• Myxödemkoma

• Hypotyreos av centralt eller perifert ursprung hos patienter där oral behandling inte är möjlig, särskilt på grund av sväljningssvårigheter eller malabsorption.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dekompenserade hjärtsjukdomar (t.ex. akut hjärtinfarkt, akut myokardit, akut pankardit).

Obehandlad binjurebarksinsufficiens.

Obehandlad hypertyreos.

Obehandlad hypofysinsufficiens (när den leder till binjureinsufficiens som kräver behandling).

Kombination av levotyroxin och tyreostatika vid hypertyreos är inte indicerat under graviditet (se avsnitt Graviditet).

Dosering

• Före behandlingen och för att justera dosen rekommenderas kontroll av T3-, T4- och TSH-nivåer.

• De administrerade doserna varierar beroende på graden av hypotyreos, patientens ålder och individuell tolerans.

• Daglig administrering av levotyroxininjektion ska fortsätta tills patienten tolererar en oral dos och är kliniskt stabil.

Vuxna

Myxödemkoma:

Första dagen rekommenderas en initial laddningsdos på 200 till 500 mikrogram, givet som långsam intravenös infusion i 100-250 ml saltlösning för att uppnå en koncentration av den utspädda lösningen på 2 mikrogram/ml.

På grund av en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser eller dödsfall, får denna laddningsdos inte överstiga 500 mikrogram. Den dagliga orala underhållsdosen är 1,6 mikrogram per kg kroppsvikt (100–120 mikrogram), reducerad till 75 % vid intravenös administrering.

Hypotyreos där oral behandling inte är möjlig:

Gastrointestinal absorption av oral levotyroxintablett är cirka 70–80 % hos friska fastande vuxna (se avsnitt Farmakokinetik). Parenteralt levotyroxin bör därför administreras som en initial dos motsvarande 70–80 % av den orala dos som krävs för att uppnå eutyreos.

• Fullständig hormonersättningsterapi hos vuxna kräver i genomsnitt 100–150 mikrogram som en enda daglig dos.

Denna dosering införs gradvis och med försiktighet: börja med 25 mikrogram per dag och öka sedan den dagliga dosen med 25 mikrogram med veckovisa intervall.

• När dosen har varit stabil under en tillräckligt lång period upprepas kontrollen av tyreoideahormonnivåerna. Övervaka T3- och T4-nivåerna för att kontrollera att inte överdosering föreligger och övervaka normaliseringen av TSH-nivåerna om perifer hypotyreos föreligger.

Äldre patienter

Mer gradvisa doseringsscheman kan rekommenderas, särskilt hos äldre patienter med kända kardiovaskulära riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet) för vilka behandlingen bör inledas med lägre doser och följas av mer gradvisa ökningar. En underhållsdos som är lägre än den som krävs för att normalisera TSH-nivåerna kan övervägas.

Patienter med njur- eller leverinsufficiens

Erfarenheten hos patienter med njur- och/eller leverinsufficiens är begränsad.

Pediatrisk population

Myxödemkoma:

Erfarenheten hos barn som behandlas för myxödemkoma är mycket begränsad. En rekommenderad laddningsdos på 10 mikrogram/kg kan dock ges, följt av lägre doser för underhållsbehandling.

Hypotyreos där oral behandling inte är möjlig:

Den dagliga ersättningsdosen för barn är 10–15 mikrogram per kg per dag. Om intravenös behandling är nödvändig ska dosen inte vara mer än 50–80 % av den orala dosen.

I samtliga fall bör dosen justeras baserat på varje individs behov.

Administreringssätt

Intravenös injektion.

Intramuskulär injektion är möjlig.

För behandling av myxödemkoma rekommenderas en långsam intravenös infusion efter spädning i 250 ml saltlösning för att laddningsdosen ska uppnå en koncentration av den utspädda lösningen på 2 mikrogram/ml.

Före behandling med tyreoideahormon bör följande sjukdomar eller tillstånd uteslutas eller behandlas:

- kranskärlssjukdom

- angina pectoris

- hypertoni

- hypofys- och/eller binjureinsufficiens

- autonom tyreoideafunktion.

Det är nödvändigt att undvika även mild, läkemedelsinducerad hypertyreos hos patienter med kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, takyarytmier, myokardit med icke-akut förlopp, kronisk hypotyreos eller hos patienter som redan har drabbats av en hjärtinfarkt. Hos dessa patienter är en mer frekvent övervakning av tyreoideahormonparametrar nödvändig under behandling med tyreoideahormon (se avsnitt Dosering).

Tyreoideahormoner ska inte ges för att åstadkomma viktminskning. Hos eutyroida patienter ger behandling med levotyroxin ingen viktminskning. Mycket höga doser kan orsaka allvarliga eller till och med livshotande biverkningar, särskilt i kombination med vissa substanser för viktminskning och framför allt med sympatomimetiska aminer.

Om byte till ett annat läkemedel innehållande levotyroxin måste en noggrann övervakning vidtas, inklusive en klinisk undersökning och laboratorietester under övergångsperioden på grund av en potentiell risk för obalans i thyreoidea. Hos vissa patienter kan en justering av dosen vara nödvändig. På grund av skillnaden i biotillgänglighet mellan den orala beredningsformen och den injicerbara beredningsformen, ska dosen anpassas noggrant vid byte från en form till en annan (se avsnitt Dosering).

Patienter med kardiovaskulära sjukdomar eller tidigare kardiovaskulära sjukdomar

Levotyroxin som administreras intravenöst/intramuskulärt kan vara förknippat med kardiotoxicitet (särskilt arytmi, takykardi, myokardiell ischemi och hjärtinfarkt eller förvärrad hjärtsvikt och död) hos patienter med underliggande kardiovaskulär sjukdom (särskilt kranskärlssjukdomar, arytmier, hypertoni, dekompenserad hjärtsvikt). På grund av den ökade prevalensen av kardiovaskulära sjukdomar hos äldre krävs försiktighet vid administrering av levotyroxinlösning för injektion/infusion till äldre patienter eller patienter med kända kardiella riskfaktorer. Försiktig användning kan krävas i dessa patientgrupper, inklusive vid doser i det lägre rekommenderade doseringsintervallet (se avsnitt Dosering). Regelbunden och noggrann övervakning av hjärttillstånd är nödvändig när behandlingen inleds och under hela behandlingen.

Patienter med binjureinsufficiens

Vid adrenokortikal dysfunktion, ska denna behandlas innan behandlingen med levotyroxin påbörjas, genom adekvat substitutionsbehandling för att förhindra akut binjurebarksinsufficiens (se avsnitt Kontraindikationer).

Neonatala prematurbarn med låg födelsevikt

Hemodynamiska parametrar ska övervakas när behandling med levotyroxin inleds hos neonatala prematurbarn med mycket låg födelsevikt, eftersom cirkulationskollaps kan inträffa på grund av den omogna binjurefunktionen.

Diabetes

Tillägg av levotyroxin till en antidiabetikabehandling eller insulinbehandling kan leda till ett ökat behov av insulin eller antidiabetiska läkemedel. Noggrann övervakning av metabolisk kontroll rekommenderas hos diabetespatienter (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med epilepsi

På grund av risken för kramper hos patienter med epilepsi rekommenderas övervakning av dessa patienter under hela behandlingen med levotyroxin.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner (inklusive angioödem), ibland allvarliga, har rapporterats med Levothyroxine SERB. Om tecken och symtom på allergiska reaktioner uppstår måste behandlingen med Levothyroxine SERB avbrytas och lämplig symtomatisk behandling inledas (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Gravida kvinnor

Den kliniska övervakningen och laboratorietester måste förstärkas i ett så tidigt skede som möjligt hos gravida kvinnor, särskilt under graviditetens första hälft, för att vid behov kunna anpassa behandlingen (se avsnitt Graviditet).

Osteoporos

Under behandling med levotyroxin hos postmenopausala kvinnor med ökad risk för osteoporos, ska dosen levotyroxinnatrium titreras till lägsta möjliga effektiva nivå och tyreoideafunktionen ska kontrolleras oftare för att undvika levotyroxinnivåer över det fysiologiska intervallet (se avsnitt Biverkningar).

Interferens med laboratorietester:

Biotin kan interferera med immunologiska sköldkörtelanalyser som baseras på en biotin/streptavidin-interaktion, vilket leder till antingen falskt låga eller falskt höga testresultat. Risken för interferens ökar med högre doser biotin.

Vid tolkning av resultaten av laboratorietester måste möjlig biotininterferens beaktas, särskilt vid bristande överensstämmelse med den kliniska bilden.

När ett test av sköldkörtelfunktionen beställs för patienter som tar biotininnehållande produkter ska laboratoriepersonalen informeras. Om alternativa tester som inte är känsliga för biotininterferens finns ska sådana användas (se avsnitt Interaktioner).

Levotyroxin och andra behandlingar:

Övervakning krävs hos patienter som får samtidig administrering av levotyroxin och läkemedel (t.ex. amiodaron, tyrosinkinashämmare, salicylater och furosemid i höga doser) vilket kan påverka tyreoideafunktionen. Se även avsnitt Interaktioner.

För diabetespatienter och patienter som behandlas med antikoagulantia, se avsnitt Interaktioner.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ampull, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".

Kombinationer som inte rekommenderas

Johannesört (Hypericum perforatum L.)

Risk för ökad leverclearance av levotyroxin, vilket leder till minskade koncentrationer av sköldkörtelhormon i serum och risk för minskad klinisk effekt. Patienter som står på substitutionsbehandling med sköldkörtelhormoner kan därför behöva öka sköldkörtelhormondosen om dessa läkemedel ges samtidigt.

Kombinationer som kräver försiktighetsåtgärder vid användning

Antidiabetika

Levotyroxin kan minska den blodsockersänkande effekten av antidiabetika (t.ex. metformin, glimepirid, glibenklamid och insulin). Blodsockernivåerna hos diabetespatienter måste därför kontrolleras regelbundet, särskilt när behandlingen med tyreoideahormon inleds och avslutas. Dosen av det blodsockersänkande läkemedlet bör också justeras.

Kumarinderivat

Levotyroxin kan förstärka effekten av kumarinderivat genom att tränga undan kumarinerna från plasmaproteinerna. Regelbundna kontroller av blodkoagulationen är därför nödvändiga vid samtidig behandling; dosen av antikoagulantia måste justeras (dosminskning) vid behov.

Propyltiouracil, glukokortikoider och betablockerare (särskilt propranolol)

Dessa substanser hämmar omvandlingen av T4 till T3 och kan leda till en sänkt serumkoncentration av T3.

Amiodaron och kontrastmedel som innehåller jod

På grund av sitt jodinnehåll kan dessa substanser utlösa både hypertyreos och hypotyreos. Särskild försiktighet bör iakttas vid nodulär struma med eventuell oupptäckt autonomi. Amiodaron hämmar omvandlingen av T4 till T3, vilket resulterar i en sänkt serumkoncentration av T3 och en ökad TSH-nivå.

Salicylater, dikumarol, furosemid, klofibrat

Salicylater (särskilt i doser högre än 2,0 g per dag), höga doser dikumarol (250 mg) furosemid, klofibrat och andra substanser kan tränga undan levotyroxin från plasmaproteiner. Detta kan leda till en initial, tillfällig ökning av fria tyreoideahormoner, följt av en minskning av den totala nivån av tyreoideahormon.

Preventivmedel som innehåller östrogen, läkemedel för postmenopausal hormonsubstitution

Behovet av levotyroxin kan öka vid intag av preventivmedel som innehåller östrogen eller vid postmenopausal hormonsubstitutionsbehandling. Bindningen av levotyroxin till plasmaproteiner kan öka, vilket kan leda till diagnostiska och terapeutiska fel.

Sertralin, klorokin/proguanil

Dessa ämnen minskar effekten av levotyroxin och ökar TSH-nivån i serum.

Enzyminducerande läkemedel

Barbiturater, rifampicin, karbamazepin, fenytoin och andra läkemedel med leverenzyminducerande egenskaper kan öka leverclearance för levotyroxin och resultera i en minskad plasmanivå.

Proteashämmare

Det finns rapporter om att proteashämmare kan leda till att den terapeutiska effekten av levotyroxin går förlorad vid samtidig administrering av lopinavir/ritonavir. Noggrann övervakning av kliniska symtom och tyreoideafunktion bör därför ske hos patienter som använder levotyroxin och proteashämmare samtidigt.

Tyrosinkinashämmare (t.ex. imatinib, sunitinib, sorafenib, motesanib)

Dessa läkemedel kan minska effekten av levotyroxin. Noggrann övervakning av kliniska symtom och tyreoideafunktion bör därför ske hos patienter som använder levotyroxin och tyrosinkinashämmare samtidigt.

Interferens med laboratorietester:

Biotin kan interferera med immunologiska sköldkörtelanalyser som baseras på en biotin/streptavidin-interaktion, vilket leder till antingen falskt låga eller falskt höga testresultat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Uppgifter om användning av levotyroxininjektioner hos gravida kvinnor är begränsade. Levotyroxin passerar inte enkelt placentan och administrering i lämpliga doser har inga effekter på fostret. Djurstudier ger inte tillräckliga uppgifter om reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är viktigt att behandlingen med tyreoideahormon fortsätter under hela graviditeten för att bibehålla den balans som krävs hos modern för att säkerställa en hälsosam graviditet (och i synnerhet för att minska risken för hypotyreos hos fostret). Den kliniska övervakningen och laboratorietester måste förstärkas så snart som möjligt, särskilt under graviditetens första hälft för att, vid behov, anpassa behandlingen. I samtliga fall rekommenderas en undersökning av tyreoidea hos det nyfödda barnet.

Under graviditet får levotyroxin inte kombineras med tyreostatika vid hypertyreos. Endast små mängder levotyroxin passerar placenta medan stora mängder tyreostatika passerar från modern till fostret. Detta kan orsaka hypotyreos hos fostret.

Hos ammande kvinnor med balanserade T4-nivåer utsöndras levotyroxin i bröstmjölk i låga koncentrationer. Följaktligen är substitutionsbehandling med levotyroxin möjlig under amning.

Inga fertilitetsstudier har utförts med detta läkemedel. Hypotyreos eller hypertyreos kan påverka fertiliteten.

Levothyroxine SERB har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Om patienten inte tolererar den givna dosen eller om överdosering sker, kan de typiska symtomen på hypertyreos uppstå, särskilt om dosen ökas för snabbt i början av behandlingen. I dessa fall bör den dagliga dosen minskas, eller så bör medicineringen sättas ut i flera dagar. Behandlingen kan återupptas med försiktig dosjustering när biverkningarna har försvunnit.

Vid överkänslighet mot levotyroxin eller mot andra innehållsämnen i Levothyroxine SERB kan allergiska hudreaktioner (t.ex. angioödem, utslag, urtikaria) och allergiska reaktioner i luftvägarna uppstå.

Biverkningar klassificeras i följande kategorier ordnade enligt frekvens:

Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: överkänslighet

Endokrina systemet

Vanliga: hypertyreos

Psykiska störningar

Mycket vanliga: sömnlöshet

Vanliga: nervositet

Ingen känd frekvens: agitationsstörningar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: huvudvärk

Sällsynta: pseudotumor cerebri särskilt hos barn

Ingen känd frekvens: tremor

Hjärtat

Mycket vanliga: palpitationer

Vanliga: takykardi

Ingen känd frekvens: hjärtrytmrubbningar, bröstsmärta

Blodkärl

Ingen känd frekvens: rodnad, cirkulationskollaps hos neonatala prematurbarn med låg födelsevikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Magtarmkanalen

Ingen känd frekvens: diarré, kräkningar och illamående

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens: angioödem, utslag, urtikaria, svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens: muskelsvaghet och kramper, osteoporos vid suppressiva doser av levotyroxin, särskilt hos postmenopausala kvinnor, främst när de behandlas under en lång period.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: menstruationsrubbningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens: värmeintolerans, feber.

Undersökningar

Ingen känd frekvens: viktminskning

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Hos vuxna uppträder detta i form av tyreotoxikos. I händelse av en tyreotoxisk kris (tyreoideastorm) ska doserna minskas avsevärt eller behandlingen sättas ut i några dagar och sedan återupptas med lägre doser efter utförda laboratoritester.

Vid allvarlig överdosering måste behandlingen med levotyroxin lösning för injektion/infusion justeras (dosminskning eller tillfällig utsättning). Dessutom bör lämpliga stödåtgärder, särskilt betablockerare, sättas in i enlighet med patientens kliniska status. En förhöjd T3-nivå är en säker indikation på överdosering, säkrare än förhöjda T4- eller fT4-nivåer.

Vid överdosering och förgiftning förekommer symtom på måttlig till kraftig ökning av metabolismen (se avsnitt Biverkningar). Beroende på överdoseringens omfattning rekommenderas att behandlingen avbryts och att tester utförs.

Vid förgiftningar hos människor tolererades orala doser av 10 mg levotyroxin utan komplikationer. Allvarliga komplikationer som hotar vitala funktioner (andning och cirkulation) förväntas inte, förutom vid kranskärlssjukdom. Det finns dock rapporter om fall av tyreotoxisk kris, kramper, hjärtinsufficiens och koma. Enstaka fall av plötslig hjärtdöd har rapporterats hos patienter med mångårigt missbruk av levotyroxin.

Vid akut överdosering är behandlingen i allmänhet symtomatisk och stödjande. Betablockerare kan ges om allvarliga betasympatomimetiska symtom såsom takykardi, ångest, agitation och hyperkinesi uppstår.

Tyreostatika är inte lämpliga på grund av tidigare inaktivering av tyreoidea.

Vid förgiftning med extremt höga doser kan plasmaferes vara till hjälp.

Överdosering av levotyroxin kräver en förlängd övervakningsperiod. På grund av den gradvisa omvandlingen av levotyroxin till liotyronin kan symtomen uppstå med en fördröjning på upp till sex dagar.

Verkningsmekanism

Tyreoideahormoner utövar sina fysiologiska effekter genom att styra DNA-transkription och proteinsyntes. Trijodtyronin (T3) sprids i cellkärnan och binder till tyreoideareceptorer som är bundna till DNA. Detta hormonreceptorkomplex som finns i kärnan aktiverar den genetiska transkriptionen och syntesen av mRNA och cytoplasmatiska proteiner. Tyreoideahormonernas fysiologiska effekter beror främst på T3, som till övervägande del (cirka 80 %) härrör från T4 som dejoderats i de perifera vävnaderna.

Farmakodynamisk effekt

Den primära, farmakodynamiska reaktionen på levotyroxinlösning för injektion/infusion har varit föremål för studier på patienter med myxödemkoma eller hypotyreos, har visat att intravenöst administrerat levotyroxin kan öka blodkoncentrationerna av T4 och samtidigt sänka TSH-nivåerna hos dessa patientgrupper.

Den sekundära, farmakokinetiska reaktionen har varit föremål för in vitro-studier, som belyste bindningsställen som delas av levotyroxin och östradiol 17β-glukuronid (E₂17βG), en konjugerad sterol, i blod-hjärnbarriärtransportörerna OATP 1C1, vilket tyder på att levotyroxin konkurrerar med andra substanser när det passerarblod-hjärnbarriären.

Absorption

Efter parenteral administrering kan syntetiskt levotyroxin inte särskiljas från det naturliga hormonet som utsöndras endogent.

Distribution

Mer än 99 % av de cirkulerande tyreoideahormonerna är bundna till plasmaproteiner, särskilt till tyroxinbindande globulin (TBG), tyroxinbindande prealbumin (TBPA) och albumin, vars bindningskapacitet och affinitet varierar beroende på hormonerna. Tyreoideahormoner som är bundna till plasmaproteiner är omvänt korrelerade till låga koncentrationer av fria hormoner. Endast de senare är metaboliskt aktiva.

Distributionsvolymen efter intravenös administrering uppskattas till 11,6 liter hos friska personer och 14,7 liter hos patienter med hypotyreos.

Metabolism

Tyreiodeahormoner metaboliseras huvudsakligen genom sekventiell dejodering. Cirka 80 % av cirkulerande T3 bildas av perifert T4 genom monodejodering. Metabolisering av T4 och T3 sker huvusdakligen i levern, men dejodering av T4 sker också på ett antal andra platser, särskilt i njurarna och andra vävnader. Omkring 80 % av den dagliga T4-dosen dejoderas för att erhålla lika stora mängder T3 och rT3 (reverserat T3). T3 och rT3 dejoderas sedan i sin tur till dijodtyronin (T2). Tyreoideahormoner metaboliseras också genom konjugering med sulfat och glukuronsyra och utsöndras direkt i gallan och tarmen där de genomgår enterohepatisk recirkulation.

Eliminering

Clearance för levotyroxin uppskattas till cirka 0,050 liter/timme hos eutyreoida patienter och något högre (0,053 liter/timme) hos hypotyreoida patienter. Halveringstiden för levotyroxin uppskattas till 6–7 dagar hos friska personer och 9–10 dagar hos patienter med myxödemkoma.

I gängse studier berodde biverkningar av behandling med höga doser T4 på en överdriven farmakologisk effekt av hormonet, och dessa förväntas därför inte inträffa vid terapeutiska doser.

I den vetenskapliga litteraturen har allmäntoxicitet hos djur inte visat några särskilda risker för människa.

Inga gängse studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionstoxicitet har utförts med levotyroxin.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ampull med 1 ml innehåller 200 mikrogram levotyroxinnatrium

Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid

Vatten för injektioner

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år.

Efter öppnande och/eller spädning måste läkemedlet användas omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektions-/infusionsvätska, lösning