Xenpozyme är indicerat som enzymersättningsterapi för behandling av symtom utanför centrala nervsystemet (CNS) vid surt sfingomyelinas‑brist (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) hos barn och vuxna med typ A/B eller typ B.

Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot olipudas alfa eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling med Xenpozyme ska övervakas av sjukvårdspersonal med erfarenhet av ASMD eller andra ärftliga metabola sjukdomar. Xenpozyme-infusion bör administreras av sjukvårdspersonal som har tillgång till lämpligt medicinskt stöd för att hantera potentiella allvarliga reaktioner såsom allvarliga systemiska överkänslighetsreaktioner.

Dosering

Den snabba metabolismen av ackumulerad sfingomyelin (SM) av olipudas alfa genererar proinflammatoriska nedbrytningsprodukter, vilket kan inducera infusionsrelaterade reaktioner och/eller en övergående ökning av leverenzym.

Behandlingen med Xenpozyme ska alltid påbörjas med ett dosupptrappningsschema (se nedan) för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner, inklusive akutfasreaktioner och förhöjda levertransaminaser. Alla anvisningar för dosering och administrering (se nedan) samt beredning och hantering (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) ska följas för att undvika risken för överdosering (se avsnitt Överdosering). Observera att dosupptrappningen för pediatriska patienter skiljer sig från den för vuxna. Förutom dosupptrappning enligt schema ska varje dos administreras med en infusionshastighet som trappas upp stegvis (se tabell 3 och 4).

För missade doser se också nedan. Heminfusion för patienter ska endast övervägas efter dosupptrappningsfasen.

Dosen av Xenpozyme baseras på den faktiska kroppsvikten hos patienter med ett BMI (Body Mass Index) ≤ 30 eller på optimal kroppsvikt hos patienter med ett BMI > 30 (se avsnitt för patienter med ett BMI > 30).

Vuxna

Dosupptrappningsfas

Den rekommenderade startdosen av Xenpozyme är 0,1 mg/kg* för vuxna (se även under avsnittet missade doser för ytterligare vägledning) och därefter ska dosen ökas enligt den dosupptrappning som presenteras i tabell 1:

Tabell 1: Dosupptrappning till vuxna

Vuxna patienter (≥18 år)
Första dosen (dag 1/vecka 0)	0,1 mg/kg*
Andra dosen (vecka 2)	0,3 mg/kg*
Tredje dosen (vecka 4)	0,3 mg/kg*
Fjärde dosen (vecka 6)	0,6 mg/kg*
Femte dosen (vecka 8)	0,6 mg/kg*
Sjätte dosen (vecka 10)	1 mg/kg*
Sjunde dosen (vecka 12)	2 mg/kg*
Åttonde dosen (vecka 14)	3 mg/kg* (rekommenderad underhållsdos)

*Den faktiska kroppsvikten används för patienter med ett BMI ≤ 30. För patienter med ett BMI > 30 används en optimal kroppsvikt enligt beskrivningen nedan.

Underhållsfas

Den rekommenderade underhållsdosen av Xenpozyme är 3 mg/kg* varannan vecka.

*Den faktiska kroppsvikten används för patienter med ett BMI ≤ 30. För patienter med ett BMI > 30 används en optimal kroppsvikt enligt beskrivningen nedan.

Pediatrisk population

Dosupptrappningsfas

Den rekommenderade startdosen av Xenpozyme till pediatriska patienter är 0,03 mg/kg* och dosen ska därefter ökas enligt den dosupptrappning som presenteras i tabell 2:

Tabell 2: Dosupptrappning till pediatriska patienter

Pediatriska patienter (0 till < 18 år)
Första dosen (dag 1/vecka 0)	0,03 mg/kg*
Andra dosen (vecka 2)	0,1 mg/kg*
Tredje dosen (vecka 4)	0,3 mg/kg*
Fjärde dosen (vecka 6)	0,3 mg/kg*
Femte dosen (vecka 8)	0,6 mg/kg*
Sjätte dosen (vecka 10)	0,6 mg/kg*
Sjunde dosen (vecka 12)	1 mg/kg*
Åttonde dosen (vecka 14)	2 mg/kg*
Nionde dosen (vecka 16)	3 mg/kg* (rekommenderad underhållsdos)

*Den faktiska kroppsvikten används för patienter med ett BMI ≤ 30. För patienter med ett BMI > 30 används en optimal kroppsvikt enligt beskrivningen nedan.

Underhållsfas

Den rekommenderade underhållsdosen av Xenpozyme är 3 mg/kg* varannan vecka.

*Den faktiska kroppsvikten används för patienter med ett BMI ≤ 30. För patienter med ett BMI > 30 används en optimal kroppsvikt enligt beskrivningen nedan.

Patienter med BMI>30

Hos vuxna och pediatriska patienter med ett BMI (Body Mass Index) > 30 uppskattas kroppsvikten som används för att beräkna dosen av Xenpozyme via följande metod (för dosupptrappning och underhållsfaser).

Kroppsvikt (kg) som ska användas för dosberäkning = 30 × (kroppslängd i m)²

Exempel:

För en patient med:

BMI på 38

kroppsvikt på 110 kg

längd 1,7 m.

Den dos som ska administreras beräknas med en kroppsvikt på 30 × 1,7² = 86,7 kg.

Missade doser

En dos anses missad när den inte administreras inom 3 dagar från det planerade datumet. När en dos Xenpozyme missats, ska nästa dos administreras så snart som möjligt enligt beskrivningen nedan. Därefter bör doseringstillfällena schemaläggas varannan vecka från och med dagen för den senaste administrationen.

Under dosupptrappningsfasen:

• Om 1 infusion missas: den senast tolererade dosen ska administreras innan dosupptrappningen återupptas enligt behandlingsschemat till vuxna (tabell 1) eller till pediatriska patienter (tabell 2).

• Om 2 på varandra följande infusioner missas: 1 dosnivå lägre än den senast tolererade dosen (med en lägsta dos på 0,3 mg/kg) ska administreras innan dosupptrappningen återupptas enligt tabell 1 eller tabell 2.

• Om 3 eller fler på varandra följande infusioner missas: dosupptrappningen ska återupptas vid 0,3 mg/kg enligt tabell 1 eller tabell 2.

Om dosen vid nästa schemalagda infusion efter en missad dos är 0,3 eller 0,6 mg/kg, ska denna dos administreras två gånger enligt tabell 1 och tabell 2.

Under underhållsfasen:

• Om 1 underhållsinfusion missas: underhållsdosen ska administreras och behandlingsschemat justeras därefter.

• Om 2 på varandra följande underhållsinfusioner missas: 1 dos lägre än underhållsdosen (dvs. 2 mg/kg) ska administreras. Underhållsdosen (3 mg/kg) ska sedan administreras varannan vecka för efterföljande infusioner.

• Om 3 eller fler på varandra följande underhållsinfusioner missas: dosupptrappningen ska återupptas vid 0,3 mg/kg enligt tabell 1 eller tabell 2.

Övervakning av transaminasnivåer

Transaminasnivåer (alaninaminotransferas [ALAT] och aspartataminotransferas [ASAT]) ska mätas före behandlingsstart och övervakas under dosupptrappningsfaserna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om transaminasnivåerna före infusionen är högre än vid baslinjen och > 2 gånger det övre gränsvärdet (ULN) kan dosen av Xenpozyme justeras (föregående dos kan upprepas eller dosen kan minskas), eller så kan behandlingen tillfälligt avbrytas, beroende på graden av transaminasstegringen. Om patientens dos behöver justeras, eller behandlingen tillfälligt avbryts, ska behandlingen återinsättas enligt dosupptrappningen som beskrivs i tabell 1 för vuxna patienter och tabell 2 för pediatriska patienter. Om doser har missats, ska rekommendationerna för missade doser följas (se avsnitt missade doser).

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

Xenpozyme är endast avsett för intravenöst bruk.  Infusioner ska administreras stegvis, helst med hjälp av en infusionspump.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Efter beredning och spädning administreras lösningen som en intravenös infusion. Infusionshastigheterna ska ökas gradvis under infusionen endast om inga infusionsrelaterade reaktioner förekommer (se avsnitt Varningar och försiktighet om infusionsrelaterade reaktioner). Infusionshastigheten och infusionstiden (+/- 5 min) för varje steg vid infusionen anges i tabell 3 och 4.

För att fastställa infusionshastigheten i tabell 3  och 4, använd dosnivån från dosupptrappningsschemat i tabell 1 (för vuxna) eller tabell 2 (för pediatriska patienter).

Tabell 3: Infusionshastighet och infusionstid till vuxna patienter

Dos* (mg/kg)	Infusionshastighet Infusionstid				Ungefärlig infusionstid
	steg 1	steg 2	steg 3	steg 4
0,1	20 ml/h i 20 min	60 ml/h i 15 min	NA	NA	35 min
0,3 till 3	3,33 ml/h i 20 min	10 ml/h i 20 min	20 ml/h i 20 min	33,33 ml/h i 160 min	220 min

h: timme; min: minut; NA: ej tillämpligt

*Dosnivå från dosupptrappningsschemat i tabell 1

Tabell 4: Infusionshastigheter och infusionstid till pediatriska patienter

Dos* (mg/kg)	Infusionshastighet Infusionstid				Ungefärlig infusionstid
	steg 1	steg 2	steg 3	steg 4
0,03	0,1 mg/kg/h under hela infusionstiden	NA	NA	NA	18 min
0,1	0,1 mg/kg/h i 20 min	0,3 mg/kg/h resterande tid	NA	NA	35 min
0,3	0,1 mg/kg/h i 20 min	0,3 mg/kg/h i 20 min	0,6 mg/kg/h resterande tid	NA	60 min
0,6	0,1 mg/kg/h i 20 min	0,3 mg/kg/h i 20 min	0,6 mg/kg/h i 20 min	1 mg/kg/h resterande tid	80 min
1					100 min
2					160 min
3					220 min

h: timme, min: minut; NA: ej tillämpligt

*Dosnivå från dosupptrappningsschemat i tabell 2

Tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner (IAR), såsom huvudvärk, urtikaria, feber, illamående och kräkningar, och andra tecken eller symtom på överkänslighet ska övervakas under infusionen. Beroende på symtomens svårighetsgrad kan infusionshastigheten sänkas, infusionen pausas eller avbrytas, och lämplig medicinsk behandling påbörjas vid behov.

Vid allvarlig överkänslighets- och/eller anafylaktisk reaktion ska behandlingen med Xenpozyme omedelbart avbrytas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I slutet av infusionen (när sprutan eller infusionspåsen är tom) ska infusionsslangen spolas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) för injektion med samma infusionshastighet som användes vid den sista delen av infusionen.

Infusion i hemmet under underhållsfasen

Infusion i hemmet under överinseende av sjukvårdspersonal kan övervägas för patienter med underhållsdos och som tolererar sina infusioner väl. Beslutet att låta patienter få infusion i hemmet ska fattas efter utvärdering och rekommendation av den förskrivande läkaren.

Lämpligt medicinskt stöd, inklusive personal som utbildats i akutåtgärder, bör vara tillgängligt när Xenpozyme administreras. Om anafylaktiska eller andra akuta reaktioner inträffar, avbryt omedelbart Xenpozyme-infusionen, påbörja lämplig medicinsk behandling och kontakta läkare. Om allvarliga överkänslighetsreaktioner inträffar bör efterföljande infusioner endast ske i en miljö där återupplivningsåtgärder finns tillgängliga. Dos- och infusionshastigheterna ska hållas konstanta när de ges i hemmet och bör inte ändras utan övervakning av den förskrivande läkaren. Vid missade doser eller fördröjd infusion ska den förskrivande läkaren kontaktas.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Frånvaro av passage över blod-hjärnbarriären

Xenpozyme förväntas inte passera blod-hjärnbarriären eller modulera sjukdomens manifestationer i centrala nervsystemet.

Infusionsrelaterade reaktioner (IAR)

IAR förekom hos cirka 58 % av patienterna som behandlades med Xenpozyme i kliniska studier. Dessa IAR inkluderade överkänslighetsreaktioner och akutfasreaktioner (se avsnitt Biverkningar). De främst förekommande IAR var huvudvärk, urtikaria, pyrexi, illamående och kräkningar (se avsnitt Biverkningar). IAR inträffade vanligtvis under infusionen och upp till 24 timmar efter avslutad infusion.

Allvarliga biverkningar, inklusive dödsfall, har förekommit efter överdosering under dosupptrappningsfasen (se avsnitt Dosering och Överdosering).

Hypersensitivitet/anafylaxi

Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats hos patienter som behandlats med Xenpozyme (se avsnitt Biverkningar). I kliniska studier inträffade överkänslighetsreaktioner hos 7 (17,5 %) vuxna och 9 (45 %) pediatriska patienter inklusive en pediatrisk patient som upplevde anafylaxi.

Övervakning

Patienterna ska övervakas noga under infusionen och under lämplig tidsperiod efter infusionen, baserat på klinisk bedömning. Patienterna måste informeras om potentiella symtom på överkänslighet/anafylaxi och instrueras att söka medicinsk vård omedelbart om symtom skulle uppstå. Behandling av IAR bör baseras på svårighetsgraden av tecken och symtom och kan inkludera att tillfälligt avbryta infusionen av Xenpozyme, sänka infusionshastigheten och/eller lämplig medicinsk behandling.

Om allvarlig överkänslighet eller anafylaxi uppstår ska behandlingen med Xenpozyme omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling inledas. Patienten som upplevde anafylaxi i den kliniska studien genomgick en individanpassad desensibiliseringsbehandling som gjorde det möjligt för patienten att återuppta långtidsbehandlingen med Xenpozyme med den rekommenderade underhållsdosen. Förskrivaren ska utvärdera riskerna och nyttan med att återinsätta Xenpozyme efter anafylaxi eller allvarlig överkänslighetsreaktion. Om man överväger att återinsätta Xenpozyme efter en anafylaxi, bör den förskrivande läkaren kontakta den lokala Sanofi-representanten för råd om återinsättning. För dessa patienter bör extrem försiktighet iakttas när Xenpozyme återinsätts, med lämpliga återupplivningsåtgärder tillgängliga.

Om milda eller måttliga IAR inträffar kan infusionshastigheten sänkas eller tillfälligt stoppas, infusionstiden ökas för varje enskilt steg av infusion och/eller minska dosen av Xenpozyme. Om en patient behöver dosreduktion, ska upptrappningen följa dosökningen enligt tabell 1 för vuxna patienter och tabell 2 för pediatriska patienter (se avsnitt Dosering).

Patienter kan premedicineras med antihistaminer, antipyretika och/eller glukokortikoider för att förebygga eller minska allergiska reaktioner.

Immunogenicitet

Behandlingsrelaterade anti-läkemedels antikroppar (ADA) rapporterades hos vuxna och pediatriska patienter under kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). IAR- och överkänslighetsreaktioner kan förekomma oberoende av utvecklingen av ADA. Majoriteten av IAR- och överkänslighetsreaktioner var milda eller måttliga och behandlades enligt standard klinisk praxis.

IgE ADA-test kan övervägas hos patienter med allvarlig överkänslighetsreaktion mot olipudas alfa.

Medan ingen förlust av effekt rapporterades i kliniska studier, kan IgG ADA-test övervägas vid förlust av svar på behandlingen.

Övergående ökning av transaminaser

Övergående ökning av transaminaser (ALAT eller ASAT) inom 24 till 48 timmar efter infusioner med Xenpozyme rapporterades i kliniska studier under dosupptrappningsfasen (se avsnitt Biverkningar). Vid tidpunkten för nästa planerade infusion återgick dessa förhöjda transaminasnivåer i allmänhet till de nivåer som observerades före infusionen med Xenpozyme.

Transaminasnivåer (ALAT och ASAT) ska mätas inom 1 månad före behandlingsstart med Xenpozyme (se avsnitt Dosering). Under dosupptrappning eller vid återinsättning av behandlingen efter missade doser ska transaminasnivåerna mätas inom 72 timmar före nästa planerade infusion med Xenpozyme. Om antingen baslinje- eller en transaminasnivå före infusionen är > 2 gånger övre gränsvärdet (ULN) under dosupptrappning, ska ytterligare transaminasnivåer mätas inom 72 timmar efter infusionens slut. Om transaminasnivåerna före infusionen är förhöjda över utgångsvärdet och > 2 gånger ULN, kan dosen av Xenpozyme justeras (tidigare dos upprepas eller minskas) eller behandlingen tillfälligt avbrytas i enlighet med graden av transaminasförhöjningen (se avsnitt Dosering).

När den rekommenderade underhållsdosen har uppnåtts kan mätning av transaminaser göras som en del av den rutinmässiga kliniska övervakningen av ASMD.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 0,60 mg natrium per 4 mg injektionsflaska eller 3,02 mg natrium per 20 mg injektionsflaska, motsvarande 0,03 % respektive 0,15 % av WHOs högsta rekommenderade dagliga intag (2 gram natrium för vuxna eller ungdomar) och ≤ 0,08 % respektive ≤ 0,38 % av det högsta godkända dagliga intaget av natrium för barn under 16 år.

Inga interaktionsstudier har utförts. Eftersom olipudas alfa är ett rekombinant humant protein förväntas inga cytokroma P450 medierade läkemedelsinteraktioner.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor rekommenderas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i 14 dagar efter den sista dosen om Xenpozyme sätts ut.

Graviditet

Det finns inga data från användning av olipudas alfa hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Xenpozyme rekommenderas inte under graviditet, eller hos fertila kvinnor som inte använder

effektivt preventivmedel, om inte de potentiella fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna, inklusive de för fostret.

Det är okänt om olipudas alfa utsöndras i bröstmjölk från människa. Olipudas alfa detekterades i mjölk från digivande möss (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Xenpozyme efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga data från människa finns tillgängliga angående effekter av olipudas alfa på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Eftersom blodtrycksfall har rapporterats i kliniska studier kan Xenpozyme ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med Xenpozyme var en händelse av extrasystole i samband med anamnes på kardiomyopati hos 1 (2,5%) vuxen patient samt anafylaktisk reaktion, urtikaria, hudutslag, överkänslighet och förhöjd alaninaminotransferasnivå, vardera hos 1 (5 %) pediatrisk patient. Incidensen av allvarliga överkänslighetsrelaterade IAR-reaktioner var högre hos pediatriska patienter jämfört med vuxna.

De främst rapporterade biverkningarna var huvudvärk (31,7 %), pyrexi (25 %), urtikaria (21,7 %), illamående (20 %), kräkningar (16,7 %), buksmärta (15 %), myalgi (11,7 %), pruritus (10 %) och ökad C-reaktivt protein (10 %).

Lista i tabellform över biverkningar

Den sammanslagna säkerhetsanalysen från 4 kliniska studier (en tolerabilitetsstudie hos vuxna patienter, ASCEND, ASCEND-Peds, och en fortsättningsstudie hos vuxna och pediatriska patienter) inkluderade totalt 60 patienter (40 vuxna och 20 pediatriska patienter) som behandlades med Xenpozyme vid doser upp till 3 mg/kg varannan vecka.

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna säkerhetsanalysen av kliniska studier är listade i tabell 5, uppdelade efter organsystem indelade i frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 5: Biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med Xenpozyme i den sammanslagna säkerhetsanalysen av kliniska studier

Organsystem	Frekvens
	Mycket vanliga	Vanliga
Immunsystemet		Anafylaxi och överkänslighet
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk
Ögon		Okulär hyperemi, okulärt obehag, klåda i ögonen
Hjärtat		Palpitationer, takykardi
Blodkärl		Hypotension, värmevallningar, blodvallning,
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Ödem i svalget, svullnad i svalget, trånghet i halsen, väsande andning, irritation i struphuvudet, dyspné, irritation i halsen,
Magtarmkanalen	Illamående, buksmärta, kräkningar	Diarré, smärta i övre delen av buken, obehag i buken, smärta i magtarmkanalen
Lever och gallvägar		Leversmärta
Hud och subkutan vävnad	Urtikaria, pruritus	Angioödem, fixed drug eruption, utslag, papulöst utslag, makulöst utslag, makulopapulöst utslag, erytematöst utslag, kliande utslag, morbilliformt utslag, papel, makula, erytem
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi	Skelettsmärta, artralgi, ryggvärk
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi	Smärta, frossa, smärta vid kateterstället, kateterrelaterad reaktion, klåda vid kateterstället, svullnad vid kateterstället, trötthet, asteni
Undersökningar	Ökning av C-reaktivt protein	Ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat serumferritin, onormalt C-reaktivt protein, ökad kroppstemperatur

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner (IAR), inklusive överkänslighet/anafylaktiska reaktioner

IAR rapporterades hos 55 % av vuxna och 65 % av pediatriska patienter. IAR-symtom som oftast rapporterades hos vuxna patienter var huvudvärk (22,5 %), illamående (15 %), urtikaria (12,5 %), artralgi (10 %), myalgi (10 %), pyrexi (10 %), pruritus (7,5 %), kräkningar (7,5 %) och buksmärta (7,5 %). IAR-symtom som oftast rapporterades hos pediatriska patienter var pyrexi (40 %), urtikaria (35 %), kräkningar (30 %), huvudvärk (20 %), illamående (20 %) och utslag (15 %). IAR inträffade vanligtvis under infusionen och upp till 24 timmar efter avslutad infusion.

Överkänslighetsrelaterade IAR, inklusive anafylaxi, inträffade hos 26,7 % av patienterna, 17,5 % av de vuxna patienterna och 45 % av de pediatriska patienterna i kliniska studier. De vanligaste rapporterade överkänslighetsrelaterade IAR-symtomen var urtikaria (20 %), pruritus (6,7 %), erytem (6,7 %) och utslag (5 %).

En pediatrisk patient i de kliniska studierna ådrog sig en allvarlig anafylaktisk reaktion. Oberoende av det kliniska studieprogrammet upplevde en 16 månader gammal patient med ASMD typ A behandlad med Xenpozyme 2 anafylaktiska reaktioner. Anti-olipudas alfa IgE antikroppar identifierades hos båda patienterna.

Hos 2 vuxna och 3 pediatriska patienter var IAR-symtom associerade med förändringar i laboratorieparametrar (t.ex. C-reaktivt protein, ferritinvärde) som tyder på akutfasreaktion.

Transaminasförhöjning

Övergående transaminasförhöjning (ALAT eller ASAT) inom 24 till 48 timmar efter en infusion inträffade hos några patienter som behandlades med Xenpozyme under dosupptrappningsfasen i de kliniska studierna. Dessa förhöjningar återgick i allmänhet till de tidigare transaminasnivåerna före infusionen vid nästa schemalagda infusion.

Efter 52 veckors behandling med Xenpozyme, minskade medelvärdet ALAT med 45,9 % och genomsnittlig ASAT minskade med 40,2 %, jämfört med utgångsvärdet. Hos vuxna patienter hade alla 16 patienter med en förhöjd baslinje-ALAT en ALAT inom det normala intervallet, och 10 av 12 patienter med en förhöjd ASAT vid baslinjen hade en ASAT inom det normala intervallet.

Immunogenicitet

Sammantaget utvecklade 16 av 40 (40 %) av vuxna patienter och 13 av 20 (65 %) av pediatriska patienter som behandlades med Xenpozyme behandlingsrelaterade anti-läkemedels antikroppar (ADA). Mediantiden till serokonversion från första infusion med Xenpozyme var cirka 33 veckor hos vuxna och 10 veckor hos pediatriska patienter. Majoriteten av ADA-positiva patienter (11 av 16 vuxna och 8 av 13 pediatriska patienter) hade ett lågt ADA-svar (≤400) eller återgick till ADA-negativa. Fyra av de 16 ADA-positiva vuxna patienterna och 5 av de 13 ADA-positiva pediatriska patienterna hade neutraliserande antikroppar (NAb) som hämmade olipudas alfa-aktiviteten. Sex patienter utvecklade NAb vid en enstaka tidpunkt och 3 patienter hade ett mellanliggande svar. En pediatrisk patient hade ett behandlingsboostat ADA-svar. En pediatrisk patient upplevde en anafylaktisk reaktion och utvecklade IgE ADA och IgG ADA med en topptiter på 1 600.

Ingen effekt av ADA observerades på farmakokinetik och effekt av Xenpozyme hos vuxna och pediatriska patienter. Det fanns en högre andel patienter med behandlingsrelaterade IAR (inklusive överkänslighetsreaktioner) hos patienter som utvecklade behandlingsrelaterade ADA jämfört med de som inte gjorde det (75,9 % jämfört med 41,9 %).

Pediatrisk population

Med undantag för en högre incidens av överkänslighetsrelaterade reaktioner (IAR)  hos pediatriska patienter jämfört med vuxna, var säkerhetsprofilen för Xenpozyme hos pediatriska patienter likartad den hos vuxna.

Långtidsanvändning

Sammantaget överensstämde biverkningsprofilen som observerats hos vuxna och pediatriska patienter vid långtidsanvändning, med det som observerades under det första behandlingsåret.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Fall av överdosering av Xenpozyme har rapporterats hos pediatriska patienter under dosupptrappningsfasen. Några av dessa patienter upplevde allvarliga biverkningar, inklusive dödsfall, inom 24 timmar efter påbörjad behandling. De viktigaste kliniska fynden inkluderade andningssvikt, hypotension, tydliga förhöjningar i leverfunktionstest och gastrointestinal blödning.

Det finns ingen känd specifik antidot vid överdosering av Xenpozyme. Vid överdosering ska infusionen omedelbart avslutas och patienten ska övervakas noggrant på sjukhuset för utveckling av infusionsrelaterade reaktioner, inklusive akutfasreaktioner. För behandling av biverkningar, se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

Verkningsmekanism

Olipudas alfa är ett rekombinant humant surt sfingomyelinas som minskar ansamling av sfingomyelinas i organ hos patienter med surt sfingomyelinas‑brist (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Xenpozyme har utvärderats i 3 kliniska studier (ASCEND-studien på vuxna patienter, ASCEND- Peds studie på pediatriska patienter och en förlängningsstudie på både vuxna och pediatriska patienter) med totalt 61 patienter med ASMD.

Klinisk studie på vuxna patienter

ASCEND-studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, fas II/III-multicenterstudie med upprepad dos på vuxna patienter med ASMD typ A/B och B. Totalt randomiserades 36 patienter varav hälften fick Xenpozyme och hälften placebo. Behandlingen gavs i båda grupperna som en intravenös infusion en gång varannan vecka. Patienter som fick Xenpozyme titrerades upp från 0,1 mg/kg till en måldos på 3 mg/kg. Studien delades in i 2 på varandra följande perioder: en randomiserad placebokontrollerad, dubbelblind primär analysperiod (PAP) som varade till vecka 52, följt av en förlängd behandlingsperiod (extended treatment period, ETP) i upp till 4 år.

Patienter som randomiserats till placeboarmen i PAP övergick till aktiv behandling i ETP för att nå måldosen 3 mg/kg, medan patienter i den ursprungliga Xenpozyme-armen fortsatte behandlingen.

Patienter som inkluderades i studien hade en diffusionskapacitet för kolmonoxid i lungorna på (DLco)≤ 70 % av det förväntade normalvärdet, en mjältvolym ≥ 6 gånger normalt (MN) mätt med magnetisk resonanstomografi (MRT) och ≥ 5 i splenomegali-relaterad poäng (SRS). Totalt sett var demografi och sjukdom vid baslinjen likartade mellan de två behandlingsgrupperna. Patienternas medianålder var 30 år (intervall: 18–66 år). Den genomsnittliga åldern (standardavvikelse, SD) vid ASMD-diagnos var 18 (18,4) år. Vid baslinjen sågs neurologiska manifestationer hos 9 av 36 vuxna patienter (25 %), vilket överensstämmer med en klinisk diagnos på ASMD typ A/B. De kvarvarande 27 patienterna hade en klinisk diagnos som överensstämmer med ASMD typ B.

Denna studie inkluderade 2 separata primära effektmått: den procentuella förändringen i DLco (% av förväntat normalvärde) och mjältvolym (i MN), mätt med MRT, från baslinjen till vecka 52.

Sekundära effektmått inkluderade den procentuella förändringen i levervolym (i MN) och trombocytantal från utgångsvärdet till vecka 52. Även farmakodynamiska parametrar (nivåer av ceramider och lysosfingomyelin [en deacylerad form av sfingomyelinas]) utvärderades.

Förbättring av genomsnittlig procentuell förändring i % förväntad DLco (p= 0,0004) och mjältvolym (p< 0,0001) samt i genomsnittlig levervolym (p< 0,0001) och trombocytantal (p= 0,0185) observerades i Xenpozyme-gruppen jämfört med placebogruppen under den 52 veckor långa primära analysperioden. En signifikant förbättring av den genomsnittliga procentuella förändringen i % förväntad DLco, mjältvolym, levervolym och trombocytantal noterades vid den första bedömningen av effektmåttet efter dos, vecka 26 av behandlingen.

Resultaten av PAP vid vecka 52 presenteras i tabell 6.

Tabell 6: Medelvärden (standardavvikelse, SD) för effektmått vid baslinjen och minstakvadrat-medelvärde (LS) av procentuell förändring (SE) från baslinjen till vecka 52

	Placebo (n=18)	Xenpozyme (n=18)	Skillnad [95% CI]	p-värde*
Primära effektmått
Genomsnittlig % förväntad DLco vid baslinjen Procentuell förändring i % förväntad DLco från baslinjen till vecka 52	48,5 (10,8) 3 (3,4)	49,4 (11,0) 22 (3,3)	NA 19 (4,8) [9,3, 28,7]	NA 0,0004
Genomsnittlig mjältvolym (MN) vid baslinjen Procentuell förändring i mjältvolymen från baslinjen till vecka 52	11,2 (3,8) 0,5 (2,5)	11,7 (4,9) -39,4 (2,4)	NA -39,9 (3,5) [-47,1, -32,8]	NA <0,0001
Sekundära effektmått
Genomsnittlig levervolym (MN) vid baslinjen Procentuell förändring i levervolym från baslinje till vecka 52	1,6 (0,5) -1,5 (2,5)	1,4 (0,3) -28,1 (2,5)	NA -26,6 (3,6) [-33,9, -19,3]	NA <0,0001
Genomsnittligt antal trombocyter (109/l) vid baslinjen Procentuell förändring i trombocytantal från baslinje till vecka 52	115,6 (36,3) 2,5 (4,2)	107,2 (26,9) 16,8 (4,0)	NA +14,3 (5,8) [2,6, 26,1]	NA 0,0185

*Statistiskt signifikant efter multiplicitetsjustering

Vidare minskade lysosfingomyelin som är väsentligt förhöjt i plasma hos ASMD-patienter signifikant, vilket återspeglar minskning av sfingomyelin i vävnad. Minstakvadrat-medelvärdet för procentuell förändring från baslinjen till vecka 52 (SE) i plasmalysosfingomyelinnivån före infusion var 77,7 % (3,9) i Xenpozyme-gruppen jämfört med 5,0 % (4,2) i placebogruppen. Nivån av sfingomyelin i levern, enligt histopatologi, minskade med 92,0 % (SE: 8,1) från baslinjen till vecka 52 i Xenpozyme-gruppen (jämfört med +10,3 % (SE: 7,8) i placebogruppen).

Sjutton av 18 patienter som tidigare fick placebo och 18 av 18 patienter som tidigare fick Xenpozyme i 52 veckor (PAP) påbörjade eller fortsatte behandlingen med Xenpozyme i upp till 4 år. Varaktiga effekter av Xenpozyme på effektmått upp till vecka 104 presenteras i bild 1 och 2 och tabell 7.

Bild 1: Kurva över minstakvadrat-medelvärden (95 % CI) för procentuell förändring av DLco (% förväntad) från baslinjen till vecka 104 - mITT-populationen

De vertikala staplarna representerar de 95 %-iga konfidensintervallen (CI) för minstakvadrat-medelvärdena.

Minstakvadrat-medelvärden och 95 %-iga konfidensintervall baseras på en kombinerad modell för upprepade åtgärder, med data fram till vecka 104.

Patienter i placebo/Xenpozyme-gruppen fick placebo upp till vecka 52 och bytte därefter till Xenpozyme.

Bild 2: Kurva över minstakvadrat-medelvärden (95 % CI) för procentuell förändring av mjältvolym (MN) från baslinjen till vecka 104 - mITT-populationen

De vertikala staplarna representerar de 95 %-iga konfidensintervallen för minstakvadrat-medelvärdena.

Minstakvadrat-medelvärden och 95 %-iga konfidensintervall baseras på en kombinerad modell för upprepade åtgärder, med data fram till vecka 104.

Patienter i placebo/Xenpozyme-gruppen fick placebo upp till vecka 52 och bytte därefter till Xenpozyme.

Tabell 7: Minstakvadrat-medelvärde för procentuell förändring (SE) från baslinjen till vecka 104 för levervolym (MN) och trombocytantal (10⁹/l) hos patienter som behandlades med Xenpozyme i 104 veckor

	Tidigare olipudas alfa-grupp
	Vecka 52 (ETP-start)	Vecka 104
N Procentuell förändring i levervolym (SD)	17 -27,8 (2,5)	14 -33,4 (2,2)
N Procentuell förändring i trombocytantal (SD)	18 16,6 (4,0)	13 24,9 (6,9)

N: antal patienter

Förlängningsstudie på vuxna patienter

Fem vuxna patienter som deltog i en öppen dosupptrappningsstudie på ASMD-patienter fortsatte behandlingen i en öppen förlängningsstudie och fick Xenpozyme i upp till > 7 år.

Varaktiga förbättringar av % förväntad DLco, mjält- och levervolym och trombocytantal, jämfört med baslinjen, noterades hos vuxna under studien (se tabell 8).

Tabell 8: Medelvärde för procentuell förändring (SD) från baslinjen till månad 78 i effektivitetsparametrar

	Månad 78 (N=5)
Procentuell förändring i % förväntad DLco (SD)	55,3 % (48,1)
Procentuell förändring i mjältvolym (SD)	-59,5 % (4,7)
Procentuell förändring i levervolym (SD)	-43,7 % (16,7)
Procentuell förändring i trombocytantal (SD)	38,5 % (14,7)

N: antal patienter

Pediatrisk population

ASCEND-Peds-studien (klinisk fas I/II‑studie) är en öppen multicenterstudie med upprepad dosering för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten hos Xenpozyme administrerat i 64 veckor hos pediatriska patienter i åldern <18 år med ASMD (typ A/B och B). Effektmått relaterade till organomegali-, lung- och leverfunktioner och linjär tillväxt utvärderades vid vecka 52.

Totalt 20 patienter (4 ungdomar från 12 till < 18 år, 9 barn från 6 till < 12 år och 7 spädbarn/barn < 6 år) titrerades upp med Xenpozyme via ett dosupptrappningsschema från 0,03 mg/kg till en måldos på 3 mg/kg. Behandlingen gavs som en intravenös infusion en gång varannan vecka i upp till 64 veckor. Patienterna som inkluderades i studien hade en mjältvolym ≥ 5 MN mätt med MRT. Patienterna fördelades över alla åldrar från 1,5 till 17,5 år, jämnt fördelat mellan könen. Den genomsnittliga åldern (SD) vid ASMD-diagnos var 2,5 (2,5) år. Vid baslinjen sågs neurologiska manifestationer hos 8 av 20 pediatriska patienter (40 %), vilket överensstämmer med en klinisk diagnos på ASMD typ A/B. De kvarvarande 12 patienterna hade en klinisk diagnos som överensstämmer med ASMD typ B.

Behandling med Xenpozyme resulterade i förbättringar i genomsnittlig procentuell förändring av % förväntad DLco- och levervolym, trombocytantal och linjär tillväxtprogression (mätt med Z‑poäng för längd) vid vecka 52 jämfört med baslinjen (se tabell 9).

Tabell 9: Medelvärden (SD) för effektmått samt minstakvadrat-medelvärden (SE) för dess förändring från baslinjen till vecka 52 (alla åldersgrupper)

	Baslinjevärde (n=20)	Vecka 52 (n=20)
Genomsnittlig % förväntad DLco (SD) Procentuell förändring i % förväntad DLco* 95% CI	54,8 (14,2)	71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4, 52,5
Genomsnittlig mjältvolym (MN) (SD) Procentuell förändring i mjältvolym (i MN) 95% CI	19,0 (8,8)	9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4, -45,0
Genomsnittlig levervolym (MN) (SD) Procentuell förändring i levervolym (i MN) 95% CI	2,7 (0,7)	1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1, -37,1
Genomsnittligt antal trombocyter (109/L) (SD) Procentuell förändring i antalet trombocyter 95% CI	137,7 (62,3)	173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9, 50,1
Genomsnittlig Z-poäng för längd (SD) Förändring av Z-poäng för längd* 95% CI	-2,1 (0,8)	-1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38, 0,73)

*DLco utvärderades hos 9 pediatriska patienter i åldern ≥5 år som kunde utföra testet, förändringen i Z-poäng för längd utvärderades hos 19 pediatriska patienter.

Ytterligare minskade minstakvadrat-medelvärdet för plasmaceramidnivåerna före infusionen med 57 % (SE: 5,1) och lysosfingomyelinnivåerna med 87,2 % (SE: 1,3) jämfört med baslinjen efter 52 veckors behandling.

Effekterna av Xenpozyme på mjält- och levervolymer, blodplättar och Z-poäng för längd var likartade i alla pediatriska åldersgrupper som ingick i studien.

Förlängningsstudie på pediatriska patienter

Tjugo pediatriska patienter som deltog i ASCEND-Peds-studien fortsatte behandlingen i en öppen förlängningsstudie och fick Xenpozyme i upp till > 5 år.

Varaktiga förbättringar av effektivitetsparametrarna (% förväntad DLco, mjält- och levervolym, trombocytantal, Z-poäng för längd och benålder) noterades hos pediatriska patienter under studien upp till månad 48 (se tabell 10).

Tabell 10: Medelvärde för procentuell förändring eller förändring (SD) från baslinjen till månad 48 (alla åldersgrupper) i effektivitetsparametrar

	Månad 48
N Procentuell förändring i % förväntad DLco (SD)	5 60,3 (58,5)
N Procentuell förändring i mjältvolym (SD)	7 -69,1 (4,1)
N Procentuell förändring i levervolym (SD)	7 -55,4 (11,0)
N Procentuell förändring i trombocytantal (SD)	5 35,8 (42,4)
N Förändring i Z-poäng för längd (SD)	5 2,3 (0,8)
N Förändring i benålder (månader) (SD)	7 18,5 (19,0)

N: antal patienter

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Xenpozyme för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av surt sfingomyelinas‑brist (se information om pediatrisk användning i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för olipudas alfa utvärderades i 49 vuxna ASMD-patienter från alla kliniska studier som fick enstaka eller flera behandlingar. Vid dosen på 3 mg/kg som administreras en gång varannan vecka var genomsnittlig (procentuell variationskoefficient, CV%) maximal koncentration (C_max) och ytan under koncentrationstidskurvan under ett doseringsintervall (AUC_0-τ) vid steady-state 30,2 μg/ml (17 %) respektive 607 μg, h/ml (20 %).

Absorption

Det sker ingen absorption eftersom Xenpozyme administreras intravenöst.

Distribution

Den uppskattade genomsnittliga distributionsvolymen (CV%) för olipudas alfa är 13,1 liter (18 %).

Metabolism

Olipudas alfa är ett rekombinant humant enzym och förväntas elimineras genom proteolytisk nedbrytning till små peptider och aminosyror.

Eliminering

Genomsnittligt clearance (CV%) av olipudas alfa är 0,331 liter/timme (22 %). Genomsnittliga halveringstiden (t_1/2) varierade från 31,9 till 37,6 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Olipudas alfa uppvisade linjär farmakokinetik över dosintervallet 0,03 till 3 mg/kg. Efter en dosupptrappning från 0,1 till underhållsdosen på 3 mg/kg administrerad en gång varannan vecka förekom minimal ackumulering av olipudas alfa i plasma.

Särskilda populationer

Det sågs inga kliniskt relevanta skillnader i olipudas alfas farmakokinetik baserat på kön.

En populationsfarmakokinetisk analys indikerade att exponeringen hos asiater (n=2) och andra etniska grupper (n=2) ligger inom exponeringsområdet som observerats hos kaukasiska patienter.

Äldre (≥ 65 år)

En populationsfarmakokinetisk analys indikerade inte någon skillnad i exponeringen hos äldre (enbart 2 patienter mellan 65 och 75 år inkluderades i kliniska studier med Xenpozyme).

Pediatrisk population

Farmakokinetik för olipudas alfa utvärderades hos 20 pediatriska patienter inklusive 4 ungdomar, 9 barn och 7 barn/spädbarn (tabell 11). Exponering av olipudas alfa- var lägre hos pediatriska patienter jämfört med hos vuxna patienter. Dessa skillnader ansågs dock inte vara kliniskt relevanta.

Tabell 11: Medelvärde (CV%) för olipudas alfa farmakokinetiska-värden efter administrering av 3 mg/kg varannan vecka till ungdomar, barn och spädbarn med ASMD

Åldersgrupp	Ålder (år)	Cmax (µg/ml)	AUC0-τ (µg.tim/ml)
Ungdomar (n=4)	12, < 18	27,5 (8)	529 (7)
Barn (n=9)	6, < 12	24,0 (10)	450 (15)
Barn/Spädbarn (n=7)	< 6	22,8 (8)	403 (11)
Beskrivande statistik representerar post hoc-uppskattningar av steady-state exponering med hjälp av populationsfarmakokinetiska analyser. AUC0-τ: area under plasmakoncentrationen jämfört med tidskurvan över ett doseringsintervall. Cmax: maximal plasmakoncentration. n: totalt antal patienter.

Nedsatt leverfunktion

Olipudas alfa är ett rekombinant protein och förväntas elimineras genom proteolytisk nedbrytning. Nedsatt leverfunktion förväntas därför inte påverka farmakokinetiken hos olipudas alfa.

Nedsatt njurfunktion

Fyra patienter (11,1 %) med lätt nedsatt njurfunktion (60 ml/min ≤ kreatininclearance < 90 ml/min) inkluderades i ASCEND-studien. Det sågs inga kliniskt relevanta skillnader i olipudas alfa farmakokinetik hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Effekten på farmakokinetiken hos olipudas alfa vid måttlig till svårt nedsatt njurfunktion är inte känd. Olipudas alfa förväntas inte elimineras genom renal utsöndring. Nedsatt njurfunktion förväntas därför inte påverka farmakokinetiken hos olipudas alfa.

Icke-kliniska data visade inga särskilda risker för människa avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och reproduktionseffekter utförda på djur (möss, råttor, kaniner, hundar och apor) vid dosnivåer 10 gånger den högsta rekommenderade dosen för människa. Inga studier för att utvärdera den mutagena och karcinogena potentialen av olipudas alfa har utförts.

Hos surt sfingomyelinas knockout (ASMKO) -möss (en sjukdomsmodell för ASMD) observerades dödlighet efter engångsdoser av olipudas alfa ≥ 3,3 gånger högre än den högsta rekommenderade dosen för människa administrerad som en intravenös bolusinjektion. Upprepade dosstudier visar dock att administrering av olipudas alfa via en dosupptrappning inte resulterade i sammansatt mortalitet och minskade svårighetsgraden av andra toxicitetsfynd upp till den högsta testade dosen på 10 gånger den högsta rekommenderade dosen för människa.

En ökad incidens av exencefali observerades när dräktiga möss behandlades dagligen med olipudas alfa vid exponeringsnivåer lägre än exponeringen hos människa vid rekommenderad terapeutisk underhållsdos och frekvens. Denna incidens var något högre än historiska kontrolldata. Relevansen av denna observation för människa är okänd. Den dagliga intravenösa administreringen av olipudas alfa till dräktiga kaniner resulterade inte i fostermissbildningar eller -variationer vid exponering som signifikant överskrider exponeringen hos människa vid rekommenderad terapeutisk underhållsdos och frekvens.

Hos möss som fick 3 mg/kg olipudas alfa dag 7 efter förlossning konstaterades olipudas alfa i mjölk 2 dagar efter administrering.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Xenpozyme 4 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 4 mg olipudas alfa*.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 0,60 mg natrium.

Xenpozyme 20 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 20 mg olipudas alfa*.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 3,02 mg natrium.

Efter beredning innehåller varje injektionsflaska 4 mg olipudas alfa per ml. Varje injektionsflaska måste spädas ytterligare före användning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

*Olipudas alfa är ett rekombinant humant surt sfingomyelinas framställt i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknologi.

Förteckning över hjälpämnen

L-metionin

Dibasisk natriumfosfatheptahydrat

Monobasisk natriumfosfatmonohydrat

Sackaros

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

60 månader

Rekonstituerat läkemedel

Efter rekonstitution med sterilt vatten för injektion har kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk hållbarhet under användning visats upp till 24 timmar i kylskåp (2 °C–8 °C) eller 6 timmar i rumstemperatur (upp till 25 °C).

Ur en mikrobiologisk synpunkt ska det rekonstituerade läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används till spädning omedelbart, är lagringstiden och lagringsförhållanden före spädning användarens ansvar och är normalt inte längre än 24 timmar vid 2 °C–8 °C.

Utspätt läkemedel

Efter spädning med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion har kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk hållbarhet visats mellan 0,1 mg/ml och 3,5 mg/ml under 24 timmar i kylskåp (2 °C–8 °C) och under 12 timmar (inklusive infusionstiden) i rumstemperatur (upp till 25 °C).

Ur en mikrobiologisk synpunkt ska utspätt läkemedel användas omedelbart. Om det inte används omedelbart efter spädning är lagringstider och förhållanden efter spädning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2–8 °C följt av 12 timmar (inklusive infusionstiden) i rumstemperatur (upp till 25 °C).

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Särskilda anvisningar för destruktion

Injektionsflaskan är endast för engångsbruk.

Infusioner ska ges stegvis, helst med hjälp av en infusionspump.

Beredning av doseringslösningen

Pulvret till koncentrat till infusionslösning måste beredas med sterilt vatten för injektionsvätskor, spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion och sedan administreras genom intravenös infusion.

Rekonstitutions- och utspädningsstegen måste genomföras under aseptiska förhållanden. Filtreringsanordningar ska inte användas vid något tillfälle under beredningen av infusionslösningen. Undvik skumbildning under rekonstitution och spädning.

1. Bestäm antalet injektionsflaskor som ska rekonstitueras baserat på den enskilda patientens vikt och föreskriven dos. Patientens vikt (kg) × dos (mg/kg) = patientens dos (i mg). Till exempel vid användning av 20 mg injektionsflaskor: patientens dos (i mg) dividerat med 20 mg/injektionsflaska = antal injektionsflaskor som ska rekonstitueras. Om antalet injektionsflaskor innehåller en bråkdel, avrunda uppåt till närmaste heltal.

2. Ta fram önskat antal injektionsflaskor från kylskåpet och ställ åt sidan i cirka 20 till 30 minuter tills de uppnår rumstemperatur.

3. Rekonstituera
   varje 4 mg injektionsflaska genom att långsamt och droppvis injicera 1,1 ml sterilt vatten för injektionsvätskor          
   varje 20 mg injektionsflaska genom att långsamt och droppvis injicera 5,1 ml sterilt vatten för injektionsvätskor
   mot insidan av injektionsflaskan.

4. Luta och rulla varje injektionsflaska försiktigt. Varje injektionsflaska ger en 4 mg/ml klar, färglös lösning.

5. Inspektera visuellt den rekonstituerade lösningen i injektionsflaskan efter partiklar och missfärgning. Lösningen av Xenpozyme ska vara klar och färglös. Injektionsflaskor som uppvisar partiklar eller missfärgning ska inte användas.

6. Dra ur den volym av rekonstituerad lösning, motsvarande den föreskrivna dosen, från lämpligt antal injektionsflaskor och späd med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion i en spruta eller infusionspåse beroende på infusionsvolymen (se tabell 12 för rekommenderad total infusionsvolym baserat på patientens ålder och/eller vikt).

Tabell 12 – Rekommenderade infusionsvolymer

	Kroppsvikt ≥3 kg till <10 kg	Kroppsvikt ≥10 kg till <20 kg	Kroppsvikt ≥20 kg (pediatriska patienter <18 år)	Vuxna patienter (≥18 år)
Dos (mg/kg)	Total infusionsvolym (ml)	Total infusionsvolym (ml)	Total infusionsvolym (ml)	Total infusionsvolym (ml)
0,03	Volymen varierar beroende på kroppsvikt	Volymen varierar beroende på kroppsvikt	5	Ej relevant
0,1	Volymen varierar beroende på kroppsvikt	5	10	20
0,3	5	10	20	100
0,6	10	20	50	100
1	20	50	100	100
2	50	75	200	100
3	50	100	250	100

• För varierande slutliga infusionsvolymer baserat på kroppsvikt hos pediatriska patienter (se tabell 12):

  • Förbered en infusionslösning på 0,1 mg/ml genom att tillsätta 0,25 ml (1 mg) av den rekonstituerade lösningen beredd i steg 3 och 9,75 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion i en tom injektionsspruta som rymmer 10 ml.

  • Beräkna den volym (ml) som krävs för att uppnå patientens dos (mg).
    Exempel: 0,3 mg dividerat med 0,1 mg/ml = 3 ml

• Utspädningsinstruktioner för 5 ml ≤ total volym ≤ 20 ml med en injektionsspruta:

  • Injicera långsamt den nödvändiga volymen av den rekonstituerade lösningen mot insidan av den tomma injektionssprutan.

  • Tillsätt långsamt tillräcklig mängd natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion som behövs för att erhålla den erforderliga totala infusionsvolymen (undvik skumbildning i injektionssprutan).

• Utspädningsinstruktioner för en total volym ≥ 50 ml för en infusionspåse:

  • Tom infusionspåse:

    • Injicera långsamt den nödvändiga volymen av den rekonstituerade lösningen från steg 3) i en steril infusionspåse av lämplig storlek.

    • Tillsätt långsamt tillräcklig mängd natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion som behövs för att erhålla den erforderliga totala infusionsvolymen (undvik skumbildning i infusionspåsen)

  • Förfylld infusionspåse:

    • Dra ur den volym som behövs från vald infusionspåse förfylld med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, för att erhålla en slutlig volym enligt tabell 12.

    • Tillsätt långsamt den nödvändiga volymen av rekonstituerad lösning från steg 3) i infusionspåsen (undvik skumbildning i infusionspåsen).

7.       Vänd försiktigt på injektionssprutan eller infusionspåsen för att blanda innehållet. Skaka inte. Eftersom detta är en proteinlösning uppstår ibland lätt flockning (beskrivs som tunna genomskinliga fibrer) efter utspädning.

8.       Den utspädda lösningen måste filtreras genom ett 0,2 μm in-linepartikelfilter med lågproteinbindning under administrering.

9.       När infusionen är klar ska infusionsslangen spolas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) för injektion med samma infusionshastighet som den som användes vid den sista delen av infusionen.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till benvitt frystorkat pulver.