Supplemental extraction solvents: Methyl alcohol and 10% methyl alcohol : 90% dichloromethane (v/v)
The results from the study are shown in the table below.
Data on day 102 at 20 °C |
Turkey Creek |
Choptank River |
|
Total system |
|||
Half-life (days) |
20.8 |
22.0 |
|
Total 14CO2 (% of AR) |
0.5 |
0.3 |
|
Aerobic Water Layer |
|||
Extractables (% of AR) |
4.8 |
5.1 |
|
Sediment Layer |
|||
Bound/NER (% of AR) |
91.7 |
82.8 |
|
Extractables (% of AR) |
2.6 |
6.5 |
ND = not detected, NER = non-extractable residues, AR = applied radioactivity
Justification of chosen degradation phrase
The DT50 value (water-sediment transformation simulation, OECD 308) was calculated to 22 days, corresponding to the degradation phrase ”Azithromycin is degraded in the environment.”
Bioaccumulation
Partitioning coefficient (guideline OECD 107)15
pH |
Log Kow |
5 |
0.14 |
7 |
0.48 |
9 |
1.56 |
Justification of chosen bioaccumulation phrase
Since log Dow < 4 at pH 7, azithromycin has low potential for bioaccumulation.
References
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2016 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R16.
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R10.
-
IQVIA KG Consumption 2020 report.
-
Study report 2438.6151: Azithromycin – Determination of the Water Solubility Following FDA TAD 3.01. August 1991.
-
Study report 2438.6153: Azithromycin – Determination f the Dissociation Constant Following FDA TAD 3.04. September 1991
-
Study report 2438.6155: Azithromycin – Determination of microbial growth inhibition. FDA TAD 4.02. July 1991.
-
Study report 2438.6159: Azithromycin – Ready biodegradability by the closed bottle method. September 1991.
-
Study report 2438.6338: Azithromycin (CP-62,993-3) – Acute toxicity to the freshwater green alga (Pseudokirchneriella subcapitata). Aug 2004.
-
Study report 2438.6421: Azithromycin (CP-62,993-3) – Acute toxicity to the freshwater blue‑green alga, Microcystis aeruginosa. October 2005.
-
Study report 2438.6158.: Azithromycin – Acute toxicity to daphnids (Daphnia magna) under static conditions. July 1991.
-
Study report 2438.6419: Azithromycin (CP-62,993-3) – The life cycle toxicity test with daphnids, Ceriodaphnia dubia, under static renewl conditions. Aug 2004.
-
Study report 2438.6339: Azithromycin (CP-62,993-3) – Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) under static conditions. November 2002.
-
Study report 2438.6420: Azithromycin (CP-62,993-3) – Early life-stage toxicity test with fathead minnow (Pimephales promelas). August 2004.
-
Study report 2438.6154: Azithromycin – Determination of the sorption and desorption properties following FDA technical assistance document 3.08. August 1991.
-
Study report 260E-134: Azithromycin: Aerobic and anaerobic transformation in aquatic sediment systems. September 2005.
-
Study report 2468.6152: Azithromycin – Determination of the n-octanol/water partition coefficient following FDA technical assistance document 3.02. August 1991.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
3 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Egenskaper hos läkemedelsformen
Filmdragerad tablett
Vita, avlånga, 13,5 mm, märkta med ZTM 250 samt Pfizer-logo.