1 LÄKEMEDLETS NAMN

Biktarvy 30mg/120mg/15mg filmdragerade tabletter
Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Biktarvy 30mg/120mg/15mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller biktegravirnatrium motsvarande 30 mg biktegravir, 120 mg emtricitabin och tenofoviralafenamidfumarat motsvarande 15 mg tenofoviralafenamid.

Biktarvy 50mg/200mg/25mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller biktegravirnatrium motsvarande 50 mg biktegravir, 200 mg emtricitabin och tenofoviralafenamidfumarat motsvarande 25 mg tenofoviralafenamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Biktarvy 30mg/120mg/15mg filmdragerade tabletter

Rosa, kapselformad filmdragerad tablett, präglad med ”BVY” på ena sidan och en brytskåra på andra sidan av tabletten. Varje tablett är ca 14 mm × 6 mm. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

Biktarvy 50mg/200mg/25mg filmdragerade tabletter

Lila-brun, kapselformad, filmdragerad tablett, präglad med ”GSI” på ena sidan och ”9883” på andra sidan av tabletten. Varje tablett är ca 15 mm × 8 mm.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Biktarvy är avsett för behandling av infektion med humant immunbristvirus 1 (hiv-1) hos vuxna och pediatriska patienter som är minst 2 år gamla och väger minst 14 kg utan nuvarande eller tidigare tecken på viral resistens mot integrashämmarklassen, emtricitabin eller tenofovir (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Dosering

Pediatriska patienter som är minst 2 år och väger minst 14 kg men mindre än 25 kg.

En tablett på 30 mg/120 mg/15 mg ska tas en gång dagligen.

Vuxna och pediatriska patienter som väger minst 25 kg.

En tablett på 50 mg/200 mg/25 mg ska tas en gång dagligen.

Missade doser

Om en patient missar en dos av Biktarvy inom 18 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, ska patienten ta Biktarvy så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Biktarvy med mer än 18 timmar, bör patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Biktarvy ska en ny tablett tas. Om en patient kräks mer än 1 timme efter att ha tagit Biktarvy behöver han/hon inte ta en ny dos av Biktarvy förrän nästa schemalagda dos.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Biktarvy krävs för patienter i åldern ≥ 65 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Biktarvy krävs för patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Biktarvy har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), och för dessa patienter rekommenderas därför inte Biktarvy (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Biktarvy krävs för patienter som väger ≥ 35 kg med beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min.

Ingen dosjustering av Biktarvy krävs för vuxna patienter med terminal njursjukdom (beräknad kreatininclearance <15 ml/min) som står på kronisk hemodialys. Biktarvy bör dock i regel undvikas i dessa patienter och endast användas om de potentiella fördelarna anses uppväga de potentiella riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.2). På hemodialysdagar ska Biktarvy administreras efter avslutad hemodialysbehandling.

Initiering av Biktarvy bör undvikas hos patienter med beräknad kreatininclearance på ≥ 15 ml/min och < 30 ml/min, eller < 15 ml/min, som inte står på kronisk hemodialys, eftersom säkerheten hos Biktarvy inte har fastställts i dessa populationer (se avsnitt 5.2).

Inga data finns tillgängliga som gör det möjligt att utfärda dosrekommendationer för patienter som väger < 35 kg med nedsatt njurfunktion, eller för pediatriska patienter som är yngre än 18 år med terminal njursjukdom.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Biktarvy hos barn som är yngre än 2 år eller väger mindre än 14 kg har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 

Administreringssätt

Oral användning

Biktarvy kan tas med eller utan mat (se avsnitt 5.2).

På grund av den bittra smaken rekommenderas att filmdragerade tabletter inte tuggas eller krossas. För patienter som inte kan svälja tabletten hel kan tabletten delas på mitten och båda halvorna tas den ena efter den andra för att säkerställa att hela dosen tas direkt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering av rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter med samtidig infektion av hiv och hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.

Det finns en begränsad mängd data tillgängligt avseende Biktarvys säkerhet och effekt hos patienter med samtidig infektion av hiv-1 och hepatit C-virus (HCV).

Biktarvy innehåller tenofoviralafenamid som är aktivt mot hepatit B-virus (HBV).

Utsättande av Biktarvy-behandling hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion som avbryter behandling med Biktarvy ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller åtminstone under flera månader efter avslutad behandling.

Leversjukdom

Biktarvys säkerhet och effekt har inte fastställts hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar.

Hos patienter med tidigare leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter ska övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos sådana patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel inkluderar cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in.

Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att Biktarvy eller någon annan antiretroviral terapi inte botar hiv-infektionen och att de även i fortsättningen kan utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer från hiv-infektion. Därför ska patienterna kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv-relaterade sjukdomar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare vid ledvärk och smärta, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Njurtoxicitet

Fall av njurfunktionsnedsättning, inklusive akut njursvikt och proximal njurtubulopati har rapporterats efter marknadsintroduktion för produkter som innehåller tenofoviralafenamid. En potentiell risk för njurtoxicitet, även vid de låga nivåer av tenofovir som ses vid behandling med tenofoviralafenamid, kan inte uteslutas vid kronisk exponering (se avsnitt 5.3).

Njurfunktionen bör bedömas hos alla patienter innan eller i samband med att behandling med Biktarvy påbörjas, samt övervakas under behandlingen hos alla patienter enligt kliniskt behov. Utsättande av Biktarvy ska övervägas för alla patienter vars njurfunktion sjunker i kliniskt signifikant omfattning eller som utvecklar tecken på rubbningar i proximala njurtubuli.

Patienter med terminal njursjukdom som står på kronisk hemodialys

Biktarvy bör i regel undvikas men kan användas hos vuxna med terminal njursjukdom (beräknad CrCl <15 ml/min) som står på kronisk hemodialys om de potentiella fördelarna uppväger de potentiella riskerna (se avsnitt 4.2). I en studie av emitricitabin + tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir + kobicistat som en tablett med fast doskombination (E/C/F/TAF) hos hiv-1-infekterade vuxna med terminal njursjukdom (beräknad CrCl <15 ml/min) som står på kronisk hemodialys bibehölls effekten i 96 veckor, men emtricitabinexponeringen var betydligt högre än hos patienter med normal njurfunktion. Effekten bibehölls även i studiens utökade fas i vilken 10 patienter bytte till Biktarvy i 48 veckor. Även om inga ytterligare biverkningar identifierades, förblir konsekvenserna av ökad exponering för emitricitabin ovissa (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Samtidig administrering av andra läkemedel

Biktarvy bör inte administreras samtidigt med antacida innehållande magnesium/aluminium eller järntillskott i fastande tillstånd. Biktarvy bör administreras minst 2 timmar före, eller tillsammans med mat 2 timmar efter intag av syraneutraliserande medel som innehåller magnesium och/eller aluminium. Biktarvy bör administreras minst 2 timmar före järntillskott eller tillsammans med mat (se avsnitt 4.5).

Vissa läkemedel rekommenderas inte för samtidig administrering med Biktarvy: atazanavir, karbamazepin, ciklosporin (IV eller oral användning), oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifapentin eller sukralfat.

Biktarvy ska inte ges samtidigt med andra antiretrovirala läkemedel.

Pediatrisk population

En reduktion av mineraltätheten (BMD ≥4 %) i ryggraden och hela kroppen förutom huvudet har rapporterats hos patienter i åldern 3 till <12 år som fått produkter som innehåller tenofoviralafenamid under 48 veckor (se avsnitt 4.8). Långtidseffekterna av förändringar i BMD på växande skelett, inklusive risken för fraktur, är osäkra. Ett flerdisciplinärt synsätt rekommenderas för att besluta om lämplig övervakning under behandlingen.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Biktarvy ska inte ges samtidigt med läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid, tenofovirdisoproxil, lamivudin eller adefovirdipivoxil som används för behandling av HBV-infektion.

Biktegravir

Biktegravir är ett substrat av CYP3A och UGT1A1. Samtidig administrering av biktegravir och läkemedel som potent inducerar både CYP3A och UGT1A1, t.ex. rifampicin eller johannesört, kan väsentligt minska plasmakoncentrationerna av biktegravir, och leda till en förlust av den terapeutiska effekten av Biktarvy och utveckling av resistens, varför samtidig administrering är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av biktegravir med läkemedel som potent hämmar både CYP3A och UGT1A1, t.ex. atazanavir, kan signifikant öka biktegravirs plasmakoncentrationer, och samtidig administrering rekommenderas inte.

Biktegravir är substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Den kliniska relevansen har inte fastställts. Därför rekommenderas försiktighet när biktegravir kombineras med läkemedel som är kända för att hämma P-gp och/eller BCRP (t.ex. makrolider, ciklosporin, verapamil, dronedaron, glekaprevir/pibrentasvir) (se även tabellen nedan).

Biktegravir hämmar den organiska katjontransportören 2 (OCT2) och multiläkemedels- och toxinextrusionstransportör 1 (MATE1) in vitro. Samtidig administrering av Biktarvy med OCT2 och MATE1-substratet metformin ledde inte till någon kliniskt signifikant ökning av metforminexponering. Biktarvy kan administreras samtidigt med andra läkemedel som är substrat av OCT2 och MATE1.

Biktegravir är inte en hämmare eller inducerare av CYP in vivo.

Emtricitabin

In vitro-studier och kliniska farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att risken för CYP-medierade interaktioner mellan emtricitabin och andra läkemedel är liten. Samtidig administrering av emtricitabin med läkemedel som elimineras via aktiv tubulär sekretion kan öka koncentrationen av emtricitabin och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet. Läkemedel som minskar njurfunktionen kan öka koncentrationen av emtricitabin.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid transporteras av P-gp och BCRP. Samtidig administrering av Biktarvy med läkemedel som starkt påverkar P-gp- och BCRP-aktivitet kan leda till förändringar i absorptionen av tenofoviralafenamid. Läkemedel som inducerar P-gp-aktivitet (t.ex. rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) förväntas minska absorptionen av tenofoviralafenamid, med minskad plasmakoncentration av tenofoviralafenamid som följd, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt av Biktarvy och resistensutveckling. Samtidig administrering av Biktarvy med andra läkemedel som hämmar P-gp och BCRP, kan öka absorptionen och plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid.

Tenofoviralafenamid är inte en hämmare eller inducerare av CYP3A in vivo.

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan Biktarvy eller dess enskilda komponent(er) och samtidigt administrerade läkemedel, andra än de listade ovan, anges i tabell 1 nedan (ökning anges som ”↑”, minskning som ”↓”och ingen förändring som ”↔”; alla Ingen effekt-gränser är 70–143 %).

Tabell 1: Interaktioner mellan Biktarvy eller dess enskilda komponent(er) och andra läkemedel

1 Denna studie genomfördes med biktegravir 75 mg enkeldos

2 Denna studie genomfördes med biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid 75/200/25 mg en gång dagligen

3 Studie som utförs med ytterligare voxilaprevir 100 mg för att uppnå voxilaprevirexponeringar som förväntas hos HCV-infekterade patienter

4 Studien utfördes med emtricitabin/tenofoviralafenamid 200/25 mg en gång dagligen

5 Antacida med högsta styrka innehöll 80 mg aluminiumhydroxid, 80 mg magnesiumhydroxid och 8 mg simetikon per ml

6 Studien utfördes med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg en gång dagligen.

Baserat på läkemedelsinteraktionsstudier med Biktarvy eller komponenterna i Biktarvy, förväntas inga kliniskt signifikanta interaktioner med: amlodipin, atorvastatin, buprenorfin, drospirenon, famciklovir, famotidin, flutikason, metadon, naloxon, norbuprenorfin, omeprazol eller rosuvastatin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsade data (mindre än 300 graviditeter) från användning av biktegravir eller tenofoviralafenamid i gravida kvinnor. En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 exponerade graviditeter) tyder inte på risk för missbildningstoxicitet eller foster/neonataltoxicitet associerad med emtricitabin.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter av emtricitabin vad gäller fertilitetsparametrar, graviditet, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Djurstudier av biktegravir och tenofoviralafenamid, administrerat separat, har inte visat några tecken på skadliga effekter på fertilitetsparametrar, dräktighet eller fosterutveckling (se avsnitt 5.3).

Biktarvy ska endast användas under graviditet om den eventuella nyttan uppväger den eventuella risken för fostret.

Amning

Det är okänt om biktegravir eller tenofoviralafenamid utsöndras i bröstmjölk. Emtricitabin utsöndras i bröstmjölk. I djurstudier upptäcktes biktegravir i plasma hos diande råttungar, troligtvis på grund av förekomst av biktegravir i mjölken, utan effekt på de diande ungarna. Djurstudier har visat att tenofovir utsöndras i mjölk.

Det finns inte tillräcklig information om effekterna av alla komponenter i Biktarvy hos nyfödda/spädbarn. Biktarvy ska därför inte användas under amning.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Inga humandata om Biktarvys effekt på fertiliteten finns tillgängliga. I djurstudier visar inte biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid några effekter på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biktarvy kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med komponenterna i Biktarvy (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

I kliniska studier av behandlingsnaiva patienter som fick Biktarvy var de vanligaste rapporterade biverkningarna i den dubbelblinda fasen (vecka 144) huvudvärk (5 %), diarré (5 %) och illamående (4 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Bedömningen av biverkningarna baseras på säkerhetsdata från alla fas 2- och fas 3-studier med Biktarvy samt från erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Biverkningarna i tabell 2 är listade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 2: Lista över biverkningar i tabellform¹

¹ Med undantag av angioödem, anemi, urtikaria och Stevens-Johnsons syndrom (se fotnot 2-5), identifierades alla biverkningar i kliniska studier av Biktarvy. Frekvenserna härleddes från den dubbelblinda fasen (vecka 144) i kliniska fas 3-studier av Biktarvy hos behandlingsnaiva patienter (GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490).

² Denna biverkning observerades inte i de kliniska studierna av produkter innehållande emtricitabin + tenofoviralafenamid, utan identifierades i kliniska studier eller efter godkännande för försäljning för emtricitabin vid användning med andra antiretrovirala medel.

³ Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för produkter innehållande emtricitabin.

⁴ Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för produkter innehållande tenofoviralafenamid.

⁵ Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för Biktarvy. Frekvensen har beräknats baserat på 3/X, där X representerar det kumulativa antalet patienter som har exponerats för Biktarvy i kliniska prövningar (N=3 963).

Beskrivning av valda biverkningar

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Förändringar av serumkreatinin

Biktegravir har visats öka serumkreatinin på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin, men förändringarna anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte återspeglar en förändring av glomerulär filtreringsfrekvens. Ökningar i serumkreatinin inträffade vid vecka 4 under behandlingen och förblev stabila till och med vecka 144. I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490, ökade medianen (Q1, Q3) för serumkreatinin med 0,11 (0,03, 0,19) mg/dl (9,7 [2,7, 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dl (9,7 [3,5, 16,8] µmol/l) och 0,12 (0,06, 0,21) mg/dl (10,6 [5,3, 18,6] μmol/l) från baslinjen till vecka 144 i grupperna med Biktarvy, abakavir/dolutegravir/lamivudin respektive dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid. Det förekom inga utsättningar på grund av njurbiverkningar till och med vecka 144 hos patienter som fick Biktarvy i kliniska studier.

Förändringar i bilirubin

I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 observerades ökningar av totalt serumbilirubin hos 17 % av behandlingsnaiva patienter som fått Biktarvy till och med vecka 144. Ökningar var främst av grad 1 (12 %) och grad 2 (4 %) (≥ 1,0 till 2,5 x den övre gränsen för normalvärde [ULN]) och förknippades inte med leverbiverkningar eller andra leverrelaterade laboratorieavvikelser. Fem patienter som fick Biktarvy (1 %) hade bilirubinökningar av grad 3 som inte ansågs relaterade till studieläkemedlet. Det förekom inga utsättningar på grund av leverbiverkningar till och med vecka 144 i kliniska studier av Biktarvy.

Pediatrisk population

Säkerheten hos Biktarvy utvärderades hos 50 hiv-1-infekterade ungdomar i åldern 12 till < 18 år med en vikt på ≥ 35 kg till och med vecka 96 (48 veckors huvudfas och 48 veckors förlängning), hos 50 barn i åldern 6 till < 12 år med en vikt på ≥ 25 kg till och med vecka 96 (48 veckors huvudfas och 48 veckors förlängning) och hos 22 barn ≥ 2 år med en vikt på ≥ 14 till < 25 kg till och med vecka 24 i en öppen klinisk studie (GS-US-380-1474). I denna studie observerades inga nya biverkningar hos pediatriska försökspersoner i åldern 2 år och äldre som lever med hiv-1 jämfört med vuxna försökspersoner som lever med hiv-1. Data om bentätheten samlades inte in i denna studie. En reduktion av bentätheten, BMD, i ryggraden och i hela kroppen (≥ 4 %) har rapporterats hos pediatriska patienter som fått andra produkter som innehåller tenofoviralafenamid i 48 veckor (se avsnitt 4.4).

Andra särskilda populationer

Patienter med samtidig infektetion av hepatit B

För 16 patienter med samtidig infektion av hiv/HBV som fick Biktarvy (8 hiv/HBV-behandlingsnaiva vuxna i studie GS-US-380-1490; 8 hiv/HBV-supprimerade vuxna i studie GS-US-380-1878), var säkerhetsprofilen för Biktarvy likartad med den för patienter med enbart hiv-1-infektion (se avsnitt 5.1).

Äldre

Studierna GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 och den tillägnade studien GS-US-380-4449 för patienter i åldern ≥ 65 år (utvärdering av 86 virologiskt supprimerade hiv-1 patienter i åldern ≥ 65 år) inkluderade 111 patienter i åldern ≥ 65 år som fick Biktarvy. Hos dessa patienter sågs inga skillnader i säkerhetsprofilen för Biktarvy.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Säkerheten för emtricitabin + tenofoviralafenamid utvärderades i en enarmad öppen klinisk studie (GS-US-292-1825), i vilken 55 virologiskt supprimerade hiv-1-infekterade patienter med terminal njursjukdom (eGFR_CG < 15 ml/min) som står på kronisk hemodialys fick emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir + kobicistat som en tablett med fast doskombination i 96 veckor. I en utökad fas av studien GS‑US‑292‑1825, bytte 10 patienter till Biktarvy i 48 veckor. Inga ytterligare biverkningar identifierades hos patienter med terminal njursjukdom som står på kronisk hemodialys i denna studie (se avsnitt 4.4 och 5.2). 

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Om överdosering inträffar måste patienten övervakas avseende tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8). Behandling av överdosering med Biktarvy består av allmänna understödjande åtgärder, såsom övervakning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status.

Det finns ingen specifik antidot för överdosering med Biktarvy. Eftersom biktegravir är starkt bundet till plasmaproteiner, är det osannolikt att det avlägsnas märkbart genom hemodialys eller peritonealdialys. Emtricitabin kan avlägsnas genom hemodialys, vilket avlägsnar ca 30 % av emtricitabindosen under en 3-timmars dialys som börjar inom 1,5 timmar efter emtricitabindoseringen. Tenofovir avlägsnas effektivt med hemodialys med en extraktionskoefficient på cirka 54 %. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR20

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Biktegravir är en integrashämmare (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), som binder till det integrasaktiva stället och blockerar strängöverföringssteget av retroviral deoxiribonukleinsyra-(DNA) integration, vilket är avgörande för hiv-replikationscykeln. Biktegravir har aktivitet mot hiv-1 och hiv-2.

Emtricitabin är en nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) och nukleosidanalog av 2'-deoxycytidin. Emtricitabin fosforyleras av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat. Emtricitabintrifosfat hämmar hiv-replikation genom inkorporering i virus-DNA via hiv omvänt transkriptas (RT), vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott. Emtricitabin har aktivitet mot hiv-1, hiv-2 och HBV.

Tenofoviralafenamid är en nukleotid omvänt transkriptashämmare (NtRTI) och fosfonamidat-prodrug till tenofovir (2'-deoxyadenosinmonofosfatanalog). Tenofoviralafenamid kan tas upp av celler. På grund av ökad stabilitet i plasma och intracellulär aktivering genom hydrolys av katepsin A är tenofoviralafenamid effektivare än tenofovirdisoproxil avseende att koncentrera tenofovir till mononukleära celler i perifert blod (PBMC) (inklusive lymfocyter och andra hiv-målceller) och makrofager. Intracellulärt tenofovir fosforyleras sedan till den farmakologiskt aktiva metaboliten tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat hämmar hiv-replikation genom inkorporering i virus-DNA via hiv-RT, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott. Tenofovir har aktivitet mot hiv-1, hiv-2 och HBV.

Antiviral aktivitet in vitro

Biktegravirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, i PBMC, primära monocyt-/makrofagceller och CD4+ T-lymfocyter. Värdena för 50 % effektiv koncentration (EC₅₀) av biktegravir låg i intervallet < 0,05 till 6,6 nM. Det proteinjusterade EC₉₅ av biktegravir var 361 nM (0,162 µg/ml) för vildtyp hiv-1-virus. Biktegravir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv-1-grupp (M, N, O), inklusive subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC₅₀-värden i intervallet < 0,05 till 1,71 nM), och aktivitet mot hiv-2 (EC₅₀ = 1,1 nM).

Emtricitabins antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, MAGI-CCR5-cellinjen, och PBMC. EC₅₀-värdet för emtricitabin låg i intervallet 0,0013-0,64 µM. Emtricitabin uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv-1-subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC₅₀-värden i intervallet 0,007-0,075 µM) och uppvisade aktivitet mot hiv-2 (EC₅₀-värden i intervallet 0,007-1,5 µM).

Tenofoviralafenamids antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 subtyp B bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, PBMC, primära monocyt-/makrofagceller och CD4+T-lymfocyter. EC₅₀-värdet för tenofoviralafenamid låg i intervallet 2,0-14,7 nM. Tenofoviralafenamid uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla hiv-1-grupper (M, N och O), inklusive subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC₅₀-värden i intervallet 0,10-12,0 nM) och aktivitet mot hiv-2 (EC₅₀-värden i intervallet 0,91-2,63 nM).

Resistens

In vitro

Hiv-1-isolat med nedsatt känslighet för biktegravir selekterades i cellodling. I ett urval uppkom aminosyrasubstitutionerna M50I och R263K vilket medförde att den fenotypiska känsligheten för biktegravir var nedsatt 1,3-, 2,2- och 2,9-faldigt för M50I, R263K respektive M50I + R263K. I ett andra urval uppkom aminosyrasubstitutionerna T66I och S153F vilket medförde att den fenotypiska känsligheten för biktegravir ändrades 0,4-, 1,9- och 0,5-faldigt för T66I, S153F respektive T66I + S153F.

Hiv-1-isolat med nedsatt känslighet för emtricitabin som selekterats i cellodling uttryckte M184V/I-mutationer i hiv-1 RT.

Hiv-1-isolat med nedsatt känslighet för tenofoviralafenamid som selekterats i cellodling uttryckte K65R-mutationer i hiv-1 RT och därtill observerades en kortvarig K70E-mutation i hiv-1 RT. Hiv-1-isolat med K65R-mutationen har en svagt reducerad känslighet för abakavir, emtricitabin, tenofovir och lamivudin. Resistensselektionsstudier in vitro med tenofoviralafenamid har inte visat någon utveckling av höggradig resistens efter långvarig odling.

In vivo

Bland de behandlingsnaiva patienterna i den slutliga resistensanalyspopulationen (n = 11 med data) (studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490) var det, fram till och med vecka 144 i den dubbelblinda fasen eller vecka 96 i den öppna förlängningsfasen, ingen av de patienter som fick Biktarvy som hade ett hiv-1-RNA ≥ 200 kopior/ml vid tidpunkten för bekräftad virologisk svikt eller förtida utsättning av studieläkemedlet, som hade hiv-1 med behandlingsinducerad, genotypisk eller fenotypisk resistens mot biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid. Vid tidpunkten för inskrivning i studien hade en behandlingsnaiv patient befintliga INSTI-resistensassocierade mutationer Q148H + G140S och ett hiv-1 RNA < 50 kopior/ml vid vecka 4 till och med vecka 144. Därtill hade 6 patienter befintlig INSTI-resistensassocierade mutationen T97A; alla hade hiv‑1 RNA < 50 kopior/ml vid vecka 144 eller det sista besöket.

Hos de virologiskt supprimerade patienterna (studierna GS-US-380-1844 och GS-US-380-1878) var det ingen av de patienter som fick Biktarvy och som hade ett hiv-1-RNA ≥ 200 kopior/ml vid tidpunkten för bekräftad virologisk svikt vecka 48, eller förtida utsättning av studieläkemedlet, som hade hiv-1 med behandlingsinducerad genotypisk eller fenotypisk resistens mot biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid i den slutliga resistensanalyspopulationen (n = 2).

Korsresistens

Känsligheten för biktegravir testades mot 64 INSTI-resistenta kliniska isolat (20 med enkla substitutioner och 44 med 2 eller fler substitutioner). Isolat med enkla eller dubbla mutationer utan Q148H/K/R och 10 av 24 isolat med Q148H/K/R med ytterligare INSTI-resistensassocierade substitutioner, uppvisade ≤ 2,5 gånger minskad känslighet mot biktegravir. En > 2,5 gånger minskad känslighet för biktegravir påträffades hos 14 av de 24 isolaten som innehöll G140A/C/S- och Q148H/R/K-substitutioner i integrasgenen. Av dessa hade 9 av 14 isolat ytterligare mutationer vid L74M, T97A eller E138A/K. I en separat studie uppvisade de platsriktade mutationerna (”site directed mutants”) G118R och T97A + G118R en 3,4 respektive 2,8 gånger minskad känslighet för biktegravir. Relevansen av dessa in vitro-korsresistensdata måste fortfarande fastställas i klinisk praxis.

Biktegravir uppvisade likvärdig antiviral aktivitet mot 5 icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI)-resistenta, 3 NRTI‑resistenta och 4 proteashämmare(PI)-resistanta hiv-1-mutanta kloner, jämfört med den omodifierade stammen.

Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-substitutionen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin.

K65R- och K70E-mutationerna leder till nedsatt känslighet för abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin och tenofovir, men behåller känslighet för zidovudin. Multinukleosidresistent hiv-1 med en T69S dubbel insertionsmutation eller med ett Q151M-mutationskomplex som inkluderar K65R uppvisade nedsatt känslighet för tenofoviralafenamid.

Kliniska data

Biktarvys effekt och säkerhet hos hiv-1-infekterade, behandlingsnaiva vuxna är baserat på 48-veckors- och 144-veckors-data från två randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier, GS-US-380-1489 (n = 629) och GS-US-380-1490 (n = 645). Dessutom finns ytterligare effekt- och säkerhetsdata tillgängliga från vuxna som efter vecka 144 fick Biktarvy oblindat under ytterligare 96 veckor i en valfri förlängningsfas av dessa studier (n = 1025).

Effekt och säkerhet med Biktarvy i virologiskt supprimerade, hiv-1-infekterade vuxna är baserat på 48-veckorsdata från en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie, GS-US-380-1844 (n = 563); och en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad studie, GS-US-380-1878 (n = 577).

Hiv-1-infekterade, behandlingsnaiva patienter

I studie GS-US-380-1489 randomiserades patienterna i förhållandet 1:1 och fick antingen biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid (B/F/TAF) (n = 314) eller abakavir/dolutegravir/lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) en gång dagligen. I studien GS-US-380-1490 randomiserades patienterna i förhållandet 1:1 för att få antingen B/F/TAF (n = 320) eller dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid (50 + 200/25 mg) (n = 325) en gång dagligen.

I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 var genomsnittsåldern 35 år (intervall 18-77), 89 % var män, 58 % var vita, 33 % var svarta och 3 % var asiater. Tjugofyra procent (24 %) av patienterna identifierades som latinamerikanska. Förekomsten av olika subtyper var jämförbar i de tre behandlingsgrupperna, subtyp B dominerade i alla grupperna; 11 % var icke-B-subtyper. Genomsnittligt hiv-1-RNA i plasma vid behandlingsstart var 4,4 log₁₀ kopior/ml (intervall 1,3-6,6). Genomsnittligt CD4+-cellantal vid baslinjen var 460 celler/mm³ (intervall 0-1 636) och 11 % hade ett CD4+-cellantal på mindre än 200 celler/mm³. 18 % av patienterna hade en virusmängd på mer än 100 000 kopior/ml vid baslinjen. I båda studierna stratifierades patienterna vid baslinjen enligt hiv-1-RNA (≤ 100 000 kopior/ml, mer än 100 000 kopior/ml till mindre än eller lika med 400 000 kopior/ml, eller mer än 400 000 kopior/ml), enligt CD4+-cellantal (mindre än 50 celler/μl, 50-199 celler/μl eller mer än eller lika med 200 celler/μl) och enligt region (USA eller utanför USA).

Behandlingsresultaten i studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 till och med vecka 48 och 144 redovisas i tabell 3.

Tabell 3: Poolade virologiska resultat i studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 vid vecka 48^a och 144^b

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofoviralafenamid

a Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 295 till och med 378 (inklusive).

b Fönsterperioden vecka 144 omfattar dag 967 till och med 1 050 (inklusive).

c Poolade från studie GS-US-380-1489 (n = 314) och studie GS-US-380-1490 (n = 320).

d Studie GS-US-380-1489.

e Studie GS-US-380-1490.

f Omfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48 eller 144; patienter som avbröt tidigt på grund av avsaknad eller förlust av effekt (n = 0), patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt (B/F/TAF n = 12 och 15; ABC/DTG/3TC n = 2 och 7; DTG+F/TAF n = 3 och 6 vecka 48 respektive 144) och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

g Omfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till avsaknad av virologiska data vid behandling under den specificerade fönsterperioden.

h Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtycke, inte kom på uppföljning osv.

B/F/TAF var likvärdig avseende effekten att nå hiv-1-RNA < 50 kopior/ml vid både vecka 48 och 144, jämfört med abakavir/dolutegravir/lamivudin respektive dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid. Behandlingsresultatet var likartat mellan behandlingsgrupperna inom undergrupperna ålder, kön, ras, virusmängd vid baslinjen, CD4+ cellantal vid baslinjen och region.

I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 var den genomsnittliga ökningen från baslinjen i CD4+-cellantal till vecka 144, 288, 317 och 289 celler/mm³ i de poolade grupperna med B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudin respektive dolutegravir+emtricitabin/tenofoviralafenamid.

I den valfria, 96 veckor långa öppna förlängningsfasen av studierna GS‑US‑380‑1489 och GS‑US‑380‑1490 uppnåddes och bibehölls den virologiska suppressionen i hög utsträckning.

Hiv-1-infekterade, virologiskt supprimerade patienter

I studien GS-US-380-1844 utvärderades effekt och säkerhet efter byte från behandling med dolutegravir + abakavir/lamivudin eller abakavir/dolutegravir/lamivudin till B/F/TAF i en randomiserad, dubbelblind studie med virologiskt supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) hiv-1-infekterade vuxna (n = 563). Patienterna måste ha varit stabilt supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) med sin behandlingsregim vid studiestart under minst 3 månader innan de påbörjade studien. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att antingen byta till B/F/TAF vid baslinjen (n = 282) eller stå kvar på sin antiretrovirala behandling från baslinjen (n = 281). Patienterna hade en genomsnittsålder på 45 år (intervall 20-71), 89 % var män, 73 % var vita och 22 % var svarta. Sjutton procent (17 %) av patienterna identifierades som latinamerikanska. Förekomsten av olika hiv-1-subtyper var jämförbar mellan behandlingsgrupperna. Subtyp B dominerade i båda grupperna, 5 % var icke-B-subtyper. Det genomsnittliga CD4+-cellantalet vid baslinjen var 723 celler/mm³ (intervall 124-2 444).

I studie GS-US-380-1878 utvärderades effekt och säkerhet efter byte från antingen abakavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus atazanavir eller darunavir (förstärkt av antingen kobicistat eller ritonavir) till B/F/TAF i en randomiserad, öppen studie med virologiskt supprimerade hiv-1-infekterade vuxna (n = 577). Patienterna hade varit stabilt supprimerade på sin behandlingsregim vid studiestart i minst 6 månader, och fick inte tidigare ha behandlats med någon INSTI. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att antingen byta till B/F/TAF (n = 290), eller stå kvar på sin antiretrovirala baslinjebehandling (n = 287). Patienterna hade en genomsnittsålder på 46 år (intervall 20-79), 83 % var män, 66 % var vita och 26 % var svarta. Nitton procent (19 %) av patienterna identifierades som latinamerikanska. Det genomsnittliga CD4+-cellvärdet vid baslinjen var 663 celler/mm³ (62-2 582). Förekomsten av olika subtyper var jämförbar i behandlingsgrupperna. Subtyp B dominerade i båda grupperna, 11 % var icke-B-subtyper. Patienterna stratifierades enligt tidigare behandlingsregim. Vid screening fick 15 % av patienterna abakavir/lamivudin plus atazanavir eller darunavir (förstärkt av antingen kobicistat eller ritonavir) och 85 % av patienterna fick emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat plus atazanavir eller darunavir (förstärkt av antingen kobicistat eller ritonavir).

Behandlingsresultat i studierna GS-US-380-1844 och GS-US-380-1878 till och med vecka 48 redovisas i tabell 4.

Tabell 4: Virologiska resultat i studierna GS-US-380-1844 och GS-US-380-1878 vid vecka 48^a

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin

a Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 295 till och med 378 (inklusive).

b Omfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48; patienter som avbröt tidigt på grund av avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

c Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtycke, inte kom på uppföljning osv.

B/F/TAF var likvärdig jämfört med behandlingen i kontrollgruppen i båda studierna. Behandlingsresultatet var likartat mellan behandlingsgrupperna inom undergrupperna enligt ålder, kön, ras och region.

I GS-US-380-1844, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i CD4+ cellantal till vecka 48, -31 celler/mm³ hos patienter som bytt till B/F/TAF och 4 celler/mm³ hos patienter som stod kvar på abakavir/dolutegravir/lamivudin. I GS-US-380-1878, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i CD4+ cellantal till vecka 48, 25 celler/mm³ hos patienter som bytt till B/F/TAF, och 0 celler/mm³ hos patienter som stod kvar på sin baslinjeregim.

Patienter med samtidig hiv-infektion och HBV-infektion

Antalet patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion, som behandlats med B/F/TAF är begränsad. I studie GS-US-380-1490 randomiserades 8 patienter med samtidig hiv/HBV-infektion vid baslinjen till att få B/F/TAF. Vecka 48 uppvisade 7 patienter suppression av både HBV (HBV-DNA < 29 IE/ml) och hiv-1 (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml). En patient saknade HBV-DNA-data vid vecka 48. Vecka 144 uppvisade fem patienter suppression av HBV och hiv-1 (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml). Tre patienter saknade HBV-DNA-data vid vecka 144 (en gick förlorad från uppföljning efter vecka 48, en gick förlorad från uppföljning efter vecka 72 och en gick förlorad från uppföljning efter vecka 120).

I studie GS-US-380-1878 bibehöll 100 % (8/8) av patienterna med samtidig hiv/HBV-infektion vid baslinjen i B/F/TAF-gruppen HBV-DNA < 29 IE/ml (saknas = utesluten analys) och hiv-RNA < 50 kopior/ml vid vecka 48.

Pediatrisk population

I studie GS-US-380-1474 utvärderades farmakokinetik, säkerhet och effekt för B/F/TAF hos virologiskt supprimerade barn och ungdomar med hiv i åldern 12 till < 18 år (≥ 35 kg) (n = 50), i åldern 6 till < 12 år (≥ 25 kg) (n = 50) och ≥ 2 år (≥ 14 till < 25 kg) (n = 22).

Kohort 1: Virologiskt supprimerade ungdomar (n = 50; 12 till < 18 år; ≥ 35 kg).

Patienterna i kohort 1 hade en medelålder på 14 år (intervall: 12 till 17) och en genomsnittlig baslinjevikt på 51,7 kg (intervall: 35 till 123), 64 % var kvinnor, 27 % var asiater och 65 % var svarta. Vid baslinjen var medianvärdet för antal CD4+- celler 750 celler/mm³ (intervall: 337 till 1 207) och medianvärdet för % CD4+ var 33 % (intervall: 19 % till 45 %).

Efter byte till B/F/TAF förblev 98 % (49/50) av patienterna i kohort 1 supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 48. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antalet CD4+-celler vid vecka 48 var -22 celler/mm³. Två av 50 försökspersoner uppfyllde kriterierna för att ingå i resistensanalyspopulationen fram till vecka 48. Ingen nyuppkommen resistens mot B/F/TAF upptäcktes till och med vecka 48.

Kohort 2: Virologiskt supprimerade barn (n = 50; 6 till < 12 år; ≥ 25 kg).

Patienterna i kohort 2 hade en medelålder på 10 år (intervall: 6 till 11) och en genomsnittlig baslinjevikt på 31,9 kg (intervall: 25 till 69), 54 % var flickor, 22 % var asiater och 72 % var svarta. Vid baslinjen var medianvärdet för antal CD4+- celler 898 celler/mm³ (intervall: 390 till 1 991) och medianvärdet för % CD4+ var 37 % (intervall: 19 % till 53 %).

Efter byte till B/F/TAF förblev 98 % (49/50) av patienterna i kohort 2 supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 48. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antalet CD4+-celler vid vecka 48 var -40 celler/mm³. Ingen patient kvalificerade sig för resistensanalys till och med vecka 48.

Kohort 3: Virologiskt supprimerade barn (n = 22; ≥ 2 år; ≥ 14 kg till < 25 kg).

Patienterna i kohort 3 hade en medelålder på 5 år (intervall: 3 till 9) och en genomsnittlig baslinjevikt på 18,8 kg (intervall: 14 till 24), 50 % var flickor, 23 % var asiater och 73 % var svarta. Vid baslinjen var medianvärdet för antal CD4+- celler 962 celler/mm³ (intervall: 365 till 1 986) och medianvärdet för % CD4+ var 32 % (intervall: 24 % till 46 %).

Efter byte till B/F/TAF förblev 91 % (20/22) av patienterna i kohort 3 supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 24. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antalet CD4+-celler vid vecka 24 var -126 celler/mm³, och den genomsnittliga förändringen i % av CD4+ från baslinjen till vecka 24 var 0,2 % (intervall: -7,7 % till 7,5 %). Ingen patient kvalificerade sig för resistensanalys till och med vecka 24.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Biktarvy för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av human hiv-1-infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Biktegravir absorberas efter oral administrering, där maximala plasmakoncentrationer ses 2,0–4,0 timmar efter administrering av B/F/TAF. I relation till fastande förhållanden, resulterade administreringen av B/F/TAF tillsammans med en måltid med antingen måttlig fetthalt (ca 600 kcal, 27 % fett) eller hög fetthalt (ca 800 kcal, 50 % fett) i en ökning av biktegravirs AUC (24 %). Denna blygsamma förändring anses inte vara kliniskt meningsfull och B/F/TAF kan administreras med eller utan mat.

Efter oral administrering av B/F/TAF med eller utan mat till hiv-1-infekterade vuxna, var de genomsnittliga (CV %) farmakokinetiska flerdosparametrarna för biktegravir C_max = 6,15 µg/ml (22,9 %), Auc_tau= 102 µg•tim/ml (26,9 %) och C_trough = 2,61 µg/ml (35,2 %).

Emtricitabin absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer vid 1,5–2,0 timmar efter administrering av B/F/TAF. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av emtricitabin från 200 mg hårda kapslar var 93 %. Den systemiska exponeringen av emtricitabin påverkades inte när emtricitabin administrerades med mat och B/F/TAF kan administreras med eller utan mat.

Efter oral administrering av B/F/TAF med eller utan mat till hiv-1-infekterade vuxna, var de genomsnittliga (CV %) farmakokinetiska flerdosparametrarna för emtricitabin C_max = 2,13 µg/ml (34,7 %), AUC_tau = 12,3 µg•tim/ml (29,2 %) och C_trough = 0,096 µg/ml (37,4 %).

Tenofoviralafenamid absorberas snabbt efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer vid 0,5–2,0 timmar efter administrering av B/F/TAF. I förhållande till fastande förhållanden resulterade administreringen av tenofoviralafenamid tillsammans med en måltid med måttlig fetthalt (ca 600 kcal, 27 % fett) och en måltid med hög fetthalt (ca 800 kcal, 50 % fett) i en ökning av AUC_last med 48 % respektive 63 %. Dessa blygsamma förändringar anses inte vara kliniskt meningsfulla och B/F/TAF kan administreras med eller utan mat.

Efter oral administrering av B/F/TAF med eller utan mat till hiv-1-infekterade vuxna, var de genomsnittliga (CV %) farmakokinetiska flerdosparametrarna för tenofoviralafenamid C_max = 0,121 µg/ml (15,4 %), och AUC_tau = 0,142 µg•tim/ml (17,3 %).

Distribution

In vitro-bindning av biktegravir till humana plasmaproteiner var > 99 % (fri fraktion ca 0,25 %). Koncentrationsförhållandet in vitro mellan humanblod och biktegravir i plasma var 0,64.

Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i området 0,02 till 200 µg/ml. Vid maximala plasmakoncentrationer var genomsnittlig plasma:blod-kvot för emtricitabinkoncentrationen cirka 1,0 och genomsnittlig sperma:plasma-kvot för emtricitabinkoncentrationen cirka 4,0.

Bindningen av tenofovir till humana plasmaproteiner in vitro är < 0,7 % och är oberoende av koncentrationen i området 0,01-25 µg/ml. Bindningen av tenofoviralafenamid till humana plasmaproteiner ex vivo i prover tagna under kliniska studier var cirka 80 %.

Metabolism

Metabolism är den huvudsakliga elimineringsvägen för biktegravir hos människor. In vitro fenotypningsstudier visade att biktegravir främst metaboliseras av CYP3A och UGT1A1. Efter en engångsdos med oral administrering av [¹⁴C] -biktegravir, omfattade ca 60 % av dosen från feces oförändrad modersubstans, desfluoro-hydroxi-BIC-cystein-konjugat och andra mindre oxidativa metaboliter. 35 % av dosen återfanns i urin och bestod huvudsakligen av glukuronid av biktegravir och andra mindre oxidativa metaboliter och deras fas II-konjugat. Njureliminering av den oförändrade modersubstansen var minimal.

Efter administrering av [¹⁴C] -emtricitabin återfanns hela emtricitabindosen i urin (ca 86 %) och faeces (ca 14 %). Tretton procent av dosen återfanns i urinen som tre förmodade metaboliter. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’-sulfoxiddiastereomerer (ca 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-glukuronid (ca 4 % av dosen). Inga andra metaboliter kunde identifieras.

Metabolism är en huvudsaklig elimineringsväg för tenofoviralafenamid hos människan, > 80 % av en oral dos. In vitro-studier har visat att tenofoviralafenamid metaboliseras till tenofovir (huvudmetabolit) av katepsin A i PBMC (inklusive lymfocyter och övriga hiv-målceller) och makrofager, och av karboxylesteras-1 i hepatocyter. In vivo hydrolyseras tenofoviralafenamid inom celler till tenofovir, som fosforyleras till aktiv substans, tenofovirdifosfat. I kliniska studier på människa medförde oral dos på 25 mg tenofoviralafenamid > 4-faldigt högre tenofovirdifosfat-koncentrationer i PBMC och > 90 % lägre tenofovir-koncentrationer i plasma jämfört med en oral dos på 245 mg tenofovirdisoproxil.

Eliminering

Biktegravir elimineras främst genom levermetabolism. Renal utsöndring av oförändrat biktegravir är en mindre väg (ca 1 % av dosen). Halveringstiden i plasma för biktegravir är 17,3 timmar.

Emtricitabin utsöndras främst via njurarna, både via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Halveringstiden i plasma för emtricitabin är ungefär 10 timmar.

Tenoforviralafenamid elimineras efter metabolism till tenofovir. Tenofoviralafenamid och tenofovir har ett medianvärde för halveringstid i plasma på 0,51 respektive 32,37 timmar. Tenofovir elimineras från kroppen via njurarna, både via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Renal utsöndring av oförändrat tenofoviralafenamid är en mindre väg, <1 % av dosen elimineras i urin.

Linjäritet

Vid upprepad dosering är de farmakokinetiska parametrarna dosproportionella över dosintervallet 25 till 100 mg för biktegravir, över dosintervallet 25 till 200 mg för emtricitabin, och över dosintervallet 8 mg till 125 mg för tenofoviralafenamid.

Andra särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt relevanta förändringar i farmakokinetiken för biktegravir observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Emtricitabin metaboliseras dock inte signifikant via leverenzymer, så effekten av nedsatt leverfunktion bör vara begränsad. Kliniskt relevanta förändringar av farmakokinetiken för tenofoviralafenamid eller dess metabolit tenofovir har inte observerats hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Grav njursvikt (beräknat kreatininclearance ≥15 ml/min och <30 ml/min)

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för biktegravir, tenofoviralafenamid eller tenofovir observerades mellan friska frivilliga och patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknat CrCl ≥15 ml/min och <30 ml/min) i fas 1-studier. I en separat fas 1-studie av enbart emtricitabin, var genomsnittlig systemisk emtricitabinexponering högre hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) än hos patienter med normal njurfunktion (11,8 μg•h/ml). Säkerheten hos Biktarvy har inte fastställts för patienter med beräknad kreatininclearance ≥ 15 ml/min och < 30 ml/min.

Terminal njursjukdom (beräknat kreatininclearance < 15 mL/minut)

Exponeringen av emtricitabin och tenofovir hos 12 patienter med terminal njursjukdom (beräknad CrCl < 15 ml/min) som står på kronisk hemodialys och som fick emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir + kobicistat som en tablett med fast doskombination i studien GS‑US‑292‑1825 var betydligt högre än hos patienter med normal njurfunktion. Inga kliniska relevanta skillnader i farmakokinetiken för tenofoviralafenamid observerades hos patienter med terminal njursjukdom som står på kronisk hemodialys jämfört med patienter med normal njurfunktion. I den utökade fasen av studien GS-US-292-1825, observerades lägre biktegravir C_trough hos patienter med terminal njursjukdom som fick Biktarvy jämfört med patienter med normal njurfunktion, men den skillnaden betraktades inte som kliniskt relevant. Inga ytterligare biverkningar identifierades hos patienter med terminal njursjukdom som står på kronisk hemodialys i denna studie (se avsnitt 4.8).

Det finns inga farmakokinetiska data för biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid hos patienter med terminal njursjukdom (beräknad CrCl <15 ml/min) som inte står på kronisk hemodialys. Säkerheten hos Biktarvy har inte fastställts hos dessa patienter.

Ålder, kön och etnicitet

Farmakokinetiken för biktegravir, emtricitabin och tenofovir har inte utvärderats till fullo hos äldre (≥ 65 år). Populationsanalyser med användning av sammanslagna farmakokinetiska data från studier med vuxna identifierar inte några kliniskt relevanta skillnader på grund av ålder, kön eller etnicitet vid exponeringar för biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid.

Pediatrisk population

Genomsnittlig biktegravir C_max och exponering för emtricitabin och tenofoviralafenamid (AUC och/eller C_max) hos 50 barn i åldern 6 till < 12 år (≥ 25 kg) som fick B/F/TAF 50 mg/200 mg/25 mg samt hos 22 barn i åldern ≥ 2 år (≥ 14 till < 25 kg) som fick B/F/TAF 30 mg/120 mg/15 mg i studie GS-US-380-1474 var generellt högre jämfört med vuxna. Exponeringen för biktegravir, emtricitabin, tenofoviralafenamid och tenofovir hos barn, ungdomar och vuxna presenteras i tabell 5.

Tabell 5: Exponering för biktegravir, emtricitabin, tenofoviralafenamid och tenofovir hos barn, ungdomar och vuxna

BIC = biktegravir; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir

N/A = ej tillämpligt; CV % = variationskoefficient i procent

Data presenteras som medelvärde (CV %).

• Koncentrerade farmakokinetiska (PK) data från studie GS-US-380-1474

• Koncentrerade farmakokinetiska (PK) data från studierna GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844 och GS-US-380-1878 med farmakokinetiska exponeringar för BIC, FTC och TAF, samt farmakokinetiska populationsdata från studierna GS-US-292-0104 och GS-US-292-0111 med farmakokinetiska exponeringar för TFV

• n = 11

• n = 24

• n = 22

• n = 23

• n = 75

• n = 74

• n = 841

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biktegravir var inte mutagent eller klastogent i vanliga gentoxicitetsanalyser.

Biktegravir var inte cancerogent i en 6-månaders rasH2 transgen musstudie (doser upp till 100 mg/kg/dag för hanar och 300 mg/kg/dag för honor, resulterande i exponeringar som var 15 respektiktive 23 gånger högre än exponeringen i människor behandlade med rekommenderad dos biktegravir) och inte heller i en 2-årig råttstudie (doser på upp till 300 mg/kg/dag, med ca 31 gånger högre exponering än i människa).

I apstudier var levern det primära målorganet för toxicitet av biktegravir. Hepatobiliär toxicitet sågs i en 39-veckorsstudie vid en dosering på 1 000 mg/kg/dag, vilket resulterade i exponeringar på ca 16 gånger människors exponering med den rekommenderade dosen. Fynden var delvis reversibla efter en 4-veckors återhämtningsperiod.

Studier på djur med biktegravir har inte visat några tecken på teratogenicitet eller en effekt på fortplantningsförmågan. I avkommor från rått- och kaninhonor, som behandlats med biktegravir under dräktigheten, fanns inga toxikologiskt signifikanta effekter på utvecklingsmått.

Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Emtricitabin har visat låg karcinogen potential hos mus och råtta.

Gängse studier av tenofoviralafenamid på råtta och hund visade att de primära målorganen för toxicitet är skelett och njurar. Toxisk påverkan på skelettet observerades som minskad mineraltäthet i skelettet hos råtta och hund vid tenofovirexponeringar minst 43 gånger högre än de som förväntas efter administrering av B/F/TAF. En minimal infiltration av histiocyter förelåg i ögat hos hund vid exponeringar av tenofoviralafenamid och tenofovir som var cirka 14 respektive 43 gånger högre än de som förväntas efter administrering av B/F/TAF.

Tenofoviralafenamid var inte mutagent eller klastogent i vanliga genotoxicitetsanalyser.

Eftersom tenofovirexponeringen hos råtta och mus är lägre efter administrering av tenofoviralafenamid jämfört med tenofovirdisoproxil utfördes karcinogenicitetsstudier och en peri-postnatal studie på råtta endast med tenofovirdisoproxil. Gängse studier av karcinogenicitet och reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Polyvinylalkohol (E203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Burk

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl. Använd inte om förseglingen på burken är trasig eller saknas.

Blister

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Använd inte om folien över blistret är trasig eller genomstucken.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Följande förpackningar finns tillgängliga:

Burk

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletter och 50 mg/200 mg/25 mg tabletter är förpackade i vit burk av polyeten med hög densitet (HDPE) och barnskyddande lock med gängning av polypropen, invändigt belagd med en aluminiumfolie, innehållande 30 filmdragerade tabletter. Varje burk innehåller torkmedel (kiselgel) och en vadd av polyester.

• Ytterkartong som innehåller 1 burk med 30 filmdragerade tabletter

• Ytterkartong som innehåller 90 (3 burkar med 30) filmdragerade tabletter.

Blister

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg i blisterförpackningar som består av en film av polyvinylklorid/polyeten/polyklortrifluoretylen (PVC/PE/PCTFE), förseglad med ett förslutande aluminiumfolieomslag innehållande torkmedel i form av en molekylsikt i varje blisterhålrum.

• Ytterkartong som innehåller 30 filmdragerade tabletter (4 x blisterstrips med 7 filmdragerade tabletter och 1 x blisterstrip med 2 filmdragerade tabletter).

• Ytterkartong som innehåller 90 (3 blisterförpackningar med 30) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/18/1289/001

EU/1/18/1289/002

EU/1/18/1289/003

EU/1/18/1289/004

EU/1/18/1289/005

EU/1/18/1289/006

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 21 juni 2018

Förnyat godkännande: 10 januari 2023

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

04/2023