AJOVY är avsett som migränprofylax hos vuxna som har minst 4 migrändagar per månad.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandlingen ska initieras av en läkare med erfarenhet av diagnosticering och behandling av migrän.

Dosering

Det finns två doseringsregimer:

• 225 mg en gång per månad eller

• 675 mg var tredje månad.

Vid byte av doseringsregim ska den första dosen i den nya regimen ersätta nästa planerade dos i den tidigare regimen.

Vid insättning av behandling med fremanezumab kan samtidig migränförebyggande behandling fortsätta om förskrivaren anser att det är nödvändigt (se avsnitt Farmakodynamik).

Behandlingsnyttan hos den enskilda patienten bör utvärderas inom 3 månader efter inledd behandling. Beslut att fortsätta behandlingen ska fattas baserat på nyttan av behandlingen hos den enskilda patienten. Därefter rekommenderas regelbunden utvärdering av behovet av fortsatt behandling.

Missad dos

Om en injektion av fremanezumab har missats, ska den missade dosen tas så snart som möjligt och pågående doseringsregim återupptas utifrån senast tagna dos. Dubbel dos får inte administreras för att kompensera för missad dos.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsade data om användning av fremanezumab till patienter ≥65 års ålder. Baserat på resultaten av en populationsfarmakokinetisk analys krävs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för AJOVY för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Subkutan användning.

AJOVY är endast avsett för subkutan injektion. AJOVY kan injiceras i oömma områden i buken, låret eller överarmen utan förekomst av blåmärken, rodnad eller förhårdnader. Vid multipla injektioner ska injektionsställen alterneras.

Patienter kan själva injicera efter anvisning om subkutan självinjektionsteknik av hälso- och sjukvårdspersonal. Ytterligare anvisningar om administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allvarliga överkänslighetsreaktioner

Anafylaktiska reaktioner har rapporterats i sällsynta fall med fremanezumab (se avsnitt Biverkningar). De flesta reaktioner har uppstått inom 24 timmar efter administrering, men i vissa fall har reaktionen varit fördröjd. Patienterna ska informeras om symtomen på överkänslighetsreaktioner. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår ska lämplig behandling sättas in och fremanezumabbehandlingen avbrytas (se avsnitt Kontraindikationer).

Kardiovaskulära sjukdomar

Patienter med vissa allvarliga kardiovaskulära sjukdomar exkluderades från kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik). Säkerhetsdata saknas för dessa patienter.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga formella kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med AJOVY. Baserat på fremanezumabs egenskaper förväntas inga farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner. Samtidig användning av akuta migränbehandlingar (framför allt analgetika, ergotaminer och triptaner) och förebyggande migränläkemedel under kliniska studier påverkade inte farmakokinetiken för fremanezumab.

Det finns begränsad mängd data från användning av AJOVY hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av AJOVY under graviditet.

Det är okänt om fremanezumab utsöndras i bröstmjölk. Man vet att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln. Koncentrationen av humant IgG sjunker kort därefter till låga koncentrationer. En risk för det ammande barnet kan därför inte uteslutas under denna korta period. Därefter kan användning av fremanezumab övervägas under amning endast om kliniskt behov föreligger.

Det saknas fertilitetsdata från människa. Tillgängliga prekliniska data tyder inte på någon effekt på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

AJOVY har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Totalt 2 500 patienter (mer än 1 900 patientår) har behandlats med AJOVY i registreringsstudier. Fler än 1 400 patienter behandlades under minst 12 månader.

Vanliga rapporterade biverkningar var lokala reaktioner vid injektionsstället (smärta [24 %], förhårdnad [17 %], hudrodnad [16 %] och klåda [2 %]).

Tabell över biverkningar

Biverkningar från kliniska studier och rapporter efter marknadsföringen presenteras enligt MedDRA:s klassificering av organsystem. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorier är baserade på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens, med de vanligaste biverkningarna först.

Följande biverkningar har identifierats för AJOVY (tabell 1).

Tabell 1: Biverkningar

MedDRA organsystem	Frekvens	Biverkning
Immunsystemet	Mindre vanliga	Överkänslighetsreaktioner, såsom hudutslag, klåda, urtikaria och svullnad
	Sällsynta	Anafylaktisk reaktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Smärta vid injektionsstället
		Förhårdnad vid injektionsstället
		Hudrodnad vid injektionsstället
	Vanliga	Klåda vid injektionsstället
	Mindre vanliga	Hudutslag vid injektionsstället

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner vid injektionsstället

De mest frekvent observerade lokala biverkningarna vid injektionsstället var smärta, förhårdnad och hudrodnad. Alla lokala reaktioner vid injektionsstället var övergående och i huvudsak lätta till måttliga i svårighetsgrad. Smärta, förhårdnad och hudrodnad observerades vanligtvis omedelbart efter injektionen medan klåda och hudutslag uppkom inom en mediantid på 24 respektive 48 timmar. Alla reaktioner vid injektionsstället försvann, oftast inom ett par timmar eller dagar. Reaktioner vid injektionsstället krävde generellt inte utsättning av läkemedlet.

Allvarliga överkänslighetsreaktioner

Anafylaktiska reaktioner har rapporterats i sällsynta fall. De flesta reaktioner har uppstått inom 24 timmar efter administrering, men i vissa fall har reaktionen varit fördröjd.

Immunogenicitet

I placebokontrollerade studier utvecklade 0,4 % av de patienter (6 av 1 701) som behandlades med fremanezumab antikroppar mot läkemedlet (ADA). Antikroppssvaren hade låg titer. En av dessa 6 patienter utvecklade neutraliserande antikroppar. Med 12 månaders behandling påvisades ADA hos 2,3 % av patienterna (43 av 1 888) och 0,95 % av patienterna utvecklade neutraliserande antikroppar. Säkerhet och effekt för fremanezumab påverkades inte av utveckling av ADA.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Doser upp till 2000 mg har administrerats intravenöst i kliniska studier utan några tecken på dosbegränsande toxicitet. Vid överdosering bör patienten övervakas för tecken och symtom på biverkningar och vid behov få lämplig symtomatisk behandling.

Verkningsmekanism

Fremanezumab är en humaniserad IgG2Δa/kappa monoklonal antikropp från en murin prekursor. Fremanezumab binder selektivt till den kalcitoningenrelaterade peptid (CGRP)‑liganden och förhindrar båda CGRP‑isoformerna (α- och β‑CGRP) att binda till CGRP‑receptorn. Även om den exakta verkningsmekanismen för hur fremanezumab förebygger migränattacker är okänd tros förebyggandet av migrän ske genom dess modulerande effekt på trigeminussystemet. Det har visat sig att CGRP‑nivåerna ökar signifikant under en migränattack för att sedan återgå till normala nivåer när huvudvärken lättar.

Fremanezumab är mycket specifik för CGRP och binder inte till närbesläktade ämnen (t.ex. amylin, kalcitonin, intermedin och adrenomedullin).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av fremanezumab utvärderades i två randomiserade, 12 veckors, dubbelblindade och placebokontrollerade fas III‑studier hos vuxna patienter med episodisk migrän (studie 1) och kronisk migrän (studie 2). De rekryterade patienterna hade minst 12 månaders migränhistorik (med och utan aura) enligt diagnoskriterierna i International Classification of Headache Disorders (ICHD‑III). Äldre patienter (>70 år), patienter som använde opioider eller barbiturater mer än 4 dagar per månad och patienter med föregående myokardinfarkt, cerebrovaskulärt tillbud och tromboembolisk händelse exkluderades.

Episodisk migränstudie (studie 1)

Effekten av fremanezumab vid episodisk migrän utvärderades i en randomiserad, 12 veckors, placebokontrollerad och dubbelblindad multicenterstudie (studie 1). Vuxna med en historik av episodisk migrän (färre än 15 huvudvärksdagar per månad) inkluderades i studien. Totalt 875 patienter (742 kvinnor, 133 män) randomiserades till en av tre grupper: 675 mg fremanezumab var tredje månad (kvartalsvis, n=291), 225 mg fremanezumab en gång per månad (månadsvis, n=290) eller placebo varje månad (n=294) administrerat som subkutan injektion. Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Patienterna hade en medianålder på 42 år (intervall: 18 till 70 år), 85 % var kvinnor och 80 % var av kaukasiskt ursprung. Den genomsnittliga migränfrekvensen vid baslinjen var cirka 9 migrändagar per månad. Patienterna fick använda akut huvudvärksmedicinering under studien. 21 % av patienterna använde samtidigt ett annat migränförebyggande läkemedel (betablockerare, kalciumkanalblockerare/bensocyklohepten, antidepressiva, antiepileptika). 19 % av patienterna hade tidigare använt topiramat. Totalt 791 patienter avslutade den dubbelblindade behandlingsperioden på 12 veckor.

Det primära effektmåttet var den genomsnittliga förändringen från baslinjen av det månatliga medelantalet migrändagar under behandlingsperioden på 12 veckor. Viktiga sekundära effektmått var uppnående av minst 50 % minskning av migrändagar per månad från baslinjen (50 % svarsfrekvens), genomsnittlig förändring från baslinjen av patientrapporterade MIDAS‑poäng, och förändring från baslinjen av genomsnittligt antal dagar med användning av akut huvudvärksmedicinering per månad. Både den månatliga och kvartalsvisa doseringsregimen med fremanezumab visade statistiskt signifikanta och kliniskt betydande förbättringar från baslinjen jämfört med placebo avseende viktiga effektmått (se tabell 2). Effekten uppkom också så tidigt som under den första månaden och kvarstod under hela behandlingsperioden (se figur 1).

Figur 1: Genomsnittlig förändring från baslinjen av genomsnittligt antal migrändagar per månad, i studie 1

Medelvärde vid baslinje (genomsnittligt antal migrändagar per månad): placebo: 9,1, AJOVY varje kvartal: 9,2, AJOVY varje månad: 8,9

Tabell 2: Viktiga effektresultat i studie 1 vid episodisk migrän

Effektmått	Placebo (n=290)	Fremanezumab 675 mg varje kvartal (n=288)	Fremanezumab 225 mg varje månad (n=287)
MMD
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-2,2 (-2,68; -1,71)	-3,4 (-3,94; -2,96)	-3,7 (-4,15; -3,18)
TD (95 % KI)b	-	-1,2 (-1,74; -0,69)	-1,4 (-1,96; -0,90)
Baslinje (SD)	9,1 (2,65)	9,2 (2,62)	8,9 (2,63)
P‑värde (mot placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
MHD
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-1,5 (-1,88; -1,06)	-3,0 (-3,39; -2,55)	-2,9 (-3,34; -2,51)
TD (95 % KI)b	-	-1,5 (-1,95; -1,02)	-1,5 (-1,92; -0,99)
Baslinje (SD)	6,9 (3,13)	7,2 (3,14)	6,8 (2,90)
P‑värde (mot placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
50 % svarsfrekvens MMD Procent [%]	27,9 %	44,4 %	47,7 %
P‑värde (mot placebo)	-	p<0,0001	p<0,0001
75 % svarsfrekvens MMD Procent [%]	9,7 %	18,4 %	18,5 %
P‑värde (mot placebo)	-	p=0,0025	p=0,0023
MIDAS totalt
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-17,5 (-20,62; -14,47)	-23,0 (-26,10; -19,82)	-24,6 (-27,68; -21,45)
Baslinje (SD)	37,3 (27,75)	41,7 (33,09)	38 (33,30)
P‑värde (mot placebo)a	-	p=0,0023	p<0,0001
MAHMD
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-1,6 (-2,04; -1,20)	-2,9 (-3,34; -2,48)	-3,0 (-3,41; -2,56)
TD (95 % KI)b	-	-1,3 (-1,73; -0,78)	-1,3 (-1,81; -0,86)
Baslinje (SD)	7,7 (3,60)	7,7 (3,70)	7,7 (3,37)
P‑värde (mot placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001

KI = konfidensintervall; MAHMD = antal dagar per månad med akut huvudvärksmedicinering; MHD = antal huvudvärksdagar med minst måttlig svårighetsgrad per månad; MIDAS = Migraine Disability Assessment; MMD = antal migrändagar per månad; SD = standardavvikelse; TD = behandlingsskillnad

^a För alla resultatmått baseras genomsnittlig förändring och KI på den ANCOVA‑modell som inkluderade behandling, kön, region och användning av förebyggande läkemedel vid baslinjen (ja/nej) som fasta effekter och motsvarande baslinjevärde och år sedan debut av migrän som kovariat.

^b Behandlingsskillnad är baserad på MMRM‑analysen med behandling, kön, region och användning av förebyggande läkemedel vid baslinjen (ja/nej), månad och behandlingsmånad som fasta effekter och motsvarande baslinjevärde och år sedan debut som kovariat.

Hos patienter som samtidigt stod på ett annat migränförebyggande läkemedel var den behandlingsskillnad som observerades för minskning av antal migrändagar per månad (MMD) mellan fremanezumab 675 mg varje kvartal och placebo -1,8 dagar (95 % KI: -2,95, -0,55) och mellan fremanezumab 225 mg varje månad och placebo -2,0 dagar (95 % KI: -3,21, -0,86).

Hos patienter som tidigare använt topiramat var den behandlingsskillnad som observerades för minskning av antal migrändagar per månad (MMD) mellan fremanezumab 675 mg varje kvartal och placebo -2,3 dagar (95 % KI: -3,64, -1,00) och mellan fremanezumab 225 mg varje månad och placebo -2,4 dagar (95 % KI: ‑3,61, -1,13).

Kronisk migränstudie (studie 2)

Fremanezumab utvärderades vid kronisk migrän i en randomiserad, 12 veckors, placebokontrollerad, och dubbelblindad multicenterstudie (studie 2). Studiepopulationen inkluderade vuxna med en migränhistorik med minst 15 eller fler huvudvärksdagar per månad. Totalt 1 130 patienter (991 kvinnor, 139 män) randomiserades till en av tre grupper: 675 mg fremanezumab som startdos följt av 225 mg fremanezumab en gång per månad (varje månad, n=379), 675 mg fremanezumab var tredje månad (varje kvartal, n=376) eller placebo varje månad (n=375) administrerat som subkutan injektion. Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Patienterna hade en medianålder på 41 år (intervall: 18 till 70 år), 88 % var kvinnor och 79 % var av kaukasiskt ursprung. Den genomsnittliga frekvensen vid baslinjen var cirka 21 huvudvärksdagar per månad (av vilka 13 var av minst måttlig svårighetsgrad). Patienterna fick använda akut huvudvärksmedicinering under studien. 21 % av patienterna använde samtidigt ett vanligt migränförebyggande läkemedel (betablockerare, kalciumkanalblockerare/bensocyklohepten, antidepressiva, antiepileptika). Totalt hade 30 % av patienterna tidigare använt topiramat och 15 % onabotulinumtoxin A. Totalt 1 034 patienter avslutade den dubbelblindade behandlingsperioden på 12 veckor.

Det primära effektmåttet var den genomsnittliga förändringen från baslinjen av det månatliga medelantalet huvudvärksdagar (med minst måttlig svårighetsgrad) under behandlingsperioden på 12 veckor. Viktiga sekundära effektmått var uppnående av minst 50 % minskning av antalet huvudvärksdagar med måttlig svårighetsgrad per månad från baslinjen (50 % svarsfrekvens), genomsnittlig förändring från baslinjen av patientrapporterade HIT‑6‑poäng, och förändring från baslinjen av genomsnittligt antal dagar med användning av akut huvudvärksmedicinering per månad. Både doseringsregimen per månad och per kvartal med fremanezumab visade statistiskt signifikanta och kliniskt betydande förbättringar från baslinjen jämfört med placebo avseende viktiga effektmått (se tabell 3). Effekten uppkom också så tidigt som under den första månaden och kvarstod under hela behandlingsperioden (se figur 2).

Figur 2: Genomsnittlig förändring från baslinjen av genomsnittligt antal huvudvärksdagar per månad med minst måttlig svårighetsgrad, i studie 2

Medelvärde vid baslinje (genomsnittligt antal huvudvärksdagar per månad med minst måttlig svårighetsgrad): placebo: 13,3, AJOVY varje kvartal: 13,2, AJOVY varje månad: 12,8.

Tabell 3: Viktiga effektmått i studie 2 vid kronisk migrän

Effektmått	Placebo (n=371)	Fremanezumab 675 mg varje kvartal (n=375)	Fremanezumab 225 mg per månad med en startdos på 675 mg (n=375)
MHD
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-2,5 (-3,06; -1,85)	-4,3 (-4,87; -3,66)	-4,6 (-5,16; -3,97)
TD (95 % KI)b	-	-1,8 (-2,45; -1,13)	-2,1 (-2,77; -1,46)
Baslinje (SD)	13,3 (5,80)	13,2 (5,45)	12,8 (5,79)
P‑värde (mot placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
MMD
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-3,2 (-3,86; -2,47)	-4,9 (-5,59; -4,20)	-5,0 (-5,70; -4,33)
TD (95 % KI)b	-	-1,7 (-2,44; -0,92)	-1,9 (-2,61; -1,09)
Baslinje (SD)	16,3 (5,13)	16,2 (4,87)	16,0 (5,20)
P‑värde (mot placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
50 % svarsfrekvens MHD Procent [%]	18,1 %	37,6 %	40,8 %
P‑värde (mot placebo)	-	p<0,0001	p<0,0001
75 % svarsfrekvens MHD Procent [%]	7,0 %	14,7 %	15,2 %
P‑värde (mot placebo)	-	p=0,0008	p=0,0003
HIT‑6 total
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-4,5 (-5,38; -3,60)	-6,4 (-7,31; -5,52)	-6,7 (-7,71; -5,97)
Baslinje (SD)	64,1 (4,79)	64,3 (4,75)	64,6 (4,43)
P‑värde (mot placebo)a	-	p=0,0001	p<0,0001
MAHMD
Genomsnittlig förändringa (95 % KI)	-1,9 (-2,48; -1,28)	-3,7 (-4,25; -3,06)	-4,2 (-4,79; -3,61)
TD (95 % KI)b	-	-1,7 (-2,40; -1,09)	-2,3 (-2,95; -1,64)
Baslinje (SD)	13,0 (6,89)	13,1 (6,79)	13,1 (7,22)
P‑värde (mot placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001

KI = konfidensintervall; HIT-6 = Headache Impact Test; MAHMD = antal dagar per månad med akut huvudvärksmedicinering; MHD = antal huvudvärksdagar per månad med minst måttlig svårighetsgrad; MMD = antal migrändagar per månad; SD = standardavvikelse; TD = behandlingsskillnad

^a För alla resultatmått baseras genomsnittlig förändring och KI på den ANCOVA-modell som inkluderade behandling, kön, region och användning av förebyggande läkemedel vid baslinjen (ja/nej) som fasta effekter och motsvarande baslinjevärde och år sedan debut av migrän som kovariat.

^b Behandlingsskillnad är baserad på MMRM‑analysen med behandling, kön, region och användning av förebyggande läkemedel vid baslinjen (ja/nej), månad och behandlingsmånad som fasta effekter och motsvarande baslinjevärde och år sedan debut som kovariat.

Hos patienter med ett annat samtidigt migränförebyggande läkemedel var den behandlingsskillnad som observerades för minskning av antal huvudvärksdagar per månad (MHD) mellan fremanezumab 675 mg varje kvartal och placebo -1,3 dagar (95 % KI: -2,66, 0,03) och mellan fremanezumab 225 mg varje månad med en startdos på 675 mg och placebo -2,0 dagar (95 % KI: -3,27, -0,67).

Hos patienter som tidigare använt topiramat var den behandlingsskillnad som observerades för minskning av antal huvudvärksdagar per månad (MHD) med minst måttlig svårighetsgrad mellan fremanezumab 675 mg varje kvartal och placebo -2,7 dagar (95 % KI: -3,88, -1,51) och mellan fremanezumab 225 mg varje månad med en startdos på 675 mg och placebo -2,9 dagar (95 % KI: ‑4,10, -1,78). Hos patienter som tidigare använt onabotulinumtoxin A var den behandlingsskillnad som observerades för minskning av antal huvudvärksdagar per månad (MHD) med minst måttlig svårighetsgrad mellan fremanezumab 675 mg varje kvartal och placebo -1,3 dagar (95 % KI: -3,01, -0,37) och mellan fremanezumab 225 mg varje månad med en startdos på 675 mg och placebo -2,0 dagar (95 % KI: -3,84, -0,22).

Cirka 52 % av patienterna i studien hade överanvänt akut huvudvärksmedicin. Den behandlingsskillnad som observerades för minskning av antalet huvudvärksdagar per månad (MHD) med minst måttlig svårighetsgrad mellan fremanezumab 675 mg varje kvartal och placebo för dessa patienter var -2,2 dagar (95 % KI: -3,14, -1,22) och mellan fremanezumab 225 mg varje månad med en startdos på 675 mg och placebo -2,7 dagar (95 % KI: -3,71, -1,78).

Långtidsstudie (studie 3)

För alla patienter med episodisk och kronisk migrän kvarstod effekten upp till ytterligare 12 månader i långtidsstudien (studie 3), i vilken patienterna fick 225 mg fremanezumab varje månad eller 675 mg varje kvartal. 79 % av patienterna i studie 3 avslutade behandlingsperioden på 12 månader. Sammantaget för de två doseringsregimerna observerades en minskning med 6,6 migrändagar per månad efter 15 månader i förhållande till baslinjen i studie 1 och studie 2. 61 % av patienterna som avslutade studie 3 uppnådde ett svar på 50 % under studiens sista månad. Ingen säkerhetssignal observerades under den kombinerade behandlingsperioden på 15 månader.

Inre och yttre faktorer

Effekt och säkerhet för fremanezumab påvisades oavsett ålder, kön, etnicitet, användning av samtidiga förebyggande läkemedel (betablockerare, kalciumkanalblockerare/bensocyklohepten, antidepressiva medel, antikonvulsiva medel), tidigare användning av topiramat eller onabotulinumtoxin A för migrän och överanvändning av akut huvudvärksmedicinering.

Tillgängliga data om användning av fremanezumab hos patienter ≥65 år (2 % av patienterna) är begränsade.

Svårbehandlad migrän

Effekt och säkerhet för fremanezumab hos totalt 838 patienter med episodisk och kronisk migrän och dokumenterat inadekvat svar på två till fyra klasser av tidigare använda förebyggande migränläkemedel utvärderades i en randomiserad studie (studie 4), vilken bestod av en dubbelblind, placebokontrollerad behandlingsperiod på 12 veckor följt av en oblindad period på 12 veckor.

Det primära effektmåttet var den genomsnittliga förändringen från baslinjen av det månatliga medelantalet migrändagar under den dubbelblinda behandlingsperioden på 12 veckor. Viktiga sekundära effektmått var uppnående av minst 50 % minskning av migrändagar per månad från baslinjen, genomsnittlig förändring från baslinjen av det månatliga medelantalet huvudvärksdagar med minst måttlig svårighetsgrad och förändring från baslinjen av genomsnittligt antal dagar med användning av akut huvudvärksmedicinering per månad. Både den månatliga och kvartalsvisa doseringsregimen med fremanezumab visade statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta förbättringar från baslinjen jämfört med placebo avseende viktiga effektmått. Resultaten från studie 4 är därför överensstämmande med de huvudsakliga fynden från tidigare effektstudier och demonstrerar dessutom effekt vid svårbehandlad migrän, inklusive en genomsnittlig minskning av det månatliga antalet migrändagar (MMD) med -3,7 (95 % KI: -4,38, -3,05) vid fremanezumab varje kvartal och -4,1 (95 % KI: -4,73, -3,41) vid fremanezumab varje månad jämfört med -0,6 (95 % KI: -1,25, 0,07) hos placebobehandlade patienter. 34 % av patienterna behandlade med fremanezumab varje kvartal och 34 % av patienterna behandlade med fremanezumab varje månad uppnådde minst 50 % minskning av MMD, jämfört med 9 % hos placebobehandlade patienter (p<0,0001) under behandlingsperioden på 12 veckor. Effekten uppkom också så tidigt som under den första månaden och kvarstod under hela behandlingsperioden (se figur 3). Ingen säkerhetssignal observerades under behandlingsperioden på 6 månader.

Figur 3: Genomsnittlig förändring från baslinjen av det månatliga medelantalet migrändagar i studie 4

Medelvärde vid baslinje (genomsnittligt antal migrändagar per månad): placebo: 14,4, AJOVY varje kvartal: 14,1, AJOVY varje månad: 14,1.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för AJOVY för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av migränhuvudvärk (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter en subkutan administrering av 225 mg och 675 mg fremanezumab var mediantiden till maximala koncentrationer (t_max) hos friska försökspersoner 5 till 7 dagar. Den absoluta biotillgängligheten för fremanezumab efter subkutan administrering av 225 mg och 900 mg till friska försökspersoner var 55 % (±SD på 23 %) till 66 % (±SD på 26 %). Dosproportionalitet, baserat på populationsfarmakokinetik, observerades mellan 225 mg och 675 mg. Steady state uppnåddes efter cirka 168 dagar (cirka 6 månader) vid doseringsregimen 225 mg varje månad respektive 675 mg varje kvartal. Median ackumuleringskvot, baserat på doseringsregimer varje månad och varje kvartal, är cirka 2,4 respektive 1,2.

Distribution

Om den modellhärledda uppskattade biotillgängligheten på 66 % (±SD på 26 %) antas gälla för patientpopulationen var distributionsvolymen för en typisk patient 3,6l (35,1 % CV) efter subkutan administrering av 225 mg, 675 mg och 900 mg fremanezumab.

Metabolism

I likhet med andra monoklonala antikroppar förväntas fremanezumab brytas ned till små peptider och aminosyror genom enzymatisk proteolys.

Eliminering

Om den modellhärledda uppskattade biotillgängligheten på 66 % (±SD på 26 %) antas gälla för patientpopulationen var central clearance för en typisk patient 0,09 l/dag (23,4 % CV) efter subkutan administrering av 225 mg, 675 mg och 900 mg fremanezumab. De nybildade små peptiderna och aminosyrorna kan återanvändas i kroppen för de novo‑syntes av proteiner eller utsöndras via njurarna. Fremanezumab har en uppskattad halveringstid på 30 dagar.

Särskilda populationer

En populationsfarmakokinetisk analys som undersökte ålder, etnicitet, kön och vikt utfördes på data från 2 546 patienter. Cirka två gånger så hög exponering förväntas i kvartilen för lägst kroppsvikt (43,5 till 60,5 kg) jämfört med kvartilen för högst kroppsvikt (84,4 till 131,8 kg). Kroppsvikt hade dock ingen observerad effekt på klinisk effekt baserat på exponering‑svarsanalysen hos patienter med episodisk och kronisk migrän. Ingen dosjustering krävs för fremanezumab. Inga data om förhållandet exponering–effekt hos patienter med en kroppsvikt >132 kg finns tillgängliga.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Eftersom monoklonala antikroppar är kända för att inte elimineras renalt eller metaboliseras i levern, förväntas inte nedsatt njur- och leverfunktion påverka farmakokinetiken för fremanezumab. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) har inte studerats. En populationsfarmakokinetisk analys av integrerade data från kliniska studier med AJOVY visade ingen skillnad i farmakokinetiken för fremanezumab hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion eller nedsatt leverfunktion i förhållande till patienter med normal njur- och leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Eftersom fremanezumab är en monoklonal antikropp har inga gentoxicitets- eller karcinogenicitetsstudier utförts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Förfylld spruta

En förfylld spruta innehåller 225 mg fremanezumab.

Förfylld injektionspenna

En förfylld injektionspenna innehåller 225 mg fremanezumab.

Fremanezumab är en humaniserad monoklonal antikropp framställd i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) med hjälp av rekombinant DNA‑teknologi.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Sackaros

Dinatriumedetat (-dihydrat)

Polysorbat 80 (E 433)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Förfylld spruta

3 år

Förfylld injektionspenna

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

AJOVY kan förvaras utanför kylskåp i upp till 7 dagar vid en temperatur på högst 30 °C. AJOVY måste kasseras om det har förvarats utanför kylskåp i mer än 7 dagar.

Efter förvaring i rumstemperatur får läkemedlet inte läggas tillbaka i kylskåpet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Bruksanvisning

Detaljerad bruksanvisning finns i slutet bipacksedeln och måste följas noggrant steg‑för‑steg.

Den förfyllda sprutan är endast avsedd för engångsbruk.

AJOVY ska inte användas om lösningen är grumlig eller missfärgad eller innehåller partiklar.

AJOVY ska inte användas om lösningen har varit fryst.

Den förfyllda sprutan ska inte skakas.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.