1 LÄKEMEDLETS NAMN

Azitromax 500 mg, pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 500 mg azitromycin (som dihydrat). Ger 100 mg/ml koncentrat efter rekonstitution. Koncentratet spädes ytterligare till 1 mg/ml eller 2 mg/ml.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 114 mg natrium per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till benvitt pulver.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Samhällsförvärvad pneumoni hos patienter för vilka initial intravenös terapi krävs och särskilt vid pneumoni orsakad av atypiska agens inkluderande Legionella pneumophila.

Azitromycin bör förbehållas patienter med penicillinöverkänslighet eller när penicillin är olämpligt av andra skäl.

Urogenitala infektioner såsom endometrit och salpingit orsakade av Chlamydia trachomatis eller gonococcer hos patienter för vilka initial intravenös terapi krävs.

Officiella riktlinjer för användning av antibiotika ska tas i beaktande.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Samhällsförvärvad pneumoni: 500 mg som intravenös infusion en gång dagligen i minst två dagar, följt av oralt azitromycin 500 mg i engångsdos dagligen för att avsluta en sammanlagt 7-10 dagars behandling.

Urogenitala infektioner såsom endometrit och salpingit: 500 mg som intravenös infusion en gång dagligen följt av oralt azitromycin 250 mg i engångsdos dagligen för att avsluta en sammanlagt 7 dagars behandling.

Genitala infektioner orsakade av Neisseria gonorrhoeae: Dessa infektioner bör behandlas av eller i samråd med specialist enligt lokala behandlingsrekommendationer. Antibiotikaval och dosregimer bör baseras på resistensmönstret för den orsakande patogenen.

Tidpunkten för övergång till oral behandling beslutas av läkare baserat på klinisk respons.

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Eftersom proarytmiska tillstånd kan förekomma hos äldre patienter rekommenderas särskild försiktighet på grund av risken för hjärtarytmi och torsades de pointes (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det krävs inte någon dosjustering för patienter med glomerulär filtrationshastighet (GFR) >10 ml/min. För patienter med GFR <10 ml/min är ingen initial dosjustering nödvändig, men dessa patienter bör övervakas med avseende på biverkningar (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Det krävs inte någon dosjustering för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Erfarenhet av säkerhet och effekt från behandling av infektioner hos barn saknas för azitromycin pulver till koncentrat till infusionsvätska.

Administreringssätt

Administreras som intravenös infusion under 3 timmar med en koncentration på 1 mg/ml eller i 1 timme med koncentrationen 2 mg/ml. Högre koncentrationer bör undvikas, då alla försökspersoner som fick infusionskoncentrationer över 2 mg/ml fick lokala reaktioner på infusionsstället.

Infusionstiden för azitromycin bör inte vara kortare än 60 minuter.

Azitromax ska inte ges som bolus- eller intramuskulär injektion.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot azitromycin, erytromycin eller, något annat makrolid- eller ketolidantibiotika. Överkänslighet  eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Sällsynta allvarliga allergiska reaktioner, inklusive angioödem med anafylaxi (sällan med dödlig utgång), hudreaktioner såsom akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (sällan med dödlig utgång) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats (se avsnitt 4.8). Några av dessa reaktioner resulterade i återkommande symtom och krävde en längre tid för observation och behandling.

Om patienten får en allergisk reaktion, ska användningen av läkemedlet avbrytas och lämplig behandling påbörjas. Läkare måste vara medvetna om att de allergiska symtomen kan återkomma när den symtomatiska behandlingen avslutas.

Levertoxicitet

Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för azitromycin bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom.

Fall av avvikande leverfunktion, hepatit (inklusive fulminant hepatit), levernekros och leversvikt (som i vissa fall har lett till döden) har rapporterats med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha haft tidigare leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel.

I händelse av tecken och symtom på leverdysfunktion, såsom snabb utveckling av asteni med gulsot, mörk urin, blödningsbenägenhet eller hepatisk encefalopati bör leverfunktionstester/undersökningar genomföras omedelbart. Azitromycinbehandling ska avbrytas om leverdysfunktion uppstått.

Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS)
Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS) har rapporterats hos nyfödda upp till en ålder av 42 dagar efter behandling med azitromycin. Föräldrar och vårdgivare bör informeras om att kontakta läkare om kräkning eller irritabilitet uppstår vid matning.

Njurinsufficiens

Hos patienter med GFR <10 ml/min har en 33 %-ig ökning observerats i systemisk exponering för azitromycin. Ingen dosjustering krävs, men övervakning bör ske hos dessa patienter med avseende på kända biverkningar orsakade av azitromycin.

Förlängt QT-intervall

Förlängd repolarisation och förlängt QT-intervall som medför risk för hjärtarytmi och torsades de pointes har rapporterats vid behandling med makrolider, inklusive azitromycin (se avsnitt 4.8).

Eftersom följande situationer kan leda till en ökad risk för kammararytmier (inklusive torsades de pointes) vilket i sin tur kan vara dödligt ska azitromycin användas med försiktighet till patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter) t.ex. patienter:

• med kongenital eller dokumenterad QT-förlängning

• som får samtidig behandling med andra aktiva substanser som förlänger QT-intervall, t.ex. antiarytmika av klass IA (kinidin och prokainamid) och klass III (dofetilid, amiodaron och sotalol), cisaprid, terfenadin, antipsykotika (t.ex. pimozid), antidepressiva medel (t.ex. citalopram) och fluorokinoloner (t.ex. moxifloxacin och levofloxacin)

• med elektrolytstörningar, särskilt vid hypokalemi och hypomagnesemi

• med kliniskt relevant bradykardi, hjärtarytmi och svår hjärtsvikt.

Ergotism

Hos patienter som får ergotaminderivat har ergotism rapporterats efter samtidig administrering av vissa makrolidantibiotika. Det finns inga data avseende en möjlig interaktion mellan ergotamin och azitromycin. På grund av en teoretisk risk för ergotism ska azitromycin och ergotaminderivat inte administreras samtidigt (se avsnitt 4.4).

Myastenia gravis

Försämring av symtom och debut av myastenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).

Superinfektioner

Liksom med andra antibiotika rekommenderas uppföljning med tanke på tecken på superinfektion med icke-känsliga mikroorganismer, inklusive svamp.

Diarré orsakad av Clostridium difficile

Diarré/pseudomembranös kolit orsakad av Clostridium difficile (CDAD) kan förekomma vid användning av nästan alla antibakteriella medel inklusive azitromycin och kan variera i svårhetsgrad från mild diarré till dödlig kolit (se avsnitt 4.8). Behandling med antibakteriella medel påverkar den normala floran i kolon, vilket kan leda till överväxt av C. difficile. C. difficile bildar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomst av CDAD. Hypertoxinbildande stammar av C. difficile orsakar ökad morbiditet och mortalitet eftersom dessa infektioner kan vara behandlingsresistenta mot antimikrobiell behandling och kan kräva kolektomi. Patienter med diarré ska därför följas noggrant med avseende på CDAD. Noggrann medicinsk anamnes är nödvändig eftersom CDAD har rapporterats inträffa flera veckor efter administrering med antibakteriella medel. Om CDAD misstänks eller bekräftas bör om möjligt pågående azitromycinbehandling sättas ut.

Azitromycin avsedd för injektion ska rekonstitueras och spädas enligt anvisningar och administreras som en intravenös infusion under inte mindre än 60 minuter. Administrera inte som en intravenös bolus eller en intramuskulär injektion. (se avsnitt 4.2 och avsnitt 6.6).

Information om hjälpämnen

Natrium

Detta läkemedel innehåller 4,96 mmol (114 mg) natrium. Detta bör per injektionsflaska, motsvarande 5,7 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel kan spädas med lösningar som innehåller natrium (se avsnitt 6.6) och det ska beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kosti förhållande till den totala natriumhalten från alla källor som ges till patienten.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Försiktighet ska iakttagas när azitromycin ges till patienter som behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.4)

Hjärtats elektrofysiologi

Förlängning av QTc-intervallet studerades i en randomiserad, placebokontrollerad parallell studie bland 116 friska frivilliga försökspersoner som fick antingen klorokin (1000 mg) i monoterapi eller i kombination med azitromycin (500 mg, 1000 mg och 1500 mg en gång dagligen). Samtidig administrering av azitromycin ökade QTc-intervallet på ett dos- och koncentrationsberoende sätt. Jämfört med klorokin i monoterapi sågs maximala genomsnittliga (95 % konfidensintervall) ökningar i QTcF med 5 (10) ms, 7 (12) ms och 9 (14) ms vid samtidig behandling med 500 mg, 1000 mg respektive 1500 mg azitromycin.

Farmakokinetiska interaktioner

Effekter av andra läkemedel på Azitromax

Nelfinavir: Samtidig administrering av 1200 mg azitromycin och steady state nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i en 16 %-ig genomsnittlig minskning av AUC för nelfinavir, en ökning med ca 113 % av AUC för azitromycin, och en ökning av C_max med 136 %. Dosjustering är ej nödvändig, men skärpt uppmärksamhet på kända biverkningar för azitromycin bör övervägas.

Antacida: I en farmakokinetisk studie som undersökte effekterna av samtidig administrering av antacida med azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten, även om maximala serumkoncentrationer minskade med cirka 25 %. Patienter som behandlas med både oralt Azitromax och antacida ska inte ta läkemedlen vid samma tillfälle. Administrering av oralt antacidum förväntas inte ha någon effekt på dispositionen av intravenöst azitromycin.

Rifabutin: Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkar inte serumkoncentrationen för någon av substanserna.

Neutropeni har observerats vid samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Fastän neutropeni har rapporterats vid användning av rifabutin har inget orsakssamband med samtidig kombinationsbehandling med azitromycin fastställts (se avsnitt 4.8).

Effekter av Azitromax på andra läkemedel

Warfarin: I en farmakokinetisk interaktionsstudie ändrade azitromycin inte den antikoagulerande effekten av en 15 mg engångsdos av warfarin administrerat till friska frivilliga. En förstärkt antikoagulationseffekt har observerats efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Trots att inget orsakssamband har fastställts bör noggrann kontroll av protrombintiden övervägas.

Zidovudin: Engångsdoser på 1000 mg och upprepade doser på 600 mg eller 1200 mg av azitromycin hade liten effekt på farmakokinetiken i plasma eller urinutsöndringen av zidovudin och dess glukuronid. Vid administrering av azitromycin ökade däremot koncentrationen av de aktiva, fosforylerade metaboliterna av zidovudin i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska signifikansen av detta är oklar.

Azitromycin hämmar transportproteinet P-glykoprotein (P-pg) och man kan inte utesluta en interaktion i mage/tarm med läkemedel som är P-gp substrat, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer, varför försiktighet uppmanas vid kombination av läkemedel som är P-pg substrat med snävt terapeutiskt fönster (t.ex. digoxin och dabigatran).

Digoxin och kolkicin: Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-gp-substrat som t.ex. digoxin och kolkicin, har rapporterats resultera i ökade serumkoncentrationer av P-gp-substratet. Den bakomliggande mekanismen är troligen att azitromycin hämmar P-gp. Om azitromycin och P-gp-substrat såsom digoxin administreras samtidigt måste risken för förhöjd koncentration av digoxin i serum beaktas. Klinisk uppföljning är nödvändig. Monitorering av digoxinkoncentration i serum rekommenderas när patienter behandlas med azitromycin och efter avslutad behandling med azitromycin. 

Även om azitromycin inte förefaller hämma enzymet CYP3A4 kan en möjlig hämning av detta enzym inte helt uteslutas, varför försiktighet anmodas vid kombination med ciklosporin, terfenadin, ergot alkaloider, cisaprid, pimozid, kinidin och astemizol samt andra läkemedel med snävt terapeutiskt fönster vars metabolism katalyseras av CYP3A4.

Azitromycin interagerar inte nämnvärt med leverns cytokrom P-450 systemet och anses inte ge samma farmakokinetiska läkemedelsinteraktion som erytromycin eller andra makrolider. Inducering av cytokrom P-450 eller inaktivering via metaboliters bindning till cytokrom sker ej med azitromycin.

Ciklosporin: I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga administrerades en 500 mg/dag oral dos azitromycin under 3 dagar följt av en 10 mg/kg oral engångsdos ciklosporin. Resultatet blev en signifikant höjning av ciklosporins C_max och AUC_0-5. Samtidig administrering bör därför övervägas noggrant. Vid samtidig ciklosporinbehandling rekommenderas plasmakoncentrations bestämning och eventuell dosjustering av ciclosporin vid in- och utsättning av azitromycin.

Terfenadin: I interaktionsstudier med azitromycin och terfenadin sågs ingen signifikant effekt av azitromycin på farmakokinetiken för terfenadin. Ett fåtal fall har rapporterats där risken för en sådan interaktion ej helt kunnat uteslutas men några bevis föreligger inte.

Ergotaminderivat: Makrolidantibiotika kan interagera med ergotaminderivat och leda till ergotism. Det finns ingen dokumentation om interaktion mellan

azitromycin och ergotamin, men på grund av den teoretiska risken bör samtidig administrering undvikas (se avsnitt 4.4).

Atorvastatin: Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationer av atorvastatin (enligt en metod som baserar sig på hämning av HMG CoA-reduktas). Fall av rabdomyolys hos patienter som behandlats med azitromycin tillsammans med statiner har dock rapporterats efter marknadsföring.

Frånvaro av kliniskt signifikanta interaktioner:

Samtidig användning av azitromycin och följande läkemedel visade inte på någon kliniskt relevant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion: karbamazepin, cimetidin, didanosin, efavirens, flukonazol, indinavir, metylprednisolon, midazolam, sildenafil, teofyllin, triazolam och trimetoprim/sulfametoxazol.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

I reproduktionstoxikologiska studier på djur visades azitromycin passera placenta, men inga teratogena effekter observerades. Det finns en stor mängd data från observationsstudier utförda i flera länder om exponering av azitromycin under graviditet jämfört med ingen användning av antibiotika eller användning av ett annat antibiotikum under samma period. De flesta studierna tyder inte på någon koppling till negativa effekter på fostret, såsom större medfödda missbildningar eller kardiovaskulära missbildningar, men det finns begränsad epidemiologisk evidens för en ökad risk för missfall efter exponering för azitromycin under tidig graviditet.

Azitromycin ska endast användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt och om nyttan förväntas överväga de eventuella små förhöjda riskerna.

Amning

Azitromycin utsöndras i bröstmjölk i mängder som motsvarar 10 % eller mindre av den kliniska dos som ges till spädbarn. Biverkningar såsom diarré, svampinfektion i slemhinnorna, samt överkänslighet kan uppträda hos ammade nyfödda/spädbarn även vid subterapeutiska doser.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med azitromycin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

I fertilitetsstudier med råtta observerades reducerade dräktighetsfrekvenser efter administrering av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Även om somnolens har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i kliniska studier vid intravenös administrering, finns det ingenting som tyder på att azitromycin har haft någon påverkan på förmågan att köra bil eller handha maskiner.

4.8 Biverkningar

Vid intravenös och oral administrering av azitromycin för behandling av samhällsförvärvad pneumoni var diarré/lös avföring, illamående, magknip och kräkningar de mest frekvent rapporterade biverkningarna. Lokal inflammation/smärta vid infusionsstället har rapporterats vid intravenös administrering av azitromycin. Frekvensen och svårighetsgraden av dessa reaktioner var densamma som när 500 mg azitromycin infunderades 1 timme (2 mg/ml som 250 ml infusion) eller 3 timmar (1 mg/ml som 500 ml infusion).

Vid intravenös och oral administrering av azitromycin för behandling av urogenitala infektioner såsom endometrit och salpingit hos vuxna kvinnor, var diarré, illamående, vaginit, magknip, anorexia, utslag och klåda de mest frekvent rapporterade biverkningarna. Vid samtidig administrering av azitromycin och metronidazol, upplevde en större del av kvinnorna biverkningar som illamående, magknip, kräkningar, irritation vid infusionsstället, stomatit, yrsel eller dyspné.

I nedanstående tabell listas de biverkningar som har identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring efter organklass och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar med ett möjligt eller sannolikt samband med azitromycin, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar och uppföljning efter marknadsföring:

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Toxicitet: Låg akut toxicitet men begränsad erfarenhet av överdosering.

Symtom: Illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor. Tänkbart är eventuellt även allergiska reaktioner, leverpåverkan samt reversibel hörselnedsättning.

Behandling: Symtomatisk behandling.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider

ATC-kod: J01F A10

Verkningsmekanism:

Azitromycin är en azalid, tillhörande gruppen makrolidantibiotika . Kemiskt skiljer sig azitromycin från erytromycin. Azitromycin är utvecklad från erytromycin A och bildas genom att en kväveatom insätts i laktonringen hos erytromycin A.

Azitromycin binder sig till 23S rRNA:t som finns i den ribosomala subenheten 50S. Läkemedlet blockerar proteinsyntesen genom att hämma transpeptiderings-/translokations-steget under proteinsyntesen och genom att hämma uppbyggnaden av den ribosomala subenheten 50S.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Azitromycinaktiviteten in vivo korrelerar snarare med ihållande höga vänadsnivåer än med plasmanivån. Azitromycin koncentreras intracellulärt i makrofager och polymorfonukleära lymfocyter och utsöndras sedan långsamt vid infektionsstället. Ration av arean under tid/koncentrationskurvan och den lägsta inhiberande koncentrationen (AUC/MIC) är den farmakodynamiska parameter som bäst korrelerar med azitromycins effekt in vivo.

Resistensmekanism:

De två vanligaste resistensmekanismerna hos makrolidantibiotika, även azitromycin, är modifikation av målstrukturerna (oftast genom metylering av 23S rRNA) samt aktiv läkemedelsefflux. Förekomsten av dessa resistensmekanismer varierar mellan olika arter. Inom samma art varierar resistensfrekvensen enligt geografisk ort.

Den viktigaste ribosomala modifikationen som leder till nedsatt bindning av makrolider utgörs av posttranskriptionell (N₆)- dimetylering av adenin i nukleotid A2058 i 23S rRNA under inverkan av metylaser som kodas av erm-gener (erytromycin ribosom metylas-gener). Ribosomala modifikationer bestämmer ofta förekomsten av korsresistens (MLS_B fenotyp) mot andra antibiotikaklasser, vars ribosomala bindningsställen överlappar med makrolidernas bindningsställen: linkosamiderna (inklusive klindamycin) och B-streptograminerna. Olika erm-gener förekommer i olika bakteriearter, särkilt bland streptokocker och stafylokocker. Känsligheten för makrolider kan också påverkas av mindre frekventa mutationer.

Ökad efflux kan medföra endogent högre MIC-värden hos ett antal arter, inklusive gramnegativa bakterier såsom Haemophilus influenzae samt hos stafylokocker. Hos streptokocker och enterokocker kodas en effluxpump som identifierar makrolider med 14 och 15 atomers laktonringsstrukturer av mef(A)-gener; detta inkluderar erytromycin respektive azitromycin.

Azitromycin uppvisar korsresistens med erytromycinresistenta grampositiva bakterieisolat. Vissa ribosomala mutationer medför även korsresistens med linkosamider (inklusive klindamycin) och B-streptograminerna.

Särskilt Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus, men också viridansstreptokocker och Streptococcus agalactiae, har uppvisat allt mindre känslighet för makrolidantibiotika med tiden.

Brytpunkter

Brytpunkter för azitromycinkänsligheten för typiska bakteriella patogener. S=känsliga; R= resistenta):

Prevalensen för resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner. Den här informationen är endast avsedd som riktlinjer för hur troligt det är att en organism är känslig för azitromycin.

Tabell: Antibakteriellt spektrum för azitromycin

Kliniska farmakologiska data

Behandling av samhällsförvärvad pneumoni

I en öppen, randomiserad jämförande studie observerades det inga statistiska skillnader mellan azitromycin (intravenös infusion följt av oral behandling) och cefuroxime (intravenös infusion följt av oral behandling, samt erytromycin vid behov) vid behandling av samhällsförvärvad pneumoni.

I en öppen icke jämförande studie, behandlades dessutom patienter som diagnostiserats som positiva för Legionalla pneumophila (serogrupp 1) med azitromycin intravenös infusion följt av oral behandling. Vid 10-14 dagar, var 16 av 17 evaluerbara patienter kliniskt läkta och vid 4-6 veckor var 20 av 20 evaluerbara patienter kliniskt läkta.

Behandling av urogenitala infektioner såsom endometrit och salpingit.

Resultatet av en öppen studie tyder på att tre olika behandlingsregimer (azitromycin jämfört med azitromycin/metronidazol respektive doxycyklin, metronidazol, cefoxitin och probenicid) var jämförbara beträffande effekt och säkerhet hos patienter med akut inflammation i lilla bäckenet (salpingit, endometrit etc).

I en annan öppen, jämförande studie med patienter med akut bäckeninflammation

(salpingit, endometrit etc), fick patienterna behandling med azitromycin oralt/intravenös infusion, azitromycin intravenös infusion plus intravenöst/oralt metronidazol, eller oralt doxycyklin plus intravenöst/oralt co-amoxiclav. Dessa behandlingsregimer var också jämförbara beträffande effekt och säkerhet. Data från dessa studier visade en klinisk respons (läkning plus förbättring) ≥ 97 % i alla behandlingsgrupper vid slutet av behandlingen, med ≥ 96 % av patogenerna eradikerade. Vid uppföljning var ≥ 90 % av patogenerna eradikerade.

Pediatrisk population

Efter utvärdering av studier utförda på barn rekommenderas inte användning av azitromycin för behandling av malaria, varken som monoterapi eller i kombination med klorokin- eller artemisininbaserade läkemedel, eftersom man inte kunnat fastställa att läkemedlet inte är sämre (”non-inferiority”) än rekommenderade malarialäkemedel för behandling av okomplicerad malaria.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Hos sjukhuspatienter med samhällsförvärvad pneumoni som fick 1 timmes intravenös infusion av 500 mg azitromycin en gång dagligen med en koncentration på 2 mg/ml var medelvärdet av C_max ± S.D. som uppnåddes 3,63 ± 1,60 mikrogram/ml, medan den lägsta koncentrationen (24 timmar) var 0,20 ± 0,15 mikrogram/ml och AUC₂₄ var 9,60 ± 4,80 mikrogram·timme/ml.

Medelvärdet av C_max, lägsta koncentrationen (24 timmar) och AUC₂₄ var 1,14 ± 0,14 mikrogram/ml, 0,18 ± 0,02 mikrogram/ml, respektive 8,03 ± 0,86 mikrogram·timme/ml, hos friska frivilliga försökspersoner som fick 3-timmars intravenös infusion av 500 mg azitromycin i koncentrationen 1 mg/ml.

Efter oral administration har betydligt högre nivåer av azitromycin har visats i olika vävnader t ex lunga, tonsill eller prostata, där koncentrationen av azitromycin är upp till 50 gånger högre än i plasma. Höga koncentrationer av azitromycin har uppmätts i gynekologisk vävnad 96 timmar efter 500 mg av oralt azitromycin i engångsdos.

Höga koncentrationer har också uppmätts i granulocyter och makrofager. Medelvärdet av de maximala koncentrationerna i perifera leukocyter, var 140 mikrog/ml och förblev över 32 mikrog/ml under 60 timmar efter en peroral engångsdos på 1200 mg. Azitromycin passerar blodhjärnbarriären i ringa utsträckning.

Distributionsvolymen är ca 30 l/kg. Halveringstiden är 2-4 dagar i såväl plasma som vävnad. Metaboliseringen sker genom demetylering, hydroxylering samt genom hydrolys. Plasmaclearance är ca 600 ml/min. Den huvudsakliga eliminationen av azitromycin sker via levern. Höga koncentrationer av ometaboliserad substans har återfunnits i gallan tillsammans med ett flertal mikrobiologiskt inaktiva metaboliter. Cirka 12 % av en intravenöst given dos utsöndras oförändrad i urinen inom 3 dagar efter administreringen, huvuddelen därav under det första dygnet.

Azitromycins farmakokinetik hos försökspersoner med GFR 10‑80 ml/min påverkades inte efter en oral engångsdos av 1 g azitromycin med omedelbar frisättning. I samma studie observerades statistiskt signifikanta skillnader i AUC_0-120 (11,7 µg × h/ml versus 8,8 µg × h/ml), C_max (1,6 µg/ml versus 1,0 µg/ml) och i CLr (0,2 ml/min/kg versus 2,3 ml/min/kg) mellan gruppen med GFR <10 ml/min och gruppen med GFR >80 ml/min.

Farmakokinetiken har inte visats vara förändrad vid mild till måttligt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I djurstudier noterades fosfolipidos efter intravenös administrering av doser motsvarande AUC nivåer upp till 4 gånger högre den förväntade kliniska nivån. Reversibel fosfolipidos noterades likaså i studier med oral administrering vid doser motsvarande koncentrationer upp till 40 gånger högre än den förväntade kliniska nivån. Det finns inga belägg för att dessa fynd har någon relevans för människa vid normal användning. Övriga prekliniska studier med avseende på säkerhetsfarmakologi, allmäntoxikologi och reproduktionstoxikologi visade inte på några skadliga effekter relevanta för människa som inte redan beaktats i andra delar av produktresumén. Azitromycin var negativt i tester för gentoxisk potential.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Citronsyra, vattenfri

Natriumhydroxid

6.2 Inkompatibiliteter

Azitromax får endast blandas och samadministreras med produkter för vilka blandbarhet har dokumenterats (se avsnitt 6.6 ).

6.3 Hållbarhet

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet för rekonstituerat koncentrat har visats för 24 timmar i 30ºC. Efter ytterligare spädning är den färdiblandade lösningen kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid eller under 30ºC eller 7 dagar i kylskåp (5ºC). Ur mikrobiologisk synvinkel rekommenderas dock att produkten används direkt.

Om produkten inte används direkt är förvaringstiden användarens ansvar. Den är normalt inte längre än 24 timmar vid 2-8ºC, om inte spädningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaskor av typ I glas, förslutna med en butylgummipropp och aluminiumhätta.

1x500 mg.

6.6 Särskilda anvisningar för användningdestruktion och övrig hantering

Azitromax 500 mg, pulver till koncentrat till infusionsvätska levereras i 10 ml engångsinjektionsflaskor med 500 mg substans.

Steg 1

Bered stamlösningen genom att tillsätta 4,8 ml sterilt vatten för injektionsvätskor till injektionsflaskan med Azitromax 500 mg, pulver till koncentrat till infusionsvätska. Skaka flaskan tills allt pulver lösts. 1 ml rekonstituerad lösning innehåller 100 mg azitromycin.

Steg 2

Späd det erhållna 5 ml infusionskoncentratet ytterligare med en kompatibel infusionsvätska för att erhålla den slutliga infusionslösningen av azitromycin med en koncentration på 1 mg/ml eller 2 mg/ml (se tabell 1 nedan).

Tabell 1. Beredning av slutlig infusionslösning

Tabell 2. Infusionskoncentratetet kan spädas med:

0,9 % natriumklorid

0,45 % natriumklorid

5 % glukos

5 % glukos i 0,45 % natriumklorid med 20mEq KCL

5 % glukos i 0,3 % natriumklorid

5 % glukos i 0,45 % natriumklorid

Före administreringen ska injektionsflaskan okulärbesiktigas avseende partiklar. Innehåller lösningen partiklar, ska den kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pfizer AB

113 63 Stockholm

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

16698

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 12 december 2003

Förnyat godkännande: 30 april 2015

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2023-06-28