1 LÄKEMEDLETS NAMN

IZBA 30 mikrogram/ml ögondroppar, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml lösning innehåller 30 mikrogram travoprost.

Hjälpämnen med känd effekt

En ml lösning innehåller 7,5 mg propylenglykol och 2 mg makrogolglycerolhydroxistearat (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Ögondroppar, lösning (ögondroppar).

Klar, färglös lösning.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Sänkning av förhöjt intraokulärt tryck hos vuxna patienter med okulär hypertension eller öppenvinkelglaukom (se avsnitt 5.1).

Sänkning av förhöjt intraokulärt tryck hos barn i åldern 3 till 18 år med okulär hypertension eller pediatrisk glaukom (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Användning till vuxna, inklusive äldre

Dosen är en droppe travoprost i konjunktivalsäcken på påverkade ögon en gång dagligen. Optimal effekt erhålles om dosen tillförs på kvällen.

Nasolakrimal ocklusion eller slutande av ögonlocken efter tillförsel rekommenderas. Detta kan reducera den systemiska upptagningen av läkemedel som tillförs i form av ögondroppar och minska de systemiska biverkningarna.

Om mer än ett topikalt ögonpreparat används måste de administreras med minst 5 minuters mellanrum.

Om en dos hoppats över ska man fortsätta med nästa planerade dos. Dosen bör inte överskrida en droppe i det/de påverkade ögat/ögonen per dag.

När IZBA ersätter ett annat glaukomläkemedel, bör det första läkemedlet utsättas och behandling med IZBA insättas dagen därpå.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Travoprost 30 µg/ml har inte studerats på patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Travoprost 40 µg/ml har emellertid studerats på patienter med lindrig till allvarlig leverfunktionsnedsättning och på patienter med lindrig till allvarlig njurfunktionsnedsättning (med kreatininclearance så låg som 14 ml/min). Ingen justering av dosen är nödvändig hos sådana patienter (se avsnitt 5.2). Därför förväntas inget behov av dosjustering vid den lägre koncentrationen av det aktiva innehållsämnet.

Pediatrisk population

IZBA kan användas till barn från 3 år upp till 18 år med samma dosering som till vuxna (se avsnitt 5.1).

Säkerhet och effekt för IZBA för barn under 3 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation för barn under 3 år kan fastställas.

Administreringssätt

För okulär användning.

För patienter som använder kontaktlinser, se avsnitt 4.4.

Patienten ska ta bort skyddspåsen omedelbart före första användning av en flaska. För att förhindra att droppspetsen och lösningen kontamineras måste man vara noga med att inte vidröra ögonlocken, omgivande områden eller andra ytor med flaskans droppspets.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Ändringar i ögonfärg

IZBA kan gradvis förändra ögonfärgen genom att antalet melanosomer (pigmentkorn) ökar i melanocyterna. Innan behandling inleds måste patienterna informeras om möjligheten till en permanent förändring av ögonfärgen. Unilateral behandling kan leda till permanent heterokromi. Långtidseffekterna på melanocyterna och eventuella konsekvenser av dessa är för närvarande okända. Förändringen av irisfärg sker långsamt och märks ofta inte på flera månader eller år. Färgförändringen har huvudsakligen uppstått hos patienter med blandad irisfärg, dvs. blå-brun, grå-brun, gul-brun och grön-brun. Förändring har dock också förekommit hos patienter med bruna ögon. Normalt sprids den bruna pigmenteringen runt pupillen koncentriskt mot periferin i det påverkade ögat, men hela iris eller delar av den kan bli mer brunfärgade. Efter utsättande av terapin har inga ytterligare förändringar uppstått.

Förändringar runt ögat och i ögonlocket

I kontrollerade kliniska prövningar har mörkfärgning av huden på ögonlocken och runt ögonen rapporterats vid användning av IZBA hos 0,2 % av patienterna.

Förändringar runt ögonen och i ögonlocken, inklusive fördjupning av ögonlocksfåran, har observerats med prostaglandinanaloger.

IZBA kan gradvis förändra ögonfransarna i behandlade ögon; dessa förändringar observerades hos ungefär hälften av patienterna i de kliniska studierna och innefattar ökad längd, tjocklek, pigmentering och/eller ökat antal ögonfransar. Mekanismerna bakom förändringarna hos ögonfransarna är okända liksom långtidseffekterna.

Det finns ingen erfarenhet av IZBA vid ögoninflammationer, ej heller vid neovaskulärt glaukom, glaukom med sluten kammarvinkel, trångvinkelglaukom eller kongenitalt glaukom och endast begränsad erfarenhet vid ögonsjukdom associerad med thyroidea, öppenvinkelglaukom hos pseudofakiska patienter och vid pigmentärt glaukom eller pseudoexfoliationsglaukom. IZBA ska därför användas med försiktighet hos patienter med aktiv intraokulär inflammation.

Afaka patienter

Makulärt ödem har rapporterats vid behandling med prostaglandin F2a analoger. Försiktighet rekommenderas vid användning av IZBA till afaka patienter, pseudofaka patienter med en perforerad bakre linskapsel eller främrekammarlinser samt patienter med kända riskfaktorer för cystoid makulaödem.

Irit/uveit

Hos patienter med kända predisponerande riskfaktorer för irit/uveit bör IZBA användas med försiktighet.

Kontakt med huden

Hudkontakt med IZBA måste undvikas eftersom transdermal absorption av travoprost har visats på kanin.

Prostaglandiner och prostaglandinanaloger är biologiskt aktiva material som kan absorberas genom huden. Gravida kvinnor eller kvinnor som försöker bli gravida bör iakttaga försiktighet för att undvika direkt exponering för innehållet i flaskan. Om huden mot förmodan kommer i kontakt med en stor del av innehållet bör den exponerade ytan genast tvättas ordentligt.

Kontaktlinser

Patienter måste ta ut kontaktlinserna före användning av IZBA och instrueras att vänta 15 minuter efter instillation av dosen innan de sätter i kontaktlinserna igen.

Hjälpämnen

IZBA innehåller propylenglykol, som kan orsaka hudirritation.

IZBA innehåller makrogolglycerolhydroxistearat som kan orsaka hudreaktioner.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga data gällande långtidssäkerhet för pediatrisk population.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor som kan bli gravida/preventivmedel

Travoprost ska inte användas av kvinnor som kan bli gravida om inte adekvata preventivmedel används (se avsnitt 5.3).

Graviditet

Travoprost har skadeverkningar på graviditeten och/eller fostret/det nyfödda barnet. Travoprost ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.

Amning

Det är okänt om travoprost i ögondroppsform utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier visar att travoprost och dess metaboliter passerar över i bröstmjölk. Användning av travoprost till ammande mödrar rekommenderas ej.

Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av travoprost på human fertilitet. Djurstudier visade ingen effekt av travoprost på fertiliteten vid doser som var mer än 250 gånger högre än den maximala rekommenderade okulära dosen till människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

IZBA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Tillfällig dimsyn eller andra synstörningar kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om dimsyn uppstår vid instillation måste patienten vänta med att köra bil eller använda maskiner tills synen klarnat.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I en klinisk prövning som pågick i 3 månader (N=442) med IZBA som monoterapi, var den vanligast observerade biverkningen hyperemi i ögat (okulär eller konjunktival) vilket rapporterasdes hos cirka 12 % av patienterna.

Tabell med biverkningar

Följande biverkningar bedömdes vara relaterade till monoterapi med IZBA och klassificeras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i tabell 1 efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Travoprost 30 µg/ml ögondroppar, lösning

Följande biverkningar bedömdes vara relaterade till travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning (antingen konserverad med bensalkoniumklorid [BAK] eller Polyquad) och klassificeras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i tabell 2 efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning

Pediatrisk population
I en tre månader lång fas 3-studie och en sju dagar lång farmakokinetisk studie med 102 pediatriskapatienter som behandlats med travoprost 40 mikrogram/ml ögondroppar, lösning, rapporterades typer av biverkningar och kännetecknen för dessa som liknade de som observerats hos vuxna patienter. Även profilerna gällande korttidssäkerhet hos olika pediatriska undergrupper liknade profilerna hos vuxna (se avsnitt 5.1). De vanligast förekommande biverkningarna som rapporterades hos den pediatriska populationen var okulär hyperemi (16,9 %) och tillväxt av ögonfransar (6,5 %). I en liknande tre månader lång studie med vuxna patienter var incidensen för dessa biverkningar 11,4 % respektive 0 %.

Andra biverkningar som rapporterades hos pediatriska patienter i den tre månader långa pediatriska studien (n=77) jämfört med en liknande studie hos vuxna (n=185) var exempelvis ögonlockserytem, keratit, ökad tårbildning och fotofobi. Incidensen för dessa var 1,3 % jämfört med 0,0 % hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

En topikal överdos med toxicitet som följd är inte sannolik. En topikal överdos av travoprost kan spolas ut ur ögat/ögonen med ljummet vatten. Behandlingen av en misstänkt oral överdos bör vara symtomatisk och stödjande.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid ögonsjukdomar, medel vid glaukom samt miotika, ATC-kod: S01EE04

Verkningsmekanism

Travoprost, en prostaglandin F_2α-analog, är en höggradigt selektiv full agonist som har en hög affinitet för prostaglandin FP-receptorn, och sänker det intraokulära trycket genom att öka utflödet av kammarvatten via trabekelverket och uveosklerala utflödet. Sänkningen av det intraokulära trycket hos människa inträder cirka 2 timmar efter administration och maximal effekt uppnås efter cirka 12 timmar. Signifikant sänkning av det intraokulära trycket kan upprätthållas under perioder överstigande 24 timmar med en enstaka dos.

Klinisk effekt och säkerhet

I en klinisk prövning av patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertoni som behandlades med IZBA doserat en gång dagligen på kvällen uppvisades sänkningar av det intraokulära trycket som var likvärdiga med sänkningarna med travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning vid alla besök under behandlingen och vid alla tidpunkter (95 % CI inom ±1,0 mmHg. Den genomsnittliga sänkningen av IOP från baslinjen varierade från 7,1 till 8,2 mmHg så som sammanfattas i tabell 3. De procentuella genomsnittliga sänkningarna av IOP från baslinjen till respektive studiebesök och bedömningstidpunkt varierade från 28,4 % till 30,7 %.

Tabell 3 IOP-förändring från baslinjen (mmHg) för IZBA

*För en patient saknades data för kl. 8.00 i vecka 6; för en annan saknades data för kl. 16.00 i månad 3.

En förbättrad säkerhetsprofil har observerats för IZBA jämfört med marknadsförd travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning (konserverad med bensalkoniumklorid eller polyquaternium‑1). Den vanligaste biverkningen som associeras med både IZBA och travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning är hyperemi. Hyperemi (okulär eller konjunktival) observerades hos 11,8 % av patienterna (N=442) som exponerades för IZBA jämfört med 14,5 % för patienterna som exponerades för travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning, konserverad med bensalkoniumklorid.

Sekundära farmakologiska effekter

Travoprost ökade signifikant blodflödet i synnervshuvudet på kanin efter 7 dagars topikal okulär tillförsel (1,4 mikrogram en gång dagligen).

Travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning med polyquaternium-1 som konserveringsmedel inducerade minimal toxicitet i ögats yta, jämfört med ögondroppar med bensalkoniumklorid som konserveringsmedel, på odlade humana hornhinneceller och efter topikal okulär administrering hos kaniner.

Pediatrisk population

IZBA har inte studerats specifikt i kliniska prövningar som innefattar pediatriska patienter. Ett modelleringsförfarande visade dock att sänkning av intraokulärt tryck skulle förväntas vara likvärdig hos barn i åldrarna 3 år och äldre med både IZBA och TRAVATAN (travoprost 40 mikrogram/ml ögondroppar, lösning). De studier som användes i modellen var två dosresponsstudier, en fas III-studie med IZBA och en pediatrisk studie med TRAVATAN (travoprost 40 mikrogram/ml ögondroppar, lösning).

Effekten av TRAVATAN (travoprost 40 mikrogram/ml ögondroppar, lösning) hos pediatriska patienter från 2 månader upp till 18 år påvisades i en 12-veckors dubbelmaskerad klinisk studie med travoprost jämfört med timolol hos 152 patienter diagnostiserade med okulär hypertension eller pediatrisk glaukom. Patienterna behandlades antingen med travoprost 0,004% en gång dagligen eller med timolol 0,5% (eller 0,25% för patienter yngre än 3 år) två gånger dagligen. Primär effektvariabel var förändringen av intraokulärt tryck (IOP) från baslinjen vid vecka 12. Den genomsnittliga sänkningen av intraokulärt tryck i travoprost- och timololgrupperna var likartade (se tabell 4).

I åldersgrupperna 3 till 12 år (n=36) och 12 till 18 år (n=26) var den genomsnittliga sänkningen av intraokulärt tryck vid vecka 12 ungefär ungefär lika hög hos gruppen som behandlades med travoprost som hos den som behandlades med timolol. Den genomsnittliga sänkningen av intraokulärt tryck vid vecka 12 i åldersgruppen 2 månader till 3 år var 1,8 mmHg i gruppen som behandlades med travoprost och 7,3 mmHg i gruppen som behandlades med timolol. Sänkningarna av intraokulärt tryck för denna grupp baserades endast på 6 patienter i gruppen som behandlades med timolol och 9 patienter i gruppen som behandlades med travoprost. 4 patienter i gruppen som behandlades med travoprost jämfört med 0 patienter i gruppen som behandlades med timolol fick ingen relevant genomsnittlig sänkning av intraokulärt tryck under vecka 12. Det finns inga data tillgängliga för barn under 2 månader.

Effekten på intraokulärt tryck konstaterades efter den andra veckan av behandling och bibehölls under hela 12-veckorsperioden för alla åldersgrupper.

Tabell 4 - Jämförelse av genomsnittlig förändring av intraokulärt tryck från baslinjen (mmHg) vid vecka 12

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Travoprost är en ester prodrug. Substansen absorberas genom kornea där isopropylestern hydrolyseras till den fria syran. Studier på kanin har visat maximala koncentrationer på 20 ng/g av den fria syran i kammarvätska en till två timmar efter topikal tillförsel av travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning. Kammarvätskekoncentrationerna minskade med en halveringstid på cirka 1,5 timmar.

Distribution

Efter topikal tillförsel av travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning till friska frivilliga uppmättes låga koncentrationer av aktiv fri syra. Maximal koncentration av aktiv fri syra på 25 pg/ml eller mindre noterades 10 och 30 minuter efter dosen. Efter detta sjönk plasmakoncentrationen hastigt till detektionsgränsen 10 pg/ml inom mindre än 1 timme. På grund av de låga plasmakoncentrationerna och den snabba elimineringen efter topikal tillförsel kunde inte halveringstiden för aktiv fri syra bestämmas hos människa.

Metabolism

Metabolism är den huvudsakliga elimineringsvägen för både travoprost och den aktiva fria syran. Den systemiska metabolismen följer samma väg som endogent prostaglandin F2_2α, som karakteriseras av en reduktion av dubbelbindningen i position C13–C14, oxidation av 15-hydroxylgruppen och β-oxidativa klyvningar av den övre sidokedjan.

Eliminering

Travoprost fri syra och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen via njurarna. Travoprost 40 µg/ml ögondroppar, lösning har studerats på patienter med lindrig till allvarlig leverfunktionsnedsättning och på patienter med lindrig till allvarlig njurfunktionsnedsättning (med kreatininclearance så låg som 14 ml/min). Ingen justering av dosen är nödvändig hos sådana patienter.

Pediatrisk population

En farmakokinetisk studie på TRAVATAN (travoprost 40 mikrogram / ml ögondroppar, lösning) hos pediatriska patienter i åldern 2 månader upp till 18 år visade låg plasmaexponering för travoprost fri syra, med ett koncentrationsintervall mellan kvantifieringsgränsen för provet (under kvantifieringsgränsen), 10 pg/ml, och 54,5 pg/ml.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Vid okulära toxicitetsstudier på apa med travoprost i dosen 0,45 mikrogram två gånger dagligen uppstod ökade palpebrala fissurer. Lokal okulär administration av travoprost till apa vid koncentrationer upp till 0,012 % i det högra ögat två gånger dagligen i ett år gav ingen systemisk toxicitet.

Ökad palpebral fissur som observerades på apor sågs varken hos kaniner eller i de kliniska prövningarna med travoprostprodukter och anses vara artspecifik.

Reproduktionstoxikologiska studier med travoprost har företagits på råtta, mus och kanin med systemtillförsel. Fynden är relaterade till FP-receptoragonistaktivitet i uterus med tidig embryoletalitet, postimplantationsförluster och fetal toxicitet. Hos dräktiga råttor gav systemtillförsel av travoprost under organogenesen (vid doser mer än 200 gånger högre än den kliniska) upphov till ökad incidens av missbildningar. Låga nivåer av radioaktivitet uppmättes i fostervatten och fostervävnader hos gravida råttor som givits ³H-travoprost. Reproduktions- och utvecklingsstudier har visat en potent missfallseffekt med en hög andel observerad hos råtta och mus (plasmakoncentrationer på 180 pg/ml respektive 30 pg/ml) vid exposition 1,2–6 gånger den kliniska expositionen (upp till 25 pg/ml).

Miljöriskbedömning

Travoprost anses vara en persistent, bioackumulerande och toxisk (PBT) substans. Därför kan en risk för miljön inte uteslutas trots de mycket små mängder travoprost som används av patienter i ögondroppar.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Polyquaternium-1 (polyquaternium-1)

Makrogolglycerolhydroxistearat (ricini oleum hydrogenatum (HCO-40)

Borsyra (E284) (acidum boricum)

Mannitol (E421) (mannitolum

Natriumklorid (natrii chloridum)

Propylenglykol (E1520) (propylenglycolum)

Natriumhydroxid och/eller saltsyra (för att justera pH) (natrii hydroxidum et/aut acidum hydrochloridum (const. pH))

Renat vatten (aqua purificata)

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Kasseras 4 veckor efter öppnandet.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

IZBA är förpackat i en oval flaska om 4 ml av syndiotaktisk polypropylen (sPP) med droppspetsar och förslutningar av polypropylen (PP) i en skyddspåse. Varje flaska om 4 ml innehåller 2,5 ml lösning.

Kartonger innehållande 1 eller 3 flaskor

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Det bör nämnas att travoprost anses vara en PBT-substans (se avsnitt 5.3).

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/905/001-002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 20 februari 2014

Förnyat godkännande: 14 november 2018

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-09-21. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu