Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.
Indikationer
Vyndaqel är indikerat för behandling av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med symtomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Dosering
Behandling bör inledas under tillsyn av läkare med kunskap om behandling av patienter med TTR-amyloidos med polyneuropati (ATTR-PN).
Dosering
Rekommenderad dos tafamidismeglumin är 20 mg oralt en gång dagligen.
Tafamidis och tafamidismeglumin är inte utbytbara baserat på antal mg.
Om patienten kräks kort efter intaget och Vyndaqel kapseln återfinns, bör om möjligt en ny Vyndaqel-dos ges. Om ingen kapsel återfinns behövs ingen extra dos och Vyndaqel-doseringen kan fortsätta nästa dag som vanligt.
Särskilda populationer
Äldre patienter
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år).
Nedsatt lever- och njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min). Tafamidismeglumin har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och försiktighet rekommenderas (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av tafamidis för en pediatrisk population.
Administreringssätt
För oral användning.
De mjuka kapslarna ska sväljas hela och inte krossas eller delas. Vyndaqel kan tas med eller utan föda.
Varningar och försiktighet
Fertila kvinnor ska använda lämplig preventivmetod under behandling med tafamidismeglumin och fortsätta att använda lämplig preventivmetod i en månad efter att behandlingen med tafamidismeglumin har avslutats (se avsnitt Graviditet).
Tafamidismeglumin bör läggas till standardbehandlingen vid behandling av patienter med ATTR-PN. Läkare bör övervaka patienterna och fortsätta utvärdera behovet av annan behandling, inklusive behovet av levertransplantation, som en del av denna standardbehandling. Eftersom det inte finns några tillgängliga data avseende användning av tafamidismeglumin efter levertransplantation bör tafamidismeglumin sättas ut hos patienter som genomgår levertransplantation.
Detta läkemedel innehåller inte mer än 44 mg sorbitol per kapsel. Sorbitol är en källa till fruktos.
Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.
Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.
Interaktioner
Tafamidismeglumin 20 mg varken inducerade eller inhiberade cytokrom P450-enzymet CYP3A4 i en klinisk studie på friska frivilliga försökspersoner.
In vitro hämmar dock tafamidis effluxtransportören BCRP (bröstcancerresistent protein) med IC50=1,16 µM och kan orsaka läkemedelsinteraktioner vid kliniskt relevanta koncentrationer med substrat av denna transportör (t.ex. metotrexat, rosuvastatin, imatinib) I en klinisk studie på friska deltagare ökade exponeringen av BCRP-substratet rosuvastatin cirka tvåfaldigt efter upprepade dagliga doser på 61 mg tafamidis.
På samma sätt hämmar tafamidis upptagstransportörerna OAT1 och OAT3 (organiska anjontransportörer) med IC50=2,9 µM respektive IC50=2,36 µM, och kan orsaka läkemedelsinteraktioner vid kliniskt relevanta koncentrationer med substrat av dessa transportörer (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Baserat på in vitro-data fastställdes de högsta förväntade ändringarna av AUC för OAT1- och OAT3-substraten till mindre än 1,25 för dosen tafamidismeglumin 20 mg och därför förväntas inte hämning av OAT1- eller OAT3-transportörer av tafamidis resultera i kliniskt signifikanta interaktioner.
Inga interaktionsstudier har utförts för att bedöma andra läkemedels effekt på tafamidismeglumin.
Onormala laboratorietester
Tafamidis kan minska serumkoncentrationerna av totalt tyroxin, utan en samtidig förändring av fritt tyroxin (T4) eller tyreoideastimulerande hormon (TSH). Denna observation av totala tyroxinvärden kan sannolikt vara resultatet av minskad tyroxinbindning till eller förskjutning från transtyretin (TTR) på grund av den höga bindningsaffiniteten som tafamidis har till TTR-tyroxinreceptorn. Inga motsvarande kliniska fynd som tyder på dysfunktionell tyreoidea har observerats.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av tafamidismeglumin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat utvecklingstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Tafamidismeglumin rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Amning
Tillgängliga djurdata har visat att tafamidis utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Tafamidismeglumin ska inte användas under amning.
Fertilitet
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med tafamidismeglumin och en månad efter avslutad behandling på grund av den långa halveringstiden.
Ingen påverkan på fertiliteten har observerats vid icke-kliniska studier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Trafik
Baserat på den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen, förmodas tafamidismeglumin ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Övergripande klinisk data gäller 127 patienter med ATTR-PN, vilka använt 20 mg tafamidismeglumin dagligen under i genomsnitt 538 dagar (varierande från 15 till 994 dagar). Biverkningarna var oftast av lindrig eller måttlig svårighetsgrad.
Tabell över biverkningar
Biverkningarna listas nedan indelade efter organsystem (MedDRA) och frekvenskategorier enligt de vanliga begreppen: mycket vanliga: (≥ 1/10), vanliga: (≥ 1/100 till < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100). Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande svårighetsgrad. De biverkningar som rapporterats från det kliniska programmet i tabellen nedan återspeglar den frekvens med vilka de förekom i den dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studien (Fx-005).
Systemorganklass |
Mycket vanliga |
---|---|
Infektioner och infestationer |
Urinvägsinfektion |
Magtarmkanalen |
Diarré Smärtor i övre delen av buken |
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Symtom
Det finns minimal klinisk erfarenhet av överdosering. Under kliniska prövningar förtärde två patienter som diagnostiserats med transtyretinrelaterad amyloid kardiomyopati (ATTR-CM) en enkeldos av tafamidismeglumin på 160 mg av misstag utan att några associerade biverkningar uppträdde. Den högsta dosen tafamidismeglumin som gavs till friska frivilliga i en klinisk prövning var 480 mg som en enkeldos. Det förekom en rapporterad behandlingsrelaterad biverkning av lindrigt hordeolum vid denna dos.
Behandling
Vid överdosering ska understödjande standardbehandling sättas in efter behov.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Tafamidis är en selektiv stabiliserare av TTR. Tafamidis binder till TTR vid de tyroxinbindande ställena, stabiliserar tetrameren och hejdar dissociationen till monomerer, det steg som bestämmer progredieringshastigheten i den amyloidogena processen.
Farmakodynamisk effekt
Transtyretinamyloidos är ett allvarligt funktionsnedsättande tillstånd som induceras av ackumuleringen av olika olösliga fibrillära proteiner, eller amyloid, i vävnaderna i tillräckliga mängder för att försämra den normala funktionen. Dissociationen av transtyretintetrameren till monomerer är det steg som bestämmer progredieringshastigheten vid patogenesis av transtyretinamyloidos. De veckade monomererna denatureras delvis och producerar annorlunda vikta amyloidogena monomerintermediärer. Dessa intermediärer sätts därefter ihop på ett felaktigt sätt med lösliga oligomerer, profilament, filament och amyloidfibriller. Tafamidis binder (med negativt samband med varandra) till de två tyroxinbindande ställena på den nativa tetramerformen av transtyretin och förhindrar dissociationen till monomerer. Hämningen av TTR-tetramerens dissociation är den logiska grunden till användning av tafamidis för att hejda sjukdomsprogressionen hos ATTR-PN-patienter i stadium 1.
En TTR-stabiliseringsanalys användes som farmakodynamisk markör och bedömde TTR-tetramerens stabilitet.
Tafamidis stabiliserade både TTR-tetrameren av vild typ och tetramererna av 14 TTR-varianter som analyserades kliniskt efter dosering med tafamidis en gång dagligen. Tafamidis stabiliserade också TTR-tetrameren för 25 varianter som analyserades ex vivo, vilket visade på TTR-stabilisering av 40 amyloidogena TTR-genotyper.
Klinisk effekt och säkerhet
Den pivotala studien av tafamidismeglumin hos ATTR-PN-patienter i stadium 1 var en 18 månader lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Studien utvärderade säkerhet och effekt av tafamidismeglumin 20 mg en gång dagligen hos 128 patienter med ATTR-PN med Val30Met-mutation och huvudsakligen sjukdom i stadium 1; 126 av de 128 patienterna behövde inte rutinmässigt hjälp med förflyttning. Primära resultatmått var Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb (NIS-LL – en läkarbedömning av neurologisk undersökning av de nedre extremiteterna), samt Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN – en skala för total livskvalitet (TQOL, total quality of life) rapporterad av patienterna). Andra resultatmått var totalpoäng för funktionen hos tjocka nervfibrer (nervledning, vibrationströskel och hjärtfrekvensrespons vid djupandning – HRDB) och funktionen hos tunna nervfibrer (värmesmärttröskel och tröskel för köldstimulering samt HRDB) och nutritionsutvärderingar med användning av modifierat BMI (mBMI, dvs. BMI multiplicerat med serumalbumin i g/l). Av de 91 patienterna som fullföljde den 18 månader långa behandlingen fortsatte 86 stycken i en öppen förlängningsstudie där samtliga fick 20 mg tafamidismeglumin en gång dagligen i ytterligare 12 månader.
Efter den 18 månader långa behandlingen var fler tafamidismeglumin-behandlade patienter, NIS-LL-responders (förändring av mindre än 2 poänger på NIS-LL). Utfallen för de i förväg specificerade analyserna av de primära effektmåtten finns i följande tabeller:
Vyndaqel kontra Placebo: NIS-LL och TQOL vid månad 18 (Studie Fx-005) |
||
---|---|---|
Placebo |
Vyndaqel |
|
I förväg specificerad ITT-analys |
N=61 |
N=64 |
NIS-LL-responders (% av patienterna) Skillnaden (Vyndaqel minus Placebo) 95% konfidensintervall för skillnaden (p-värde) |
29,5% |
45,3% |
15,8% -0,9%, 32,5% (0,068) |
||
TQOL förändring från Baseline LSMean (SE) Skillnaden i LSMean (SE) 95% konfidensintervall för skillnaden (p-värde) |
7,2 (2,36) |
2,0 (2,31) |
-5,2 (3,31) -11,8, 1,3 (0,116) |
||
I förväg specificerad utvärderbar effektanalys |
N=42 |
N=45 |
NIS-LL-responders (% av patienterna) Skillnaden (Vyndaqel minus Placebo) 95% konfidensintervall för skillnaden (p-värde) |
38,1% |
60,0% |
21,9% 1,4%, 42,4% (0,041) |
||
TQOL förändring från Baseline LSMean (SE) Skillnaden i LSMean (SE) 95% konfidensintervall för skillnaden (p-värde) |
8,9 (3,08) |
0,1 (2,98) |
-8,8 (4,32) -17,4, -0,2 (0,045) |
||
I den i förväg specificerade analysen av ITT NIS-LL-responders kategoriserades patienter, som avbrutit på grund av levertransplantation före 18-månaderstidpunkten, som icke-responders. Den i förväg specificerade utvärderbara effektanalysen som användes observerade data för de patienter som fullföljde 18 månaders behandling per protokoll. |
De sekundära effektmåtten visade att behandling med tafamidismeglumin gav mindre försämring av neurologiska funktioner och förbättrade patienternas nutritionsstatus (mBMI) jämfört med placebo, som visas i följande tabell.
Sekundära effektmått förändringar från baseline till månad 18 LSMean (standardfel) (ITT-population) (studie Fx-005) |
||||
---|---|---|---|---|
Placebo N=61 |
Vyndaqel N=64 |
P-värde |
Vyndaqel % förändring relativt till Placebo |
|
NIS-LL-förändring från BL LSMean (SE) |
5,8 (0,96) |
2,8 (0,95) |
0,027 |
-52% |
Tjocka fibrer, förändring från BL LSMean (SE) |
3,2 (0,63) |
1.5 (0,62) |
0,066 |
-53% |
Tunna fibrer, förändring från BL LSMean (SE) |
1,6 (0,32) |
0.3 (0,31) |
0,005 |
-81% |
mBMI-förändring från BL LSMean (SE) |
-33,8 (11,8) |
39.3 (11,5) |
< 0,001 |
Ej tillämpligt |
mBMI härleddes som en produkt av serumalbumin och Body Mass Index. Baserat på variansanalys för upprepade mätningar med förändring från baseline som den beroende variabeln, en ostrukturerad kovariansmatris, behandling, månad och behandling per månad som fasta effekter och försöksperson som en slumpmässig effekt i modellen. |
I den öppna förlängningsstudien var förändringstakten i NIS-LL under den 12-månader långa behandlingen liknande den som observerats hos patienter som randomiserats och behandlats med tafamidis i den föregående dubbelblinda 18-månadersperioden.
Effekterna av tafamidis har utvärderats hos patienter med ATTR-PN utan Val30Met-mutationen i en understödjande öppen studie på 21 patienter och en observationsstudie efter godkännandet för försäljning på 39 patienter. Baserat på resultaten från dessa studier, verkningsmekanismen för tafamidis och resultaten på TTR-stabilisering, förväntas tafamidismeglumin vara fördelaktig hos patienter med ATTR-PN i stadium 1 på grund av mutationer andra än Val30Met.
Effekterna av tafamidis har utvärderats i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad 3-armad studie på 441 patienter med vildtyp eller hereditär transtyretinrelaterad amyloid kardiomyopati (ATTR-CM). Den primära analysen av poolad tafamidismeglumin (20 mg och 80 mg) jämfört med placebo visade en signifikant minskning (p=0,0006) av mortalitet av alla orsaker samt frekvens av hospitaliseringar av kardiovaskulära orsaker.
En supraterapeutisk, oral enkeldos på 400 mg tafamidislösning hos friska frivilliga visade ingen förlängning av QTc-intervallet.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tafamidis för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av transtyretinamyloidos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
Farmakokinetik
Absorption
Efter oral administrering av den mjuka kapseln en gång dagligen uppnås maximal toppkoncentration (Cmax) inom i genomsnitt (tmax) 4 timmar efter dosering vid fastande. Samtidig administrering av en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll förändrade absorptionshastigheten men inte omfattningen av absorptionen. Dessa resultat stöder administrering av tafamidis såväl med som utan föda.
Distribution
Tafamidis har hög plasmaproteinbindningsgrad (> 99 %). Distributionsvolymen vid steady state är 16 liter.
Omfattningen av tafamidis bindning till plasmaproteiner har utvärderats med användning av plasma från djur och plasma från människor. Tafamidis affinitet för TTR är högre än för albumin. I plasma är det därför sannolikt att tafamidis hellre binder till TTR trots den signifikant högre koncentrationen av albumin (600 μM) i relation till TTR (3,6 μM).
Metabolism och eliminering
Det finns inga belägg för biliär utsöndring av tafamidis hos människa. Prekliniska data tyder på att tafamidis metaboliseras genom glukuronidering och utsöndras via gallan. Detta metaboliseringssätt är tänkbart hos människa eftersom ungefär 59 % av den totalt administrerade dosen återfinns i feces och ungefär 22 % i urinen. Baserat på populationsfarmakokinetiska resultat är synbar oral clearance av tafamidismeglumin 0,228 l/tim och populationens genomsnittliga halveringstid är cirka 49 timmar.
Dos- och tidslinjäritet
Exponering från dosering med tafamidismeglumin en gång dagligen ökade med ökande dos upp till 480 mg enkeldos och multipla doser upp till 80 mg/dag. Ökningarna var i allmänhet proportionella till nästintill proportionella mot dosen och clearance av tafamidis låg på samma nivå över tid.
Farmakokinetiska parametrar var likartade efter engångs- respektive upprepad administrering av 20 mg tafamidismeglumin, vilket tyder på att nedbrytningen av tafamidis varken induceras eller inhiberas.
Resultat från dosering av 15 mg till 60 mg oral lösning av tafamidismeglumin en gång dagligen i 14 dagar visade att steady state hade uppnåtts dag 14.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiska data tyder på sänkt systemisk exponering (cirka 40 %) och ökad total clearance (0,52 l/tim jämfört med 0,31 l/tim) av tafamidismeglumin hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh 7-9) jämfört med hos friska försökspersoner på grund av en större obunden fraktion av tafamidis. Eftersom patienter med måttligt nedsatt leverfunktion har lägre TTR-nivåer än friska personer är dosjustering inte nödvändig eftersom tafamidis stökiometri med sitt målprotein TTR torde vara tillräckligt för att stabilisera TTR-tetrameren. Exponeringen för tafamidis hos patienter med nedsatt leverfunktion är okänd.
Nedsatt njurfunktion
Tafamidis har inte utvärderats specifikt i en dedikerad studie av patienter med nedsatt njurfunktion. Inverkan av kreatininclearance på tafamidis farmakokinetik utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med kreatininclearance högre än 18 ml/min. Farmakokinetiska beräkningar indikerade ingen skillnad i synbar oral clearance av tafamidis hos patienter med kreatininclearance lägre än 80 ml/min jämfört med dem med en kreatininclearance högre än eller lika med 80 ml/min. Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion anses inte nödvändig.
Äldre
Grundat på populationsfarmakokinetiska resultat hade personer≥ 65 år i genomsnitt 15 % lägre beräknad synbar oral clearance vid steady state jämfört med personer under 65 år. Emellertid resulterar skillnaden i clearance i < 20 % ökningar av genomsnittlig Cmax och AUC jämfört med yngre personer och är inte kliniskt signifikant.
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
In vitro-data tyder på att tafamidis inte hämmar cytokrom P450-enzymerna CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6 på något avgörande sätt. Tafamidis förväntas inte orsaka kliniskt relevant läkemedelsinteraktion på grund av induktion av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4.
In vitro-studier tyder på att det är osannolikt att tafamidis orsakar läkemedelsinteraktioner vid kliniskt relevanta koncentrationer med substrat av UDP-glukuronosyltransferas (UGT) systemiskt. Tafamidis kan hämma intestinala UGT1A1-aktiviteter.
Tafamidis visade en låg potential att hämma multiläkemedelsresistent protein (MDR1) (även känt som P-glykoprotein; P-gp) systemiskt och i magtarmkanalen, organisk katjontransportör 2 (OCT2), multiläkemedels- och toxinutdrivande transportör 1 (MATE1) och MATE2K, organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) och OATP1B3 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Prekliniska uppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, fertilitet och tidig embryonal utveckling, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I allmäntoxicitets- och karcinogenicitetsstudier framstod levern som målorgan för toxicitet hos de olika arterna som testats. Leverpåverkan sågs vid exponeringar cirka ≥ 2,5 gånger human AUC vid steady state vid den kliniska dosen 20 mg tafamidismeglumin.
I en studie av utvecklingstoxicitet hos kanin sågs en lätt ökning av skelettmissbildningar och ‑variationer, aborter hos några honor, minskad embryofetal överlevnad samt lägre fostervikt vid exponeringar cirka ≥ 7,2 gånger human AUC vid steady state vid den kliniska dosen 20 mg tafamidismeglumin.
I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råtta sågs lägre överlevnad och vikt hos avkomman efter att moderdjuret dosadministrerats med tafamidis under dräktighet och digivning med doser om 15 och 30 mg/kg/dag. Sänkt vikt hos avkomman för handjur stod i samband med sen sexuell mognad (preputial separation) vid 15 mg/kg/dag. Försämrad prestationsförmåga i ett vattenlabyrinttest av inlärning och minne observerades vid 15 mg/kg/dag. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) för livskraftighet och tillväxt hos avkomman i F1-generationen efter dosadministrering till moderdjuret med tafamidis under dräktighet och digivning var 5 mg/kg/dag (human ekvivalent dos = 0,8 mg/kg/dag), en dos som är ungefär 4,6 gånger den kliniska dosen på 20 mg tafamidismeglumin.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje mjuk kapsel innehåller 20 mg mikroniserat tafamidismeglumin motsvarande 12,2 mg tafamidisbas.
Hjälpämne med känd effekt
Varje mjuk kapsel innehåller 77,2 mg sorbitol (E 420).
Förteckning över hjälpämnen
Kapselns hölje
Gelatin (E 441)
Glycerin (E 422)
Gul järnoxid (E 172)
Sorbitan
Sorbitol (E 420)
Mannitol (E 421)
Titandioxid (E 171)
Renat vatten
Kapselns innehåll
Makrogol 400 (E 1521)
Sorbitanmonooleat (E 494)
Polysorbat 80 (E 433)
Tryckfärg (Opacode black)
Etanol
Isopropylalkohol
Renat vatten
Makrogol 400 (E 1521)
Polyvinylacetatftalat
Propylenglykol (E 1520)
Karmin (E 120)
Briljantblått FCF (E 133)
Ammoniumhydroxid (E 527) 28 %
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan
Tafamidis
Miljörisk:
Användning av tafamidis har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Tafamidis bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering:
Tafamidis har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Physical properties4
Solubility at pH 7.6: 17 500 µg/L
pKa: 3.68
Vapor pressure: 5.9 x 10-7 Pa at 25 °C
Molecular weight: 308.12
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10-6*A(100-R)
PEC = 8.6 x 10-6 μg/L
Where:
A = |
0.11 kg (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA)3. |
R = |
43% removal rate as calculated with SimpleTreat 4.0 using the lowest activated sludge sorption coefficient (Kd) of 1110 and a conservative elimination rate constant (kbiodeg) of 0.007 per hour (Reference OECD 106 & OECD 314B): Fraction in sludge = 27.5% Fraction eliminated by biodegradation = 15.5% |
P = |
number of inhabitants in Sweden = 10 * 106 |
V (L/day) = |
wastewater volume per capita and day = 200 (ECHA default)1 |
D = |
factor for waste water dilution by surface water flow = 10 (ECHA default)1 |
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
Activated sludge microorgansims (guideline OECD 209)5
EC50 (respiration inhibition) = > 612 000 μg/L
NOEC (respiration inhibition) = 612 000 μg/L
Green alga (Raphidocelis subcapitata) (guideline OECD 201)6
EC50 72 h (growth rate, chronic toxicity) = > 670 μg/L
EC10 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 560 μg/L
Daphnids (Daphnia magna) (guideline OECD 211)7
LOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = > 498 μg/L
NOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = 498 μg/L
Fathead Minnow (Pimephales promelas) (guideline OECD 210)8
LOEC 32 days (hatching success, chronic toxicity) = > 493 μg/L
NOEC 32 days (hatching success, chronic toxicity) = 493 μg/L
Based on the lowest NOEC for the species Pimephales promelas and using the assessment factor2 of 10, the PNEC is calculated to 493/10 = 49.3 µg/L.
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 8.6 x 10-6 / 49.3 = 1.7 x 10-7, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase ”Use of tafamidis has been considered to result in insignificant environmental risk.”
Adsorption (guideline OECD 106)9
Solid |
Kd (L/Kg) |
Koc (L/Kg) |
Activated sludge (Denton WWTP) |
1110 |
3480 |
Activated sludge (Easton WWTP) |
1260 |
3430 |
HOM soil (silty clay loam, TB-L-PF) |
231 |
4900 |
LOM soil (loamy sand, RMN-LS) |
492 |
61500 |
HOM sediment (silty loam, BC-050819) |
5000 |
116000 |
LOM sediment (sandy, CR-051319) |
67.7 |
16900 |
HOM = high organic matter, LOM = low organic matter
Degradation
Biotic degradation
Water-sediment transformation simulation (guideline OECD 308)10
Length of study: 120 days
High organic sediment system: Brandywine creek
Low organic sediment system: Choptank river
Sediment extraction solvent: Four extractions with ethyl acetate plus 0.1% acetic acid
Supplemental extraction solvents: Water, acetone, dichloromethane or hexane
The results from the study are shown in the table below.
Data on day 120 at 20 °C |
Brandywine Creek |
Choptank River |
|
Total system |
|||
Half-life (days) |
53 |
94 |
|
Total 14CO2 (% of AR) |
12.9 |
14.0 |
|
% Parent (% of AR) |
29.2 |
43.3 |
|
Aerobic Water Layer |
|||
Half-life (days) |
5.6 |
9.8 |
|
Parent (% of AR) |
4.7 |
0.4 |
|
Sediment Layer |
|||
Half-life (days) |
71 |
110 |
|
Bound/NER (% of AR) |
47.9 |
34.7 |
|
Extractables (% of AR) |
31.7 |
50.0 |
|
Parent (% of AR) |
24.5 |
42.8 |
ND = not detected, NER = non-extractable residues, AR = applied radioactivity
WWTP degradation (guideline OECD 314B)11
Length of study: 28 days
Parent compound remaining at the end of the study: 18.5 %
Total mineralisation: 17.8 %
Non-extractable residue: 69.0 %
Elimination rate k-value: 0.007 per hour
Loss of parent DT50: 4.1 days
Justification of chosen degradation phrase
As the total system DT50 value (water-sediment transformation simulation, OECD 308) was calculated to <120 days, it corresponds to the degradation phrase ”tafamidis is slowly degraded in the environment.”
Bioaccumulation
Partitioning coefficient (guideline OECD 107)12
pH |
Log Dow |
4 |
2.43 |
7 |
1.89 |
9 |
0.563 |
Justification of chosen bioaccumulation phrase
Since log Dow < 4 at pH 7, tafamidis has low potential for bioaccumulation.
References
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2016 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R16.
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R10.
-
IQVIA KG Consumption 2020 report
-
Vyndaqel Environmental risk assessment. November 2018.
-
Study report 260E-334: PF-06291826-83 (Tafamidis): An Activated Sludge Respiration Inhibition Test. February 2020.
-
Study report 260P-116: PF-06291826-83 (Tafamidis): 72-Hour Toxicity Test with Freshwater Alga (Raphidocelis subcapitata). June 2020.
-
Study report 260A-271: PF-06291826-38 (Tafamidis): A Flow-Through Life-Cycle Toxicity Test with the Cladoceran (Daphnia magna). October 2020.
-
Study report 260A-270: PF-06291826-38 (Tafamidis): An Early Life-Stage Toxicity Test with the Fathead Minnow (Pimephales promelas). October 2020.
-
Study report 260E-329: Tafamidis (PF-06291826-83): Adsorption/Desorption Characteristics in Representative Soils, Sediments and Activated Sludge Solids. August 2019.
-
Study report 260E-333: PF-06291826-83 (Tafamidis): Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems. November 2020.
-
Study report 260E-333: PF-06291826-83: Biodegradation in Activated Sludge. April 2020.
-
Study report 2438.6675: “[14C]Tafamidis – Determining the Partitioning Coefficient (n‑octanol/water) by the Shake Flask Method Following OECD Guideline 107. January 2012.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
2 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Egenskaper hos läkemedelsformen
Mjuk kapsel.
Gul, ogenomskinlig, avlång (ungefär 21 mm) kapsel tryckt med ”VYN20” i rött.
Förpackningsinformation
Kapsel, mjuk 20 mg
Gul, ogenomskinlig, avlång (ungefär 21 mm) kapsel tryckt med VYN 20 i rött.
30 kapsel/kapslar blister (fri prissättning), tillhandahålls ej
Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, mjuk 20 mg