IMJUDO i kombination med durvalumab är indicerat för första linjens behandling av vuxna med avancerat eller icke-resektabelt hepatocellulärt karcinom (HCC).

IMJUDO i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi är indicerat för första linjens behandling av vuxna med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) utan sensibiliserande EGFR-mutationer eller ALK-positiva mutationer.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling måste påbörjas och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Rekommenderad dos av IMJUDO presenteras i tabell 1. IMJUDO administreras som intravenös infusion under 1 timme.

Tabell 1. Rekommenderad dos av IMJUDO

Indikation	Rekommenderad dos av IMJUDO	Varaktighet av behandlingen
Avancerad eller icke-resektabel HCC	IMJUDO 300 mga som en engångsdos administrerad i kombination med durvalumab 1500 mga i cykel 1 under dag 1, följt av durvalumab var fjärde vecka som monoterapi.	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Metastaserad NSCLC	Under platinakemoterapi: 75 mgb i kombination med durvalumab 1 500 mgb och platinabaserad kemoterapid var tredje vecka (med 21 dagars mellanrum) i 4 cykler (12 veckor). Efter platinakemoterapi: Durvalumab 1 500 mgd var 4:e vecka och histologibaserad underhållsbehandling med pemetrexedd,e var 4:e vecka. En femte dos av IMJUDO 75 mg f,g ska ges vid vecka 16 tillsammans med sjätte dosen av durvalumab.	Upp till maximalt 5 doser. Patienter kan få färre än fem doser av IMJUDO i kombination med durvalumab 1 500 mg och platinabaserad kemoterapi vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

^a HCC-patienter med en kroppsvikt på 40 kg eller lägre måste få viktbaserad dos IMJUDO, motsvarande IMJUDO 4 mg/kg tills vikten ökat till över 40 kg, detta gäller IMJUDO. För durvalumab måste patienter med en kroppsvikt på 30 kg eller lägre få viktbaserad dos durvalumab, motsvarande durvalumab 20 mg/kg tills vikten ökat till över 30 kg.

^b För IMJUDO; patienter med metastaserad NSCLC med en kroppsvikt på 34 kg eller lägre måste få viktbaserad dos, motsvarande IMJUDO 1 mg/kg tills vikten ökat till över 34 kg. För durvalumab; patienter med en kroppsvikt på 30 kg eller lägre måste få viktbaserad dos, motsvarande durvalumab 20 mg/kg tills vikten ökat till över 30 kg.

^c När IMJUDO administreras i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi, se produktresumén för durvalumab för information om dosering.

^d När IMJUDO administreras i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi, se produktresumén för nab-paklitaxel, gemcitabin, pemetrexed och karboplatin eller cisplatin för information om dosering.

^e Överväg underhållsadministrering av pemetrexed för patienter med icke-skvamösa tumörer som fick behandling med pemetrexed och karboplatin/cisplatin under stadiet med platinabaserad kemoterapi.

^f Vid dosfördröjning(ar) kan en femte dos av IMJUDO ges efter vecka 16 tillsammans med durvalumab.

^g Om patienter får färre än 4 cykler platinabaserad kemoterapi ska de återstående cyklerna av IMJUDO (upp till totalt 5) tillsammans med durvalumab ges under fasen efter platinakemoterapi.

Doseskalering eller -reduktion rekommenderas inte under behandling med IMJUDO i kombination med durvalumab. Behandlingsuppehåll eller utsättning kan krävas baserat på individens säkerhet och tolerans.

Riktlinjer för hantering av immunmedierade biverkningar beskrivs i tabell 2 (se avsnitt Varningar och försiktighet). Se även produktresumén för durvalumab.

Tabell 2. Behandlingsmodifieringar och behandlingsrekommendationer för IMJUDO i kombination med durvalumab

Biverkningar	Svårighetsgrada	Behandlingsmodifiering	Kortikosteroidbehandling såvida inget annat angettsb
Immunmedierad pneumonit/interstitiell lungsjukdom	Grad 2	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 3 eller 4	Sätt ut permanent
Immunmedierad hepatit	ALAT eller ASAT > 3 – ≤ 5 x ULN eller totalt bilirubin > 1,5 – ≤ 3 x ULN	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	ALAT eller ASAT > 5 – ≤ 10 x ULN	Uppehåll i doseringen av durvalumab och permanent utsättning av IMJUDO (i tillämpliga fall)
	Samtidig ALAT eller ASAT > 3 x ULN och totalt bilirubin > 2 x ULNd	Sätt ut permanent
	ALAT eller ASAT > 10 x ULN eller totalt bilirubin > 3 x ULN
Immunmedierad hepatit vid HCC (eller sekundärt tumörengagemang i levern med avvikande baslinjevärden)e	ALAT eller ASAT > 2,5 – ≤ 5 x baslinjevärde och ≤ 20 x ULN	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	ALAT eller ASAT > 5 – 7 x baslinjevärde och ≤ 20 x ULN eller samtidig ALAT eller ASAT 2,5 – 5 x baslinjevärde och ≤ 20 x ULN och totalt bilirubin > 1,5 – < 2 x ULNd	Uppehåll i doseringen av durvalumab och permanent utsättning av IMJUDO (i tillämpliga fall)
	ALAT eller ASAT > 7 x baslinjevärde eller > 20 x ULN beroende på vilket som inträffar först eller bilirubin > 3 x ULN	Sätt ut permanent
Immunmedierad kolit eller diarré	Grad 2	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 3 eller 4	Sätt ut permanent
Tarmperforation	ALLA GRADER	Sätt ut permanent	Konsultera omedelbart en kirurg om tarmperforation misstänks
Immunmedierad hypertyreoidism, tyreoidit	Grad 2–4	Doseringsuppehåll tills klinisk stabilitet uppnåtts	Symtombehandling
Immunmedierad hypotyreoidism	Grad 2–4	Inga förändringar	Sätt in tyreoideahormonersättning så som är kliniskt indicerat
Immunmedierad binjurebarksvikt, hypofysit/hypopituitarism	Grad 2–4	Doseringsuppehåll tills klinisk stabilitet uppnåtts	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning och hormonersättning så som är kliniskt indicerat
Immunmedierad diabetes mellitus typ 1	Grad 2–4	Inga förändringar	Sätt in behandling med insulin så som är kliniskt indicerat
Immunmedierad nefrit	Grad 2 med serumkreatinin > 1,5–3 x (ULN eller baslinje)	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 3 med serumkreatinin > 3 x baslinje eller > 3–6 x ULN; grad 4 med serumkreatinin > 6 x ULN	Sätt ut permanent
Immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid)	Grad 2 i > 1 vecka eller grad 3	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 4	Sätt ut permanent
Immunmedierad myokardit	Grad 2–4	Sätt ut permanent	Sätt in 2 till 4 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappningf
Immunmedierad myosit/polymyosit	Grad 2 eller 3	Doseringsuppehållc,g	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 4	Sätt ut permanent
Infusionsrelaterade reaktioner	Grad 1 eller 2	Avbryt eller sakta ned infusionshastigheten	Överväg eventuellt premedicinering för profylax av efterföljande infusionsreaktioner
	Grad 3 eller 4	Sätt ut permanent	Hantera allvarliga infusionsrelaterade reaktioner enligt institutionell standard, lämpliga riktlinjer för klinisk praxis och/eller samhällsriktlinjer
Immunmedierad myasthenia gravis	Grad 2–4	Sätt ut permanent	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad meningit	Grad 2	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 3 eller 4	Sätt ut permanent
Immunmedierad encefalit	Grad 2–4	Sätt ut permanent	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad Guillain-Barrés syndrom	Grad 2–4	Sätt ut permanent	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Övriga immunmedierade biverkningarh	Grad 2 eller 3	Doseringsuppehållc	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 4	Sätt ut permanent
Icke-immunmedierade biverkningar	Grad 2 och 3	Doseringsuppehåll tills ≤ grad 1 eller återgång till baslinjen
	Grad 4	Sätt ut permanent i

_{^a Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03. ALAT: alaninaminotransferas; ASAT: aspartataminotransferas; ULN: övre normalgräns.}

_{^b Efter förbättring till ≤ grad 1 ska nedtrappning av kortikosteroider inledas och fortsättas under minst en månad. Överväg att öka dosen av kortikosteroider och/eller använda ytterligare systemiska immunsuppressiva medel om det sker en försämring eller ingen förbättring.}

_{^c Efter doseringsuppehåll kan IMJUDO och/eller durvalumab återinsättas inom 12 veckor om biverkningarna har förbättrats till ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har reducerats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. IMJUDO och durvalumab ska sättas ut permanent för återkommande biverkningar av grad 3, när tillämpligt.}

_{^d För patienter med annan orsak, följ rekommendationerna för ASAT- eller ALAT-ökningar utan samtidiga bilirubinförhöjningar.}

_{^e Om ASAT och ALAT är lägre än eller lika med ULN vid baslinjen hos patienter med leverengagemang; gör ett uppehåll i doseringen eller sätt ut durvalumab permanent baserat på rekommendationer för hepatit utan leverengagemang.}

_{^f Om ingen förbättring sker inom 2 till 3 dagar trots kortikosteroider, ska ytterligare immunsuppressiv behandling inledas omedelbart. Efter utläkning (grad 0) ska nedtrappning av kortikosteroider inledas och fortsättas under minst en månad.}

_{^g Sätt ut IMJUDO och durvalumab permanent om biverkningen inte mildrats till ≤ grad 1 inom 30 dagar eller om det finns tecken på andningssvikt.}

_{^h Inkluderar immunologisk trombocytopeni, pankreatit, icke-infektiös cystit, immunmedierad artrit och uveit.}

_{ⁱ Med undantag av avvikelser i laboratorievärden av grad 4, då beslutet att sätta ut behandlingen ska baseras på kliniska tecken/symtom som förekommer i samband med dessa och på klinisk bedömning.}

Biverkningar som misstänks vara immunmedierade ska utvärderas adekvat för att bekräfta etiologi eller utesluta alternativa etiologier.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsade data från patienter som är 75 år eller äldre med metastaserad NSCLC (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av IMJUDO rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är alltför begränsade för att man ska kunna dra slutsatser om denna population (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av IMJUDO rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. IMJUDO har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för IMJUDO för barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts avseende HCC och NSCLC. Inga data finns tillgängliga. Utanför de godkända indikationerna för IMJUDO, har IMJUDO i kombination med durvalumab studerats hos barn i åldern 1–17 år med neuroblastom, solid tumör och sarkom, men inga slutsatser om att fördelarna med sådan användning överväger riskerna kunde dras från resultaten av studien. För närvarande tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik samt Farmakokinetik.

Administreringssätt

IMJUDO är avsett för intravenös användning. Det administreras som intravenös infusion efter spädning, under 1 timme (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

IMJUDO i kombination med durvalumab

När IMJUDO ges i kombination med durvalumab ges IMJUDO som en separat intravenös infusion före durvalumab samma dag. Se produktresumén för durvalumab för administreringsinformation.

IMJUDO i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi

När IMJUDO ges i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi, ges IMJUDO först, följt av durvalumab och sedan platinabaserad kemoterapi på doseringsdagen.

När IMJUDO ges som en femte dos i kombination med durvalumab och pemetrexed underhållsbehandling vid vecka 16 ges IMJUDO först, följt av durvalumab och sedan pemetrexed underhållsbehandling på doseringsdagen.

IMJUDO, durvalumab och platinabaserad kemoterapi administreras som separata intravenösa infusioner. IMJUDO och durvalumab ges under loppet av 1 timme vardera. För platinabaserad kemoterapi, se produktresumén för administreringsinformation. För underhållsbehandling med pemetrexed, se produktresumén för administreringsinformation. Separata infusionspåsar och filter ska användas för varje infusion.

Under cykel 1 ska IMJUDO ges först, följt av durvalumab med start cirka 1 timme (max 2 timmar) efter avslutad infusion av IMJUDO. Infusion av platinabaserad kemoterapi ska påbörjas cirka 1 timme (max 2 timmar) efter avslutad infusion av durvalumab. Om det inte finns några kliniskt signifikanta problem under cykel 1 kan efterföljande cykler av durvalumab enligt läkarens bedömning ges omedelbart efter IMJUDO och tidsperioden mellan avslutad infusion av durvalumab och påbörjad kemoterapi kan förkortas till 30 minuter.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Immunmedierad pneumonit

Immunmedierad pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, definierad som att användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på pneumonit. Misstänkt pneumonit ska bekräftas med röntgenavbildning och andra infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier uteslutas, och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad hepatit

Immunmedierad hepatit, definierad som att användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Nivåerna av alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas ska övervakas innan behandlingen sätts in och före varje efterföljande infusion. Utökad övervakning ska övervägas baserat på klinisk utvärdering. Immunmedierad hepatit ska behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad kolit

Immunmedierad kolit eller diarré, definierad som att användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Tarmperforation och tjocktarmsperforation rapporterades hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab. Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på kolit/diarré och tarmperforation och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierade endokrinopatier

Immunmedierad hypotyreoidism, hypertyreoidism och tyreoidit

Immunmedierad hypotyreoidism, hypertyreoidism och tyreoidit uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi, och hypotyreoidism kan förekomma till följd av hypertyreoidism (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende avvikande tyreoideafunktionstester före och regelbundet under behandling och såsom är indicerat baserat på klinisk utvärdering. Immunmedierad hypotyreoidism, hypertyreoidism och tyreoidit ska behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad binjurebarksvikt

Immunmedierad binjurebarksvikt uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende kliniska tecken och symtom på binjurebarksvikt. Vid symtomatisk binjurebarksvikt ska patienter behandlas såsom anges i avsnitt Dosering.

Immunmedierad diabetes mellitus typ 1

Immunmedierad diabetes mellitus typ 1, vilken först kan visa sig som diabetesketoacidos som kan vara dödlig om den inte upptäcks tidigt, uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende kliniska tecken och symtom på diabetes mellitus typ 1. Vid symtomatisk diabetes mellitus typ 1 ska patienter behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad hypofysit/hypopituitarism

Immunmedierad hypofysit eller hypopituitarism uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende kliniska tecken och symtom på hypofysit eller hypopituitarism. Vid symtomatisk hypofysit eller hypopituitarism ska patienter behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad nefrit

Immunmedierad nefrit, definierad som att användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende avvikande njurfunktionstester före och regelbundet under behandling och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierat hudutslag

Immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid), definierat som att användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Fall av Stevens–Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats hos patienter som behandlats med PD-1-hämmare och CTLA-4-hämmare. Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på hudutslag eller dermatit och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad myokardit

Immunmedierad myokardit, som kan vara dödlig, uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på immunmedierad myokardit och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad pankreatit

Immunmedierad pankreatit uppkom hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab och kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på immunmedierad pankreatit och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Övriga immunmedierade biverkningar

Med tanke på verkningsmekanismen hos tremelimumab i kombination med durvalumab kan andra potentiella immunmedierade biverkningar uppkomma. Följande immunrelaterade biverkningar har observerats hos patienter som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab eller med durvalumab och kemoterapi: myasthenia gravis, myosit, polymyosit, meningit, encefalit, Guillain‑Barrés syndrom, immunologisk trombocytopeni, icke-infektiös cystit, immunmedierad artrit och uveit (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom och behandlas enligt rekommendationerna som ges i avsnitt Dosering.

Infusionsrelaterade reaktioner

Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner. Svåra infusionsrelaterade reaktioner har rapporterats för patienter som fått tremelimumab i kombination med durvalumab (se avsnitt Biverkningar). Infusionsrelaterade reaktioner ska behandlas enligt rekommendationerna i avsnitt Dosering.

Sjukdomsspecifik försiktighetsåtgärd

Metastaserad NSCLC

Begränsade data finns tillgängliga från äldre patienter (≥ 75 år) som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Noggrant övervägande av den potentiella nyttan/risken med denna behandling för den enskilda patienten rekommenderas.

Patienter som exkluderats från kliniska studier

Avancerad eller icke-resektabel HCC

Patienter med följande exkluderades från kliniska studier: patienter med Child-Pugh B eller C leversjukdom, trombos i portavenens huvudstam, levertransplantation, okontrollerad hypertoni, tidigare eller nuvarande hjärnmetastaser, ryggmärgskompression, samtidig infektion av hepatit B-virus och hepatit C-virus, aktiv eller tidigare dokumenterad gastrointestinal blödning inom 12 månader, ascites som kräver icke‑farmakologisk intervention inom 6 månader, hepatisk encefalopati inom 12 månader före behandlingsstart, aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar. I avsaknad av data ska tremelimumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrant övervägande av den potentiella nyttan/risken för den enskilda patienten.

Metastaserad NSCLC

Patienter med följande exkluderades från kliniska studier: aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom; aktiva och/eller obehandlade hjärnmetastaser; immunbrist i anamnesen; administrering av systemisk immunsuppression inom 14 dagar före behandlingsstart med tremelimumab eller durvalumab, förutom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider (≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande); okontrollerad, samtidig sjukdom; aktiv tuberkulos eller hepatit B eller C eller hiv-infektion eller patienter som fått levande försvagat vaccin inom 30 dagar före eller efter behandlingsstart med tremelimumab eller durvalumab. I avsaknad av data ska tremelimumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrant övervägande av den potentiella nyttan/risken för den enskilda patienten.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Användningen av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före insättning av tremelimumab, förutom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider (≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande), rekommenderas inte, på grund av deras potentiella påverkan på den farmakodynamiska aktiviteten och effekten av tremelimumab. Systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel kan dock användas efter insättningen av tremelimumab, för att behandla immunrelaterade biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inga formella farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med tremelimumab. Eftersom de primära elimineringsvägarna för tremelimumab är proteinkatabolism via retikuloendoteliala systemet eller målmedierad disposition, förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner mellan tremelimumab i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi utvärderades i POSEIDON-studien och visade inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner mellan tremelimumab, durvalumab, nab-paklitaxel, gemcitabin, pemetrexed, karboplatin eller cisplatin vid samtidig behandling.

Fertila kvinnor/graviditetsprevention

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med tremelimumab och i minst 3 månader efter den sista dosen av tremelimumab.

Graviditet

Det saknas information om användning av tremelimumab hos gravida kvinnor. Baserat på dess verkningsmekanism och överföring av humant IgG2 via placentan, har tremelimumab potential att påverka graviditetens fortskridande och kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). IMJUDO rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod under behandling och i minst 3 månader efter den sista dosen.

Det finns ingen information om utsöndringen av tremelimumab i bröstmjölk, om absorptionen och om effekten på det ammade spädbarnet eller effekten på mjölkproduktionen. Det är känt att humant IgG2 utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandlingen med IMJUDO och under minst 3 månader efter den sista dosen.

Det finns inga data om potentiella effekter av tremelimumab på fertilitet hos människa eller djur. Mononukleär cellinfiltration i prostata och livmoder observerades dock i toxicitetsstudier med upprepad dosering (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska betydelsen av dessa fynd för fertilitet är okänd.

Tremelimumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

IMJUDO i kombination med durvalumab

Säkerheten för tremelimumab 300 mg som en engångsdos i kombination med durvalumab baseras på poolade data från 462 HCC-patienter (HCC-pool) från HIMALAYA-studien och en annan studie på HCC-patienter; studie 22. De vanligaste (> 10 %) biverkningarna var hudutslag (32,5 %), pruritus (25,5 %), diarré (25,3 %), buksmärta (19,7 %), förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (18,0 %), pyrexi (13,9 %), hypotyreoidism (13,0 %), hosta/produktiv hosta (10,8 %) och perifert ödem (10,4 %) (se tabell 3).

De vanligaste (> 3 %) allvarliga biverkningarna (NCI CTCAE grad ≥ 3) var förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (8,9 %), ökning av lipas (7,1 %), ökning av amylas (4,3 %) samt diarré (3,9 %).

De vanligaste (> 2 %) allvarliga biverkningarna var kolit (2,6 %), diarré (2,4 %) och pneumoni (2,2 %).

Frekvensen av utsättning av behandlingen på grund av biverkningar är 6,5 %. De vanligaste biverkningarna som leder till att behandlingen sätts ut var hepatit (1,5 %) och förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (1,3 %).

IMJUDO i kombination med durvalumab och kemoterapi

Säkerhetsprofilen för tremelimumab som ges i kombination med durvalumab och kemoterapi är baserad på data från 330 patienter med metastaserad NSCLC. De vanligaste (> 10 %) biverkningarna var anemi (49,7 %), illamående (41,5 %), neutropeni (41,2 %), trötthet (36,1 %), minskad aptit (28,2 %), hudutslag (25,8 %), trombocytopeni (24,5 %), diarré (21,5 %), leukopeni (19,4 %), förstoppning (19,1 %), kräkning (18,2 %), förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (17,6 %), pyrexi (16,1 %), övre luftvägsinfektioner (15,5 %), pneumoni (14,8 %), hypotyreoidism (13,3 %), artralgi (12,4 %), hosta/produktiv hosta (12,1 %) och pruritus (10,9 %).

De vanligaste (> 3 %) allvarliga biverkningarna (NCI CTCAE grad ≥ 3) var neutropeni (23,9 %), anemi (20,6 %), pneumoni (9,4 %), trombocytopeni (8,2 %), leukopeni (5,5 %), trötthet (5,2 %), ökat lipas (3,9 %) och ökat amylas (3,6 %).

De vanligaste (> 2 %) allvarliga biverkningarna var pneumoni (11,5 %), anemi (5,5 %), trombocytopeni (3 %), kolit (2,4 %), diarré (2,4 %), pyrexi (2,4 %) och febril neutropeni (2,1 %).

Tremelimumab sattes ut på grund av biverkningar hos 4,5 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen sattes ut var pneumoni (1,2 %) och kolit (0,9 %).

Tremelimumab avbröts på grund av biverkningar hos 40,6 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till doseringsavbrott var neutropeni (13,6 %), trombocytopeni (5,8 %), leukopeni (4,5 %), diarré (3,0 %), pneumoni (2,7 %), förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (2,4 %), trötthet (2,4 %), ökat lipas (2,4 %), kolit (2,1 %), hepatit (2,1 %) och hudutslag (2,1 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Om inte annat anges, listar tabell  3 incidensen av biverkningar hos patienter som behandlats med tremelimumab 300 mg i kombination med durvalumab i HCC-poolen med 462 patienter och IMJUDO i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi i POSEIDON-studien, i vilken 330 patienter behandlades med tremelimumab. I POSEIDON-studien exponerades patienterna för tremelimumab under en mediantid på 20 veckor.

Biverkningar listas enligt organsystemklass i MedDRA. Inom varje organsystemklass presenteras biverkningarna i fallande ordning efter frekvens. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.

Tabell 3. Biverkningar hos patienter som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab

	Tremelimumab 75 mg i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi			Tremelimumab 300 mg i kombination med durvalumab
	Alla grader (%)		Grad 3-4 (%)	Alla grader (%)		Grad 3-4 (%)
Infektioner och infestationer
Övre luftvägsinfektionera	Mycket vanliga	15,5	0,6	Vanliga	8,4	0
Pneumonib	Mycket vanliga	14,8	7,3	Vanliga	4,3	1,3
Influensa	Vanliga	3,3	0	Vanliga	2,2	0
Oral candidiasis	Vanliga	2,4	0,3	Mindre vanliga	0,6	0
Infektioner i dental och oral mjukvävnadc	Mindre vanliga	0,6	0,3	Vanliga	1,3	0
Blodet och lymfsystemet
Anemid	Mycket vanliga	49,7	20,6
Neutropenid,e	Mycket vanliga	41,2	23,9
Trombocytopenid,f	Mycket vanliga	24,5	8,2
Leukopenid,g	Mycket vanliga	19,4	5,5
Febril neutropenid	Vanliga	3,0	2,1
Pancytopenid	Vanliga	1,8	0,6
Immunologisk trombocytopeni	Mindre vanliga	0,3	0	Mindre vanligah	0,3	0
Endokrina systemet
Hypotyreoidismi	Mycket vanliga	13,3	0	Mycket vanliga	13.0	0
Hypertyreoidismj	Vanliga	6,7	0	Vanliga	9,5	0,2
Binjurebarksvikt	Vanliga	2,1	0,6	Vanliga	1,3	0,2
Hypopituitarism/ Hypofysit	Vanliga	1,5	0,3	Mindre vanliga	0,9	0
Tyreoiditk	Vanliga	1,2	0	Vanliga	1,7	0
Diabetes insipidus	Mindre vanliga	0,3	0,3	Sällsyntal	< 0,1	0
Typ 1 diabetes mellitus	Mindre vanliga	0,3	0,3	Mindre vanligal	0,3	< 0,1
Ögon
Uveit	Mindre vanliga	0,3	0	Sällsyntal	< 0,1	0
Metabolism och nutrition
Minskad aptitd	Mycket vanliga	28,2	1,5
Centrala och perifera nervsystemet
Perifer neuropatid,m	Vanliga	6,4	0
Encefalitn	Mindre vanliga	0,6	0,6	Sällsyntal	< 0,1	0
Myasthenia gravis	Sällsyntao	< 0,1	< 0,1	Mindre vanliga	0,4	0
Guillain-Barrés syndrom	Sällsyntap	< 0,1	0	Sällsyntap	< 0,1	0
Meningit	Sällsyntao	0,1	0	Mindre vanliga	0,2	0,2
Hjärtsjukdomar
Myokarditq	Mindre vanliga	0,3	0	Mindre vanliga	0,4	0
Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar
Hosta/produktiv hosta	Mycket vanliga	12,1	0	Mycket vanliga	10,8	0,2
Pneumonitr	Vanliga	4,2	1,2	Vanliga	2,4	0,2
Dysfoni	Vanliga	2,4	0	Mindre vanliga	0,9	0
Interstitiell lungsjukdom	Mindre vanliga	0,6	0	Mindre vanliga	0,2	0
Magtarmkanalen
Illamåended	Mycket vanliga	41,5	1,8
Diarré	Mycket vanliga	21,5	1,5	Mycket vanliga	25,3	3,9
Förstoppningd	Mycket vanliga	19,1	0
Kräkningard	Mycket vanliga	18,2	1,2
Stomatitd,s	Vanliga	9,7	0
Ökning av amylas	Vanligao	8,5	3,6	Vanliga	8,9	4,3
Buksmärtat	Vanliga	7,3	0	Mycket vanliga	19,7	2,2
Ökning av lipas	Vanligao	6,4	3,9	Vanliga	10,0	7,1
Kolitu	Vanliga	5,5	2,1	Vanliga	3,5	2,6
Pankreatitv	Vanliga	2,1	0,3	Vanliga	1,3	0,6
Tarmperforation	Sällsyntap	< 0,1	< 0,1	Sällsyntap	< 0,1	< 0,1
Tjocktarmsperforation	Mindre vanligap	0,1	< 0,1	Mindre vanligap	0,1	< 0,1
Lever och gallvägar
Förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferasw	Mycket vanliga	17,6	2,1	Mycket vanliga	18,0	8,9
Hepatitx	Vanliga	3,9	0,9	Vanliga	5,0	1,7
Sjukdomar i hud och subkutan vävnad
Alopecid	Mycket vanliga	10,0	0
Hudutslagy	Mycket vanliga	25,8	1,5	Mycket vanliga	32,5	3,0
Klåda	Mycket vanliga	10,9	0	Mycket vanliga	25,5	0
Dermatitz	Mindre vanliga	0,6	0	Vanliga	1,3	0
Nattliga svettningar	Mindre vanliga	0,6	0	Vanliga	1,3	0
Pemfigoid	Mindre vanliga	0,3	0,3	Mindre vanliga	0,2	0
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Artralgi	Mycket vanliga	12,4	0.3
Myalgi	Vanliga	4,2	0	Vanliga	3,5	0,2
Myosit	Mindre vanliga	0,3	0.3	Mindre vanliga	0,6	0,2
Polymyosit	Mindre vanliga	0,3	0.3	Mindre vanliga	0,2	0,2
Immunmedierad artrit	Mindre vanligao	0,2	0	Mindre vanliga	0,6	0
Njur- och urinvägssjukdomar
Ökat blodkreatinin	Vanliga	6,4	0.3	Vanliga	4,5	0,4
Dysuri	Vanliga	1,5	0	Vanliga	1,5	0
Nefritaa	Mindre vanliga	0,6	0	Mindre vanliga	0,6	0,4
Icke-infektiös cystit	Mindre vanliga	0,3	0	Sällsyntal	< 0,1	0
Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsställe
Trötthetd	Mycket vanliga	36,1	5.2
Pyrexi	Mycket vanliga	16,1	0	Mycket vanliga	13,9	0,2
Perifert ödembb	Vanliga	8,5	0	Mycket vanliga	10,4	0,4
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Infusionsrelaterad reaktioncc	Vanliga	3,9	0.3	Vanliga	1,3	0

^a Inkluderar laryngit, nasofaryngit, faryngit, rinit, sinusit, tonsillit, trakeobronkit och övre luftvägsinfektion.

^b Inkluderar pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni och bakteriell pneumoni.

^c Inkluderar periodontit, inflammation i pulpan, tandabscess och tandinfektion.

^d Biverkningen förknippas enbart med biverkningar av kemoterapi i POSEIDON-studien.

^e Inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^f Inkluderar minskat antal trombocyter och trombocytopeni.

^g Inkluderar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar.

^h Rapporterats i studier utanför HCC-poolen. Frekvensen baseras på POSEIDON-studien.

ⁱ Inkluderar förhöjt tyreoideastimulerande hormon i blodet, hypotyreoidism och immunmedierad hypotyreoidism.

^j Inkluderar minskat tyreoideastimulerande hormon i blodet samt hypertyreoidism.

^k Inkluderar autoimmun tyreoidit, immunmedierad tyreoidit, tyreoidit och subakut tyreoidit.

^l Rapporterats i studier utanför HCC-poolen. Frekvensen baseras på poolade data från patienter som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab.

^m Inkluderar perifer neuropati, parestesi och perifer sensorisk neuropati.

ⁿ Inkluderar encefalit och autoimmun encefalit.

^o Rapporterats i studier utanför POSEIDON-studien. Frekvensen baseras på poolade data från patienter som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab.

^p Rapporterats i studier utanför POSEIDON-studien och HCC-poolen. Frekvensen baseras på poolade data från patienter som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab.

^q Inkluderar autoimmun myokardit.

^r Inkluderar immunmedierad pneumonit och pneumonit.

^s Inkluderar mukosal inflammation och stomatit.

^t Inkluderar buksmärta, smärta i nedre delen av buken, smärta i övre delen av buken och flanksmärta.

^u Inkluderar kolit, enterit och enterokolit.

^v Inkluderar autoimmun pankreatit, pankreatit och akut pankreatit.

^w Inkluderar förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda leverenzymer och förhöjda transaminaser.

^x Inkluderar autoimmun hepatit, hepatit, hepatocellulär skada, levertoxicitet, akut hepatit och immunmedierad hepatit.

^y Inkluderar eksem, erytem, hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag, pruritiskt hudutslag och pustulärt hudutslag.

^z Inkluderar dermatit och immunmedierad dermatit.

^aa Inkluderar autoimmun nefrit och immunmedierad nefrit.

^bb Inkluderar perifert ödem och perifer svullnad.

^cc Inkluderar infusionsrelaterad reaktion och urtikaria.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Tremelimumab är förknippat med immunmedierade biverkningar. De flesta av dessa, inklusive allvarliga reaktioner, försvann efter insättning av lämplig medicinsk behandling eller utsättning av tremelimumab. Data för följande immunmedierade biverkningar är baserade på 2 280 patienter från nio studier avseende flera olika typer av tumörer som fick tremelimumab 75 mg var fjärde vecka eller 1 mg/kg var fjärde vecka i kombination med durvalumab 1 500 mg var fjärde vecka, 20 mg/kg var fjärde vecka eller 10 mg/kg varannan vecka. Detta kombinerade dataset inkluderar inte POSEIDON-studien (och patienter som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi). Detaljer för de signifikanta biverkningarna för tremelimumab i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi presenteras om kliniskt relevanta skillnader noterades i jämförelse med tremelimumab i kombination med durvalumab.

Nedanstående data återspeglar också information om signifikanta biverkningar av tremelimumab 300 mg i kombination med durvalumab i HCC-poolen (n = 462).

Riktlinjerna för behandling av dessa biverkningar beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet.

Immunmedierad pneumonit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad pneumonit hos 86 (3,8 %) patienter, inklusive grad 3 hos 30 (1,3 %) patienter, grad 4 hos 1 (< 0,1 %) patient och grad 5 (med dödlig utgång) hos 7 (0,3 %) patienter. Mediantiden för debut var 57 dagar (intervall: 8 – 912 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 79 av de 86 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Sju patienter fick också andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 39 patienter. Utläkning inträffade hos 51 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad pneumonit hos 6 (1,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (0,2 %) patient och grad 5 (med dödlig utgång) hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 29 dagar (intervall: 5–774 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 5 av de 6 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). En patient fick även andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 2 patienter. Utläkning skedde hos 3 patienter.

Immunmedierad hepatit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad hepatit hos 80 (3,5 %) patienter, inklusive grad 3 hos 48 (2,1 %) patienter, grad 4 hos 8 (0,4 %) patienter och grad 5 (med dödlig utgång) hos 2 (< 0,1 %) patienter. Mediantiden för debut var 36 dagar (intervall: 1 – 533 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 68 av de 80 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Åtta patienter fick även andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 27 patienter. Utläkning inträffade hos 47 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hepatit hos 34 (7,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 20 (4,3 %) patienter, grad 4 hos 1 (0,2 %) patient och grad 5 (med dödlig utgång) hos 3 (0,6 %) patienter. Mediantiden för debut var 29 dagar (intervall: 13–313 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 32 av de 34 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Nio patienter fick även andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 10 patienter. Utläkning skedde hos 13 patienter.

Immunmedierad kolit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad kolit eller diarré hos 167 (7,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 76 (3,3 %) patienter och grad 4 hos 3 (0,1 %) patienter. Mediantiden för debut var 57 dagar (intervall: 3 – 906 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 151 av de 167 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tjugotvå patienter fick också andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 54 patienter. Utläkning inträffade hos 141 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad kolit eller diarré hos 31 (6,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 17 (3,7 %) patienter. Mediantiden för debut var 23 dagar (intervall: 2–479 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 28 av de 31 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Fyra patienter fick även andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 5 patienter. Utläkning skedde hos 29 patienter.

Tarmperforation observerades hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab (sällsynt) i studier utanför HCC-poolen.

Immunmedierade endokrinopatier

Immunmedierad hypotyreoidism

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad hypotyreoidism hos 209 (9,2 %) patienter, inklusive grad 3 hos 6 (0,3 %) patienter. Mediantiden för debut var 85 dagar (intervall: 1 – 624 dagar). Tretton patienter fick systemiska kortikosteroider och 8 av dessa 13 fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 3 patienter. Utläkning inträffade hos 52 patienter. Immunmedierad hypotyreoidism föregicks av immunmedierad hypertyreoidism hos 25 patienter eller immunmedierad tyreoidit hos 2 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hypotyreoidism hos 46 (10,0 %) patienter. Mediantiden för debut var 85 dagar (intervall: 26–763 dagar). En patient fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Alla patienter behövde annan behandling, inklusive hormonersättningsbehandling. Utläkning skedde hos 6 patienter. Immunmedierad hypotyreoidism föregicks av immunmedierad hypertyreoidism hos 4 patienter.

Immunmedierad hypertyreoidism

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad hypertyreoidism hos 62 (2,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 5 (0,2 %) patienter. Mediantiden för debut var 33 dagar (intervall: 4 – 176 dagar). Arton patienter fick systemiska kortikosteroider och 11 av de 18 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Femtiotre patienter behövde annan behandling (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, perklorat, kalciumkanalblockerare eller betablockerare), en patient avbröt behandlingen på grund av hypertyreoidism. Utläkning inträffade hos 47 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hypertyreoidism hos 21 (4,5 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 30 dagar (intervall: 13–60 dagar). Fyra patienter fick systemiska kortikosteroider och alla 4 patienter fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tjugo patienter behövde annan behandling (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, perklorat, kalciumkanalblockerare eller betablockerare). En patient avbröt behandlingen på grund av hypertyreoidism. Utläkning skedde hos 17 patienter.

Immunmedierad tyreoidit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad tyreoidit hos 15 (0,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden för debut var 57 dagar (intervall: 22 – 141 dagar). Fem patienter fick systemiska kortikosteroider och 2 av de 5 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tretton patienter behövde annan behandling inklusive hormonersättningsbehandling, tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, perklorat, kalciumkanalblockerare eller betablockerare. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av immunmedierad tyreoidit. Utläkning inträffade hos 5 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad tyreoidit hos 6 (1,3 %) patienter. Mediantiden för debut var 56 dagar (intervall: 7–84 dagar). Två patienter fick systemiska kortikosteroider och 1 av de 2 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Alla patienter behövde annan behandling, inklusive hormonersättningsbehandling. Utläkning skedde hos 2 patienter.

Immunmedierad binjurebarksvikt

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad binjurebarksvikt hos 33 (1,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 16 (0,7 %) patienter och grad 4 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden för debut var 105 dagar (intervall: 20–428 dagar). Trettiotvå patienter fick systemiska kortikosteroider och 10 av de 32 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos en patient. Utläkning inträffade hos 11 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad binjurebarksvikt hos 6 (1,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 64 dagar (intervall: 43–504 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 1 av de 6 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Utläkning skedde hos 2 patienter.

Immunmedierad diabetes mellitus typ 1

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad diabetes mellitus typ 1 hos 6 (0,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (< 0,1 %) patient och grad 4 hos 2 (< 0,1 %) patienter. Mediantiden för debut var 58 dagar (intervall: 7–220 dagar). Alla patienter behövde insulin. Behandlingen avbröts för 1 patient. Utläkning inträffade hos 1 patient.

Immunmedierad diabetes mellitus typ 1 observerades hos patienter som fick tremelimumab i kombination med durvalumab (mindre vanligt) i studier utanför HCC-poolen.

Immunmedierad hypofysit/hypopituitarism

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad hypofysit/hypopituitarism hos 16 (0,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 8 (0,4 %) patienter. Mediantiden för debut av biverkningarna var 123 dagar (intervall: 63–388 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 8 av de 16 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Fyra patienter behövde också endokrin behandling. Behandlingen avbröts hos 2 patienter. Utläkning inträffade hos 7 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hypofysit/hypopituitarism hos 5 (1,1 %) patienter. Mediantiden för debut av biverkningarna var 149 dagar (intervall: 27–242 dagar). Fyra patienter fick systemiska kortikosteroider och 1 av de 4 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tre patienter behövde också endokrin behandling. Utläkning skedde hos 2 patienter.

Immunmedierad nefrit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierad nefrit hos 9 (0,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden för debut var 79 dagar (intervall: 39–183 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 7 patienter fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 3 patienter. Utläkning inträffade hos 5 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad nefrit hos 4 (0,9 %) patienter, inklusive grad 3 hos 2 (0,4 %) patienter. Mediantiden för debut var 53 dagar (intervall: 26–242 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 3 av de 4 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 2 patienter. Utläkning skedde hos 3 patienter.

Immunmedierat hudutslag

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid) hos 112 (4,9 %) patienter, inklusive grad 3 hos 17 (0,7 %) patienter. Mediantiden för debut var 35 dagar (intervall: 1 – 778 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 57 av de 112 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 10 patienter. Utläkning inträffade hos 65 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid) hos 26 (5,6 %) patienter, inklusive grad 3 hos 9 (1,9 %) patienter och grad 4 hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 25 dagar (intervall: 2–933 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 14 av de 26 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). En patient fick andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 3 patienter. Utläkning skedde hos 19 patienter.

Infusionsrelaterade reaktioner

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med tremelimumab i kombination med durvalumab (n = 2280) förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 45 (2,0 %) patienter, inklusive grad 3 hos 2 (< 0,1 %) patienter. Det förekom inga händelser av grad 4 eller 5.

Laboratorieavvikelser

Hos patienter som behandlades med tremelimumab i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi i POSEIDON-studien (n = 330) förändrades graden av laboratorieavvikelsen till grad 3 eller 4 från baslinjen hos följande andel patienter: hos 6,2 % förhöjt alaninaminotransferas, hos 5,2 % förhöjt aspartataminotransferas, hos 4,0 % förhöjt blodkreatinin, hos 9,4 % förhöjt amylas och hos 13,6 % förhöjt lipas. Andelen patienter hos vilka förändringen av TSH från baslinjen var ≤ ULN till > ULN var 24,8 % och andelen patienter hos vilka förändringen av TSH från baslinjen var ≥ LLN till < LLN var 32,9 %.

Immunogenicitet

Som med alla terapeutiska proteiner finns det potential för immunogenicitet. Immunogeniciteten för tremelimumab är baserad på poolade data från 2075 patienter som behandlades med tremelimumab 75 mg eller 1 mg/kg och var utvärderingsbara avseende förekomst av anti-läkemedelsantikroppar (ADA). Tvåhundrafemtiotvå patienter (12,1 %) testade positivt för behandlingsutlösta ADA. Neutraliserande antikroppar (nAb) mot tremelimumab detekterades hos 10,0 % (208/2075) av patienterna. Förekomsten av ADA påverkade inte farmakokinetiken hos tremelimumab och hade ingen märkbar inverkan på säkerhet.

20 patienter (11,0 %) av de 182 patienter i HIMALAYA-studien som behandlades med tremelimumab 300 mg som en engångsdos i kombination med durvalumab och var utvärderingsbara avseende förekomst av ADA mot tremelimumab testade positivt för behandlingsutlösta ADA. Neutraliserande antikroppar (nAb) mot tremelimumab detekterades hos 4,4 % (8/182) av patienterna. Förekomsten av ADA hade ingen märkbar effekt på farmakokinetik eller säkerhet.

Av de 278 patienter som i POSEIDON-studien behandlades med tremelimumab 75 mg i kombination med durvalumab 1 500 mg var tredje vecka och platinabaserad kemoterapi, samt var utvärderingsbara avseende förekomst av ADA, testade 38 patienter (13,7 %) positivt för behandlingsutlösta ADA. Neutraliserande antikroppar (nAb) mot tremelimumab detekterades hos 11,2 % (31/278) av patienterna. Förekomsten av ADA hade ingen märkbar effekt på farmakokinetik eller säkerhet.

Äldre

Det finns begränsade data från HCC-patienter som är 75 år eller äldre.

I POSEIDON-studien på patienter som behandlats med tremelimumab i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi rapporterades några skillnader i säkerheten mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter. Säkerhetsdata från patienter som är 75 år eller äldre är begränsade till totalt 74 patienter. Frekvensen av allvarliga biverkningar och andelen patienter som avbröt någon studiebehandling på grund av biverkningar var högre hos 35 patienter i åldern 75 år eller äldre som behandlades med tremelimumab i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi (45,7 %, respektive 28,6 %) jämfört med 39 patienter i åldern 75 år eller äldre som fick enbart platinabaserad kemoterapi (35,9 %, respektive 20,5 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen information om överdosering av tremelimumab. I fall av överdosering ska patienter övervakas noga avseende tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling bör sättas in omedelbart.

Verkningsmekanism

Cytotoxiskt T-lymfocytassocierat antigen (CTLA-4) uttrycks primärt på ytan av T-lymfocyter. Interaktion mellan CTLA-4 och dess ligander, CD80 och CD86, begränsar effektor-T-cellsaktivering, genom ett antal potentiella mekanismer, men främst genom att begränsa co-stimulerande signalering genom CD28.

Tremelimumab är en selektiv, helt human IgG2-antikropp som blockerar CTLA-4-interaktion med CD80 och CD86, vilket ökar T-cellsaktiveringen och -proliferationen, vilket resulterar i ökad T-cellsdiversitet och ökad antitumöraktivitet.

Kombinationen av tremelimumab, en CTLA-4-hämmare, och durvalumab, en PD-L1-hämmare, resulterar i bättre antitumörsvar vid metastaserad icke-småcellig lungcancer och hepatocellulärt karcinom.

Klinisk effekt

HCC – HIMALAYA-studie

Effekten av IMJUDO 300 mg som en engångsdos i kombination med durvalumab utvärderades i HIMALAYA-studien, en randomiserad, öppen multicenterstudie på patienter med bekräftad icke-resektabel HCC som inte tidigare har fått systemisk behandling för HCC. Studien inkluderade patienter med levercancer av typen Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C eller B (ej lämplig för lokoregional behandling) och Child-Pugh klass A.

Studien exkluderade patienter med hjärnmetastaser eller anamnes på hjärnmetastaser, samtidig infektion av hepatit B-virus och hepatit C-virus; aktiv eller tidigare dokumenterad gastrointestinal (GI) blödning inom 12 månader; ascites som kräver icke-farmakologisk intervention inom 6 månader; leverencefalopati inom 12 månader före behandlingsstart; aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar.

Patienter med esofagusvaricer inkluderades, förutom patienter med aktiv eller tidigare dokumenterad gastrointestinal blödning inom 12 månader före studiestart.

Randomiseringen stratifierades enligt makrovaskulär invasion (MVI) (ja vs. nej), etiologi av leversjukdom (bekräftat hepatit B-virus vs. bekräftat hepatit C-virus vs. andra) och ECOG-funktionsstatus (0 vs. 1). I HIMALAYA-studien randomiserades 1 171 patienter (1:1:1) till att få:

• Durvalumab 1 500 mg var fjärde vecka

• IMJUDO 300 mg som en engångsdos + durvalumab 1 500 mg, följt av durvalumab 1 500 mg var fjärde vecka

• Sorafenib 400 mg två gånger dagligen

Tumörbedömningar gjordes var 8:e vecka under de första 12 månaderna och därefter var 12:e vecka. Överlevnadsbedömningar gjordes varje månad under de första 3 månaderna efter avslutad behandling och därefter varannan månad.

Det primära effektmåttet var total överlevnad (Overall Survival, OS) för jämförelse av IMJUDO 300 mg som en engångsdos i kombination med durvalumab jämfört med sorafenib. De sekundära effektmåtten inkluderade progressionsfri överlevnad (Progression-Free Survival, PFS), prövarbedömd objektiv svarsfrekvens (Objective Response Rate, ORR) och svarstid (Duration of Response, DoR) enligt RECIST v1.1.

Demografin och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var jämnt fördelade mellan studiearmarna. Demografin av den totala studiepopulationen vid baslinjen var följande: män (83,7 %), ålder < 65 år (50,4 %), vita (44,6 %), asiatiska (50,7 %), svarta eller afroamerikanska (1,7 %), övriga etniciteter (2,3 %), ECOG PS 0 (62,6 %), Child-Pugh-poäng klass A (99,5%), makrovaskulär invasion (25,2 %), extrahepatisk spridning (53,4 %), AFP vid baslinjen < 400 ng/ml (63,7 %), AFP vid baslinjen ≥ 400 ng/ml (34,5 %), viral etiologi; hepatit B (30,6%), hepatit C (27,2%), icke-infekterade (42,2%), utvärderbara PD-L1-data (86,3 %), PD-L1 TAP (Tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [analysen Ventana PD-L1 (SP263)].

Resultaten presenteras i tabell 4 och figur 1.

Tabell 4. Effektresultat för HIMALAYA- studien för IMJUDO 300 mg med durvalumab vs. sorafenib

	IMJUDO 300 mg + durvalumab (n = 393)	Sorafenib (n = 389)
Varaktighet av uppföljningen
Medianvaraktighet av uppföljningen (månader)a	33,2	32,2
OS
Antal dödsfall (%)	262 (66,7)	293 (75,3)
Median-OS (månader) (95% KI)	16,4 (14,2; 19,6)	13,8 (12,3; 16,1)
Riskkvot (95 % KI)	0,78 (0,66; 0,92)
p-värdeb	0,0035
PFS
Antal händelser (%)	335 (85,2)	327 (84,1)
Median-PFS (månader) (95% KI)	3,78 (3,68; 5,32)	4,07 (3,75; 5,49)
Riskkvot (95 % KI)	0,90 (0,77; 1,05)
ORR
ORR n (%)c	79 (20,1)	20 (5,1)
Komplett respons n (%)	12 (3,1)	0
Partiell respons n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)
DoR
Median-DoR (månader)	22,3	18,4

^a Beräknat med den omvända Kaplan-Meier-tekniken (med omvänd censurindikator).

^b Baserat på en Lan-DeMets alpha-spending-funktion med O’Brien-Fleming-gränser och det faktiska antalet observerade händelser, var gränsen för att deklarera statistisk signifikans för IMJUDO 300 mg + durvalumab jämfört med sorafenib 0,0398 (Lan och DeMets 1983).

^c Bekräftat komplett respons.

KI = konfidensintervall.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurva för OS

NSCLC – POSEIDON-studie

POSEIDON-studien var en studie som utformats med syfte att utvärdera effekten av durvalumab med eller utan IMJUDO i kombination med platinabaserad kemoterapi. POSEIDON var en randomiserad, öppen multicenterstudie på 1 013 patienter med metastaserad NSCLC utan sensibiliserande mutation i epidermala tillväxtfaktorreceptorer (EGFR) eller genomiska tumöravvikelser i anaplastisk lymfomkinas (ALK). Patienter med histologiskt eller cytologiskt dokumenterad metastaserad NSCLC var lämpliga att delta. Patienterna hade inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan systemisk behandling för metastaserad NSCLC. Före randomisering bekräftades PD‑L1-status hos patienternas tumörer genom testet Ventana PD-L1 (SP263). Patienterna hade en World Health Organisation (WHO)/East Cooperative Oncology Group (ECOG)-funktionsstatus på 0 eller 1 vid inskrivning i studien.

Patienter med följande exkluderades från studien: aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom; aktiva och/eller obehandlade hjärnmetastaser; immunbrist i anamnesen; administrering av systemisk immunsuppression inom 14 dagar före behandlingsstart med IMJUDO eller durvalumab, förutom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider; aktiv tuberkulos eller hepatit B eller C eller hivinfektion eller patienter som fått levande försvagat vaccin inom 30 dagar före eller efter behandlingsstart med IMJUDO och/eller durvalumab (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Randomisering stratifierades enligt PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (TC ≥ 50 % jämfört med TC < 50 %), sjukdomsstadium (stadium IVA jämfört med stadium IVB, enligt 8:e upplagan av American Joint Committee on Cancer), och histologi (icke-skvamös jämfört med skvamös).

Patienterna randomiserades 1:1:1 för att få:

• Arm 1: IMJUDO 75 mg med durvalumab 1 500 mg och platinabaserad kemoterapi var tredje vecka i 4 cykler, följt av durvalumab 1 500 mg var fjärde vecka som monoterapi. En femte dos av IMJUDO 75 mg gavs vid vecka 16 tillsammans med 6:e dosen av durvalumab.

• Arm 2: Durvalumab 1 500 mg och platinabaserad kemoterapi var tredje vecka i 4 cykler, följt av durvalumab 1 500 mg var fjärde vecka som monoterapi.

• Arm 3: Platinabaserad kemoterapi var tredje vecka i 4 cykler. Patienterna kunde få ytterligare 2 cykler (totalt 6 cykler efter randomisering) enligt klinisk indikation, efter prövarens bedömning.

Patienterna fick en av följande platinabaserade kemoterapiregimer: 

• Icke-skvamös NSCLC

  • Pemetrexed 500 mg/m² med karboplatin AUC 5–6 eller cisplatin 75 mg/m² var tredje vecka. Underhållsbehandling med pemetrexed kunde ges om det inte var kontraindicerat enligt prövaren.

• Skvamös NSCLC

  • Gemcitabin 1 000 eller 1 250 mg/m² på dag 1 och 8 med cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5–6 på dag 1 var tredje vecka.

• Icke-skvamös eller skvamös NSCLC

  • Nab-paklitaxel 100 mg/m² på dag 1, 8 och 15 med karboplatin AUC 5–6 på dag 1 var tredje vecka.

IMJUDO gavs i upp till maximalt 5 doser om det inte förelåg sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Durvalumab och histologibaserad underhållsbehandling med pemetrexed (i tillämpliga fall) fortsatte till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Tumörbedömningar utfördes vid vecka 6 och vecka 12 från randomiseringsdatumet och därefter var 8:e vecka till bekräftad objektiv sjukdomsprogression. Överlevnadsbedömningar gjordes varannan månad efter avslutad behandling.

Studiens två primära effektmått var progressionsfri överlevnad (progression-free survival, PFS) och total överlevnad (overall survival, OS) för durvalumab + platinabaserad kemoterapi (arm 2) jämfört med platinabaserad kemoterapi enbart (arm 3). De viktigaste sekundära effektmåtten för studien var PFS och OS för IMJUDO + durvalumab + platinabaserad kemoterapi (arm 1) och platinabaserad kemoterapi enbart (arm 3). De sekundära effektmåtten inkluderade objektiv svarsfrekvens (objective response rate, ORR) och svarstid (duration of response, DoR). PFS, ORR och DoR bedömdes med blindad oberoende central granskning (Blinded Independent Central Review, BICR) enligt RECIST v1.1.

Demografin och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var jämnt fördelade mellan studiearmarna. Baslinjedemografin för den totala studiepopulationen var följande: manliga (76,0 %), ålder ≥ 65 år (47,1 %), ålder ≥ 75 år (11,3 %) medianålder 64 år (intervall: 27 till 87 år), vita (55,9 %), asiater (34,6 %), svarta eller afroamerikaner (2,0 %), övriga (7,6 %), icke-latinamerikaner eller latino (84,2 %), rökare eller tidigare rökare (78,0 %), WHO/ECOG-funktionsstatus 0 (33,4 %), WHO/ECOG-funktionsstatus 1 (66,5 %). Sjukdomskarakteristika var följande: Stadium IVA (50,0 %), stadium IVB (49,6 %), histologiska subgrupper av skvamösa (36,9 %), icke-skvamösa (62,9 %), hjärnmetastaser (10,5 %) PD-L1-uttryck TC ≥ 50 % (28,8 %), PD-L1-uttryck TC < 50 % (71,1 %).

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad med IMJUDO + durvalumab + platinabaserad kemoterapi (arm 1) jämfört med enbart platinabaserad kemoterapi (arm 3). IMJUDO + durvalumab + platinabaserad kemoterapi visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS jämfört med enbart platinabaserad kemoterapi. Resultaten sammanfattas nedan.

Tabell 5. Effektresultat för POSEIDON-studien

	Arm 1: IMJUDO + durvalumab + platinabaserad kemoterapi (n = 338)	Arm 3: Platinabaserad kemoterapi (n = 337)
OSa
Antal dödsfall (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
Median-OS (månader)  (95 % KI)	14,0 (11,7; 16,1)	11,7 (10,5; 13,1)
Riskkvot (95 % KI) b	0,77 (0,650; 0,916)
p-värdec	0,00304
PFSa
Antal händelser (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
Median-PFS (månader)  (95 % KI)	6,2 (5,0; 6,5)	4,8 (4,6; 5,8)
Riskkvot (95 % KI) b	0,72 (0,600; 0,860)
p-värdec	0,00031
ORR n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Komplett respons n (%)	2 (0,6)	0
Partiell respons n (%)	128 (38,2)	81 (24,4)
Median DoR (månader) (95 % KI) d,e	9,5 (7,2; NR)	5,1 (4,4; 6,0)

^a Analys av PFS för data vid brytpunkten den 24 juli 2019 (uppföljningstid i median 10,15 månader). Analys av OS för data vid brytpunkten den 12 mars 2021 (uppföljningstid i median 34,86 månader). Gränserna för att förklara effekt (arm 1 jämfört med arm 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-sidig) fastställdes enligt en Lan-DeMets alpha-spending-funktion med O’Brien-Fleming-metod. PFS bedömdes med blindad oberoende central granskning (Blinded Independent Central Review, BICR) enligt RECIST v1.1.

^b Riskkvoter härleds med hjälp av en Cox pH-modell stratifierad efter PD-L1, histologi och sjukdomsstadium

^c 2-sidigt p-värde baserat på ett log-rank-test stratifierat enligt PD-L1, histologi och sjukdomsstadium.

^d Bekräftad Objektiv Respons.

^e Post-hoc-analys.

NR: Not Reached (ej uppnått), KI = konfidensintervall.

Figur 2. Kaplan-Meier-kurva för OS 

Antal riskpatienter
Månad
	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45
IMJUDO + durvalumab + platinabaserad kemoterapi
	338	298	256	217	183	159	137	120	109	95	88	64	41	20	9	0
Platinabaserad kemoterapi
	337	284	236	204	160	132	111	91	72	62	52	38	21	13	6	0

Figur 3. Kaplan-Meier-kurva för PFS

Antal riskpatienter
Månad
	0	3	6	9	12	15	18	21	24
IMJUDO + durvalumab + platinabaserad kemoterapi
	338	243	161	94	56	32	13	5	0
Platinabaserad kemoterapi
	337	219	121	43	23	12	3	2	0

I figur 4 sammanfattas effektresultaten av OS efter tumörens PD-L1-uttryck i förspecificerade subgruppsanalyser.

Figur 4. “Forest plot” för OS för PD-L1-uttryck för IMJUDO + durvalumab + platinabaserad kemoterapi jämfört med platinabaserad kemoterapi

Äldre

Totalt 75 patienter i åldern ≥ 75 år inkluderades i armen som fick IMJUDO i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi (n = 35) och armen som fick enbart platinabaserad kemoterapi (n = 40) i POSEIDON-studien. En explorativ riskvot på 1,05 (95 % KI: 0,64; 1,71) för OS observerades för IMJUDO i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi jämfört med platinabaserad kemoterapi inom denna subgrupp i studien. På grund av den explorativa karaktären av denna subgruppsanalys kan inga definitiva slutsatser dras, men försiktighet rekommenderas om denna behandling övervägs för äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för IMJUDO i kombination med durvalumab för barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Studie D419EC00001 var en öppen multicenterstudie med en dosbestämnings- och dosexpansionsfas för att utvärdera säkerheten, den preliminära effekten och farmakokinetiken av IMJUDO i kombination med durvalumab följt av durvalumab som monoterapi hos pediatriska patienter med avancerade, maligna, solida tumörer (förutom primära tumörer i centrala nervsystemet) som hade sjukdomsprogression och för vilka det inte finns någon standardbehandling. Studien inkluderade 50 pediatriska patienter från 1 till 17 år med primära tumörkategorier: neuroblastom, solid tumör och sarkom. Patienterna fick antingen IMJUDO 1 mg/kg i kombination med durvalumab 20 mg/kg eller durvalumab 30 mg/kg var fjärde vecka i 4 cykler följt av durvalumab som monoterapi var fjärde vecka. I dosbestämningsfasen fick patienterna durvalumab i en cykel före kombinationsbehandlingen med IMJUDO och durvalumab; 8 patienter i denna fas avslutade dock behandlingen innan de fick IMJUDO. Av de 50 patienter som inkluderades i studien fick därmed 42 patienter IMJUDO i kombination med durvalumab och 8 patienter enbart durvalumab. I dosexpansionsfasen rapporterades en ORR på 5,0 % (1/20 patienter) i analyssetet utvärderingsbart avseende svar. Inga nya säkerhetssignaler observerades relaterat till de kända säkerhetsprofilerna för IMJUDO och durvalumab hos vuxna. Se avsnitt Dosering för information om användning för pediatrisk population.

Farmakokinetiken för tremelimumab utvärderades både för tremelimumab som monoterapi, i kombination med durvalumab och i kombination med durvalumab och platinabaserad kemoterapi.

Farmakokinetiken (PK) för tremelimumab studerades hos patienter med doser från 75 mg till 750 mg eller 10 mg/kg administrerat intravenöst en gång var 4:e eller 12:e vecka som monoterapi, eller med en engångsdos på 300 mg. PK-exponeringen ökade dosproportionellt (linjär PK) vid doser ≥ 75 mg. Steady state uppnåddes vid cirka 12 veckor. Baserat på farmakokinetisk populationsanalys som innefattade patienter (n = 1605) som fick tremelimumab som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel i dosintervallet ≥ 75 mg (eller 1 mg/kg) var tredje eller fjärde vecka, var beräknad clearance (CL) för tremelimumab 0,309 l/dag och distributionsvolymen (Vd) 6,33 l. Den terminala halveringstiden var ungefär 14,2 dagar. De primära elimineringsvägarna för tremelimumab är proteinkatabolism via retikuloendoteliala systemet eller målmedierad disposition.

Särskilda populationer

Ålder (18–87 år), kroppsvikt (34–149 kg), kön, positivt status för anti-läkemedelsantikropp (ADA), albuminnivåer, LDH-nivåer, kreatininnivåer, tumörtyp, etnicitet eller ECOG/WHO-status hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för tremelimumab.

Nedsatt njurfunktion

Lindrigt (kreatininclearance (CrCL) 60 till 89 ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 till 59 ml/min) hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för tremelimumab. Effekten av gravt nedsatt njurfunktion (CrCL 15 till 29 ml/min) på farmakokinetiken för tremelimumab är okänd; det eventuella behovet av dosjustering kan inte fastställas. Eftersom IgG monoklonala antikroppar inte primärt utsöndras via njurarna förväntas dock inte en förändrad njurfunktion påverka exponering för tremelimumab.

Nedsatt leverfunktion

Lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin > 1,0 till 1,5 × ULN oavsett ASAT) och måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 till 3 x ULN oavsett ASAT) hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för tremelimumab. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 3,0 x ULN oavsett ASAT) på farmakokinetiken för tremelimumab är okänd; det eventuella behovet av dosjustering kan inte fastställas. Eftersom monoklonala antikroppar mot IgG inte primärt elimineras via levern förväntas inte en förändring av leverfunktionen påverka exponeringen för tremelimumab.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för tremelimumab i kombination med durvalumab utvärderades i en studie på 50 pediatriska patienter från 1 till 17 år (studie D419EC00001). Patienterna fick tremelimumab 1 mg/kg antingen i kombination med durvalumab 20 mg/kg eller i kombination med durvalumab 30 mg/kg var fjärde vecka i 4 cykler följt av durvalumab som monoterapi var fjärde vecka. Baserat på PK-populationsanalys var den systemiska exponeringen för tremelimumab hos pediatriska patienter ≥ 35 kg som fick tremelimumab 1 mg/kg var fjärde vecka liknande den hos vuxna som fick 1 mg/kg var fjärde vecka, medan exponeringen hos pediatriska patienter < 35 kg var lägre jämfört med vuxna.

Djurtoxikologi

I den långvariga 6-månadersstudien på cynomolgusapor associerades behandling med tremelimumab med dosrelaterad incidens vid ihållande diarré och hudutslag, sårskorpor och öppna sår, vilka var dosbegränsande. Dessa kliniska tecken var också förknippade med minskad aptit och kroppsvikt och svullna perifera lymfkörtlar. Histopatologiska fynd som korrelerade med de observerade kliniska tecknen inkluderade reversibel kronisk inflammation i cecum och kolon, och mononukleär cellinfiltration i hud och hyperplasi i lymfoida vävnader.

En dosberoende ökning av incidensen och svårighetsgraden av mononukleär cellinfiltration med eller utan mononukleär cellinflammation observerades i spottkörteln, bukspottkörteln (acinös), sköldkörteln, bisköldkörteln, binjurebarken, hjärtat, matstrupen, tungan, periportala leverområdet, skelettmuskulaturen, prostatan, livmodern, hypofysen, ögat (bindhinnan, yttre ögonmusklerna) och plexus choroideus i hjärnan. Ingen observerad-negativ effekt-nivå (NOAEL) konstaterades i denna studie på djur behandlade med den lägsta dosen på 5 mg/kg/vecka, men den mellersta dosen på 15 mg/kg/vecka ansågs vara den högsta icke-allvarligt toxiska dosen (HNSTD). Denna dos gav en exponeringsbaserad säkerhetsmarginal på 1,77–5,33 för kliniskt relevant exponering baserat på det kliniska doseringsschemat med antingen en engångsdos på 300 mg eller med 75 mg var tredje vecka.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Tremelimumabs karcinogena och genotoxiska potential har inte utvärderats.

Reproduktionstoxikologi

Mononukleär cellinfiltration i prostata och livmoder observerades i toxicitetsstudier med upprepad dosering. Eftersom fertilitetsstudier på djur inte har utförts med tremelimumab är relevansen av dessa fynd för fertilitet okänd. I reproduktionsstudier förknippades inte administrering av tremelimumab till dräktiga cynomolgusapor under organogenesen med maternell toxicitet eller effekter på graviditetsförluster, fostervikter eller yttre, viscerala skelettavvikelser eller vikter hos utvalda fosterorgan.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje milliliter av koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 20 mg tremelimumab.

En injektionsflaska med 1,25 ml koncentrat innehåller 25 mg tremelimumab.

En injektionsflaska med 15 ml koncentrat innehåller 300 mg tremelimumab.

Tremelimumab är en human monoklonal antikropp av typen IgG2a, riktad mot cytotoxiskt T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) och produceras i murina myelomceller med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Trehalosdihydrat

Dinatriumedetatdihydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Tremelimumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år vid 2 °C–8 °C.

Utspädd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har påvisats i upp till 28 dagar vid 2 °C till 8 °C och i upp till 48 timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C) från tidpunkten för beredningen. 

Ur mikrobiologisk synpunkt ska den beredda infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är lagringstiden och lagringsförhållanden före användning användarens ansvar och är normalt inte längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C eller 12 timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C), om inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Ingen mikrobiell tillväxt i den beredda infusionslösningen har påvisats i upp till 28 dagar vid 2 °C till 8 °C och i upp till 48 timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C) från tidpunkten för beredningen.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av lösning

IMJUDO tillhandahålls som en injektionsflaska för engångsbruk och innehåller inga konserveringsmedel, aseptisk teknik måste iakttas.

• Inspektera läkemedlet visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. IMJUDO är en klar till lätt opaliserande, färglös till svagt gul lösning. Kassera injektionsflaskan om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller synliga partiklar. Skaka inte injektionsflaskan.

• Dra upp den volym som krävs från injektionsflaskan(-flaskorna) med IMJUDO och överför till en droppåse som innehåller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning, eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionslösning. Blanda spädd lösning genom att vända påsen försiktigt. Den slutliga koncentrationen av den utspädda lösningen ska ligga mellan 0,1 mg/ml och 10 mg/ml. Lösningen får ej frysas eller skakas.

• Försiktighet måste iakttas för att säkerställa steriliteten hos den beredda lösningen.

• Dra inte upp läkemedel från injektionsflaskan mer än en gång.

• Kassera eventuell oanvänt läkemedel som är kvar i injektionsflaskan.

Administrering

• Administrera infusionslösningen intravenöst under loppet av 60 minuter genom en intravenös slang innehållande ett sterilt, lågproteinbindande inline-filter på 0,2 eller 0,22 mikrometer.

• Andra läkemedel får inte administreras samtidigt genom samma infusionsslang.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till svagt opaliserande, färglös till svagt gul lösning, fri eller praktiskt taget fri från synliga partiklar. Lösningen har ett pH på cirka 5,5 och en osmolalitet på cirka 285 mOsm/kg.