Zerbaxa är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna och pediatriska patienter (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik):

• Komplicerade intraabdominella infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Akut pyelonefrit.

• Komplicerade urinvägsinfektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Zerbaxa är också avsett för behandling av följande infektion hos vuxna patienter (18 år och äldre) (se avsnitt Farmakodynamik):

• Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Överkänslighet mot någon antibiotika av typen cefalosporiner.

• Svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot någon annan typ av betalaktamantibiotika (t.ex. penicilliner eller karbapenemer).

Dosering

Rekommenderad intravenös dosregim för vuxna patienter med kreatininclearance >50 ml/min för respektive infektionstyp visas i tabell 1.

Tabell 1: Intravenös dos av Zerbaxa för respektive infektionstyp till vuxna patienter (18 år och äldre) med kreatininclearance* >50 ml/min

^*Kreatininclearance uppskattad med Cockcroft-Gaults formel.

**Används i kombination med metronidazol vid misstanke om anaeroba patogener.

***Används i kombination med antibiotika mot grampositiva patogener när dessa är kända eller när de misstänks bidra till infektionsprocessen.

Rekommenderad intravenös dosregim för pediatriska patienter med estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) >50 ml/min/1,73 m² för respektive infektionstyp visas i tabell 2.

Tabell 2: Intravenös dos av Zerbaxa för respektive infektionstyp till pediatriska patienter (från födseln* till under 18 år) med eGFR** >50 ml/min/1,73 m²

*Definierat som >32 veckors gestationsålder och ≥7 dagar postnatal ålder.

**eGFR uppskattad med Bedside Schwartz‑ekvation.

***Används i kombination med metronidazol vid misstanke om anaeroba patogener.

****Barn som väger >50 kg bör inte överskrida den maximala dosen av 1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam.

*****Den totala behandlingsdurationen som visas kan inkludera intravenös behandling med Zerbaxa följt av lämplig oral behandling.

Särskilda populationer

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering behövs till äldre enbart baserat på ålder (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance >50 ml/min) behövs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Till vuxna patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion och till vuxna patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys ska dosen justeras enligt tabell 3 (se avsnitt Farmakodynamik och Hållbarhet, förvaring och hantering).

Tabell 3: Rekommenderad intravenös dosregim för Zerbaxa till vuxna patienter (18 år och äldre) med kreatininclearance* ≤50 ml/min

^*Kreatininclearance uppskattad med Cockcroft-Gaults formel.

^**Alla doser av Zerbaxa administreras intravenöst under 1 timme och rekommenderas för alla indikationer. Behandlingsdurationen ska följa rekommendationerna i tabell 1.

Det finns otillräcklig information för att rekommendera en dosregim för pediatriska patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (eGFR ≤50 ml/min/1,73 m²) eller terminal njursvikt (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ceftolozan/tazobaktam för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts för sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Administreringssätt

Zerbaxa ska administreras genom intravenös infusion under 1 timme för alla doser.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Se avsnitt Blandbarhet för inkompatibiliteter.

Se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner) kan förekomma (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar). Om en allvarlig allergisk reaktion uppkommer under behandlingen med ceftolozan/tazobaktam ska läkemedlet sättas ut och lämpliga åtgärder vidtas.

Patienter med anamnes på överkänslighet mot cefalosporiner, penicilliner eller andra betalaktamantibiotika kan också vara överkänsliga mot ceftolozan/tazobaktam.

Ceftolozan/tazobaktam är kontraindicerat hos patienter med anamnes på överkänslighet mot ceftolozan, tazobaktam eller cefalosporiner (se avsnitt Kontraindikationer).

Ceftolozan/tazobaktam är även kontraindicerat hos patienter med svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot andra typer av betalaktamantibiotika (t.ex. penicilliner eller karbapenemer) (se avsnitt Kontraindikationer).

Ceftolozan/tazobaktam bör användas med försiktighet hos patienter med anamnes på någon annan typ av överkänslighetsreaktion mot penicilliner eller andra betalaktamantibiotika.

Påverkan på njurfunktionen

Försämrad njurfunktion har observerats hos vuxna patienter som fått ceftolozan/tazobaktam.

Nedsatt njurfunktion

Dosen ceftolozan/tazobaktam ska justeras med hänsyn till njurfunktionen (se avsnitt Dosering, tabell 3).

I kliniska studier av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit var effekten av ceftolozan/tazobaktam lägre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med hos vuxna patienter med normal eller lätt nedsatt njurfunktion vid ”baseline”.

Patienter som har nedsatt njurfunktion vid start av behandling ska kontrolleras ofta avseende förändringar av njurfunktionen under behandlingen och dosen ceftolozan/tazobaktam ska justeras efter behov.

Begränsningar i kliniska data

Patienter med nedsatt immunförsvar, patienter med svår neutropeni och patienter med terminal njursvikt som får hemodialys exkluderades från kliniska studier.

Komplicerade intraabdominella infektioner

I en prövning på vuxna patienter med komplicerade intraabdominella infektioner var den vanligaste diagnosen appendixperforation eller periappendikulär abscess (420/970 patienter [43,3 %]), av vilka 137/420 (32,6 %) hade diffus peritonit vid ”baseline”. Ungefär 82 % av alla patienter i studien hade APACHE II-poäng (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) på <10 och 2,3 % hade bakteriemi vid ”baseline”. Hos de kliniskt utvärderingsbara patienterna var frekvensen klinisk bot för ceftolozan/tazobaktam 95,9 % hos 293 patienter under 65 års ålder och 87,8 % hos 82 patienter i åldern 65 år eller äldre.

Komplicerade urinvägsinfektioner

Det finns endast begränsade data om den kliniska effekten hos vuxna patienter med komplicerad infektion i de nedre urinvägarna. I en randomiserad studie med aktiv kontroll hade 18,2 % (126/693) av de mikrobiologiskt utvärderingsbara patienterna en komplicerad infektion i nedre urinvägarna, varav 60/126 patienter behandlades med ceftolozan/tazobaktam. En av dessa 60 patienter hade bakteriemi vid ”baseline”.

Clostridioides difficile-associerad diarré

Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats med ceftolozan/tazobaktam (se avsnitt Biverkningar). Dessa typer av infektioner kan variera i svårighetsgrad från lindriga till livshotande. Det är därför viktigt att ha denna diagnos i åtanke hos patienter som får diarré under eller efter administrering av ceftolozan/tazobaktam. I dessa fall bör man överväga att sätta ut behandlingen med ceftolozan/tazobaktam och att sätta in understödjande behandling tillsammans med specifik behandling mot Clostridioides difficile.

Icke-känsliga mikroorganismer

Användning av ceftolozan/tazobaktam kan resultera i överväxt av icke-känsliga mikroorganismer. Om superinfektion uppstår under eller efter behandling ska lämpliga åtgärder vidtas.

Ceftolozan/tazobaktam har ingen effekt på bakterier som producerar betalaktamasenzymer som både kan bryta ned ceftolozan och inte hämmas av tazobaktam‑komponenten (se avsnitt Farmakodynamik).

Serokonversion vid direkt antiglobulintest (Coombs test) och potentiell risk för hemolytisk anemi

Utveckling av ett positivt direkt antiglobulintest (DAGT) kan ske under behandling med ceftolozan/tazobaktam (se avsnitt Biverkningar). Det fanns inga tecken på hemolys hos patienter som fick positivt DAGT vid behandling i kliniska studier.

Natriumhalt

Varje injektionsflaska ceftolozan/tazobaktam innehåller 230 mg natrium motsvarande 11,5 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag av 2 g natrium för vuxna. En injektionsflaska beredd med 10 ml 0,9 % natriumkloridlösning för injektion (fysiologisk koksaltlösning) innehåller 265 mg natrium per injektionsflaska motsvarande 13,3 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag av 2 g natrium för vuxna.

Inga signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas mellan ceftolozan/tazobaktam och substrat, hämmare och inducerare av cytokrom P450-enzymer (CYP-enzymer) baserat på in vitro- och in vivo-studier.

In vitro-studier visade att ceftolozan, tazobaktam och tazobaktam-metaboliten M1 inte hämmade CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 och inte inducerade CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 vid terapeutiska plasmakoncentrationer.

Ceftolozan och tazobaktam utgjorde inte substrat för P-gp eller BCRP och tazobaktam var inte ett substrat för OCT2 vid terapeutiska plasmakoncentrationer in vitro. In vitro-data tyder på att ceftolozan inte hämmar P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2-K vid terapeutiska plasmakoncentrationer in vitro. In vitro-data tyder på att varken tazobaktam eller tazobaktam-metaboliten M1 hämmar transportörerna P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 eller BSEP vid terapeutiska plasmakoncentrationer.

Tazobaktam är ett substrat för OATI1 och OATI3. In vitro hämmade tazobaktam de humana transportörerna OAT1 och OAT3 med IC₅₀-värden på 118 respektive 147 ug/ml. Samtidig administrering av ceftolozan/tazobaktam med OAT1- och OAT3-substratet furosemid i en klinisk studie ökade inte signifikant plasmaexponeringen av furosemid (kvoterna mellan de geometriska medelvärdena var 0,83 och 0,87 för C_max respektive AUC). Emellertid kan aktiva substanser som hämmar OAT1 eller OAT3 (t.ex. probenecid) öka plasmakoncentrationerna av tazobaktam.

Det finns inga data från användning av ceftolozan/tazobaktam hos gravida kvinnor. Tazobaktam passerar över placenta. Det är inte känt om ceftolozan passerar över placenta.

Djurstudier med tazobaktam har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter) utan evidens för teratogena effekter. Studier med ceftolozan på möss och råttor har inte visade någon evidens för reproduktionstoxicitet eller teratogenicitet. Ceftolozan administrerat till råttor under dräktighet och digivning var associerat med en minskning av akustisk ”startle response” (stark reaktion vid plötsligt ljud) hos hanungar på postnatal dag (PND) 60 (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Zerbaxa ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för kvinnan och fostret.

Det är okänt om ceftolozan och tazobaktam utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zerbaxa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Effekterna av ceftolozan och tazobaktam på fertiliteten hos människor har inte studerats. Fertilitetsstudier på råttor visade ingen effekt på fertilitet och parning efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller intravenös administrering av ceftolozan (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Zerbaxa kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma efter administrering av Zerbaxa (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Zerbaxa utvärderades i jämförande, kontrollerade kliniska fas 3-studier av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) hos vuxna patienter.

De vanligaste biverkningarna (≥ 3 % i sammanlagda fas 3-studier av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit) som förekom hos patienter som fick Zerbaxa var illamående, huvudvärk, förstoppning, diarré och feber och de var i allmänhet lindriga eller måttliga.

Zerbaxa utvärderades i en jämförande, kontrollerad klinisk fas 3-studie av vuxna patienter med av sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

De vanligaste biverkningarna (≥ 5 % i fas 3-studien av sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni) som förekom hos patienter som fick Zerbaxa var diarré, förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) och de var i allmänhet lindriga eller måttliga.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har identifierats under de kliniska studierna av Zerbaxa hos vuxna. Biverkningarna är klassificerade efter MedDRA organsystemklass och frekvens. Frekvenskategorierna är definierade enligt följande konventioner: vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) (se tabell 4).

Tabell 4. Biverkningar som identifierats under de kliniska studierna av ceftolozan/tazobaktam hos vuxna

¹ Specifikt för indikationerna komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner behandlade med Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

² Specifikt för indikationen sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni behandlad med Zerbaxa (2 g/1 g intravenöst var 8:e timme) under upp till 14 dagar.

³ Gäller alla indikationerna: komplicerade intraabdominella infektioner, akut pyelonefrit, komplicerade urinvägsinfektioner och sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni.

Pediatrisk population

Säkerhetsbedömningen hos pediatriska patienter från födseln till under 18 år baseras på säkerhetsdata från två studier där 70 patienter med komplicerad intraabdominell infektion och 100 patienter med komplicerad urinvägsinfektion (inklusive akut pyelonefrit) fick Zerbaxa. Säkerhetsprofilen hos dessa 170 pediatriska patienter liknade i allmänhet den som observerades hos den vuxna populationen med komplicerad intraabdominell infektion och komplicerad urinvägsinfektion (inklusive akut pyelonefrit). Tre ytterligare biverkningar observerades hos den pediatriska populationen: neutropeni, ökad aptit och dysgeusi (samtliga med frekvens ”vanliga”). De vanligaste biverkningarna (≥ 2 % i sammanlagda pediatriska fas 2‑studier) som förekom hos patienter som fick Zerbaxa var diarré, förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och förhöjt aspartataminotransferas (ASAT). Säkerhetsdata från patienter yngre än 3 månaders ålder med komplicerad intraabdominell infektion är begränsade.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Laboratorievärden

Utveckling av ett positivt direkt Coombs test kan ske under behandling med Zerbaxa. Incidensen av serokonversion till ett positivt direkt Coombs test var 0,2 % hos patienter som fick Zerbaxa och 0 % hos patienter som fick komparatorn i kliniska studier av komplicerade intraabdominala infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner hos vuxna. Incidensen av serokonversion till ett positivt direkt Coombs test var 31,2 % hos patienter som fick Zerbaxa och 3,6 % hos patienter som fick meropenem i kliniska studier vid sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni hos vuxna. Incidensen av serokonversion till ett positivt direkt Coombs test var 45,3 % hos patienter som fick Zerbaxa och 33,3 % hos patienter som fick meropenem i kliniska studier av komplicerade intraabdominella infektioner hos barn. Incidensen av serokonversion till ett positivt direkt Coombs test var 29,7 % hos patienter som fick Zerbaxa och 8,7 % hos patienter som fick meropenem i kliniska studier av komplicerade urinvägsinfektioner hos barn. I kliniska studier fanns inga tecken på hemolys i någon behandlingsgrupp hos patienter som utvecklade ett positivt direkt Coombs test.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen erfarenhet av överdosering med Zerbaxa. Den högsta singeldos av Zerbaxa som användes i kliniska studier var 3 g/1,5 g av ceftolozan/tazobaktam administrerat till friska försökspersoner.

I händelse av överdosering ska behandlingen med Zerbaxa sättas ut och generell symtomatisk behandling ges. Zerbaxa kan elimineras med hemodialys. Cirka 66 % av ceftolozan, 56 % av tazobaktam och 51 % av tazobaktam-metaboliten M1 eliminerades genom dialys.

Verkningsmekanism

Ceftolozan tillhör cefalosporinklassen av antibakteriella medel. Ceftolozan utövar baktericid aktivitet genom att binda till viktiga penicillinbindande proteiner (PBP), vilket leder till hämning av cellväggssyntesen hos bakterierna och efterföljande celldöd.

Tazobaktam är en betalaktam som strukturellt liknar penicillin. Det är en hämmare av många molekylära klass A-betalaktamaser, inkluderande CTX-M, SHV och TEM enzymer. Se nedan.

Resistensmekanismer

Mekanismerna för bakteriell resistens mot ceftolozan/tazobaktam innefattar:

1. produktion av betalaktamaser, som kan hydrolysera ceftolozan och som inte inhiberas av tazobaktam (se nedan)

2. modifiering av penicillinbindande proteiner.

Tazobaktam inhiberar inte alla klass A-enzymer.

Tazobaktam inhiberar inte heller följande typer av betalaktamaser:

1. AmpC enzymer (producerade av Enterobacter)

2. Serinbaserade karbapenemaser (t.ex. Klebsiella pneumoniae-karbapenemaser [KPC])

3. Metallobetalaktamaser (t.ex. New Delhi metallobetalaktamas [NDM])

4. Ambler klass D betalaktamaser (oxakarbapenemaser).

Farmakokinetisk/farmakodynamiskt förhållande

För ceftolozan har tiden då plasmakoncentrationen överstiger minsta inhiberande koncentration av ceftolozan för den infektiösa organismen visat sig vara den bästa prediktorn för effekt i infektionsmodeller på djur.

För tazobaktam visades PD-index associerat med effekt vara den procentandel av dosintervallet under vilket plasmakoncentrationen översteg ett tröskelvärde (%T>tröskelvärde). Tiden över tröskelkoncentrationen har visat sig vara den parameter som bäst förutsäger effekten av tazobaktam i icke-kliniska in vitro och in vivo modeller.

Brytpunkter för resistensbestämning

Brytpunkterna för minsta inhiberande koncentration enligt ”European Committee on Antimicrobial Susceptibillity Testing” (EUCAST) är:

*Baserat på 1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam intravenöst var 8:e timme.

**Baserat på 2 g ceftolozan/1 g tazobaktam intravenöst var 8:e timme.

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekt har visats i kliniska studier mot de patogener som anges under respektive indikation och som var känsliga för Zerbaxa in vitro:

Komplicerade intraabdominella infektioner

Gramnegativa bakterier

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Grampositiva bakterier

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit

Gramnegativa bakterier

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni

Gramnegativa bakterier

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Klinisk effekt har inte fastställts mot följande patogener även om in vitro-studier tyder på att de skulle vara känsliga för Zerbaxa i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefaciens

In vitro-data tyder på att följande arter inte är känsliga för ceftolozan/tazobaktam:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Pediatrisk population

Zerbaxa utvärderades i två blindade, randomiserade kliniska studier med aktiv kontroll hos pediatriska patienter från födseln (definierat som >32 veckors gestationsålder och ≥7 dagar postnatal ålder) till under 18 år. Den ena studien hos patienter med komplicerade intraabdominella infektioner (i kombination med metronidazol) och den andra hos patienter med komplicerade urinvägsinfektioner och akut pyelonefrit. De primära effektmåtten i dessa studier var att utvärdera säkerhet och tolerabilitet för ceftolozan/tazobaktam; effekt var ett sekundärt deskriptivt effektmått. Patienter under 18 år med eGFR <50 ml/min/1,73 m² (uppskattat med Bedside Schwartz ekvation) exkluderades från de kliniska studierna. Data från patienter under 3 månaders ålder med komplicerade intraabdominella infektioner är dessutom mycket begränsad (en patient i behandlingsgruppen som fick Zerbaxa). Frekvensen för kliniskt tillfrisknande vid behandlingskontroll (Test Of Cure, TOC) av ”modified‑intent‑to‑treat” (MITT) var 80,0 % (56/70) för Zerbaxa jämfört med 100,0 % (21/21) för meropenem hos pediatriska patienter med komplicerade intraabdominella infektioner. Frekvensen för mikrobiologisk eradikering vid TOC av mikrobiologisk “modified‑intent‑to‑treat” (mMITT) var 84,5 % (60/71) för Zerbaxa jämfört med 87,5 % (21/24) för meropenem hos pediatriska patienter med akut pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Zerbaxa för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

C_max och AUC för ceftolozan/tazobaktam ökar approximativt i proportion till dosen inom ett singeldosintervall för ceftolozan på 250 mg till 3 g och för tazobaktam på 500 mg till 1,5 g. Ingen avsevärd ackumulering av ceftolozan/tazobaktam observerades efter flera 1-timmes intravenösa infusioner av 1 g/0,5 g ceftolozan/tazobaktam eller 2 g/1 g ceftolozan/tazobaktam administrerade var 8:e timme under upp till 10 dagar till friska vuxna med normal njurfunktion. Eliminationshalveringstiden (t_½) för ceftolozan eller tazobaktam är oberoende av dosen.

Distribution

Bindningen av ceftolozan och tazobaktam till humana plasmaproteiner är låg (cirka 16-21 % respektive 30 %). Medelvärdet (variationskoefficient, CV %) för distributionsvolymen vid steady-state för ceftolozan/tazobaktam hos friska vuxna män (n = 51) efter en i.v. engångsdos på 1 g/0,5 g var 13,5 l (21 %) och 18,2 l (25 %) för ceftolozan respektive tazobaktam, vilket är jämförbart med den extracellulära vätskevolymen.

Efter 1-timmes intravenös infusion av 2 g/1 g ceftolozan/tazobaktam, eller justerat baserat på njurfunktion, var 8:e timme till ventilerade vuxna patienter med bekräftad eller misstänkt lunginflammation (N=22), var koncentrationen ceftolozan och tazobactam i lungepitelvätska högre än 8 mikrog/ml respektive 1 mikrog/ml, i över 100 % av doseringsintervallet. Genomsnittliga AUC-kvoter mellan epitelvätska och plasma i lungan var för ceftolozan och tazobaktam ungefär 50 % respektive 62 % och liknar de hos friska vuxna försökspersoner (cirka 61 % respektive 63 %) som fick 1 g/0,5 g ceftolozan/tazobaktam.

Metabolism

Ceftolozan elimineras i urinen som oförändrad modersubstans och förefaller således inte metaboliseras i någon nämnvärd omfattning. Betalaktamringen i tazobaktam hydrolyseras så att den farmakologiskt inaktiva tazobaktam-metaboliten M1 bildas.

Eliminering

Ceftolozan, tazobaktam och tazobaktam-metaboliten M1 elimineras via njurarna. Efter administrering av en i.v. engångsdos på 1 g/0,5 g ceftolozan/tazobaktam till friska vuxna män utsöndrades mer än 95 % av ceftolozanet i urinen som oförändrad modersubstans. Mer än 80 % av tazobaktam utsöndrades som moderföreningen medan resterande mängd utsöndrades som tazobaktam-metaboliten M1. Efter en engångsdos av ceftolozan/tazobaktam var njurclearance för ceftolozan (3,41-6,69 l/h) jämförbar med plasmaclearance (4,10-6,73 l/h) och jämförbar med den glomerulära filtrationshastigheten för den obundna fraktionen, vilket tyder på att ceftolozan elimineras via njurarna genom glomerulär filtration.

Den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden för ceftolozan och tazobaktam hos friska vuxna med normal njurfunktion är cirka 3 timmar respektive 1 timme.

Linjäritet/icke-linjäritet

C_max och AUC för ceftolozan/tazobaktam ökar i proportion till dosen. Plasmanivåerna av ceftolozan/tazobaktam ökar inte nämnvärt efter multipla i.v. infusioner på upp till 2,0 g/1,0 g givet var 8:e timme under upp till 10 dagar hos friska vuxna med normal njurfunktion. Eliminationshalveringstiden (t_½) för ceftolozan är oberoende av dosen.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ceftolozan/tazobaktam och tazobaktam-metaboliten M1 elimineras via njurarna.

Det dosnormaliserade geometriska medelvärdet för AUC för ceftolozan ökade upp till 1,26 gånger, 2,5 gånger respektive 5 gånger hos vuxna med lindrig, måttlig respektive svår njurfunktionsnedsättning, jämfört med friska vuxna med normal njurfunktion. Motsvarande dosnormaliserade geometriska medelvärde för AUC för tazobaktam ökade upp till cirka 1,3 gånger, 2 gånger respektive 4 gånger. För att bibehålla likartade systemiska exponeringar som för patienter med normal njurfunktion krävs dosjustering (se avsnitt Dosering).

Hos vuxna med terminal njursvikt som får hemodialys elimineras ungefär två tredjedelar av den administrerade ceftolozan/tazobaktamdosen genom hemodialys. Rekommenderad dos till vuxna med terminal njursvikt som får hemodialys vid komplicerade intraabdominella infektioner eller komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive akut pyelonefrit) är en enstaka laddningsdos på 500 mg/250 mg ceftolozan/tazobaktam följd av en underhållsdos på 100 mg/50 mg ceftolozan/tazobaktam administrerad var 8:e timme under resten av behandlingsperioden. Den rekommenderade dosen till vuxna med terminal njursvikt som får hemodialys vid sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni är en laddningsdos på 1,5 g/0,75 g ceftolozan/tazobaktam följt av en underhållsdos på 300 mg/150 mg ceftolozan/tazobaktam som administreras var 8:e timme under den återstående behandlingsperioden. Vid hemodialys bör dosen ges omedelbart efter avslutad dialys (se avsnitt Dosering).

Förhöjt renalt clearance

Efter en enstaka 1-timmes intravenös infusion av 2 g/1 g ceftolozan/tazobaktam till kritiskt sjuka vuxna med CrCl högre än eller lika med 180 ml/min (N=10) var medelvärdet för terminal halveringstid av ceftolozan och tazobaktam 2,6 timmar respektive 1,5 timmar. Plasmakoncentrationen av fritt ceftolozan var högre än 8 mikrog/ml över 70 % av en 8 timmars period, koncentrationen av fritt tazobaktam var högre än 1 mikrog/ml över 60 % av en 8 timmars period. Ingen dosjustering av ceftolozan/tazobaktam är rekommenderad hos vuxna med sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni med förhöjt renalt clearance.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom ceftolozan/tazobaktam inte genomgår levermetabolism förväntas inte systemisk clearance för ceftolozan/tazobaktam påverkas av nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för ceftolozan/tazobaktam till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk analys av ceftolozan/tazobaktam sågs inga kliniskt relevanta skillnader för exponeringen med avseende på ålder. Ingen dosjustering av ceftolozan/tazobaktam enbart baserat på ålder rekommenderas.

Pediatriska patienter

För dosrekommendationer för Zerbaxa till pediatriska patienter med komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit, se tabell 2 i avsnitt Dosering.

Farmakokinetiken för ceftolozan och tazobaktam hos pediatriska patienter (under 18 år) utvärderades i en fas 1‑studie (vid bevisad eller misstänkt gramnegativ infektion) och två fas 2‑studier (vid komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit). Data från dessa tre studier slogs samman och populationsfarmakokinetiska modeller användes för att uppskatta individuell pediatrisk steady‑state AUC och C_max samt för att utföra simuleringar för att bedöma sannolikheten att kunna uppnå kriterierna för farmakokinetik/farmakodynamik i populationen (probability of target attainment, PTA).

Den individuella steady‑state AUC och C_max för ceftolozan och tazobaktam hos pediatriska patienter från 2 år till under 18 år med komplicerade intraabdominella infektioner eller komplicerade urinvägsinfektioner liknade i allmänhet den hos vuxna. Det finns begränsad användningserfarenhet av ceftolozan och tazobaktam hos pediatriska patienter under 2 år. De rekommenderade dosregimerna hos dessa pediatriska patienter baserades på simuleringar utförda med populationsfarmakokinetiska modeller och inga kliniskt relevanta skillnader i steady‑state AUC och C_max förväntas mellan pediatriska patienter under 2 år och äldre barn och vuxna.

Det fanns inte tillräckligt med kliniska farmakokinetiska data hos pediatriska patienter med eGFR ≤50 ml/min/1,73 m² med komplicerade intraabdominella infektioner eller komplicerade urinvägsinfektioner för att rekommendera en dosregim till pediatriska patienter med eGFR ≤50 ml/min/1,73 m².

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av ceftolozan/tazobaktam sågs inga kliniskt relevanta skillnader i AUC för ceftolozan och tazobaktam. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på kön.

Etnicitet

I en populationsfarmakokinetisk analys av ceftolozan/tazobaktam sågs inga kliniskt relevanta skillnader i AUC för ceftolozan/tazobaktam hos kaukasier jämfört med andra etniciteter. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på etnicitet.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet hos vuxna och unga djur eller gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med ceftolozan/tazobaktam.

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Följande effekter har inte setts hos människa, men har setts i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans: ceftolozan administrerat till råttor under dräktighet och digivning var associerat med en minskning av akustisk ”startle response” (stark reaktion vid plötsligt ljud) hos hanungar på postnatal dag (PND) 60 vid maternella doser på 300 och 1 000 mg/kg/dag. En dos på 300 mg/kg/dag till råttor var associerad med ett plasmaexponeringsvärde (AUC) för ceftolozan lägre än plasma-AUC-värdet för ceftolozan vid den högsta rekommenderade humana dosen av 2 gram var 8:e timme.

Peri/postnatal utveckling var försämrad (lägre vikt hos ungarna, ökat antal dödfödda, ökad dödlighet hos ungarna) parallellt med maternell toxicitet efter intraperitoneal administrering av tazobaktam till råtta.

Miljöriskbedömning

Miljöriskbedömningsstudier har visat att en av de aktiva substanserna, ceftolozan, kan utgöra en risk för ytvattenlevande vattendjur (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller ceftolozansulfat motsvarande 1 g ceftolozan och tazobaktamnatrium motsvarande 0,5 g tazobaktam.

Efter beredning med 10 ml spädningsvätska är den totala volymen av lösningen i flaskan 11,4 ml, som innehåller 88 mg/ml ceftolozan och 44 mg/ml tazobaktam.

Hjälpämne med känd effekt

En injektionsflaska innehåller 10 mmol (230 mg) natrium.

Efter beredning med 10 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion innehåller injektionsflaskan 11,5 mmol (265 mg) natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Arginin

Vattenfri citronsyra

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

ceftolozan

Miljörisk: Användning av ceftolozan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: ceftolozan bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: ceftolozan har låg potential att bioackumuleras.

Tazobaktam

Miljörisk: Användning av tazobaktam har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Tazobaktam bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Tazobaktam har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Efter beredning och spädning har kemisk och fysikalisk stabilitet visats vid förvaring i 24 timmar vid rumstemperatur eller i 4 dygn vid 2-8 °C. Läkemedlet är ljuskänsligt och ska skyddas från ljus när det inte förvaras i originalförpackningen.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart efter beredning. Om det inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före användning, och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8 °C, såvida inte beredning/spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Injektionsflaskan är endast för engångsbruk.

Aseptisk teknik måste tillämpas vid beredning av infusionslösningen.

Beredning av doser

Varje injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning bereds med 10 ml vatten för injektionsvätskor eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion. Därefter skakas flaskan försiktigt så att pulvret löses upp. Den slutliga volymen för varje injektionsflaska är cirka 11,4 ml. Den erhållna koncentrationen för varje injektionsflaska är cirka 132 mg/ml (88 mg/ml ceftolozan och 44 mg/ml tazobaktam).

VARNING: DEN BEREDDA LÖSNINGEN ÄR INTE AVSEDD FÖR DIREKT INJEKTION.

Zerbaxa infusionsvätska, lösning är klar och färglös till svagt gul.

Färgvariationer inom detta område påverkar inte läkemedlets potens.

Se avsnitt Dosering för rekommenderad dosregim för Zerbaxa baserad på indikation och njurfunktion.

Beredning av varje dos visas nedan.

Instruktioner för beredning av doser till vuxna i INFUSIONSPÅSE

För beredning av dosen 2 g ceftolozan/1 g tazobaktam: dra upp hela innehållet (cirka 11,4 ml per injektionsflaska) från två beredda injektionsflaskor med hjälp av en injektionsspruta. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos för injektion.

För beredning av dosen 1,5 g ceftolozan/0,75 g tazobaktam: dra upp hela innehållet (cirka 11,4 ml) från en beredd injektionsflaska och 5,7 ml från en andra beredd injektionsflaska med hjälp av en injektionsspruta. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos för injektion.

För beredning av dosen 1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam: dra upp hela innehållet (cirka 11,4 ml) från den beredda injektionsflaskan med hjälp av en injektionsspruta. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos för injektion.

För beredning av dosen 500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam: dra upp 5,7 ml av innehållet från den beredda injektionsflaskan. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos för injektion.

För beredning av dosen 300 mg ceftolozan/150 mg tazobaktam: dra upp 3,5 ml av innehållet från den beredda injektionsflaskan. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos för injektion.

För beredning av dosen 250 mg ceftolozan/125 mg tazobaktam: dra upp 2,9 ml av innehållet från den beredda injektionsflaskan. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos för injektion.

För beredning av dosen 100 mg ceftolozan/50 mg tazobaktam: dra upp 1,2 ml av innehållet från den beredda injektionsflaskan. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos för injektion.

Instruktioner för beredning av pediatriska doser i INFUSIONSPÅSE eller i INFUSIONSSPRUTA

OBSERVERA: Följande procedur beskriver stegen för att bereda 100 ml stamlösning med en slutkoncentration på 10 mg/ml ceftolozan/5 mg/ml tazobaktam. Volymen av stamlösningen som ska administreras till den pediatriska patienten baseras på att beräkna lämplig dos baserat på patientens vikt (se avsnitt Dosering i produktresumén). Detaljerade steg och beräkningar tillhandahålls nedan.

1. Beredning av stamlösning (100 ml av 10 mg/ml ceftolozan/5 mg/ml tazobaktam):
   Dra upp hela innehållet (cirka 11,4 ml) av den beredda injektionsflaskan med hjälp av en injektionsspruta. Tillsätt detta till en infusionspåse som innehåller 89 ml 0,9 % natriumklorid, injektionsvätska, lösning (fysiologisk koksaltlösning) eller 5 % glukos, injektionsvätska, lösning.

2. Beredning av erforderlig volym stamlösning för infusionsvätska:

   1. Beräkna lämplig mängd Zerbaxa (i mg) för att erhålla önskad dos till den pediatriska patienten. Beräkna lämplig volym av 10 mg/ml ceftolozan/5 mg/ml tazobaktam stamlösning att administrera, baserat på denna dos i mg. Se tabell 5. för att bekräfta beräkningarna. Observera att tabellen INTE inkluderar alla möjliga beräkningar utan kan användas för att uppskatta ungefärlig volym för att verifiera beräkningen.

   2. Överför en lämplig beräknad volym av stamlösningen till infusionspåse eller infusionsspruta av lämplig storlek. Tabell 5 visar ungefärliga värden och det kan vara nödvändigt att avrunda till närmaste graderingsmärke på en spruta av lämplig storlek för mindre volymer.

Tabell 5: Beredning av Zerbaxa för pediatriska patienter (från födseln* till under 18 år) från 100 ml stamlösning av 10 mg/ml ceftolozan/5 mg/ml tazobaktam

*Definierat som >32 veckors gestationsålder och ≥7 dagar postnatal ålder.

**Barn som väger >50 kg och med eGFR >50 ml/min/1,73 m² bör inte överskrida den maximala dosen av 1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam.

En av de aktiva substanserna, ceftolozan, kan ha skadliga effekter om den når vattenmiljön (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Kasta inte bort oanvänt läkemedel eller avfall via avloppsvatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Dessa åtgärder hjälper till att skydda miljön.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till gulaktigt pulver.