Waylivra är indicerat som ett tillägg till kostterapi för vuxna patienter med genetiskt bekräftad familjär kylomikronemi (FCS, familial chylomicronemia syndrome) och hög risk för pankreatit, när diet och triglyceridsänkande behandling inte har haft tillräcklig effekt.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kronisk eller trombocytopeni utan uppenbar orsak. Behandling ska inte sättas in hos patienter med trombocytopeni (trombocytantal <140 x 10⁹/l).

Behandling ska initieras, och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med FCS. Innan behandling med Waylivra påbörjas ska sekundära orsaker till hypertriglyceridemi (t.ex. okontrollerad diabetes och hypotyreos) uteslutas eller behandlas på lämpligt sätt.

Rekommenderad startdos är 285 mg i 1,5 ml injicerat subkutant en gång i veckan i 3 månader. Efter 3 månader ska dosfrekvensen reduceras till 285 mg varannan vecka.

Behandling ska dock avbrytas hos patienter med en <25 % sänkning i serumtriglycerider eller som inte uppnår serumtriglycerider under 22,6 mmol/l efter 3 månader med volanesorsen 285 mg i veckan.

Efter 6 månaders behandling med volanesorsen ska en ökning av dosfrekvensen till 285 mg i veckan övervägas om svaret har varit otillräckligt avseende sänkning av serumtriglycerider enligt bedömning av läkaren ansvarig för behandlingen och under förutsättning att trombocytantalet är inom normalområdet. Patienter ska återtitreras nedåt till 285 mg varannan vecka om den högre dosen på 285 mg en gång i veckan inte ger tillräcklig minskning av triglycerider efter 9 månader.

Patienter ska instrueras att ta injektionen samma dag i veckan, enligt en medicinskt fastställd administreringsfrekvens.

Om patienten missar en dos och upptäcker det inom 48 timmar ska patienten uppmanas att ta den glömda dosen så snart som möjligt. Om det går mer än 48 timmar ska den glömda dosen hoppas över och nästa injektion ges som planerat.

Kontroll av trombocytnivå och dosjusteringar

Innan behandling inleds ska antalet trombocyter mätas. Om trombocytantalet är under 140 x 10⁹/l ska ytterligare en mätning göras ca en vecka senare för ny bedömning. Om trombocytantalet fortfarande är under 140 x 10⁹/l vid en andra mätning ska Waylivra inte sättas in (se avsnitt Kontraindikationer).

När behandling har inletts ska trombocytnivåer kontrolleras åtminstone varannan vecka, beroende på trombocytnivåerna.

Behandling och kontroll av trombocytnivåer ska anpassas efter laboratorievärden enligt tabell 1.

För patienter som gjort uppehåll i eller avbrutit behandlingen på grund av allvarlig trombocytopeni ska nyttan och riskerna med att återuppta behandlingen när trombocytantalet är ≥ 100 x 10⁹/l övervägas noggrant. För patienter som avbrutit behandlingen ska en specialist inom hematologi konsulteras innan behandling återupptas.

Tabell 1: Kontroller och behandlingsrekommendationer med Waylivra

Trombocytantal (x 109/l)	Dos (285 mg förfylld spruta)	Kontrollfrekvens
Normal (≥140)	Startdos: varje vecka Efter 3 månader: varannan vecka	Varannan vecka
100-139	Varannan vecka	Varje vecka
75-99	Gör uppehåll med behandlingen i ≥4 veckor och återuppta behandling när trombocytnivåerna är ≥ 100 x 109/l	Varje vecka
50-74a	Gör uppehåll med behandlingen i ≥4 veckor och återuppta behandling när trombocytnivåerna är ≥100 x 109/l	Varannan till var tredje dag
Mindre än 50a,b	Avbryt behandling Glukokortikoider rekommenderas	Varje dag

^a Se avsnitt Varningar och försiktighet för rekommendationer angående användning av trombocytaggregationshämmare/icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID‑preparat)/antikoagulantia.

^b Konsultation av hematolog behövs för att på nytt överväga nytta–riskförhållandet för eventuell fortsatt behandling med volanesorsen.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen justering av startdosen är nödvändig för äldre patienter. Det finns en begränsad mängd data från patienter i åldern 65 år och äldre (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av startdosen är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Säkerhet och effekt för patienter med gravt nedsatt njurfunktion har inte fastställts och dessa patienter bör övervakas noga.

Nedsatt leverfunktion

Detta läkemedel har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Läkemedlet metaboliseras inte via enzymsystemet cytokrom P450 i levern och en dosjustering är sannolikt inte nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Detta läkemedel är endast avsett för subkutan användning. Det får inte administreras intramuskulärt eller intravenöst.

Varje förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk.

Waylivra ska inspekteras visuellt före administrering. Lösningen ska vara klar och färglös till svagt gul. Lösningen får inte injiceras om den är grumlig eller innehåller synliga partiklar, utan ska då återlämnas till apotek.

Den första injektionen som administreras av patienten eller vårdgivaren ska göras under ledning av en hälso- och sjukvårdspersonal med lämpliga kvalifikationer. Patienter och/eller vårdgivare ska instrueras i hur läkemedlet ska administreras i enlighet med bipacksedeln.

Den förfyllda sprutan ska anta rumstemperatur före injektion. Sprutan ska tas ut ur kylskåp (2‑8 °C) minst 30 minuter före användning. Inga andra uppvärmningsmetoder ska användas. Det är normalt att se en stor luftbubbla. Det ska inte göras några försök att avlägsna luftbubblan.

Det är viktigt att växla mellan injektionsställen. Injektionsställen inkluderar buken, området runt övre delen av låret eller utsidan av överarmen. Om injektionen görs i överarmen ska den ges av en annan person. Injektion runt midjan och andra ställen som kan utsättas för tryck eller friktion från kläder ska undvikas. Detta läkemedel ska inte injiceras i tatueringar, leverfläckar, födelsemärken, blåmärken, hudutslag eller områden där huden är öm, röd, hård, skadad, bränd, inflammerad eller har blåmärken.

Trombocytopeni

Waylivra förknippas mycket ofta med ett reducerat antal trombocyter hos patienter med FCS, vilket kan leda till trombocytopeni (se avsnitt Biverkningar). Patienter med lägre kroppsvikt (under 70 kg) kan vara mer benägna att utveckla trombocytopeni under behandling med detta läkemedel. Noggrann kontroll med avseende på trombocytopeni är viktig under behandling med detta läkemedel hos patienter med FCS (se avsnitt Dosering). Rekommendationer för justeringar av kontrollfrekvens och dosering specificeras i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Utsättning av trombocytaggregationshämmare/NSAID-preparat/antikoagulantia ska övervägas vid trombocytnivåer <75 x 10⁹/l. Behandling med dessa läkemedel måste avbrytas vid trombocytnivåer <50 x 10⁹/l (se avsnitt Interaktioner).

Patienter ska instrueras att omedelbart kontakta sin läkare vid något tecken på blödning vilket kan omfatta hudblödning, spontant uppträdande blåmärken, blödning under ögats bindhinna eller annan ovanlig blödning (inklusive näsblod, blödande tandkött, blodig avföring eller ovanligt kraftig menstruationsblödning), nackstelhet, atypisk svår huvudvärk eller långvarig blödning.

LDL-C-nivåer

Med behandling med Waylivra kan LDL-C-nivåer öka men förblir vanligtvis inom normala värden.

Njurtoxicitet

Njurtoxicitet har observerats efter administrering av volanesorsen och andra subkutant och intravenöst

administrerade antisens-oligonukleotider. Kontroll avseende tecken på nefrotoxicitet med sedvanlig urinteststicka rekommenderas en gång i kvartalet. Om resultatet är positivt ska en bredare utvärdering av njurfunktionen, inklusive serumkreatinin och en 24-timmars urinsamling för att kvantifiera proteinurin och bedöma kreatininclearance, utföras. Behandling ska avbrytas om proteinuri på ≥500 mg/24 timmar eller en ökning av serumkreatinin på ≥0,3 mg/dl (26,5 µmol/l) som är >ULN registreras, eller om kreatininclearance fastställt med CKD‑EPI‑formeln är ≤30 ml/min/1,73 m². Behandling ska också avbrytas vid kliniska symtom eller tecken på nedsatt njurfunktion i väntan på de tidigare bekräftande utvärderingarna.

Levertoxicitet

Förhöjda leverenzymnivåer har observerats efter administrering av andra subkutant och intravenöst administrerade antisens-oligonukleotider. Kontroll avseende hepatotoxicitet med leverenzymer och bilirubin i serum ska utföras en gång i kvartalet. Behandling ska avbrytas om det förekommer en enstaka ökning av ASAT eller ALAT på >8 x ULN, en ökning på >5 x ULN som kvarstår i ≥2 veckor eller mindre ökningar av ASAT eller ALAT som förknippas med totalt bilirubin på >2 x ULN eller INR > 1,5. Behandling ska även avbrytas vid kliniska symtom eller tecken på nedsatt leverfunktion eller hepatit.

Immungenicitet och inflammation

Inga tecken på förändrad säkerhetsprofil eller förändrad behandlingsrespons associerades med förekomst av antikroppar mot läkemedlet. Om bildning av antikroppar mot läkemedlet med kliniskt signifikant effekt misstänks, kontakta innehavaren av godkännande för försäljning för att diskutera antikroppsanalys.

Kontroll avseende inflammation ska utföras en gång i kvartalet med erytrocytsedimenteringshastighet (ESR).

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos à 285 mg, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner förväntas inte mellan volanesorsen och substrat till, inducerare eller hämmare av cytokrom P450 (CYP)-enzym och läkemedelstransportörer. Det är okänt om triglyceridsänkning med volanesorsen och den potentiellt påföljande inflammationshämningen leder till normalisering av CYP-enzymuttryck.

I kliniska studier har detta läkemedel används i kombination med fibrater och fiskoljor utan någon inverkan på läkemedlets farmakodynamik eller farmakokinetik. Inga biverkningar relaterade till läkemedelsinteraktioner rapporterades under det kliniska programmet. Detta är dock baserat på begränsade data.

Effekten av samtidig administrering av detta läkemedel och alkohol eller läkemedel med känd risk för att orsaka levertoxicitet (t.ex. paracetamol) är okänd. Om tecken eller symtom på levertoxicitet utvecklas ska användning av det levertoxiska läkemedlet avbrytas.

 

Antitrombotiska medel och läkemedel som kan sänka antalet trombocyter

Det är inte känt om blödningsrisken ökar vid samtidig användning av volanesorsen och antitrombotiska medel eller läkemedel som kan reducera antalet trombocyter eller påverka trombocytfunktionen. Utsättning av trombocytaggregationshämmare/NSAID-preparat/antikoagulantia ska övervägas vid trombocytnivåer <75 x 10⁹/l och behandling med dessa läkemedel ska avbrytas vid trombocytnivåer <50 x 10⁹/l (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga data från användningen av volanesorsen hos gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av detta läkemedel under graviditet.

I icke-kliniska studier var nivåer av volanesorsen i mjölk mycket låga hos digivande möss. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att volanesorsen utsöndras i mjölk i mycket små mängder (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av begränsad oral biotillgänglighet av detta läkemedel anses det osannolikt att dessa låga koncentrationer i mjölk skulle resultera i systemisk exponering från amning.

Det är okänt om volanesorsen/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med volanesorsen efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga tillgängliga kliniska data om effekten av detta läkemedel på fertilitet hos människa. Volanesorsen hade ingen effekt på fertilitet hos möss.

Volanesorsen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier hos patienter med FCS var den vanligast rapporterade biverkningen under behandlingen minskat trombocytantal vilket förekom hos 29 % av patienterna, trombocytopeni, vilket förekom hos 21 % av patienterna, (se avsnitt Varningar och försiktighet) och reaktioner vid injektionsstället, vilket förekom hos 82 % av patienterna, under de pivotala studierna.

Lista över biverkningar i tabellform

I tabell 2 presenteras biverkningar från fas 3-studier hos patienter med FCS som fick volanesorsen subkutant.

Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga ≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande svårighetsgrad.

Tabell 2: Sammanfattning av biverkningar i kliniska studier hos patienter med FCS (N = 87)

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga
Blodet och lymfsystemet	Trombocytopeni	Leukopeni Lymfopeni Eosinofili Idiopatisk trombocytopen purpura Spontant hematom
Immunsystemet		Immuniseringsreaktion Överkänslighet Reaktion liknande serumsjuka
Metabolism och nutrition		Diabetes mellitus
Psykiska störningar		Sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Synkope Hypestesi Presynkope Migrän med visuell aura Yrsel Tremor
Ögon		Konjunktival blödning Dimsyn
Blodkärl		Hypertension Blödning Hematom Värmevallningar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné Farynxödem Väsande andning Näsblod Hosta Nästäppa
Magtarmkanalen		Illamående DiarréKräkning Uppsvälld buk Buksmärta Muntorrhet Blödande tandkött Blödning i munnen Förstorad öronspottkörtel Dyspepsi Svullnad i tandkött
Hud och subkutan vävnad		Erytem Klåda Utslag Nässelutslag Hyperhidros Hudblödning Ekkymos Svettningar nattetid Papula Hudhypertrofi Ansiktssvullnad
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi	Artralgi Smärta i extremiteter Artrit Muskuloskeletal smärta Ryggsmärta Nacksmärta Smärta i käken Muskelkramper Ledstelhet Myosit Perifer artrit
Njurar och urinvägar		Hematuri Proteinuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Erytem vid injektionsstället Smärta vid injektionsstället Svullnad vid injektionsstället Missfärgning vid injektionsstället Förhårdnad vid injektionsstället Klåda vid injektionsstället Blåmärke vid injektionsstället Frossa Ödem vid injektionsstället	Hematom vid injektionsstället Asteni Trötthet Reaktion vid injektionsstället Pyrexi Hypestesi vid injektionsstället Blödning vid injektionsstället Värme vid injektionsstället Torrhet vid injektionsstället Blekhet vid injektionsstället Nässelutslag vid injektionsstället Blåsor vid injektionsstället Sjukdomskänsla Värmekänsla Influensaliknande symtom Obehag vid injektionsstället Inflammation vid injektionsstället Knöl vid injektionsstället Ödem Smärta Parestesi vid injektionsstället Sårskorpa vid injektionsstället Papula vid injektionsstället Utslag vid injektionsstället Icke-kardiell bröstsmärta Blödning vid stället för kärlpunktion
Undersökningar	Minskat trombocytantal	Minskat hemoglobin Minskat antal vita blodkroppar Förhöjt blodkreatininFörhöjt blodurea Minskad renal kreatininutsöndring Förhöjda leverenzymer Ökad INR (international normalised ratio) Förhöjda transaminaser
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer		Kontusion

Beskrivning av utvalda biverkningar

Trombocytopeni

I den pivotala fas 3-studien av patienter med FCS (APPROACH-studien) observerades bekräftade minskningar av antalet trombocyter till under det normala (140 x 10⁹/l) hos 75 % av patienter med FCS som fått behandling med volanesorsen och hos 24 % av patienter som fick placebo. Bekräftade minskningar till under 100 x 10⁹/l observerades hos 47 % av patienter som fått behandling med volanesorsen jämfört med inga patienter som fått placebo. I APPROACH inkluderade 5 patienter som avbröt behandling på grund av låga trombocytnivåer 2 patienter med trombocytvärden < 25 x 10⁹/l och 3 patienter med trombocytvärden mellan 50 x 10⁹/l och 75 x 10⁹/l. I denna studie rapporterades också att minskat trombocytantal rapporterades hos 11 (33 %) patienter behandlade med volanesorsen jämfört med hos 1 (3 %) patient behandlad med placebo, och trombocytopeni rapporterades hos 4 (12 %) patienter som behandlades med volanesorsen jämfört med ingen studiedeltagare som behandlades med placebo.

I den öppna förlängningsstudien (CS7) observerades bekräftade minskningar av trombocytantalet till under det normala (140 x 10⁹/l) hos 52 (79 %) patienter totalt, däribland 37 (74 %) patienter i den behandlingsnaiva gruppen. Bekräftade minskningar till under 100 x 10⁹/l observerades hos 33 (50 %) patienter totalt, däribland 24 (48 %) behandlingsnaiva patienter. I den öppna förlängningsstudien avbröt 11 patienter på grund av trombocytopeni och trombocytrelaterade händelser. Ingen av dessa patienter hade någon större blödning och alla trombocytvärden återgick till normala nivåer efter utsättning av läkemedlet och efter administrering av glukokortikoider där så var medicinskt befogat. I denna öppna förlängningsstudie rapporterades minskat trombocytantal hos 16 (24 %) och trombocytopeni rapporterades hos 14 (21 %) patienter.

Poolade data för APPROACH-studien och CS7-studien visar att minskat trombocytantal rapporterades hos 25 (29 %) patienter och trombocytopeni rapporterades hos 18 (21 %).

Immungenicitet

I kliniska studier i fas 3 (CS16 och APPROACH) testade 16 % och 33 % av patienter behandlade med volanesorsen positivt för antikroppar mot läkemedlet under 6 respektive 12 månaders behandling. Inga tecken på förändrad säkerhetsprofil eller förändrad behandlingsrespons associerades med förekomst av antikroppar mot läkemedlet. Detta är dock baserat på begränsade långtidsdata (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället definierat som en lokal kutan reaktion vid injektionsstället som kvarstår i mer än 2 dagar förekom hos 79 % av patienter behandlade med volanesorsen i APPROACH‑studien och 81 % av patienterna i dess öppna förlängning (CS7). Reaktioner vid injektionsstället förekom hos 80 % av de volanesorsenbehandlade patienterna i båda studierna. Dessa lokala reaktioner var mestadels lindriga och utgjordes normalt av 1 eller fler av följande: erytem, smärta, klåda eller lokal svullnad. Reaktioner vid injektionsstället förekom inte med alla injektioner och resulterade i avbrytande av studien för 1 patient i APPROACH och 1 patient i den öppna förlängningsstudien (CS7).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen klinisk erfarenhet av överdosering med detta läkemedel. I händelse av överdosering ska patienter övervakas noga och understödjande vård ges efter behov. Symtom på överdosering förväntas vara begränsade till konstitutionella symtom och reaktioner vid injektionsstället.

Hemodialys är sannolikt inte till någon nytta med tanke på att volanesorsen distribueras snabbt till celler.

Verkningsmekanism

Volanesorsen är en antisens-oligonukleotid avsedd att hämma bildningen av apoC-III, ett protein som reglerar både triglyceridmetabolism och hepatisk clearance av kylomikroner och andra triglyceridrika lipoproteiner. Den selektiva bindningen av volanesorsen till apoC-III budbärar-RNA (mRNA) inom det 3′ otolkade området vid basposition 489‑508 orsakar nedbrytning av mRNA-molekylen. Denna bindning förhindrar translation av proteinet apoC-III, och avlägsnar därmed en hämmare av triglyceridclearance och möjliggör metabolism via en LPL-oberoende bana.

Farmakodynamisk effekt

Effekter av Waylivra på lipidparametrar

I APPROACH, den kliniska studien i fas 3 av patienter med FCS, sänkte Waylivra triglyceridnivån vid fastande, totalkolesterol, icke-HDL kolesterol, apoC-III, apoB-48 och kylomikron-triglyceridnivåer och ökade LDL-C, HDL-C, och apoB (se tabell 3).

Tabell 3: Medelvärde vid baslinjen och procentuell förändring för lipidparametrar från baslinjen till månad 3

Lipidparameter (g/l för apoC-III, apoB, apoB-48; mmol/l för kolesterol, triglycerider)	Placebo (N = 33)		Volanesorsen 285 mg (N = 33)
	Baslinjen	% förändring	Baslinjen	% förändring
Triglycerider	24,3	+24 %	25,6	-72 %
Totalkolesterol	7,3	+13 %	7,6	-39 %
LDL-C	0,72	+7 %	0,73	+139 %
HDL-C	0,43	+5 %	0,44	+45 %
Icke-HDL-C	6,9	+14 %	7,1	-45 %
ApoC-III	0,29	+6 %	0,31	-84 %
ApoB	0,69	+2 %	0,65	+20 %
ApoB-48	0,09	+16 %	0,11	-75 %
Kylomikrontriglycerider	20	+38 %	22	-77 %

Hjärtelektrofysiologi

Vid läkemedelskoncentrationer 4,1 gånger högre än de högsta läkemedelskoncentrationerna i plasma (C_max) för högsta rekommenderade dos (285 mg subkutan injektion) förlängde volanesorsen inte det hjärtfrekvenskorrigerade QT (QTc)-intervallet.

Klinisk effekt och säkerhet

APPROACH-studie med patienter med FCS

APPROACH-studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 52-veckors klinisk multicenterstudie med 66 patienter med FCS, i vilken volanesorsen 285 mg administrerat som en subkutan injektion utvärderades (33 behandlade med volanesorsen, 33 med placebo). Huvudsakliga inklusionskriterier var en diagnos av FCS (hyperlipoproteinemi typ I) i kombination med kylomikronemi i anamnesen bekräftad med dokumenterat mjölkaktigt serum eller dokumenterat triglyceridvärde vid fastande ≥ 880 mg/dl.

Diagnos på FCS krävde dokumentation på minst en av följande:

a) Bekräftad homozygot, sammansatt heterozygot eller dubbelt heterozygot för kända funktionsnedsättande mutationer i typ 1-orsakande gener (såsom LPL, APOC2, GPIHBP1 eller LMF1)

b) Post-heparin LPL-aktivitet i plasma ≤ 20 % av det normala.

Patienter som tagit Glybera inom 2 år före screening uteslöts från studien.

Av de 33 patienterna i volanesorsengruppen fullbordade 19 patienter 12 månaders studiebehandling. 13 av dessa patienter fick dosen justerad/gjorde behandlingsuppehåll under studien. Av de 13 patienterna hade 5 behandlingsuppehåll, 5 dosjustering och 3 både behandlingsuppehåll och dosjustering.

Genomsnittlig ålder var 46 år (intervall 20-75 år, 5 patienter ≥ 65 år), 45 % var män, 80 % var vita, 17 % asiatiska och 3 % var av annan etnisk härkomst. Genomsnittligt kroppsmasseindex var 25 kg/m2. Dokumenterad akut pankreatit i anamnesen rapporterades för 76 % av patienter och diabetes i anamnes rapporterades för 15 % av patienter; 21 % av patienter hade dokumenterad lipaemia retinalis och 23 % av patienter hade eruptiva xantom. Medianåldern vid diagnos var 27 år, och 23 % visades sakna en känd genmutation för FCS.

Vid inträde i studien tog 55 % av patienter lipidsänkande medel (48 % tog fibrater, 29 % tog fiskoljor och 20 % tog HMG-CoA-reduktashämmare), 27 % tog smärtlindrande läkemedel, 20 % tog trombocytaggregationshämmare och 14 % tog kosttillskott. Bakgrundsbehandling med lipidsänkande medel förblev konstant under hela studien. Patienter fick inte ha behandlats med plasmaferes inom

4 veckor före screening eller under studien; 11 % av patienter hade tidigare fått genterapi för behandling av lipoproteinlipasbrist (dvs. alipogentiparvovek), i genomsnitt 8 år innan studien påbörjades. Efter en 6-veckors kostintroduktionsfas var den genomsnittliga triglyceridnivån vid fastande vid baslinjen 2 209 mg/dl (25,0 mmol/l). Följsamhet med kostbegränsningar och restriktiv alkoholkonsumtion förstärktes genom regelbunden rådgivning under studien.

Waylivra gav en statistiskt signifikant reduktion i triglyceridnivåer i jämförelse med placebo avseende det primära effektmåttet, definierat som procentuell förändring från baslinjen till månad 3 av triglyceridnivåer vid fastande, samt en lägre incidens av pankreatit under den 52 veckor långa behandlingsperioden i en post hoc-analys (tabell 4).

Avseende det primära effektmåttet var behandlingsskillnaden mellan volanesorsen och placebo i genomsnittlig procentuell förändring av triglyceridnivåer vid fastande −94 % (95 % KI: −122 %; −67 %, p < 0,0001), med en minskning på −77 % från baslinjen (95 % KI: −97; −56) hos patienter som fick volanesorsen och en ökning med 18 % från baslinjen (95 % KI: −4; 39) hos patienter som fick placebo (tabell 4).

Tabell 4: Genomsnittlig förändring av triglyceridnivåer vid fastande från baslinjen i den fas 3 placebokontrollerade studien av patienter med FCS månad 3 (APPROACH)

	Placebo (N = 33)	Volanesorsen 285 mg (N = 33)	Relativ förändringsskillnad jämfört med placebo
Genomsnittlig procentuell förändring (95 % KI) framräknad med minstakvadratmetoden	+18 % (−4; 39)	−77 % (−97; −56)	−94 %* (−122; −67)
Genomsnittlig absolut förändring (95 % KI) framräknad med minstakvadratmetoden i mg/dl eller mmol/l	+92 (−301; +486) mg/dl +1  (−3; +5) mmol/l	−1 712 (−2 094; −1 330) mg/dl −19  (−24; −15) mmol/l	−1 804 (−2 306; −1 302) mg/dl −20 (−26; −15) mmol/l

^{*p-värde < 0,0001 (primärt effektmått)}

^{Skillnad = Medelvärde framräknat med minstakvadratmetod för [volanesorsen % förändring – Placebo % förändring] (ANCOVA-modell)}

Reduktionen började snabbt med separation från placebo observerad redan efter 4 veckor och maximalt behandlingssvar efter 12 veckor, med kliniskt och statistiskt signifikant triglyceridminskning bibehållen över 52 veckor (figur 1). Den genomsnittliga procentuella förändringen av triglyceridnivåer vid fastande skiljde sig markant mellan volanesorsen och placebo månad 3, 6 och 12. Gruppen som fick volanesorsen inkluderade patienter som inte avslutade behandlingen men som återkom för utvärderingar under 52-veckorsstudien. Behandlingseffekten skiljde sig inte signifikant över stratifieringsfaktorerna för förekommande eller icke förekommande samtidig behandling med omega- 3-fettsyror eller fibrater.

Figur 1: Genomsnittlig förändring av triglyceridnivåer vid fastande i fas 3-studie av patienter med FCS (APPROACH)

^{Genomsnittlig procentuell förändring (minstakvadratmetoden) från baslinjen av triglyceridnivåer vid fastande baserat på observerade data visas.}

^{Skillnad = Medelvärde framräknat med minstakvadratmetod för [volanesorsen % förändring – placebo % förändring] (ANCOVA-modell)}

^{p-värde från ANCOVA-modell < 0,0001 månad 3 (primärt effektmått), månad 6 och månad 12}

Ytterligare effektresultat för förändring av triglyceridnivåer presenteras i tabell 5. De flesta patienter som fick volanesorsen uppvisade en kliniskt signifikant minskning av triglycerider.

Tabell 5: Ytterligare resultat för förändrade triglyceridnivåer i APPROACH-studien (primärt effektmått månad 3)

Parametrar månad 3a	Placebo (N = 31)	Volanesorsen 285 mg (N = 30)
Andel patienterb med plasmatriglycerider vid fastande < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)*	10 %	77 %
Andel patienterc med ≥ 40 % minskning av triglycerider vid fastande**	9 %	88 %

^a Effektmåttet för månad 3 definierades som genomsnittet av mätningar vid fastande vecka 12 (dag 78) och vecka 13 (dag 85). Om 1 besök saknades användes det andra besöket som effektmått.

^b Nämnaren för procentberäkning var det totala antalet patienter i komplett analysuppsättning med triglyceridnivåer vid fastande vid baslinjen ≥ 750 mg/dl (eller 8,5 mmol/l) i respektive behandlingsgrupp.

^c Nämnaren för procentberäkning var det totala antalet patienter i respektive behandlingsgrupp.

* p-värde = 0,0001

**p-värde < 0,0001

P-värden från logistisk regressionsmodell med behandling, samtidig pankreatit och samtidig behandling med omega-3-fettsyror och/eller fibrater som faktorer, och logaritmtransformerade triglycerider vid fastande vid baslinjen som en kovariat.

I APPROACH-studien var den numeriska förekomsten av pankreatit hos patienter behandlade med volanesorsen lägre jämfört med i placebogruppen (3 patienter, 4 händelser hos 33 patienter som fick placebo jämfört med 1 patient, 1 händelse hos 33 patienter som fick volanesorsen).

I en analys av patienter med återkommande händelser av pankreatit (≥ 2 händelser under de föregående 5 åren innan dag 1 i studien) visades en signifikant reduktion av akut pankreatit hos patienter behandlade med volanesorsen jämfört med patienter som fick placebo (p = 0,0242). I gruppen som fick volanesorsen upplevde ingen av de 7 patienter som vid 24 tillfällen drabbats av akut pankreatit under de föregående 5 åren akut pankreatit under den 52 veckor långa behandlingsperioden. I placebogruppen upplevde 3 av de 4 patienter som drabbats av 17 fall av akut pankreatit under de föregående 5 åren 4 fall av akut pankreatit under den 52 veckor långa behandlingsperioden.

Öppen förlängningsstudie av patienter med FCS

CS7 är en multicenter, öppen förlängningsstudie i fas 3 utformad för att utvärdera säkerhet och effekt för dosering och förlängd dosering med volanesorsen hos patienter med FCS. Alla patienter som skrevs in i studien hade antingen deltagit i APPROACH-studien, i CS16-studien eller var nya patienter med FCS som uppfyllde kvalifikationskriterierna innan de fick volanesorsen 285 mg en gång i veckan eller med reducerad behandlingsfrekvens med anledning av säkerhet eller tolerabilitet fastställd i indexstudien. Totalt 68 patienter har behandlats i denna studie, däribland 51 behandlingsnaiva patienter, 14 patienter som tidigare hade fått volanesorsen i CS6-studien och 3 patienter som hade fått volanesorsen i CS16-studien. Femtio patienter hade ett behandlingsuppehåll, 45 patienter hade en dosjustering och 41 patienter hade både ett behandlingsuppehåll och en dosjustering.

Data från studien CS7 ges i tabell 6. Den procentuella förändringen i triglyceridnivåer vid fastande från indexstudiens baslinje till månad 3 i de öppna studierna APPROACH och CS16 var −49,2 % respektive −64,9% för patienter behandlade med volanesorsen. Den procentuella förändringen i triglyceridnivåer vid fastande från indexstudiens baslinje till månad 6, månad 12 och månad 24 i den öppna studien APPROACH var −54,8 %, −35,1 % respektive −50,2 % för patienter behandlade med volanesorsen.

Tabell 6:       Sammanfattning av triglycerider vid fastande (genomsnitt [SD, SEM], mg/dl) över tiden i studie CS7 (N=68)

Tidpunkt	Behandlingsnaiv grupp(baslinje för öppen studiea, N = 51)			APPROACH-volanesorsen(baslinje för indexstudiea, N = 14)			CS16-volanesorsen(baslinje för indexstudiea, N = 3)
	n	Observerat värde	% förändring från baslinjen	n	Observerat värde	% förändring från baslinjen	n	Observerat värde	% förändring från baslinjen
Baslinjena	51	2 341 (1 193; 167)	-	14	2 641 (1 228; 328)	-	3	2 288 (1 524; 880)	-
Månad 3	47	804 (564; 82)	-59,8 (37,0; 5,4)	14	1 266 (812; 217)	-49,2 (34,8; 9,3)	3	855 (651; 376)	-64,9 (9,1; 5,3)
Månad 6	49	1 032 (695; 99)	-45,5 (42,9; 6,1)	13	1 248 (927; 257)	-54,8 (23,8; 6,6)	3	1 215 (610; 352)	-43,0 (19,7; 11,4)
Månad 12	45	1 332 (962; 143)	-36.3 (44.2; 6.6)	12	1 670 (1 198; 346)	-35,1 (45,6; 13,2)	3	1 351 (929; 536)	-41,6 (36,3; 21,0)
Månad 15	34	1 328 (976; 167)	-35.6 (48.1; 8.2)	10	1 886 (1 219; 386)	-26,5 (57,4; 18,1)	2	1 422 (190; 135)	3,4 (23,3; 16,5)
Månad 18	27	1 367 (938; 181)	-37.5 (45.6; 8.8)	7	1 713 (1 122; 424)	-38,4 (32,2; 12,2)	2	1 170 (843; 596)	-24,0 (31,9; 22,6)
Månad 24	21	1 331 (873; 190)	-40.5 (47.4; 10.3)	5	1 826 (1743; 780)	-50,2 (32,2; 14,4)	2	1 198 (1177; 832)	-26,3 (56,0; 39,6)

^a Baslinjevärden för behandlingsnaiv grupp togs från den öppna studien CS7 och baslinjevärden för APPROACH-volanesorsen- och CS16-volanesorsengrupperna togs från respektive indexstudie.

Äldre

Kliniska studier inkluderade 4 patienter med FCS i åldern 65 år som fick behandling med volanesorsen i randomiserade kontrollerade studier (fas II-studie CS2, 1 patient; APPROACH, 3 patienter) och 6 patienter i åldern 65 år och äldre i den öppna förlängningsstudien (CS7). Inga övergripande skillnader avseende säkerhet och effekt observerades mellan dessa patienter och yngre patienter. Data för denna subpopulation är dock begränsade.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för volanesorsen för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av familjär chylomikronemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Efter subkutan injektion uppnås högsta plasmakoncentrationer av volanesorsen normalt inom 2 till 4 timmar. Den absoluta biotillgängligheten för volanesorsen efter en subkutan engångsdos är cirka 80 % (sannolikt högre eftersom AUC för 0 till 24 timmar användes och volanesorsen har en halveringstid på > 2 veckor).

Efter en dos på 285 mg en gång i veckan hos patienter med FCS är det uppskattade geometriska medelvärdet (variationskoefficient % av geometriskt medelvärde) C_max vid steady-state 8,92 µg/ml (35 %), AUC_0-168h är 136 µg*tim/ml (38 %), och C_trough är 127 ng/ml (58 %) hos patienter som förblir negativa för antikroppar mot läkemedlet. En alternativ behandlingsregim med 285 mg volanesorsen varannan vecka resulterade i ett C_trough,ss på cirka 58,0 ng/ml med snarlika C_max och AUC jämfört med dosering en gång i veckan.

Distribution

Volanesorsen genomgick snabb och omfattande vävnadsdistribution efter subkutan eller intravenös administrering i samtliga undersökta arter. Den uppskattade distributionsvolymen vid steady-state (V_ss) hos patienter med FCS är 330 l. Volanesorsen binder i stor utsträckning till humana plasmaprotein (> 98 %) och bindningen är koncentrationsoberoende.

In vitro-studier visar att volanesorsen inte är ett substrat eller en hämmare till P‑glykoprotein (P-gp), BCRP (breast cancer resistance protein), organiska anjontransporterande polypeptider (OATP1B1, OATP1B3), BSEP (bile salt exporter pump), organiska katjontransportörer (OCT1, OCT2) eller organiska anjontransportörer (OAT1, OAT3).

Metabolism

Volanesorsen är inte ett substrat för CYP-metabolism och metaboliseras i vävnader av endonukleaser så att kortare oligonukleotider bildas, vilka i sin tur är substrat för ytterligare metabolism av exonukleaser. Oförändrat volanesorsen är den dominerande cirkulerande komponenten.

In vitro-studier tyder på att volanesorsen inte är en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4 eller en inducerare av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4.

Eliminering

Eliminering omfattar både metabolism i vävnad och utsöndring i urinen. Hos människa återfanns endast begränsade mängder av modersubstansen urinen med < 3 % av subkutant administrerad dos återfunnen inom 24 timmar efter dosering. Modersubstansen och metaboliter förkortade med 5-7-mer svarade för cirka 26 % respektive 55 % av oligonukleotider återfunna i urinen. Efter subkutan administrering är halveringstiden cirka 2 till 5 veckor.

Hos djur var eliminering av volanesorsen långsam och skedde främst via urinutsöndring, vilket reflekterar snabb plasmaclearance huvudsakligen till vävnader. Både volanesorsen och kortare oligonukleotidmetaboliter (främst 7-mer-metaboliter, genererade antingen från 3′-deletioner eller 5′-deletioner) identifierades i human urin.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken med enstaka och flera doser volanesorsen hos friska frivilliga och patienter med hypertriglyceridemi har visat att C_max för volanesorsen är dosproportionell över ett dosintervall på 100 till 400 mg och att AUC är något mer än dosproportionell i samma dosintervall. Steady-state uppnåddes cirka 3 månader efter att behandling med volanesorsen hade inletts. Ackumulering i C_trough observerades (7- till 14-faldig) och ringa eller ingen ökning i C_max eller AUC observerades efter subkutan administrering en gång i veckan med dosen 200 till 400 mg. Viss ackumulering i AUC och C_max observerades med dosen 50 till 100 mg. Eftersom den administrerade dosen är 285 mg varannan vecka eller 142,5 mg i veckan förväntas endast en liten ökning i C_max och AUC efter upprepad dosering i klinisk praxis.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

En populationsfarmakokinetisk analys tyder på att lätt till måttligt nedsatt njurfunktion inte har någon kliniskt relevant effekt på den systemiska exponeringen av volanesorsen. Inga data finns tillgängliga från patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetik för volanesorsen hos patienter med nedsatt leverfunktion är okänd.

Ålder, kön, vikt och etnisk tillhörighet

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen har ålder, kroppsvikt, kön eller etnisk tillhörighet inte någon kliniskt relevant effekt på volanesorsenexponering. Det finns begränsade data tillgängliga för patienter i åldern > 75 år.

Antikroppsbildning mot volanesorsen som påverkar farmakokinetiken

Det förefaller som bildning av antikroppar mot volanesorsen ger en 2-19-faldig ökning av totalt C_trough.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Dos- och tidsberoende minskningar i antalet trombocyter observerades i studier med upprepad dosering till cynomolgusapor. Minskningen skedde gradvis, självuppehållande och sjönk inte till skadliga nivåer. Hos individuella apor konstaterades allvarlig trombocytopeni i 9-månadersstudien av läkemedelsbehandlande grupper vid kliniskt relevanta exponeringar och det har även observerats i kliniska studier. Minskningen i trombocytantalet var inte akut och sjönk till under 50 000 celler/μl. Antalet trombocyter återhämtade sig när behandlingen sattes ut men sjönk igen till under 50 000 celler/μl hos vissa apor när behandlingen återupptogs. Ett minskat antal trombocyter observerades även hos gnagare i studier med upprepad dosering. Verkningsmekanismen bakom observerad trombocytopeni är för närvarande okänd.

I icke-kliniska studier var nivåer av volanesorsen i mjölk mycket låga hos digivande möss. Koncentrationer i mjölk från möss var > 800 gånger lägre än faktiska vävnadskoncentrationer i moderdjurens lever. På grund av volanesorsens låga orala biotillgänglighet anses det osannolikt att dessa låga koncentrationer i mjölk orsakar systemisk exponering från amning (se avsnitt Graviditet).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml innehåller 200 mg volanesorsennatrium, motsvarande 190 mg volanesorsen.

Varje förfylld endosspruta innehåller 285 mg volanesorsen i 1,5 ml lösning.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

5 år.

Läkemedlet kan tas ut ur kylskåp och förvaras, i originalförpackningen, vid rumstemperatur (högst 30 °C) i upp till 6 veckor. Under denna 6-veckorsperiod kan det förvaras alternerande mellan kylskåp och vid rumstemperatur (högst 30 °C) efter behov. Läkemedlet ska kastas omedelbart om det inte använts inom 6 veckor efter att det togs ut ur kylskåp första gången.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C –8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Läkemedlet ska inspekteras visuellt före administrering. Lösningen ska vara klar och färglös till svagt gul. Om lösningen är grumlig eller innehåller synliga partiklar får lösningen inte administreras och läkemedlet ska återlämnas till apotek.

Den förfyllda sprutan ska endast användas en gång och ska därefter placeras i en behållare för stickande/skärande avfall för kassering enligt lokala riktlinjer.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.