Tibsovo i kombination med azacitidin är indicerat för behandling av vuxna patienter, med nyligen diagnosticerad akut myeloisk leukemi (AML) med mutationen isocitratdehydrogenas 1 (IDH1) R132, som inte är kandidater för vanlig induktionsbehandling med cytostatika (se avsnitt Farmakodynamik).

Monoterapi med Tibsovo är indicerat för behandling av vuxna patienter, med lokalt framskridet eller metastaserande kolangiokarcinom med mutationen IDH1 R132, som redan fått minst en tidigare systemisk behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare eller av dabigatran (se avsnitt Interaktioner).

Medfött långt QT-syndrom.

Familjeanamnes på plötslig död eller polymorf kammararytmi.

QT/QTc-intervall > 500 ms oavsett korrigeringsmetod (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Behandlingen ska inledas under överinseende av läkare med erfarenhet av läkemedelsbehandling mot cancer.

Innan patienterna tar Tibsovo, ska mutationen IDH1 R132 fastställas med ett lämpligt diagnostiskt test.

Dosering

Akut myeloisk leukemi

Den rekommenderade dosen är 500 mg ivosidenib (2 tabletter × 250 mg) peroralt en gång om dagen. 

Ivosidenib ska inledas i cykel 1 på dag 1, i kombination med azacitidin 75 mg/m² kroppsyta, intravenöst eller subkutant, en gång om dagen under dag 1–7 i respektive 28-dagarscykel. Den första behandlingscykeln med azacitidin ska ges med 100 % av dosen. Det rekommenderas att patienterna genomgår minst 6 behandlingscykler.

Se den fullständiga produktinformationen för azacitidin för uppgifter om dess dosering och administreringssätt.

Behandlingen ska fortsätta tills sjukdomen progredierat eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten.

Kolangiokarcinom

Den rekommenderade dosen är 500 mg ivosidenib (2 tabletter × 250 mg) peroralt en gång om dagen.

Behandlingen ska fortsätta tills sjukdomen progredierat eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten.

Missade eller försenade doser

Om en dos missas eller inte tas på vanlig tid ska tabletterna tas så snart som möjligt inom 12 timmar efter den missade dosen. Två doser ska inte tas inom 12 timmar. Tabletterna ska tas som vanligt under påföljande dag. 

Om en dos kräks upp ska inga ersättande tabletter tas. Tabletterna ska tas som vanligt under påföljande dag. 

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före administrering samt övervakning

Elektrokardiografisk undersökning (EKG) ska utföras innan behandlingen påbörjas. Hjärtfrekvenskorrigerat QT (QTc) ska vara mindre än 450 ms före behandlingsstarten, och vid avvikande QT ska en grundlig, förnyad nytta–riskbedömning utföras inför eventuell insättning av ivosidenib. Vid förlängt QTc-intervall på mellan 480 och 500 ms ska behandling med ivosidenib inledas endast i undantagsfall och åtföljas av noggrann övervakning.

En EKG-undersökning måste utföras innan behandlingen påbörjas, minst en gång per vecka under de tre första behandlingsveckorna och därefter varje månad om QTc-intervallet fortfarande är ≤ 480 ms. Avvikelser i QTc-intervallet ska behandlas omgående (se tabell 1 och avsnitt Varningar och försiktighet). Vid symtom som tyder på förlängt QTc-intervall ska EKG-undersökning utföras på klinisk indikation.

Samtidig administrering av läkemedel kända för att förlänga QTc-intervallet, eller av måttliga eller starka CYP3A4-hämmare, kan öka risken för förlängning av QTc-intervallet och ska därför undvikas så långt det är möjligt vid behandling med Tibsovo. Om det inte finns något lämpligt alternativ, ska patienterna behandlas med försiktighet och övervakas noga med avseende på förlängning av QTc-intervallet. EKG-undersökning ska utföras före samtidig administrering, med veckovis övervakning i minst tre veckor och därefter på klinisk indikation (se nedan och avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar). 

Fullständig blodstatus och blodkemi ska bedömas innan behandlingen med Tibsovo påbörjas, samt minst en gång i veckan under den första månadens behandling, varannan vecka under den andra månaden och vid varje läkarbesök så länge behandlingen varar, på klinisk indikation.

Dosjustering vid samtidig administrering av måttliga eller starka CYP3A4-hämmare

Om det inte går att undvika användning av måttliga eller starka CYP3A4-hämmare ska den rekommenderade dosen av ivosidenib sänkas till 250 mg (1 tablett × 250 mg) en gång om dagen. Om den måttliga CYP3A4-hämmaren sätts ut, ska dosen av ivosidenib ökas till 500 mg efter minst 5 halveringstider av CYP3A4-hämmaren (se ovan och avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). 

Dosjusteringar och behandlingsrekommendationer vid biverkningar

Tabell 1 – rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar
Biverkning	Rekommenderad åtgärd
Differentieringssyndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar)	Vid misstänkt differentieringssyndrom administreras systemiska kortikosteroider i minst tre dagar, och nedtrappning av dosen sker först efter att symtomen upphört. För tidig utsättning kan leda till att symtomen återkommer. Inled hemodynamisk övervakning i minst tre dagar fram till dess att symtomen upphört. Sätt ut Tibsovo om allvarliga tecken eller symtom består i mer än 48 timmar efter insättningen av systemiska kortikosteroider. Återuppta behandlingen med 500 mg ivosidenib en gång om dagen när tecknen eller symtomen är måttliga eller minskade samt vid förbättring av det kliniska tillståndet.
Leukocytos (leukocytantal > 25 × 109/l eller en absolut ökning av det totala leukocytantalet > 15 × 109/l jämfört med baslinjen, se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar)	Inled behandling med hydroxikarbamid enligt klinikens vårdrutiner samt leukoferes om det är kliniskt indicerat. Trappa ned dosen av hydroxikarbamid först efter att leukocytosen förbättrats eller upphört. För tidig utsättning kan leda till recidiv. Avbryt behandlingen med Tibsovo om leukocytosen inte har förbättrats efter insättning av hydroxikarbamid. Återuppta behandlingen med 500 mg ivosidenib en gång om dagen efter att leukocytosen har upphört.
Förlängt QTc-intervall > 480 till 500 ms (Grad 2, se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar)	Övervaka elektrolytnivåerna och ge tillskott på klinisk indikation. Gå igenom och justera samtidig användning av läkemedel kända för att orsaka förlängning av QTc-intervallet (se avsnitt Interaktioner). Avbryt användningen av Tibsovo tills QTc-intervallet återgår till ≤ 480 ms.  Återuppta behandlingen med 500 mg ivosidenib en gång om dagen efter att QTc-intervallet har återgått till ≤ 480 ms. Övervaka EKG minst en gång per vecka i tre veckor och på klinisk indikation efter att QTc-intervallet har återgått till ≤ 480 ms.
Förlängning av QTc-intervallet > 500 ms (Grad 3, se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar)	Övervaka elektrolytnivåerna och ge tillskott på klinisk indikation. Gå igenom och justera samtidig användning av läkemedel kända för att orsaka förlängning av QTc-intervallet (se avsnitt Interaktioner). Avbryt behandlingen med Tibsovo och övervaka EKG med 24 timmars mellanrum tills QTc-intervallet återgår till ett värde inom 30 ms från baslinjevärdet eller ≤ 480 ms. Vid en förlängning av QTc-intervallet till > 550 ms bör man, utöver den redan planerade utsättningen av ivosidenib, överväga att ställa patienten under kontinuerlig EKG-övervakning tills QTc återgår till värden på < 500 ms. Återuppta behandlingen med 250 mg ivosidenib en gång om dagen efter att QTc-intervallet har återgått till ett värde inom 30 ms från baslinjevärdet eller ≤ 480 ms. Övervaka EKG minst en gång per vecka i tre veckor och på klinisk indikation efter att QTc-intervallet har återgått till ett värde inom 30 ms från baslinjevärdet eller ≤ 480 ms. Om en alternativ etiologi kan identifieras för förlängningen av QTc-intervallet kan dosen ökas till 500 mg ivosidenib en gång om dagen.
Förlängning av QTc-intervallet med tecken eller symtom på livshotande kammararytmi (Grad 4, se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar)	Permanent utsättning av behandlingen.
Övriga biverkningar av grad 3 eller högre	Sätt ut Tibsovo tills toxiciteten återgått till grad 1 eller lägre, eller till baslinjen, varefter administreringen återupptas med 500 mg om dagen (toxicitet av grad 3) eller 250 mg om dagen (toxicitet av grad 4). Vid upprepad toxicitet av grad 3 (en andra gång) reduceras dosen av Tibsovo till 250 mg om dagen tills toxiciteten upphör, varefter dosen 500 mg om dagen återupptas. Om toxicitet av grad 3 uppstår igen (en tredje gång), eller om toxicitet av grad 4 uppstår, ska Tibsovo sättas ut.
Grad 1 är lindrig, grad 2 är måttlig, grad 3 är allvarlig och grad 4 är livshotande.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år, se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik). Inga data finns tillgängliga för patienter i åldrarna 85 år eller äldre.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt (eGFR ≥ 60 till < 90 ml/min/1,73 m²) eller måttligt (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion. Ingen rekommenderad dos av ivosidenib har fastställts för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo ska användas med försiktighet till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och denna patientgrupp ska övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh-klass A). Ingen rekommenderad dos har fastställts för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh-klasserna B och C). Tibsovo ska användas med försiktighet till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion och denna patientgrupp ska övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tibsovo till barn och ungdomar < 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tibsovo är avsett för oral användning.

Tabletterna ska tas en gång om dagen vid ungefär samma tidpunkt. Patienterna ska inte äta något inom 2 timmar före och 1 timme efter intag av tabletterna (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletter ska sväljas hela med vatten.

Patienterna ska avrådas från intag av grapefrukt och grapefruktjuice under behandlingen (se avsnitt Interaktioner). Patienterna ska också avrådas från att svälja torkmedlet av kiselgel som finns i tablettburken (se avsnitt förpackningstyo och innehåll).

Differentieringssyndrom hos patienter med akut myeloisk leukemi

Differentieringssyndrom har rapporterats efter behandling med ivosidenib (se avsnitt Biverkningar). Differentieringssyndrom kan vara livshotande eller dödligt om det inte behandlas (se nedan och avsnitt Dosering). Differentieringssyndrom förknippas med snabb proliferation och differentiering av myeloiska celler. Symtomen omfattar icke-infektiös leukocytos, perifert ödem, feber, dyspné, vätskeutgjutning i lungsäcken, hypotoni, hypoxi, lungödem, pneumonit, perikardiell utgjutning, hudutslag, hypervolemi, tumörlyssyndrom samt förhöjt kreatinin. Patienterna måste informeras om tecken och symtom på differentieringssyndrom, och rådas att omedelbart kontakta läkare om dessa skulle uppstå, liksom att de alltid måste ha patientkortet med sig.

Vid misstanke om differentieringssyndrom administreras systemiska kortikosteroider och hemodynamisk övervakning sätts in under minst tre dagar tills symtomen upphört.

Vid observerad leukocytos inleds behandling med hydroxikarbamid enligt klinikens vårdrutiner samt leukoferes, om det är kliniskt indicerat (se avsnitt Interaktioner).

Trappa ned dosen av kortikosteroider och hydroxikarbamid först efter att symtomen har upphört. Symtomen på differentieringssyndrom kan återkomma vid alltför tidig utsättning av behandlingen med kortikosteroider och/eller hydroxikarbamid. Avbryt behandlingen med Tibsovo om allvarliga tecken eller symtom kvarstår i mer än 48 timmar efter att behandlingen med systemiska kortikosteroider har satts in, och återuppta behandlingen med 500 mg ivosidenib en gång om dagen, när tecknen eller symtomen är måttliga eller minskade, samt vid förbättring av patientens kliniska tillstånd.

Förlängt QTc-intervall

Förlängning av QTc-intervallet har rapporterats efter behandling med ivosidenib (se avsnitt Biverkningar).

En EKG-undersökning måste utföras innan behandlingen påbörjas, samt minst en gång per vecka under de tre första veckornas behandling och därefter varje månad om QTc-intervallet fortfarande är ≤ 480 ms (se avsnitt Dosering). Eventuella avvikelser ska behandlas omgående (se avsnitt Dosering). Vid symtom som tyder på QTc-förlängning ska EKG-undersökning utföras på klinisk indikation. Vid allvarliga kräkningar och/eller diarré måste eventuella avvikelser i serumelektrolyterna bedömas, särskilt hypokalemi och magnesium.

Patienterna ska informeras om risken för QT-förlängning, dess tecken och symtom (palpitationer, yrsel, synkope eller till och med hjärtstillestånd) och rådas att omedelbart kontakta läkare om dessa skulle uppträda.

Samtidig administrering av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet, eller av måttliga eller starka CYP3A4-hämmare, kan öka risken för förlängning av QTc-intervallet och ska undvikas så långt det är möjligt vid behandling med Tibsovo. Om det inte finns något lämpligt alternativ ska patienterna behandlas med försiktighet och övervakas noga med avseende på förlängning av QTc-intervallet. EKG-undersökning ska utföras före samtidig administrering, med veckovis övervakning i minst tre veckor och därefter på klinisk indikation. Den rekommenderade dosen av ivosidenib ska sänkas till 250 mg en gång om dagen, om samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A4-hämmare inte kan undvikas (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Om administrering av furosemid (ett OAT3-substrat) är kliniskt indicerat för att behandla tecken eller symtom på differentieringssyndrom, ska patienterna övervakas noga med avseende på elektrolytrubbningar och förlängning av QTc-intervallet.

Patienter med kongestiv hjärtsvikt eller elektrolytrubbningar ska övervakas noga, genom regelbundna kontroller av EKG och elektrolyter, under behandlingen med ivosidenib.

Behandlingen med Tibsovo ska sättas ut permanent om patienterna utvecklar förlängning av QTc-intervallet med tecken eller symtom på livshotande arytmi (se avsnitt Dosering).

Ivosidenib ska användas med försiktighet till patienter med albuminnivåer under de normala samt till underviktiga patienter.

Allvarligt nedsatt njurfunktion

Säkerhet och effekt har inte fastställts för ivosidenib hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo ska användas med försiktighet till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och denna patientgrupp ska övervakas noga (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt har inte fastställts för ivosidenib hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh-klasserna B och C). Tibsovo ska användas med försiktighet till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion och denna patientgrupp ska övervakas noga (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Tibsovo ska användas med försiktighet till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh-klass A) (se avsnitt Biverkningar)

CYP3A4-substrat

Ivosidenib inducerar CYP3A4 och kan därför minska den systemiska exponeringen av CYP3A4-substrat. Patienterna ska övervakas med avseende på förlorad antimykotisk effekt ifall användning av itrakonazol eller ketokonazol inte kan undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Fertila kvinnor och preventivmedel

Fertila kvinnor ska genomgå ett graviditetstest innan behandlingen med Tibsovo inleds och undvika att bli gravida under behandlingen (se avsnitt Graviditet).

Fertila kvinnor, liksom män med fertila kvinnliga partners, ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med Tibsovo och i minst en månad efter den sista dosen.

Ivosidenib kan minska de systemiska koncentrationerna av hormonella preventivmedel. Samtidig användning av ett barriärpreventivmedel rekommenderas därför (se avsnitt Interaktioner och Graviditet).

Laktosintolerans

Tibsovo innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Andra läkemedels inverkan på ivosidenib

Starka inducerare av CYP3A4

Ivosidenib är ett substrat för CYP3A4. Samtidig administrering av starka inducerare av CYP3A4 (exempelvis karbamazepin; fenobarbital; fenytoin; rifampicin; johannesört, Hypericum perforatum) förväntas minska plasmakoncentrationerna av ivosidenib och är kontraindicerade under behandling med Tibsovo (se avsnitt Kontraindikationer). Inga kliniska studier har utförts för att utvärdera farmakokinetiken hos ivosidenib vid närvaro av en CYP3A4-inducerare.

Måttliga eller starka hämmare av CYP3A4

Administrering av en enkeldos på 250 mg ivosidenib samt 200 mg itrakonazol en gång om dagen i 18 dagar till friska försökspersoner ökade AUC för ivosidenib med 169 % (90 % KI:  145, 195) utan förändring av C_max. Samtidig administrering av måttliga eller starka hämmare av CYP3A4 ökar plasmakoncentrationerna av ivosidenib. Detta kan öka risken för förlängning av QTc-intervallet, och lämpliga alternativ som inte är måttliga eller starka hämmare av CYP3A4 bör övervägas så långt det är möjligt vid behandling med Tibsovo. Om det inte finns något lämpligt alternativ, ska patienterna behandlas med försiktighet och övervakas noga med avseende på förlängning av QTc-intervallet. Om det inte går att undvika användning av måttliga eller starka hämmare av CYP3A4, ska den rekommenderade dosen av ivosidenib sänkas till 250 mg en gång om dagen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

• Måttliga hämmare av CYP3A4 är exempelvis aprepitant, ciklosporin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, grapefrukt och grapefruktjuice, isavukonazol och verapamil.

• Starka hämmare av CYP3A4 är exempelvis klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, ritonavir och vorikonazol.

Läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet

Samtidig administrering av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (exempelvis antiarytmika, fluorokinoloner, 5-HT3-receptorantagonister eller triazolantimykotika) kan öka risken för förlängning av QTc-intervallet och ska undvikas så långt det är möjligt vid behandling med Tibsovo. Om det inte finns något lämpligt alternativ, ska patienterna behandlas med försiktighet och övervakas noga med avseende på förlängning av QTc-intervallet (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Inverkan av ivosidenib på andra läkemedel

Interaktioner med transportörer

Ivosidenib är en hämmare av P-gp och har potential att inducera P-gp. Det kan därför ändra den systemiska exponeringen för aktiva substanser som transporteras företrädesvis av P-gp (exempelvis dabigatran). Samtidig administrering av dabigatran är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Ivosidenib hämmar OAT3, organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) samt organisk anjontransporterande polypeptid 1B3 (OATP1B3). Ivosidenib kan därför öka den systemiska exponeringen för substrat för OAT3 eller OATP1B1/1B3. Samtidig administrering av substrat för OAT3 (exempelvis bensylpenicillin och furosemid) eller känsliga substrat för OATP1B1/1B3 (exempelvis atorvastatin, pravastatin och rosuvastatin) ska undvikas så långt det är möjligt under behandling med Tibsovo (se avsnitt Farmakokinetik). Om det inte finns något lämpligt alternativ ska patienterna behandlas med försiktighet. Om administrering av furosemid är kliniskt indicerat för att behandla tecken eller symtom på differentieringssyndrom, ska patienterna övervakas noga med avseende på elektrolytrubbningar och förlängning av QTc-intervallet.

Induktion av enzymer

Cytokrom P450-enzymer (CYP)

Ivosidenib inducerar CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och kan inducera CYP2C19. Ivosidenib kan därför minska den systemiska exponeringen för substrat för dessa enzymer. Lämpliga alternativ som inte är substrat för CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 eller CYP2C9 med smalt terapeutiskt index, eller substrat för CYP2C19, ska övervägas vid behandling med Tibsovo. Patienterna ska övervakas med avseende på försämrad effekt av substraten, ifall sådana läkemedel inte kan undvikas (se avsnitt Farmakokinetik).

• CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index är exempelvis alfentanil, ciklosporin, everolimus, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus.

• CYP2B6-substrat med smalt terapeutiskt index är exempelvis cyklofosfamid, ifosfamid och metadon.

• CYP2C8-substrat med smalt terapeutiskt index är exempelvis paklitaxel, pioglitazon och repaglinid.

• CYP2C9-substrat med smalt terapeutiskt index är exempelvis fenytoin och warfarin.

• CYP2C19-substrat är exempelvis omeprazol.

Itrakonazol eller ketokonazol ska inte användas samtidigt med Tibsovo på grund av en förväntad förlust av den antimykotiska effekten.

Ivosidenib kan minska de systemiska koncentrationerna av hormonella preventivmedel. Samtidig användning av ett barriärpreventivmedel rekommenderas därför i minst en månad efter den sista dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Uridindifosfat-glukuronosyltransferaser (UGT)

Ivosidenib har potential att inducera UGT och kan därmed minska den systemiska exponeringen för substrat för dessa enzymer (till exempel lamotrigin och raltegravir). Lämpliga alternativ som inte är UGT-substrat ska övervägas vid behandling med Tibsovo. Patienterna skall övervakas med avseende på försämrad effekt av UGT-substrat, ifall sådana läkemedel inte kan undvikas (se avsnitt Farmakokinetik).

Fertila kvinnor och preventivmedel

Fertila kvinnor ska genomgå ett graviditetstest innan behandlingen med Tibsovo inleds och undvika att bli gravida under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor, liksom män med fertila kvinnliga partners, ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med Tibsovo och i minst en månad efter den sista dosen.

Ivosidenib kan minska de systemiska koncentrationerna av hormonella preventivmedel. Samtidig användning av en alternativ preventivmetod, exempelvis ett barriärpreventivmedel, rekommenderas därför (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga adekvata data om användning av ivosidenib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tibsovo rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel. Patienterna ska informeras om en möjlig risk för fostret, om detta läkemedel används under graviditet eller om en patient (eller kvinnlig partner till en manlig patient) blir gravid under behandlingen, eller under en månads tid efter den sista dosen.

Det är okänt om ivosidenib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Inga djurstudier har utförts för att utvärdera utsöndringen av ivosidenib och dess metaboliter i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med Tibsovo och i minst en månad efter den sista dosen.

Det finns inga data om ivosidenibs inverkan på fertiliteten hos människa. Inga djurstudier har utförts för att bedöma ivosidenibs inverkan på fertiliteten. Oönskade effekter på fortplantningsorganen observerades i en 28 dagar lång toxicitetsstudie med upprepad dosering (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska relevansen av dessa effekter är okänd.

Ivosidenib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och yrsel har rapporterats hos vissa patienter som tagit ivosidenib (se avsnitt Biverkningar), vilket ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att köra bil eller använda maskiner.

Nyligen diagnostiserad akut myeloisk leukemi i kombination med azacitidin

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var kräkningar (40 %), neutropeni (31 %), trombocytopeni (28 %), förlängt QT-intervall på EKG (21 %) samt insomni (19 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var differentieringssyndrom (8 %) samt trombocytopeni (3 %).

Hos patienter som behandlats med ivosidenib i kombination med azacitidin var frekvensen av behandlingsavbrott till följd av biverkningar 6 %. Biverkningar som ledde till behandlingsavbrott var förlängt QT-intervall på EKG (1 %), insomni (1 %), neutropeni (1 %) samt trombocytopeni (1 %).

Frekvensen för avbruten dosering av ivosidenib till följd av biverkningar var 35 %. De vanligaste biverkningarna som medförde avbruten dosering var neutropeni (24 %), förlängt QT-intervall på EKG (7 %), trombocytopeni (7 %), leukopeni (4 %) samt differentieringssyndrom (3 %).

Frekvensen för dosminskning av ivosidenib till följd av biverkningar var 19 %. Biverkningar som ledde till dosreduktion var förlängt QT-intervall på EKG (10 %), neutropeni (8 %) samt trombocytopeni (1 %).

Tabell över biverkningar

Samtliga biverkningsfrekvenser är baserade på studien AG120-C-009 som omfattade 72 patienter, med nyligen diagnostiserad AML, som randomiserats till och behandlats med ivosidenib (500 mg per dag) i kombination med azacitidin. Mediantid för behandlingen med Tibsovo var 8 månader (intervall: 0,1 till 40,0 månader). Samtliga biverkningsfrekvenser är baserade på total förekomst av biverkningar oavsett orsak, där en andel av händelserna i samband med en biverkning kan ha andra orsaker än ivosidenib, exempelvis själva sjukdomen, övriga läkemedel eller orelaterade orsaker.

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom respektive frekvensgruppering presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 – Läkemedelsbiverkningar rapporterade för patienter med nyligen diagnostiserad AML och behandling med ivosidenib i kombination med azacitidin i den kliniska studien AG120-C-009 (N=72)
Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Differentieringssyndrom, leukocytos, trombocytopeni, neutropeni
	Vanliga	Leukopeni
Psykiatriska sjukdomar	Mycket vanliga	Insomni
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Huvudvärk, yrsel
	Vanliga	Perifer neuropati
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Kräkningar1
	Vanliga	Orofaryngeal smärta
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga	Smärta i extremiteter, artralgi, ryggsmärta
Utredningar	Mycket vanliga	Förlängt QT på elektrokardiogram
1 Grupperad term som innefattar kräkningar och kväljning.

Tidigare behandlat, lokalt framskridet eller metastaserande kolangiokarcinom

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var utmattning (43 %), illamående (42 %), buksmärta (35 %), diarré (35 %), minskad aptit (24 %), ascites (23 %), kräkningar (23 %), anemi (19 %) och hudutslag (15 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var ascites (2 %), hyperbilirubinemi (2 %) och gulsot vid gallstas (2 %). 

Hos patienter som behandlats med ivosidenib var frekvensen av behandlingsavbrott till följd av biverkningar 2 %. Biverkning som medfört utsättning av läkemedlet var ascites (1 %) och hyperbilirubinemi (1 %).

Frekvensen för avbruten dosering av ivosidenib till följd av biverkningar var 16 %. De vanligaste biverkningar som medförde avbruten dosering var hyperbilirubinemi (3 %), förhöjt alaninaminotransferas (3 %), förhöjt aspartataminotransferas (3 %), ascites (2 %) samt utmattning (2 %).

Frekvensen för dosminskning av ivosidenib till följd av biverkningar var 4 %. Biverkningar som ledde till dosminskning var förlängt QT-intervall på EKG (3 %) samt perifer neuropati (1 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningsfrekvenserna är baserade på studien AG120-C-005 som omfattade 123 patienter, med tidigare behandlat, lokalt framskridet eller metastaserande kolangiokarcinom, vilka randomiserats till och behandlats med 500 mg ivosidenib en gång om dagen. Mediantid för behandlingen med Tibsovo var 2,8 månader (intervall: 0,1 till 45,1 månader; medelvärde (standardavvikelse [SD]) 6,7 (8,2) månader).

Samtliga biverkningsfrekvenser är baserade på total förekomst av biverkningar oavsett orsak, där en andel av händelserna i samband med en biverkning kan ha andra orsaker än ivosidenib, exempelvis själva sjukdomen, övriga läkemedel eller orelaterade orsaker.

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom respektive frekvensgruppering presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3 – Läkemedelsbiverkningar rapporterade för patienter, med lokalt framskridet eller metastaserande kolangiokarcinom, behandlade med ivosidenib i den kliniska studien AG120-C-005 (N = 123)
Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Anemi
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Minskad aptit
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Perifer neuropati, huvudvärk
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Ascites, diarré, kräkningar, illamående, buksmärta
Lever och gallvägar	Vanliga	Gulsot vid gallstas, hyperbilirubinemi
Sjukdomar i hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Hudutslag1
Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsställe	Mycket vanliga	Utmattning
	Vanliga	Fall
Utredningar	Mycket vanliga	Förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt bilirubin i blod
	Vanliga	Förlängt QT på elektrokardiogram, förhöjt alaninaminotransferas, minskat leukocytantal, minskat trombocytantal
1 De grupperade termerna omfattar hudutslag, makulopapulärt hudutslag, erytem, makulärt hudutslag, exfoliativ generaliserad dermatit, läkemedelsutslag och läkemedelsöverkänslighet.

Beskrivning av biverkningar i urval

Differentieringssyndrom hos patienter med akut myeloisk leukemi (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

I studien AG120-C-009, där 72 patienter med nyligen diagnosticerad AML behandlades med Tibsovo i kombination med azacitidin, fick 14 % differentieringssyndrom. Ingen patient avbröt behandlingen med ivosidenib på grund av differentieringssyndrom, och doseringsavbrott (3 %) för att hantera tecken eller symtom blev nödvändigt hos en minoritet av patienterna. Av de 10 patienter som fick differentieringssyndrom tillfrisknade samtliga efter behandling eller efter avbruten dosering av Tibsovo. Mediantiden till debut av differentieringssyndrom var 20 dagar. Differentieringssyndrom förekom så tidigt som tre dagar och upp till 46 dagar efter att behandlingen inletts i samband med kombinationsbehandling.

Förlängning av QTc-intervallet (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner)

I studien AG120-C-009, hos de 72 patienterna med nyligen diagnostiserad AML och behandling med ivosidenib i kombination med azacitidin, rapporterades förlängt QT på elektrokardiogram hos 21 %; 11 % fick biverkningar av grad 3 eller högre. Baserat på analysen av EKG befanns 15 % av patienterna, med behandling med ivosidenib i kombination med azacitidin, som fått minst en EKG-bedömning efter baslinjen, ha ett QTc-intervall > 500 ms och 24 % hade en ökning av QTc från baslinjen med > 60 ms. En procent (1 %) av patienterna avbröt behandlingen med ivosidenib till följd av förlängt QT på elektrokardiogram; doseringsavbrott och dosreduktion krävdes för 7 % respektive 10 % av patienterna. Mediantiden till debut av QT-förlängning hos patienter behandlade med ivosidenib var 29 dagar. Förlängt QT på elektrokardiogram förekom så tidigt som 1 dag och upp till 18 månader efter behandlingsstarten.

I studien AG120-C-005, hos de 123 patienterna med lokalt framskriden eller metastaserande kolangiokarcinom som behandlades med ivosidenib som monoterapi, rapporterades förlängt QT på elektrokardiogram hos 10 %; 2 % fick biverkningar av grad 3 eller högre. Enligt en analys av EKG-undersökningarna hade 2 % av patienterna ett QTc-intervall på > 500 ms och 5 % en förlängning av QTc-intervallet med > 60 ms från baslinjen. Hos 3 % av patienterna krävdes dosreduktion för att hantera tecknen eller symtomen. Mediantiden till debut av QT-förlängning hos patienter behandlade med ivosidenib som monoterapi var 28 dagar. Förlängt QT på elektrokardiogram förekom så tidigt som 1 dag och upp till 23 månader efter behandlingsstarten.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt har inte fastställts för ivosidenib hos patienter med måttligt och allvarligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh-klass B och C). En trend mot högre förekomst av biverkningar observerades hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh-klass A) (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I händelse av överdosering är det sannolikt att toxiciteten visar sig som en försämring av de biverkningar som är förknippade med ivosidenib (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas noga och ges lämplig stödjande vård (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av ivosidenib.

Verkningsmekanism

Ivosidenib är en hämmare av det muterade IDH1-enzymet. Det muterade IDH1-enzymet omvandlar alfaketoglutarat (α-KG) till 2-hydroxiglutarat (2-HG) vilket blockerar celldifferentieringen och främjar karcinogenesen både vid hematologiska och icke-hematologiska maligniteter. Ivosidenibs verkningsmekanism, utöver dess förmåga att minska 2-HG och återställa celldifferentieringen, är inte helt klarlagt för de olika indikationerna.

Farmakodynamisk effekt

Multipla doser av ivosidenib 500 mg om dagen minskade plasmakoncentrationerna av 2-HG, hos patienter med hematologiska maligniteter och kolangiokarcinom med muterat IDH1, till nivåer i närheten av vad som observerats hos friska försökspersoner. I benmärgen hos patienter med hematologiska maligniteter, och i tumörbiopsier från patienter med kolangiokarcinom, var de genomsnittliga (variationskoefficient i procent) minskningarna av 2-HG-koncentrationerna 93,1 % (11,1 %) respektive 82,2 % (32,4 %).

Genom en koncentration–QTc-modell för ivosidenib förutsades en koncentrationsberoende förlängning av QTc-intervallet på ungefär 17,2 ms (90 % KI: 14,7; 19,7) vid steady state C_max enligt en analys av 173 AML-patienter som fick 500 mg ivosidenib en gång om dagen. En koncentrationsberoende förlängning av QTc-intervallet på ungefär 17,2 ms (90 % KI: 14,3; 20,2) observerades vid steady state C_max efter en daglig dos på 500 mg, enligt en analys av 101 patienter med kolangiokarcinom som fick 500 mg ivosidenib om dagen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Klinisk effekt

Nyligen diagnostiserad akut myeloisk leukemi i kombination med azacitidin

Tibsovos effekt och säkerhet utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk multicenterstudie (AG120-C-009). I prövningen deltog 146 vuxna patienter, med tidigare obehandlad AML med IDH1-mutation, vilka inte hade möjlighet att genomgå cytostatikabehandling med intensiv induktion, med anledning av minst ett av följande kriterier: 75 år eller äldre; funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) på 2; allvarlig hjärtsjukdom eller lungsjukdom; nedsatt leverfunktion med bilirubin > 1,5 gånger den övre normalgränsen; kreatininclearance < 45 ml/min; eller annan samsjuklighet. Genmutationsanalys utfördes med analysen Abbott RealTime™ IDH1 för samtliga patienter, på benmärg och/eller perifert blod, för central bekräftelse av IDH1-mutationen. Patienterna randomiserades till att få antingen 500 mg Tibsovo eller motsvarande placebo peroralt en gång om dagen, i kombination med 75 mg/m²/dag azacitidin subkutant eller intravenöst under en veckas tid var fjärde vecka fram till studiens slut, sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Medianåldern för de patienter som behandlades med Tibsovo var 76 år (intervall: 58 till 84); 58 % var män; 21 % var asiater, 17 % var vita, 61 % var utan rapporterad etnicitet; och de hade en ECOG-aktivitetsstatus på 0 (19 %), 1 (44 %) eller 2 (36 %). Sjuttiofem procent av patienterna hade AML de novo. Över lag hade patienterna dokumenterat gynnsam (4 %), måttlig (67 %) eller dålig/övrig (26 %) cytogenetisk risk enligt prövarnas bedömning, baserad på riktlinjer för klinisk praktik inom onkologi (2017) från National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Effekten baserades på det primära effektmåttet händelsefri överlevnad (EFS), mätt från randomiseringsdagen fram till behandlingssvikt, recidiv efter remission eller dödsfall oavsett orsak. Behandlingssvikt definierades som ej uppnådd fullständig remission (CR) i vecka 24. Total överlevnad (OS), grad av CR, CR + CR med delvis hematologisk remissionsgrad (CR + CRh) och objektiv svarsfrekvens (ORR) var viktiga sekundära effektmått (tabell 4 och figur 1).

Tabell 4 – Effektresultat för patienter med nyligen diagnostiserad AML i kombination med azacitidin
Effektmått	Ivosidenib (500 mg per dag) + azacitidin N = 72	Placebo + azacitidin N = 74
Händelsefri överlevnad, händelser (%) Behandlingssvikt Recidiv Dödsfall	46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4)	62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4)
Riskkvot1 (95 % KI)	0,33 (0,16; 0,69)
OS-händelser (%)	28 (38,9)	46 (62,2)
Median-OS (95 % KI) i månader	24,0 (11,3; 34,1)	7,9 (4,1; 11,3)
Riskkvot1 (95 % KI)	0,44 (0,27; 0,73)
CR, n (%)	34 (47,2)	11 (14,9)
95 % KI²	(35,3; 59,3)	(7,7; 25,0)
Oddskvot³ (95 % KI)	4,76 (2,15; 10,50)
grad av CR + CRh, n (%)	38 (52,8)	13 (17,6)
95 % KI²	(40,7; 64,7)	(9,7; 28,2)
Oddskvot³ (95 % KI)	5,01 (2,32; 10,81)
grad av CR + CRi, n (%)	39 (54,2)	12 (16,2)
95 % KI²	(42,0; 66,0)	(8,7; 26,6)
Oddskvot³ (95 % KI)	5,90 (2,69; 12,97)
KI = konfidensintervall; CR = fullständig remission; CRh = fullständig remission med delvis hematologisk återhämtning; CRi = fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning; CRp = ofullständig återhämtning av trombocyter; MLFS = morfologiskt leukemifritt tillstånd; OS = total överlevnad; PR = partiellt behandlingssvar. 1 Riskkvoten uppskattas med hjälp av Cox proportionella riskmodell, stratifierad enligt randomiseringens stratifieringsfaktorer (AML-status och geografisk region) med PBO+AZA som nämnare. 2 KI för procentandel beräknas med Cloppers och Pearsons metod (exakta binomialmetoden). 3 Cochran–Mantel–Haenszels (CMH) estimat av oddskvoten beräknas med PBO+AZA som denominator.

En uppdaterad OS-analys, utförd vid 64,2 % (N = 95) av händelserna, bekräftade en fördel av Tibsovo i kombination med azacitidin jämfört med placebo i kombination med azacitidin med en median-OS på 29,3 månader jämfört med 7,9 månader (HR = 0,42; 95 % KI: 0,27 till 0,65).

Tidigare behandlat, lokalt framskridet eller metastaserande kolangiokarcinom

Effekten av Tibsovo utvärderades i en randomiserad (2:1), dubbelblind, placebokontrollerad klinisk multicenterprövning i fas 3 (studie AG120-C-005). I prövningen deltog 185 vuxna patienter, med lokalt framskridet eller metastaserande kolangiokarcinom med en IDH1 R132-mutation, vars sjukdom progredierat efter minst en men högst två föregående behandlingsregimer varav minst en hade innefattat gemcitabin eller 5-FU, och med en förväntad överlevnad på ≥ 3 månader.

Patienterna randomiserades till att få antingen 500 mg Tibsovo peroralt en gång om dagen, eller motsvarande placebo, fram till sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades efter antalet föregående behandlingar (1 eller 2). Lämpliga patienter som randomiserats till placebo gavs möjlighet att gå över till att få Tibsovo, sedan prövaren bedömt att det förelåg en radiografiskt konstaterad sjukdomsprogression. Genmutationsanalys, för central bekräftelse av IDH1-mutationen, utfördes med Oncomine^TM Dx Target Test på biopsier av tumörvävnad från samtliga deltagare.

Medianåldern var 62 år (intervall: 33 till 83). Majoriteten av patienterna var kvinnor (63 %), 57 % var vita och 37 % hade en ECOG-aktivitetsstatus på 0 (37 %) eller 1 (62 %). Alla patienter hade genomgått minst en föregående behandlingslinje med systemisk terapi och 47 % hade genomgått två. De flesta patienterna hade intrahepatiskt kolangiokarcinom (91 %) vid diagnostillfället och 92 % hade metastaserande sjukdom. I de båda behandlingsgrupperna hade 70 % en R132C-mutation, 15 % en R132L-mutation, 12 % en R132G-mutation, 1,6 % en R132S-mutation och 1,1 % en R132H-mutation.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt bedömning vid en oberoende radiologisk klinik (IRC), i enlighet med RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v. 1.1, vilket definieras som tiden från randomisering fram till sjukdomsprogression eller dödsfall, oavsett orsak.

Total överlevnad (OS) var ett sekundärt effektmått. I och med att protokollet medgav det, fördes en stor andel (70,5 %) av patienterna i placebogruppen över till att få Tibsovo, sedan prövaren bedömt att det förelåg en radiografiskt konstaterad sjukdomsprogression.

Effektresultaten summeras i tabell 5.

Tabell 5 – Effektresultat för patienter med lokalt framskridet eller metastaserande kolangiokarcinom
Effektmått	Ivosidenib (500 mg per dag)	Placebo
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt IRC-bedömning	N = 124	N = 61
Händelser, n (%)             Progredierande sjukdom             Dödsfall	76 (61) 64 (52) 12 (10)	50 (82) 44 (72) 6 (10)
Median-PFS, månader (95 % KI)	2,7 (1,6; 4,2)	1,4 (1,4; 1,6)
Riskkvot (95 % KI)1             P-värde2	0,37 (0,25; 0,54) < 0,0001
PFS-grad (%)3 6 månader 12 månader	32,0 21,9	NE NE
Total överlevnad4	N = 126	N = 61
Dödsfall, n (%)	100 (79)	50 (82)
Median-OS (månader, 95 % KI)	10,3 (7,8; 12,4)	7,5 (4,8; 11,1)
Riskkvot (95 % KI)1 P-värde2	0,79 (0,56; 1,12) 0,093
IRC: oberoende radiologisk klinik; KI: konfidensintervall; NE = kan inte beräknas. 1 Riskkvoten beräknas från en stratifierad Cox-regressionsmodell. Stratifieringsfaktorn är antalet föregående behandlingar vid randomiseringen. 2 p-värdet beräknas från det ensidiga stratifierade log–ranktestet utan justering för crossover. Stratifieringsfaktorn är antalet föregående behandlingar vid randomiseringen. 3 Baserat på en Kaplan–Meier-beräkning. Inga patienter som randomiserats till att få placebo uppnådde en PFS på 6 månader eller längre. 4 OS-resultaten är baserade på den slutliga analysen av OS (baserat på 150 dödsfall; slutpunkt för data: 30 maj 2020) vilket inträffade 16 månader efter den slutliga analysen av PFS (slutpunkt för data: 31 januari 2019).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Tibsovo för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av alla tillstånd i kategorin maligna neoplastiska sjukdomar (undantaget tumörer i det centrala nervsystemet, hematopoetiska tumörer och tumörer i lymfatisk vävnad) samt för behandling av maligna neoplastiska sjukdomar i det centrala nervsystemet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Tibsovo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av akut myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Sammanlagt 10 kliniska studier har bidragit till karakteriseringen av ivosidenibs kliniska farmakologi. Fem studier har utförts på friska försökspersoner och tre studier har utförts på patienter med framskridna maligniteter varav två studier på patienter med kolangiokarcinom. Två studier har utförts på patienter med nyligen diagnostiserad AML som fick ivosidenib i kombination med azacitidin. Farmakokinetiska effektmått har blivit bedömda i plasma och urin. Farmakodynamiska effektmått har blivit bedömda i plasma, urin, tumörbiopsi samt benmärg (endast i studier av patienter med framskridna maligniteter).

Farmakokinetiken för 500 mg ivosidenib vid steady state var jämförbar mellan patienter med nyligen diagnostiserad AML och kolangiokarcinom.

Absorption

Efter en enstaka peroral dos på 500 mg var mediantiden till C_max (T_max) cirka 2 timmar hos nyligen diagnostiserade AML-patienter som behandlades med en kombination av ivosidenib och azacitidin, liksom hos patienter med kolangiokarcinom.

Hos patienter med nyligen diagnostiserad AML som behandlats med en kombination av ivosidenib (500 mg daglig dos) och azacitidin var genomsnittlig C_max vid steady state 6 145 ng/ml (CV%: 34) och genomsnittlig AUC vid steady state var 106 326 ng*h/ml (CV%: 41).

Hos patienter med kolangiokarcinom var medelvärdet för C_max 4 060 ng/ml (%CV: 45) efter en enkeldos på 500 mg och 4 799 ng/ml (CV%: 33) vid steady state för 500 mg dagligen. AUC var 86,382 ng*h/ml (CV%: 34).

Ackumulationskvoterna var cirka 1,6 för AUC och 1,2 för C_max hos patienter med nyligen diagnostiserad AML som behandlats med en kombination av ivosidenib och azacitidin, och cirka 1,5 för AUC och 1,2 för C_max hos patienter med kolangiokarcinom, under en månads tid, när ivosidenib administrerades med dosen 500 mg om dagen. Steady state-nivåer i plasma uppnåddes inom 14 dagar med dosering en gång om dagen.

Signifikanta ökningar av C_max för ivosidenib (med cirka 98 %; 90 % KI:  79, 119) och AUC_inf (med cirka 25 %) observerades efter administrering av en engångsdos tillsammans med en fettrik måltid (cirka 900 till 1 000 kalorier, 56 till 60 % fett) till friska försökspersoner (se avsnitt Dosering).

Distribution

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys befanns den skenbara distributionsvolymen för ivosidenib vid steady state (Vc/F) vara 3,20 l/kg (CV%: 47,8) hos patienter som nyligen diagnostiserats med AML och behandlats med en kombination av ivosidenib och azacitidin, och 2,97 l/kg (CV%: 25,9) hos patienter med kolangiokarcinom som behandlats med ivosidenib som monoterapi.

Metabolism

Ivosidenib utgjorde den övervägande beståndsdelen (> 92 %) av total radioaktivitet i plasma hos friska försökspersoner. Det metaboliseras huvudsakligen på oxidativ väg, till stor del medierat av CYP3A4 med mindre bidrag från N-dealkylering och hydrolys.

Ivosidenib inducerar CYP3A4 (inkluderat den egna metabolismen), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och kan inducera CYP2C19 och UGT. Ivosidenib kan därför minska den systemiska exponeringen för substrat för dessa enzymer (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Graviditet).

Ivosidenib är en hämmare av P-gp in vitro och har potential att inducera P-gp. Ivosidenib kan därför ändra den systemiska exponeringen för aktiva substanser som transporteras företrädesvis av P-gp (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

In vitro-data tyder på att ivosidenib har en potential att hämma OAT3, OATP1B1 och OATP1B3 vid kliniskt relevanta koncentrationer och kan därför öka den systemiska exponeringen för substrat för OAT3, OATP1B1 eller OATP1B3 (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Hos patienter med nyligen diagnosticerad AML, som behandlats med en kombination av ivosidenib och azacitidin, befanns genomsnittlig synbar clearance för ivosidenib vara 4,6 l/timme (35 %) med en genomsnittlig terminal halveringstid på 98 timmar (42 %).

Hos patienter med kolangiokarcinom befanns genomsnittlig skenbar clearance för ivosidenib vara 6,1 l/timme (31 %) med en genomsnittlig terminal halveringstid på 129 timmar (102 %).

Hos friska försökspersoner återfanns 77 % av en peroral engångsdos ivosidenib i feces varav 67 % återvanns i oförändrad form. Cirka 17 % av en peroral engångsdos återfanns i urinen varav 10 % återvanns i oförändrad form.

Linjäritet/icke-linjäritet

AUC och C_max för ivosidenib ökade mindre än dosproportionellt i dosintervallet 200 mg till 1 200 mg en gång om dagen (0,4 till 2,4 gånger den rekommenderade dosen).

Särskilda patientgrupper

Äldre

Man har inte observerat några kliniskt betydelsefulla effekter på ivosidenibs farmakokinetik hos äldre patienter upp till 84 år. Ivosidenibs farmakokinetik hos patienter som är 85 år eller äldre är okänd (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Man har inte observerat några kliniskt betydelsefulla effekter på ivosidenibs farmakokinetik hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²). Farmakokinetiken för ivosidenib, hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) eller nedsatt njurfunktion som kräver dialys, är inte känd (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt betydelsefulla effekter, enligt NCI-klassifikationen, av ivosidenib kunde iakttas hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för ivosidenib hos patienter med måttligt och allvarligt nedsatt leverfunktion är inte känd för patienter med nydiagnosticerad AML och kolangiokarcinom (se avsnitt Dosering). Det finns inga tillgängliga FK-data, för patienter med nedsatt leverfunktion, som är stratifierade enligt Child-Pugh-klass.

Övrigt

Inga kliniskt betydelsefulla effekter på ivosidenibs farmakokinetik observerades baserat på kön, etnisk härkomst, kroppsvikt eller ECOG-aktivitetsstatus.

Säkerhetsfarmakologi

Ivosidenibs potential för QT-förlängning påvisades i prekliniska studier in vitro och in vivo, vid kliniskt relevanta plasmanivåer.

Allmäntoxicitet

I djurstudier, vid kliniskt relevanta exponeringar, inducerade ivosidenib hematologiska avvikelser (benmärgshypoplasi, lymfocytbrist och minskad erytrocytmassa tillsammans med extramedullär hematopoes i mjälten), gastrointestinal toxicitet, sköldkörtelfynd (hypertrofi/hyperplasi i follikulära celler hos råtta), levertoxicitet (förhöjda transaminaser, ökad vikt, hepatocellulär hypertrofi och nekros hos råtta samt hepatocellulär hypertrofi associerad med förhöjd levervikt hos apa) samt njurfynd (tubulär vakuolisering och nekros hos råtta). Observerade toxiska effekter på hematologiska systemet, gastrointestinala systemet och njuren var reversibla medan toxiska effekter som observerats på lever, mjälte och sköldkörtel observerades ännu vid återhämtningsperiodens slut.

Gentoxicitet och karcinogenicitet

Ivosidenib befanns inte vara mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsstudier in vitro och in vivo. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med ivosidenib.

Reproduktions- och utvecklingstoxikologi

Inga fertilitetsstudier har utförts med ivosidenib. Under den 28 dagar långa toxicitetsstudien med upprepad dosering till råtta observerades uterusatrofi hos honor vid icke tolererade dosnivåer cirka 1,7 gånger klinisk exponering (baserad på AUC) vilken var reversibel efter en 14 dagar lång återhämtningsperiod. Testikeldegeneration observerades hos hanar, vid icke tolererade dosnivåer cirka 1,2 gånger klinisk exponering (baserad på AUC) hos djur som avlivats i förtid.

I studier av embryofetal utveckling hos råtta förekom lägre fostervikter och fördröjd benbildning i frånvaro av maternell toxicitet. Hos kanin observerades maternell toxicitet, spontanabort, minskad fostervikt, ökade postimplantationsförluster, fördröjd benbildning samt visceral utvecklingsavvikelse (liten mjälte). Djurstudier tyder på att ivosidenib passerar placenta och återfinns i fostrets plasma. Hos kanin och råtta var den biverkningsfria effektnivån för embryofetal utveckling 0,4 respektive 1,4 gånger den kliniska exponeringen (baserad på AUC).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller 250 mg ivosidenib.

Hjälpämne med känd effekt

En filmdragerad tablett innehåller laktosmonohydrat motsvarande 9,5 mg laktos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos-acetatsuccinat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat (E487)

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Triacetin

Indigokarmin-aluminiumlack (E132)

Ej relevant

Hållbarhet

5 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Blå, ovala, filmdragerade tabletter, cirka 18 mm långa, präglade med ”IVO” på ena sidan och ”250” på andra sidan.