Lenalidomid som monoterapi är avsett för underhållsbehandling av vuxna patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som har genomgått autolog stamcellstransplantation.

Lenalidomid som kombinationsbehandling med dexametason, eller bortezomib och dexametason, eller melfalan och prednison (se avsnitt Dosering) är avsett för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpade för transplantation.

Lenalidomid i kombination med dexametason är avsett för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som har fått minst en tidigare behandlingsregim.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Gravida kvinnor.

• Fertila kvinnor, om inte alla villkor i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Behandling med lenalidomid ska ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av anticancerbehandlingar.

Dosen ska ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Under behandling och vid omstart av behandling rekommenderas dosjusteringar för att hantera trombocytopeni av grad 3 eller 4, neutropeni eller annan toxicitet av grad 3 eller 4 som bedöms vara relaterad till lenalidomid.

Vid neutropeni ska användning av tillväxtfaktorer övervägas i behandlingen av patienten.

Om det har gått mindre än 12 timmar sedan patienten missade en dos kan patienten ta dosen. Om det har gått mer än 12 timmar sedan patienten missade en dos får patienten inte ta dosen utan ska ta nästa dos vid den vanliga tiden följande dag.

Dosering

Nydiagnostiserat multipelt myelom (NDMM)

• Lenalidomid i kombination med dexametason fram till sjukdomsprogression hos patienter som inte är lämpade för transplantation

Lenalidomidbehandling får inte påbörjas om absolut neutrofiltal (ANC) är <1,0 x 10⁹/l och/eller trombocyttalet är <50 x 10⁹/l.

Rekommenderad dos

Rekommenderad startdos av lenalidomid är 25 mg oralt en gång dagligen på dag 1‑21 i upprepade 28-dagarscykler.

Rekommenderad dos av dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag, 1, 8, 15 och 22 i upprepade 28-dagarscykler. Patienterna kan fortsätta behandlingen med lenalidomid och dexametason fram till sjukdomsprogression eller intolerans.

• Dosminskningssteg

	Lenalidomida	Dexametasona
Startdos	25 mg	40 mg
Dosnivå ‑1	20 mg	20 mg
Dosnivå ‑2	15 mg	12 mg
Dosnivå ‑3	10 mg	8 mg
Dosnivå ‑4	5 mg	4 mg
Dosnivå ‑5	2,5 mg	Ej tillämpligt

ª Dossänkning för båda läkemedlen kan hanteras oberoende av varandra

En alternativ produkt av ett annat varumärke måste användas om en 2,5 mg- eller 7,5 mg-dos av lenalidomid krävs.

• Trombocytopeni

När trombocyter	Rekommenderad åtgärd
Sjunker till <25 x 109/l	Sätt ut lenalidomiddoseringen under återstoden av cykelnª
Återgår till ≥50 x 109/l	Gå ner en dosnivå när doseringen återupptas i nästa cykel

ª Om dosbegränsande toxicitet (Dose Limiting Toxicity, DLT) inträffar efter dag 15 i en cykel, ska lenalidomiddosering avbrytas under minst återstoden av den innevarande 28-dagarscykeln.

• Absolut neutrofiltal (ANC) – neutropeni

När ANC	Rekommenderad åtgärd
Först sjunker till <0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥1 x 109/l när neutropeni är den enda observerade toxiciteten	Återuppta lenalidomid med startdos en gång dagligen
Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när andra dosberoende hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras	Återuppta lenalidomid på dosnivå ‑1 en gång dagligen
För varje efterföljande sänkning till under <0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥0,5 x 109/l	Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå en gång dagligen

^a Om neutropeni är den enda toxiciteten på någon dosnivå, starta, efter läkares omdöme, behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G‑CSF), och behåll dosnivån av lenalidomid.

Vid en hematologisk toxicitet kan lenalidomiddosen återinsättas med nästa högre dosnivå (upp till startdosen) vid förbättring av benmärgsfunktionen (ingen hematologisk toxicitet under minst 2 cykler i följd: ANC ≥1,5 x 10⁹/l med ett trombocyttal på ≥100 x 10⁹/l i början av en ny cykel).

• Lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason följt av lenalidomid och dexametason tills sjukdomsprogression hos patienter som inte är lämpliga för transplantation

Initial behandling: Lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

Lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason får inte påbörjas om ANC är < 1,0 x 10⁹/l och/eller trombocyttalet är < 50 x 10⁹/l.

Den rekommenderade startdosen är lenalidomid 25 mg oralt en gång dagligen på dag 1-14 i varje 21‑dagarscykel i kombination med bortezomib och dexametason. Bortezomib ska administreras genom subkutan injektion (1,3 mg/m² kroppsyta) två gånger per vecka på dag 1, 4, 8 och 11 i varje 21‑dagarscykel. För ytterligare information om dos, schema och dosjusteringar för läkemedel som administreras samtidigt med lenalidomid, se avsnitt Farmakodynamik och motsvarande produktresumé.

Upp till åtta 21‑dagars behandlingscykler (24 veckors initial behandling) rekommenderas.

Fortsatt behandling: Lenalidomid i kombination med dexametason tills progression

Fortsätt med lenalidomid 25 mg oralt en gång dagligen på dag 1-21 i upprepade 28‑dagarscykler i kombination med dexametason. Behandlingen ska fortsätta tills sjukdomen progredierar eller tills uppkomst av oacceptabel toxicitet.

• Dosminskningssteg

	Lenalidomida
Startdos	25 mg
Dosnivå -1	20 mg
Dosnivå -2	15 mg
Dosnivå -3	10 mg
Dosnivå -4	5 mg
Dosnivå -5	2,5 mg

ªDosminskning för alla läkemedel kan hanteras oberoende.

• Trombocytopeni

När trombocyter	Rekommenderad åtgärd
Sjunker till < 30 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥ 50 x 109/l	Återuppta lenalidomid vid dosnivå ‑1 en gång dagligen
För varje efterföljande sänkning under 30 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥ 50 x 109/l	Återuppta lenalidomid vid nästa lägre dosnivå en gång dagligen

• Absolut neutrofiltal (ANC) – neutropeni

När ANC	Rekommenderad åtgärda
Först sjunker till < 0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥ 1 x 109/l när neutropeni är den enda observerade toxiciteten	Återuppta lenalidomid vid startdos en gång dagligen
Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när andra dosberoende hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras	Återuppta lenalidomid vid dosnivå ‑1 en gång dagligen
För varje efterföljande sänkning under < 0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥ 0,5 x 109/l	Återuppta lenalidomid vid nästa lägre dosnivå en gång dagligen.

^aOm neutropeni är den enda toxiciteten på någon dosnivå, starta, efter läkares omdöme, behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), och behåll dosnivån av lenalidomid.

• Lenalidomid i kombination med melfalan och prednison följt av underhållsbehandling med lenalidomid hos patienter som inte är lämpade för transplantation

Lenalidomidbehandling får inte påbörjas om ANC är <1,5 x 10⁹/l och/eller trombocyttalet är <75 x 10⁹/l.

Rekommenderad dos

Rekommenderad startdos är lenalidomid 10 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler under upp till 9 cykler, melfalan 0,18 mg/kg oralt på dag 1 till 4 i upprepade 28-dagarscykler, prednison 2 mg/kg oralt på dag 1 till 4 i upprepade 28-dagarscykler. Patienter som fullföljer 9 cykler eller som inte kan fullfölja kombinationsbehandlingen på grund av intolerans behandlas med lenalidomid som monoterapi enligt följande: 10 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler, givet fram till sjukdomsprogression.

• Dosminskningssteg

	Lenalidomid	Melfalan	Prednison
Startdos	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Dosnivå ‑1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Dosnivå ‑2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Dosnivå ‑3	2,5 mg	Ej tillämpligt	0,25 mg/kg

^a Om neutropeni är den enda toxiciteten på någon dosnivå, starta behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och behåll dosnivån av lenalidomid.

• Trombocytopeni

När trombocyter	Rekommenderad åtgärd
Först sjunker till <25 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥25 x 109/l	Återuppta lenalidomid och melfalan på dosnivå ‑1
För varje efterföljande sänkning till under <30 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥30 x 109/l	Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå (dosnivå ‑2 eller ‑3) en gång dagligen

• Absolut neutrofiltal (ANC) – neutropeni

När ANC	Rekommenderad åtgärda
Först sjunker till <0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥0,5 x 109/l när neutropeni är den enda observerade toxiciteten	Återuppta lenalidomid med startdos en gång dagligen
Återgår till ≥0,5 x 109/l när andra dosberoende hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras	Återuppta lenalidomid på dosnivå ‑1 en gång dagligen
För varje efterföljande sänkning till under <0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥0,5 x 109/l	Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå en gång dagligen

ª Om neutropeni är den enda toxiciteten på någon dosnivå, starta, efter läkares omdöme, behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), och behåll dosnivån av lenalidomid.

• Underhållsbehandling med lenalidomid hos patienter som har genomgått autolog stamcellstransplantation (ASCT)

Underhållsbehandling med lenalidomid ska initieras efter adekvat hematologisk återhämtning efter ASCT hos patienter utan tecken på progression. Lenalidomid får inte påbörjas om det absoluta neutrofiltalet (ANC) är <1,0 x 10⁹/l och/eller trombocyttalet är <75 x 10⁹/l.

Rekommenderad dos

Rekommenderad startdos är 10 mg lenalidomid oralt en gång dagligen fortlöpande (på dag 1‑28 i upprepade 28-dagarscykler) som ges till sjukdomsprogression eller intolerans. Efter 3 cykler med underhållsdos av lenalidomid kan dosen ökas till 15 mg oralt en gång dagligen vid tolerans.

• Dosminskningssteg

	Startdos (10 mg)	Om dosen ökats (15 mg) a
Dosnivå ‑1	5 mg	10 mg
Dosnivå ‑2	5 mg (dag 1‑21 var 28:e dag)	5 mg
Dosnivå ‑3	Ej relevant.	5 mg (dag 1‑21 var 28:e dag)
	Dosera inte under 5 mg (dag 1‑21 var 28:e dag)

^a Efter 3 cykler med underhållsdos av lenalidomid kan dosen ökas till 15 mg oralt en gång dagligen vid tolerans.

• Trombocytopeni

När trombocyter	Rekommenderad åtgärd
Sjunker till <30 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥30 x 109/l	Återuppta lenalidomid på dosnivå ‑1 en gång dagligen
För varje efterföljande sänkning till under 30 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥30 x 109/l	Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå en gång dagligen

• Absolut neutrofiltal (ANC) – neutropeni

När ANC	Rekommenderad åtgärda
Sjunker till <0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥0,5 x 109/l	Återuppta lenalidomid på dosnivå ‑1 en gång dagligen
För varje efterföljande sänkning till under 0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥0,5 x 109/l	Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå en gång dagligen

^a Om neutropeni är den enda toxiciteten på någon dosnivå, starta behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och behåll dosnivån av lenalidomid om läkaren anser det lämpligt.

Multipelt myelom med minst en tidigare behandlingsregim

Behandling med lenalidomid får inte påbörjas vid ANC <1,0 x 10⁹/l och/eller trombocyttal på <75 x 10⁹/l eller, beroende på benmärgsinfiltration av plasmaceller, trombocyttal på <30 x 10⁹/l.

Rekommenderad dos

Rekommenderad startdos av lenalidomid är 25 mg oralt en gång dagligen på dag 1‑21 i upprepade 28-dagarscykler. Rekommenderad dos av dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 4, 9 till 12 och 17 till 20 i varje 28-dagarscykel under de första 4 behandlingscyklerna och därefter 40 mg dagligen dag 1‑4 var 28:e dag.

Förskrivande läkare ska noga utvärdera vilken dos av dexametason som ska användas med hänsyn till patientens tillstånd och sjukdomsstatus.

• Dosminskningssteg

Startdos	25 mg
Dosnivå ‑1	15 mg
Dosnivå ‑2	10 mg
Dosnivå ‑3	5 mg

• Trombocytopeni

När trombocyter	Rekommenderad åtgärd
Först sjunker till <30 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥30 x 109/l	Återuppta lenalidomid på dosnivå ‑1
För varje efterföljande sänkning till under 30 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥30 x 109/l	Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå (dosnivå ‑2 eller ‑3) en gång dagligen; dosera inte mindre än 5 mg en gång dagligen

• Absolut neutrofiltal (ANC) – neutropeni

När ANC	Rekommenderad åtgärda
Först sjunker till <0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥0,5 x 109/l när neutropeni är den enda observerade toxiciteten	Återuppta lenalidomid med startdos en gång dagligen
Återgår till ≥0,5 x 109/l när andra dosberoende hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras	Återuppta lenalidomid på dosnivå ‑1 en gång dagligen
För varje efterföljande sänkning till under <0,5 x 109/l	Avbryt lenalidomidbehandlingen
Återgår till ≥0,5 x 109/l	Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå (dosnivå ‑1, ‑2 eller ‑3) en gång dagligen; dosera inte mindre än 5 mg en gång dagligen

^a Om neutropeni är den enda toxiciteten på någon dosnivå, starta, efter läkares omdöme, behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), och behåll dosnivån av lenalidomid.

Vid andra toxiciteter av grad 3 eller 4 som bedöms vara relaterade till lenalidomid ska behandlingen avbrytas och endast påbörjas igen vid nästa lägre dosnivå när toxiciteten har avklingat till ≤ grad 2 enligt läkarens bedömning.

Avbrott eller utsättning av lenalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2 eller 3. Lenalidomid måste sättas ut vid angioödem, anafylaktisk reaktion, hudutslag av grad 4, exfoliativt eller bullöst hudutslag eller vid misstanke om Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) eller läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) och ska inte återupptas efter utsättning till följd av dessa reaktioner.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Lenalidomid ska inte användas av barn och ungdomar, från födseln till under 18 år på grund av säkerhetsmässiga skäl (se avsnitt Farmakodynamik).

Äldre

För närvarande tillgängliga farmakokinetiska data beskrivs i avsnitt Farmakokinetik. Lenalidomid har i kliniska studier använts av patienter med multipelt myelom som varit upp till 91 år gamla (se avsnitt Farmakodynamik).

Eftersom sannolikheten att äldre patienter har nedsatt njurfunktion är större, ska försiktighet iakttas i valet av dos och det är tillrådligt att kontrollera njurfunktionen.

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation

Patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom i åldern 75 år och äldre ska utvärderas noga innan behandling övervägs (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För patienter över 75 år som behandlas med lenalidomid i kombination med dexametason är startdosen av dexametason 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Ingen dosjustering föreslås för patienter över 75 år som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison.

Hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom i åldern 75 år och äldre som behandlades med lenalidomid förelåg en högre incidens av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till att behandlingen sattes ut.

Kombinationsbehandling med lenalidomid tolererades sämre hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som var äldre än 75 år jämfört med den yngre populationen. Dessa patienter avbröt behandlingen i högre grad på grund av intolerans (biverkningar av grad 3 eller 4 och allvarliga biverkningar), jämfört med patienter <75 år.

Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

Procentandelen patienter med multipelt myelom över 65 år skiljde sig inte signifikant mellan den grupp som fick lenalidomid/dexametason och den grupp som fick placebo/dexametason. Inga generella skillnader i säkerhet och effekt observerades mellan dessa patienter och yngre patienter men större känslighet hos enskilda äldre kan inte uteslutas.

Nedsatt njurfunktion

Lenalidomid utsöndras primärt via njurarna; patienter med högre grad av nedsatt njurfunktion kan ha nedsatt tolerans för läkemedlet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Försiktighet ska iakttas i valet av dos och övervakning av njurfunktionen rekommenderas.

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

Vid start av behandling och under hela behandlingen av patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller med kronisk njursvikt rekommenderas följande dosjusteringar.

Det finns ingen erfarenhet från fas 3-studier av kronisk njursvikt (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, dialyskrävande).

Multipelt myelom

Njurfunktion (CLcr)	Dosjustering
Måttligt nedsatt njurfunktion (30≤ CLcr <50 ml/min)	10 mg en gång dagligen1
Gravt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min, ej dialyskrävande)	7,5 mg en gång dagligen2 15 mg varannan dag
Kronisk njursvikt (ESRD) (CLcr <30 ml/min, dialyskrävande)	5 mg en gång dagligen. På dialysdagar ska dosen administreras efter dialysen.

¹ Dosen kan höjas till 15 mg en gång dagligen efter 2 cykler om patienten inte svarar på behandlingen och tolererar behandlingen.

² I länder där 7,5 mg-kapseln är tillgänglig.

Efter att lenalidomidbehandling har satts in ska påföljande justering av lenalidomiddosen för patienter med nedsatt njurfunktion baseras på den enskilda patientens behandlingstolerans, enligt beskrivningen ovan.

Nedsatt leverfunktion

Lenalidomid har inte studerats formellt hos patienter med nedsatt leverfunktion och det finns inga särskilda dosrekommendationer.

Administreringssätt

Oral användning.

Lenalidomidkapslar ska tas oralt vid ungefär samma tidpunkt på de schemalagda dagarna. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas. Kapslarna ska sväljas hela, helst med vatten, med eller utan mat.

För att minska risken att kapseln går sönder eller deformeras när man tar ut den ur blistret ska man endast trycka på ena änden av kapseln.

När lenalidomid ges i kombination med andra läkemedel måste motsvarande produktresumé konsulteras innan behandling sätts in.

Graviditetsvarning

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa.

Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara fertil om hon inte uppfyller minst ett av följande kriterier:

• Ålder ≥50 år och naturligt amenorroisk i ≥1 år (amenorré efter cancerbehandling eller under amning utesluter inte fertilitet).

• Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en gynekologspecialist.

• Genomgången bilateral salpingooforektomi, eller hysterektomi.

• XY-genotyp, Turners syndrom, uterusagenesi.

Rådgivning

Lenalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

• Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

• Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda en effektiv preventivmetod minst 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och minst 4 veckor efter behandlingens slut.

• Även om en fertil kvinna är amenorroisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

• Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

• Hon är informerad om och förstår de potentiella konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

• Hon förstår nödvändigheten att påbörja behandlingen så snart som lenalidomid har lämnats ut efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

• Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest minst var 4:e vecka förutom vid bekräftad tubarsterilisering.

• Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med användning av lenalidomid.

Vad avser manliga patienter som tar lenalidomid har farmakokinetiska data visat att lenalidomid förekommer i human sädesvätska i extremt låga nivåer under behandling och inte går att påvisa i human sädesvätska 3 dagar efter utsättning av substansen hos friska individer (se avsnitt Farmakokinetik). Som försiktighetsåtgärd, och med tanke på särskilda grupper med förlängd elimineringstid på grund av exempelvis nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar lenalidomid uppfylla följande villkor:

• Förstå de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid kvinna eller en fertil kvinna.

• Förstå nödvändigheten av att använda kondom vid samlag med en gravid kvinna eller en fertil kvinna som inte använder effektivt preventivmedel (även om mannen har genomgått vasektomi), under behandlingen och i minst 7 dagar efter dosavbrott och/eller utsättning av behandlingen.

• Förstå att han omedelbart ska informera sin behandlade läkare om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar lenalidomid eller strax efter det att han slutat att ta lenalidomid, och att det rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialist inom eller har erfarenhet av teratologi för utvärdering och rådgivning.

Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

• Patienten uppfyller villkoren i graviditetspreventionsprogrammet och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra.

• Patienten bekräftar ovanstående villkor.

Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda minst en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor före behandling, under behandling och under minst 4 veckor efter behandling med lenalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till lämpligt utbildad sjukvårdspersonal för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.

Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

• Implantat

• Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system (IUS)

• Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

• Tubarsterilisering

• Samlag med en vasektomerad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

• Ägglossningshämmande tabletter med endast gestagen (dvs. desogestrel)

Kombinations-p-piller rekommenderas inte på grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid i kombinationsbehandling och, i mindre utsträckning, hos patienter med multipelt myelom som behandlas med lenalidomid i monoterapi, (se även avsnitt Interaktioner). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som anges ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4‑6 veckor efter att behandling med kombinations-p-piller har satts ut. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt Interaktioner).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet samt oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika ska övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Kopparavgivande spiraler rekommenderas generellt inte på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt hos patienter med neutropeni eller trombocytopeni.

Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning ska helst ske på samma dag. Utlämning av lenalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar från förskrivningsdagen.

Före behandlingsstart

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då lenalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, och patienten ska dessförinnan ha använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar med behandlingen med lenalidomid.

Uppföljning och efter behandlingens slut

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas minst var 4:e vecka och även minst 4 veckor efter behandlingens slut, förutom vid bekräftad tubarsterilisering. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.

Ytterligare försiktighetsmått

Patienterna måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen för säkert omhändertagande.

Patienterna får inte ge blod under behandlingen samt i minst 7 dagar efter det att behandlingen med lenalidomid har avslutats.

Sjukvårdspersonal och vårdare ska använda engångshandskar vid hantering av blister eller kapsel.

Kvinnor som är gravida eller misstänker att de kan vara gravida, ska inte hantera blister eller kapsel (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Utbildningsmaterial, förskrivnings- och utlämningsrestriktioner

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för lenalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om lenalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester. Förskrivaren måste informera manliga och kvinnliga patienter om den förväntade teratogena risken och de strikta preventivmetoder som specificeras i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller likvärdigt verktyg i enlighet med det nationella införda patientkortssystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionssystem har införts i samarbete med varje nationell tillsynsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användning av ett patientkort och/eller likvärdigt verktyg för förskrivnings- och/eller utlämningskontroller samt insamling av detaljerade uppgifter i relation till indikationen i syfte att noga övervaka användning utanför indikationen inom det nationella området. Graviditetstest, förskrivning och utlämning ska helst ske på samma dag. Utlämning av lenalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett medicinskt övervakat negativt graviditetstestresultat. Recept till fertila kvinnor kan gälla för behandling under högst 4 veckor, i enlighet med doseringsregimerna för de godkända indikationerna (se avsnitt Dosering) och recept till alla övriga patienter kan gälla för behandling under högst 12 veckor.

Andra varningar och försiktighetsmått

Pulmonell hypertension

Fall av pulmonell hypertension, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid. Patienter ska utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före insättning av och under behandling med lenalidomid.

Hjärtinfarkt

Hjärtinfarkt har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer och inom de första 12 månaderna vid användning i kombination med dexametason. Patienter med kända riskfaktorer, inklusive tidigare trombos, ska övervakas noga, och åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).

Venösa och arteriella tromboemboliska händelser

Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason förenad med en ökad risk för venös tromboembolism (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism). Risken för venös tromboembolism sågs i mindre utsträckning med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison.

Hos patienter med multipelt myelom var behandling med lenalidomid som monoterapi förenad med en lägre risk för venös tromboembolism (företrädesvis djup ventrombos och lungemboli) än hos patienter med multipelt myelom som behandlas med lenalidomid i kombinationsbehandling (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar)

Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason förenad med en ökad risk för arteriell tromboembolism (företrädesvis hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse) och sågs i mindre utsträckning med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison. Risken för arteriell tromboembolism är lägre hos patienter med multipelt myelom som behandlas med lenalidomid i monoterapi än hos patienter med multipelt myelom som behandlas med lenalidomid i kombinationsbehandling.

Följaktligen ska patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism, inklusive tidigare trombos, övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare anamnes med tromboemboliska händelser kan också öka risken för trombos hos dessa patienter. Därför ska erytropoetiska medel eller andra medel som kan öka risken för trombos, t.ex. hormonersättningsterapi, användas med försiktighet hos patienter med multipelt myelom som får lenalidomid och dexametason. Användning av erytropoetiska medel ska avbrytas om hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl.

Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka läkarvård om de utvecklar symtom som andfåddhet, bröstsmärta, svullna armar eller ben. Profylaktiska, antitrombotiska läkemedel ska rekommenderas, särskilt hos patienter med flera trombotiska riskfaktorer. Beslutet att sätta in antitrombotisk profylax ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer.

Vid en tromboembolisk händelse måste behandlingen avbrytas och sedvanlig behandling med antikoagulantia sättas in. När patienten har stabiliserats på antikoagulationsbehandlingen och eventuella komplikationer av tromboembolihändelsen har åtgärdats kan lenalidomidbehandlingen återinsättas vid den ursprungliga dosen efter en risk-/nyttabedömning. Patienten ska fortsätta med antikoagulationsbehandlingen under hela behandlingsförloppet med lenalidomid.

Neutropeni och trombocytopeni

Neutropeni och trombocytopeni tillhör de viktigaste dosbegränsande toxiciteterna i samband med lenalidomidbehandling. För övervakning av cytopenier måste en fullständig blodbild, inklusive räkning och differentiering av leukocyter, räkning av trombocyter, bestämning av hemoglobin och hematokrit, tas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna med lenalidomidbehandling och därefter varje månad. Doseringsuppehåll och/eller dosminskning kan krävas (se avsnitt Dosering).

Vid neutropeni ska läkaren beakta användningen av tillväxtfaktorer i patientbehandlingen. Patienter ska uppmanas att genast rapportera episoder med feber.

Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på blödning, inklusive petekier och näsblod, i synnerhet hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som tenderar att inducera blödning (se Blödningsrubbningar i avsnitt Biverkningar).

Samtidig behandling med lenalidomid och andra myelosuppressiva medel ska ges med försiktighet.

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som har genomgått ASCT och ges underhållsbehandling med lenalidomid

Biverkningarna från CALGB 100104 innefattade händelser rapporterade efter höga doser av melfalan och ASCT (HDM/ASCT) samt händelser från perioden med underhållsbehandling. En andra analys identifierade händelser som inträffade efter insättning av underhållsbehandling. I IFM 2005-02 var biverkningarna endast från underhållsbehandlingsperioden.

Totalt sett observerades neutropeni av grad 4 med högre frekvens i underhållsarmarna med lenalidomid än i underhållsarmarna med placebo i de 2 studier som utvärderade underhållsbehandling med lenalidomid hos NDMM-patienter som har genomgått ASCT (32,1 % jämfört med 26,7 % [16,1 % jämfört med 1,8 % efter start av underhållsbehandling] i CALGB 100104 respektive 16,4 % jämfört med 0,7 % i IFM 2005-02). Behandlingsrelaterade biverkningar i form av neutropeni som ledde till behandlingsavbrott med lenalidomid rapporterades hos 2,2 % av patienterna i CALGB 100104 respektive 2,4 % av patienterna i IFM 2005-02. Febril neutropeni av grad 4 rapporterades med liknande frekvenser i armarna med underhållsbehandling med lenalidomid och armarna med underhållsbehandling med placebo i båda studierna (0,4 % jämfört med 0,5 % [0,4 % jämfört med 0,5 % efter start av underhållsbehandling] i CALGB 100104 respektive 0,3 % jämfört med 0 % IFM 2005-02). Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera feberepisoder. Ett behandlingsavbrott och/eller en dosminskning kan krävas (se avsnitt Dosering).

Trombocytopeni av grad 3 och 4 observerades med en högre frekvens i underhållsarmarna med lenalidomid än i underhållsarmarna med placebo i studier som utvärderade underhållsbehandling med lenalidomid hos NDMM-patienter som har genomgått ASCT (37,5 % jämfört med 30,3 % [17,9 % jämfört med 4,1 % efter start av underhållsbehandling] i CALGB 100104 respektive 13,0 % jämfört med 2,9 % i IFM 2005-02). Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på blödning, inklusive petekier och näsblod, i synnerhet hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som tenderar att inducera blödning (se Blödningsrubbningar i avsnitt Biverkningar).

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpliga för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

Neutropeni av grad 4 observerades i lägre frekvens i lenalidomidarmen i kombination med bortezomib och dexametason (RVd) jämfört med Rd-jämförelsearmen (2,7 % jämfört med 5,9 %) i SWOG S0777‑studien. Febril neutropeni av grad 4 rapporterades i liknande frekvenser i RVd‑armen och Rd‑armen (0,0 % jämfört med 0,4 %). Patienterna ska uppmanas att genast rapportera feberepisoder. Ett behandlingsavbrott och/eller en dosreduktion kan krävas (se avsnitt Dosering).

Trombocytopeni av grad 3 och 4 observerades med högre frekvenser i RVd‑armen jämfört med Rd‑jämförelsearmen (17,2 % jämfört med 9,4 %).

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpliga för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason

Neutropeni av grad 4 observerades i mindre utsträckning i lenalidomidarmarna i kombination med dexametason än i referensarmen (8,5 % för patienter i Rd-armen [kontinuerlig behandling] och Rd18-armen [behandling i 18 fyraveckorscykler] jämfört med 15 % i melfalan/prednison/talidomidarmen, se avsnitt Biverkningar). Episoderna av febril neutropeni av grad 4 överensstämde med jämförelsearmen (0,6 % för lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter i Rd-armen och Rd18-armen jämfört med 0,7 % i melfalan/prednison/talidomidarmen, se avsnitt Biverkningar).

Trombocytopeni av grad 3 och 4 observerades i mindre utsträckning i Rd- och Rd18-armarna än i jämförelsearmen (8,1 % respektive 11,1 %).

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison

Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison i kliniska prövningar av patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4 (34,1 % i armen med melfalan, prednison och lenalidomid följt av lenalidomid [MPR+R] och patienter behandlade med melfalan, prednison och lenalidomid följt av placebo [MPR+p], jämfört med 7,8 % hos MPp+p-behandlade patienter; se avsnitt Biverkningar). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (1,7 % hos MPR+R/MPR+p-behandlade patienter, jämfört med 0,0 % hos MPp+p-behandlade patienter; se avsnitt Biverkningar).

Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (40,4 % hos MPR+R/MPR+p-behandlade patienter, jämfört med 13,7 % hos MPp+p-behandlade patienter; se avsnitt Biverkningar).

• Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom som fått minst en tidigare behandlingsregim är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4 (5,1 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,6 % hos placebo/dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt Biverkningar). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (0,6 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt Biverkningar).

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (9,9 % respektive 1,4 % hos lenalidomid/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 2,3 % respektive 0,0 % hos placebo/dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt Biverkningar).

• Myelodysplastiskt syndrom

Lenalidomidbehandling av patienter med myelodysplastiskt syndrom är associerad med en högre incidens av neutropeni och trombocytopeni av grad 3 och 4 jämfört med patienter som får placebo (se avsnitt Biverkningar).

• Mantelcellslymfom

Lenalidomidbehandling av patienter med mantelcellslymfom är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 3 och 4 jämfört med patienter i kontrollarmen (se avsnitt Biverkningar).

• Follikulärt lymfom

Kombinationen av lenalidomid och rituximab hos patienter med follikulärt lymfom associeras med en högre incidens av neutropeni av grad 3 eller 4 jämfört med hos patienter i placebo/rituximabarmen. Febril neutropeni och trombocytopeni av grad 3 eller 4 var vanligare i lenalidomid/rituximabarmen (se avsnitt Biverkningar).

Sköldkörtelrubbningar

Fall av hypotyreos och fall av hypertyreos har rapporterats. Optimal kontroll av komorbida tillstånd som påverkar sköldkörtelns funktion rekommenderas innan behandlingen inleds. Kontroll av sköldkörtelfunktionen vid baslinjen och därefter kontinuerligt rekommenderas.

Perifer neuropati

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid som är känt för att orsaka svår perifer neuropati. Ingen ökning av perifer neuropati observerades med lenalidomid i kombination med dexametason, eller melfalan och prednison, eller lenalidomid som monoterapi eller långtidsanvändning av lenalidomid som behandling av nydiagnostiserat multipelt myelom.

Kombinationen av lenalidomid och intravenöst administrerat bortezomib och dexametason till patienter med multipelt myelom är förknippad med högre frekvens av perifer neuropati. Frekvensen var lägre när bortezomib administrerades subkutant. För ytterligare information, se avsnitt Biverkningar och produktresumén för bortezomib.

”Tumour Flare Reaction” (TFR) och tumörlyssyndrom (TLS)

Eftersom lenalidomid har antineoplastisk aktivitet kan komplikationer i form av tumörlyssyndrom (TLS) förekomma. Fall av TLS och inflammation i tumörområdet (TFR, ”tumour flare reaction”), inklusive dödsfall, har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). De patienter som löper risk att utveckla TLS och TFR är de med stor tumörbörda före behandlingen. Försiktighet ska iakttas när lenalidomid introduceras hos dessa patienter. Dessa patienter ska övervakas noga, särskilt under den första cykeln eller vid dosökning, och lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas.

Tumörbörda

• Mantelcellslymfom

Lenalidomid rekommenderas inte för behandling av patienter med stor tumörbörda om andra behandlingsalternativ finns tillgängliga.

Tidig död

I studien MCL-002 sågs totalt sett en ökning av tidig (inom 20 veckor) död. Patienter med stor tumörbörda vid baslinjen har en ökad risk för tidig död; 16/81 (20 %) fall av tidig död observerades i lenalidomidarmen och 2/28 (7 %) fall av tidig död i kontrollarmen. Inom 52 veckor var motsvarande siffror 32/81 (40 %) respektive 6/28 (21 %) (se avsnitt Farmakodynamik).

Biverkningar

Under behandlingscykel 1 i studien MCL-002 avbröts behandlingen hos 11/81 (14 %) patienter med stor tumörbörda i lenalidomidarmen jämfört med 1/28 (4 %) i kontrollgruppen. Det huvudsakliga skälet till avbruten behandling hos patienter med stor tumörbörda under behandlingscykel i lenalidomidarmen var biverkningar, 7/11 (64 %).

Patienter med stor tumörbörda bör därför övervakas noga vad gäller biverkningar (se avsnitt Biverkningar), däribland tecken på smärta och/eller inflammation i tumörområdet (TFR). Se avsnitt Dosering för dosjusteringar vid TFR. Stor tumörbörda definierades som minst en lesion ≥5 cm i diameter eller 3 lesioner ≥3 cm.

”Tumour Flare Reaction” (TFR)

• Mantelcellslymfom

Noggrann övervakning och utvärdering med avseende på TFR rekommenderas. Patienter med högt MIPI (Mantle cell Lymphoma International Prognostic Index) vid diagnostidpunkten eller bulkig sjukdom (minst en lesion vars största diameter är ≥7 cm) vid baslinjen kan löpa risk att få TFR. TFR kan likna sjukdomsprogression. De patienter i studierna MCL-002 och MCL-001 som utvecklade TFR av grad 1 och 2 behandlades med kortikosteroider, NSAID och/eller narkotiska analgetika för sina TFR-symtom. Beslutet att vidta terapeutiska åtgärder mot TFR ska fattas efter noggrann klinisk utvärdering av den enskilda patienten (se avsnitt Dosering).

Allergiska reaktioner och svåra hudreaktioner

Fall av allergiska reaktioner såsom angioödem, anafylaktiska reaktioner och svåra kutana reaktioner inklusive SJS, TEN och DRESS, har rapporterats hos patienter som behandlas med lenalidomid (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska informeras om tecknen och symtomen på dessa reaktioner av sin förskrivare och ska uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård om de utvecklar dessa symtom. Behandlingen med lenalidomid måste avbrytas vid angioödem, anafylaktiska reaktioner, exfoliativt eller bullöst hudutslag samt vid misstanke om SJS, TEN eller DRESS, och behandlingen ska inte återupptas efter utsättning för dessa reaktioner. Avbrott i eller utsättning av behandlingen med lenalidomid ska övervägas vid andra former av hudreaktioner beroende på svårighetsgrad. Patienter som tidigare haft allergiska reaktioner under behandling med talidomid ska övervakas noggrant, eftersom en möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen. Patienter som tidigare fått svåra hudutslag i samband med talidomidbehandling ska inte ges lenalidomid.

Laktosintolerans

Lenalidomidkapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Nya primära maligniteter

En ökning av nya primära maligniteter (Second Primary Malignancies – SPM) har observerats i kliniska prövningar på tidigare behandlade myelompatienter som fått lenalidomid/dexametason (3,98 per 100 personår) jämfört med kontroller (1,38 per 100 personår). Icke-invasiva SPM består av basalcells- eller skivepitelcancrar. Merparten av invasiva SPM var solida tumörer.

I kliniska prövningar på patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte var lämpade för transplantation observerades en 4,9-faldig ökning av incidensen av hematologiska SPM (fall av AML [akut myeloisk leukemi], MDS [myelodysplastiskt syndrom]) hos patienter som fick lenalidomid i kombination med melfalan och prednison till progression (1,75 per 100 personår) jämfört med melfalan i kombination med prednison (0,36 per 100 personår).

En 2,12-faldig ökning i incidensen av SPM i form av solid tumör har observerats hos patienter som får lenalidomid (9 cykler) i kombination med melfalan and prednison (1,57 per 100 personår) jämfört med melfalan i kombination med prednison (0,74 per 100 personår).

Hos patienter som fick lenalidomid i kombination med dexametason till progression eller under 18 månader var incidensen av hematologiska SPM (0,16 per 100 personår) inte förhöjd jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison (0,79 per 100 personår).

En 1,3-faldig ökning av incidensen av SPM i form av solid tumör har observerats hos patienter som får lenalidomid i kombination med dexametason till progression eller under 18 månader (1,58 per 100 personår) jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison (1,19 per 100 personår).

Hos nydiagnostiserade patienter med multipelt myelom som fick lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason var incidensen av hematologiska SPM 0,00-0,16 per 100 personår och incidensen av SPM av typen solid tumör var 0,21-1,04 per 100 personår.

Den förhöjda risken för nya primära maligniteter kopplad till lenalidomid är även relevant i samband med NDMM efter stamcellstransplantation. Även om denna risk ännu inte är fullständigt utredd ska den tas med i beräkningen när man överväger att använda och använder lenalidomid i denna situation.

Incidensen av hematologiska maligniteter, i synnerhet AML, MDS och B-cellsmaligniteter (inklusive Hodgkins lymfom) var 1,31 per 100 personår för lenalidomidarmarna och 0,58 per 100 personår för placeboarmarna (1,02 per 100 personår för patienter som exponerats för lenalidomid efter ASCT och 0,60 per 100 personår för patienter som inte exponerats för lenalidomid efter ASCT). Incidensen av SPM i form av solid tumör var 1,36 per 100 personår för lenalidomidarmarna och 1,05 per 100 personår för placeboarmarna (1,26 per 100 personår för patienter som exponerats för lenalidomid efter ASCT och 0,60 per 100 personår för patienter som inte exponerats för lenalidomid efter ASCT).

Risken för uppkomst av hematologiska SPM måste beaktas innan behandling med lenalidomid inleds, antingen i kombination med melfalan eller omedelbart efter högdos melfalan och ASCT. Läkare ska med hjälp av sedvanlig cancerscreening noga utvärdera patienter avseende förekomst av SPM både före och under behandling. Vid behov ska adekvat behandling sättas in.

Progression till akut myeloisk leukemi vid MDS med låg och intermediär-1-risk

• Karyotyp

Baslinjevariabler, inklusive komplex cytogenetik, är associerade med progression till AML hos patienter som är transfusionsberoende och har en del (5q)-avvikelse. I en kombinerad analys av två kliniska prövningar av lenalidomid på patienter med myelodysplastiskt syndrom med låg risk eller intermediär-1-risk, hade patienter med en komplex cytogenetik den högsta beräknade 2-åriga kumulativa risken för progression till AML (38,6 %). Den beräknade 2-åriga frekvensen av progression till AML hos patienter med en isolerad del (5q)-avvikelse var 13,8 %, jämfört med 17,3 % för patienter med del (5q) och ytterligare en cytogenetisk avvikelse.

Därför är nytta-/riskkvoten för lenalidomid okänd när MDS är associerad med del (5q) och komplex cytogenetik.

• TP53-status

En mutation av TP53 förekommer hos 20 till 25 % av patienter med MDS del (5q) med lägre risk och är associerad med en högre risk för progression till akut myeloisk leukemi (AML). I en post-hoc-analys av en klinisk prövning av lenalidomid vid myelodysplastiska syndrom med låg risk eller intermediär1-risk (MDS-004) var den beräknade frekvensen av progression till AML efter 2 år 27,5 % hos patienter med IHC-p53-positivitet (1 % brytnivå för kraftig nukleär färgning, med användning av immunhistologisk bedömning av p53-protein som ett surrogat för TP53-mutationsstatus) och 3,6 % hos patienter med IHC-p53-negativitet (p = 0,0038) (se avsnitt Biverkningar).

Progression till andra maligniteter vid mantelcellslymfom

Vid mantelcellslymfom är AML, B-cellsmaligniteter och icke-melanom hudcancer identifierade risker.

Nya primära maligniteter vid follikulärt lymfom

I en studie av recidiverat/refraktärt iNHL som inkluderade patienter med follikulärt lymfom sågs ingen ökad risk för nya primära maligniteter (SPM) i lenalidomid/rituximabarmen jämfört med i placebo/rituximabarmen. Incidensen av hematologiska SPM i form av AML var 0,29 per 100 personår i lenalidomid/rituximabarmen jämfört med 0,29 per 100 personår hos patienterna som fick placebo/rituximab. Incidensen av hematologiska plus solida SPM (undantaget icke-melanom hudcancer) var 0,87 per 100 personår i lenalidomid/rituximabarmen jämfört med 1,17 per 100 personår hos patienterna som fick placebo/rituximab, vid en medianuppföljningstid på 30,59 månader (intervall 0,6 till 50,9 månader).

Icke-melanom hudcancer är en identifierad risk som omfattar skivepitelcancer i huden samt basalcellskarcinom.

Läkarna ska övervaka patienterna avseende utveckling av SPM. Såväl den potentiella nyttan med lenalidomid och risken för SPM ska beaktas när behandling med lenalidomid övervägs.

Leversjukdomar

Leversvikt, inklusive dödlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombinationsbehandling: akut leversvikt, toxisk hepatit, cytolytisk hepatit, kolestatisk hepatit och blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit har rapporterats. Mekanismerna för allvarlig läkemedelsinducerad hepatotoxicitet är fortfarande okända, även om befintlig viral leversjukdom, förhöjda utgångsvärden för leverenzymer och eventuellt antibiotikabehandling kan utgöra riskfaktorer.

Onormala leverfunktionsvärden var vanligt förekommande, gav i allmänhet inga symtom och gick tillbaka efter dosavbrott. När parametrarna har återgått till utgångsvärdet kan behandling med en lägre dos övervägas.

Lenalidomid utsöndras via njurarna. Det är viktigt att dosen justeras för patienter med nedsatt njurfunktion för att undvika plasmanivåer som kan öka risken för fler hematologiska biverkningar eller hepatotoxicitet. Övervakning av leverfunktionen rekommenderas, särskilt vid tidigare eller aktuell virusinfektion i levern eller när lenalidomid kombineras med läkemedel som har konstaterats vara associerade med leverdysfunktion.

Infektion med eller utan neutropeni

Patienter med multipelt myelom är benägna att utveckla infektioner, inklusive lunginflammation. En högre frekvens av infektioner observerades med kombinationen lenalidomid och dexametason än med MPT hos patienter med NDMM som inte var lämpade för transplantation, och med underhållsbehandling med lenalidomid jämfört med placebo hos patienter med NDMM som hade genomgått ASCT. Infektioner av grad ≥3 förekom i samband med neutropeni hos mindre än en tredjedel av patienterna. Patienter med kända riskfaktorer för infektioner ska monitoreras noga. Alla patienter ska uppmanas att genast söka läkare vid första tecken på infektion (t.ex. hosta, feber osv.) så att tidig behandling kan sättas in för att minska svårighetsgraden.

Viral reaktivering

Fall av viral reaktivering har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, inklusive allvarliga fall av reaktivering av herpes zoster eller hepatit B-virus (HBV).

Några av fallen av viral reaktivering hade dödlig utgång.

Några av fallen av reaktivering av herpes zoster resulterade i disseminerad herpes zoster, meningit orsakad av herpes zoster eller oftalmisk herpes zoster som krävde ett tillfälligt avbrott eller permanent utsättning av behandlingen med lenalidomid och adekvat antiviral behandling.

Sällsynta fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats hos lenalidomidbehandlade patienter som tidigare infekterats med hepatit B-virus. En del av dessa fall har progredierat till akut leversvikt som lett till utsättning av lenalidomid och adekvat antiviral behandling. Hepatit B-virusstatus ska fastställas innan behandling med lenalidomid påbörjas. För patienter med positivt testresultat för HBV-infektion rekommenderas konsultation med en läkare med expertis inom behandling av hepatit B. Försiktighet ska iakttas när lenalidomid används till patienter som tidigare infekterats med HBV, inklusive patienter som är anti-HBc-positiva men HBsAg-negativa. Dessa patienter ska följas noggrant med avseende på tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), inklusive dödliga fall, har rapporterats med lenalidomid. PML rapporterades efter flera månader upp till flera år efter påbörjad behandling med lenalidomid. Fallen har vanligen rapporterats hos patienter som samtidigt tar dexametason eller som tidigare behandlats med annan immunsuppressiv kemoterapi. Läkaren ska övervaka patienten med jämna mellanrum och överväga PML som differentialdiagnos hos patienter med nya eller förvärrade neurologiska symtom eller kognitiva eller beteendemässiga tecken eller symtom. Patienten ska också rekommenderas att informera sin partner eller vårdare om behandlingen, eftersom dessa kan upptäcka symtom som patienten inte är medveten om.

Utredningen av PML ska baseras på neurologisk undersökning, magnetresonanstomografi av hjärnan, samt analys av cerebrospinalvätskan avseende DNA från JC-virus (JCV) genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller hjärnbiopsi med test avseende JCV. En negativ JCV PCR utesluter inte PML. Ytterligare uppföljning och utvärdering kan vara motiverad om ingen alternativ diagnos kan ställas.

Vid misstanke om PML måste behandlingen skjutas upp tills PML har kunnat uteslutas. Om PML bekräftas måste lenalidomid sättas ut permanent.

Patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom

Det fanns en högre frekvens av intolerans (biverkningar av grad 3 eller 4, allvarliga biverkningar, utsättning) hos patienter med en ålder > 75 år, ISS‑stadium III, ECOG PS ≥ 2 eller CLcr < 60 ml/min när lenalidomid gavs i kombination. Patienterna bör utvärderas noga med avseende på hur de tolererar lenalidomid i kombination, med hänsyn till ålder, ISS fas III, ECOG PS ≥ 2 eller CLcr < 60 ml/min (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Katarakt

Katarakt har rapporterats med högre frekvens hos patienter som får lenalidomid i kombination med dexametason, i synnerhet vid längre tids användning. Regelbundna kontroller av synförmågan rekommenderas.

Erytropoetiska medel, eller andra medel som kan öka risken för trombos, t.ex. hormonersättningsterapi, ska användas med försiktighet hos patienter med multipelt myelom som får lenalidomid och dexametason (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Orala preventivmedel

Inga interaktionsstudier har gjorts med orala preventivmedel. Lenalidomid är inte en enzyminducerare. I en in vitro-studie med humana hepatocyter inducerades inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4/5 av lenalidomid vid olika testade koncentrationer. Om lenalidomid ges ensamt förväntas därför inte induktion som leder till minskad effekt av läkemedel, däribland hormonella preventivmedel. Emellertid är dexametason en svag till måttlig inducerare av CYP3A4 och påverkar sannolikt också andra enzymer och transportproteiner. Det kan inte uteslutas att effekten av orala preventivmedel försvagas under behandling. Effektiva åtgärder för att undvika graviditet måste vidtagas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Warfarin

Samtidig administrering av upprepade doser om 10 mg lenalidomid hade ingen effekt på farmakokinetiken för engångsdoser av R- och S-warfarin. Samtidig administrering av en engångsdos warfarin om 25 mg hade ingen effekt på lenalidomids farmakokinetik. Det är emellertid inte känt om interaktion förekommer under klinisk användning (samtidig behandling med dexametason). Dexametason är en svag till måttlig enzyminducerare och dess effekt på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandlingen.

Digoxin

Samtidig administrering av en engångsdos digoxin (0,5 mg) och lenalidomid 10 mg en gång dagligen ledde till att digoxinexponeringen i plasma ökade med 14 % med ett 90 % konfidensintervall [0,52‑28,2 %]. Det är inte känt om effekten kommer att vara annorlunda i kliniskt bruk (högre lenalidomiddoser och samtidig behandling med dexametason). Kontroll av digoxinkoncentrationen rekommenderas därför under behandling med lenalidomid.

Statiner

När statiner administreras med lenalidomid finns det en ökad risk för rabdomyolys. Denna risk kan helt enkelt vara additiv. Intensifierad klinisk och laboratoriemässig övervakning krävs, särskilt under de första behandlingsveckorna.

Dexametason.

Samtidig administrering av engångsdos eller upprepade doser av dexametason (40 mg en gång dagligen) har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för upprepade doser av lenalidomid (25 mg en gång dagligen).

Interaktioner med hämmare av P-glykoprotein (P-gp)

In vitro är lenalidomid ett substrat för P-gp, men det är inte en P-gp-hämmare. Samtidig administrering av upprepade doser av den starka P-gp-hämmaren kinidin (600 mg, två gånger dagligen) eller den måttliga P-gp-hämmaren/substratet temsirolimus (25 mg) har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för lenalidomid (25 mg). Samtidig administrering av lenalidomid förändrar inte farmakokinetiken för temsirolimus.

På grund av den teratogena potentialen måste lenalidomid förskrivas under graviditetspreventionsprogrammet (se avsnitt Varningar och försiktighet), om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor och män

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod. Om en kvinna som behandlas med lenalidomid blir gravid, måste behandlingen stoppas och patienten remitteras till en läkare med specialkunskaper eller erfarenheter av teratologi för utvärdering och rådgivning. Om en partner till en manlig patient som tar lenalidomid blir gravid, rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare med specialkunskaper eller erfarenheter av teratologi för utvärdering och rådgivning.

Lenalidomid förekommer i human sädesvätska i extremt låga nivåer under behandling och är omöjligt att spåra i human sädesvätska 3 dagar efter utsättning av substansen hos friska individer (se avsnitt Farmakokinetik). Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med förlängd elimineringstid på grund av t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar lenalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 1 vecka efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en preventivmetod.

Graviditet

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador.

Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Därför förväntas en teratogen effekt av lenalidomid och lenalidomid är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Det är okänt om lenalidomid utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med lenalidomid.

Vid en fertilitetsstudie på råttor med lenalidomiddoser om upp till 500 mg/kg (cirka 200 till 500 gånger de humana doserna om 25 mg respektive 10 mg, baserat på kroppsyta) påvisades ingen effekt på fertilitet och ingen parental toxicitet.

Lenalidomid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, yrsel, somnolens, vertigo och dimsyn har rapporterats vid användning av lenalidomid. Därför rekommenderas försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som har genomgått ASCT och ges underhållsbehandling med lenalidomid

Biverkningarna från CALGB 100104 har fastställts med försiktighet. Biverkningarna som beskrivs i tabell 1 inkluderade händelser rapporterade efter HDM/ASCT samt händelser från underhållsbehandlingsperioden. En andra analys som identifierade händelser som inträffade efter start av underhållsbehandling tyder på att frekvenserna som beskrivs i tabell 1 kan vara högre än de som faktiskt observerades under underhållsbehandlingsperioden. I IFM 2005-02 var biverkningarna endast från underhållsbehandlingsperioden.

De allvarliga biverkningar som observerades oftare (≥5 %) med underhållsbehandling med lenalidomid än med placebo var:

• Pneumoni (10,6 %; kombinerad term) från IFM 2005-02

• Lunginfektion (9,4 % [9,4 % efter start av underhållsbehandling]) från CALGB 100104

De biverkningar i studien IFM 2005-02 som observerades oftare med underhållsbehandling med lenalidomid än med placebo var neutropeni (60,8 %), bronkit (47,4 %), diarré (38,9 %), nasofaryngit (34,8 %), muskelspasmer (33,4 %), leukopeni (31,7 %), asteni (29,7 %), hosta (27,3 %), trombocytopeni (23,5 %), gastroenterit (22,5 %) och pyrexi (20,5 %).

De biverkningar i studien CALGB 100104 som observerades oftare med underhållsbehandling med lenalidomid än med placebo var neutropeni (79,0 % [71,9 % efter att underhållsbehandling sattes in]), trombocytopeni (72,3 % [61,6 %]), diarré (54,5 % [46,4 %]), hudutslag (31,7 % [25,0  %]), övre luftvägsinfektion (26,8 % [26,8 %]), trötthet (22,8 % [17,9 %]), leukopeni (22,8 % [18,8 %]) och anemi (21,0 % [13,8 %]).

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpliga för transplantation som får lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

I SWOG S0777‑studien var de allvarliga biverkningar (SAE) som observerades mer frekvent (≥ 5 %) med lenalidomid i kombination med intravenöst administrerat bortezomib och dexametason än med lenalidomid i kombination med dexametason:

• Hypotoni (6,5 %), lunginfektion (5,7 %), dehydrering (5,0 %).

De biverkningar som observerades mer frekvent med lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason än med lenalidomid i kombination med dexametason var: trötthet (73,7 %), perifer neuropati (71,8 %), trombocytopeni (57,6 %), förstoppning (56,1 %) och hypokalcemi (50,0 %).

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpliga för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason

De allvarliga biverkningar som observerades oftare (≥ 5 %) med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason (Rd och Rd18) än med melfalan, prednison och talidomid (MPT) var:

• Pneumoni (9,8 %)

• Njursvikt (inklusive akut) (6,3 %)

De biverkningar som observerades oftare med Rd eller Rd18 än med MPT var: diarré (45,5 %), trötthet (32,8 %), ryggsmärta (32,0 %), asteni (28,2 %), sömnlöshet (27,6 %), hudutslag (24,3 %), minskad aptit (23,1 %), hosta (22,7 %), pyrexi (21,4 %) och muskelspasmer (20,5 %).

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison

De allvarliga biverkningar som observerades mer frekvent (≥5 %) med melfalan, prednison och lenalidomid följt av underhållsbehandling med lenalidomid (MPR+R) eller melfalan, prednison och lenalidomid följt av placebo (MPR+p) än med melfalan, prednison och placebo följt av placebo (MPp+p) var:

• Febril neutropeni (6,0 %)

• Anemi (5,3 %)

De biverkningar som observerades oftare med MPR+R eller MPR+p än med MPp+p var: neutropeni (83,3 %), anemi (70,7 %), trombocytopeni (70,0 %), leukopeni (38,8 %), förstoppning (34,0 %), diarré (33,3 %), hudutslag (28,9 %), pyrexi (27,0 %), perifert ödem (25,0 %), hosta (24,0 %), minskad aptit (23,7 %) och asteni (22,0 %).

Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

I två placebokontrollerade fas 3-studier exponerades 353 patienter med multipelt myelom för kombinationen lenalidomid/dexametason och 351 för kombinationen placebo/dexametason.

De allvarligaste biverkningarna som observerades oftare med lenalidomid/dexametason än med placebo/dexametasonkombinationen var:

• Venös tromboembolism (djup ventrombos, lungembolism) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Neutropeni av grad 4 (se avsnitt Varningar och försiktighet)

De observerade biverkningar som inträffade oftare vid behandling av multipelt myelom med lenalidomid och dexametason än med placebo och dexametason i poolade kliniska prövningar (MM-009 och MM-010) var trötthet (43,9 %), neutropeni (42,2 %), förstoppning (40,5 %), diarré (38,5 %), muskelkramp (33,4 %), anemi (31,4 %), trombocytopeni (21,5 %) och hudutslag (21,2 %).

Myelodysplastiskt syndrom

Den samlade säkerhetsprofilen för lenalidomid hos patienter med myelodysplastiskt syndrom baseras på data från totalt 286 patienter från en fas 2-studie och en fas 3-studie (se avsnitt Farmakodynamik). I fas 2 fick samtliga 148 patienter lenalidomidbehandling. I fas 3-studien fick 69 patienter lenalidomid 5 mg, 69 patienter fick lenalidomid 10 mg och 67 patienter fick placebo under studiens dubbelblinda fas.

De flesta biverkningarna tenderade att uppkomma under de första 16 veckorna av behandlingen med lenalidomid.

Allvarliga biverkningar inkluderade:

• Venös tromboembolism (djup ventrombos, lungembolism) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Neutropeni av grad 3 eller 4, febril neutropeni och trombocytopeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

De oftast observerade biverkningar som var vanligare i lenalidomidgrupperna än i kontrollarmen i fas 3-studien var neutropeni (76,8 %), trombocytopeni (46,4 %), diarré (34,8 %), förstoppning (19,6 %), illamående (19,6 %), klåda (25,4 %), utslag (18,1 %), trötthet (18,1 %) och muskelkramper (16,7 %).

Mantelcellslymfom

Den samlade säkerhetsprofilen för lenalidomid hos patienter med mantelcellslymfom baseras på data från 254 patienter från en randomiserad, kontrollerad fas 2-studie, MCL-002 (se avsnitt Farmakodynamik).

Dessutom har biverkningar från den stödjande studien MCL-001 inkluderats i tabell 3.

De allvarliga biverkningar som i studien MCL-002 observerades oftare (med en skillnad på minst 2 procentenheter) i lenalidomidarmen än i kontrollarmen var:

• Neutropeni (3,6 %)

• Lungemboli (3,6 %)

• Diarré (3,6 %).

De vanligaste observerade biverkningarna som förekom oftare i lenalidomidarmen än i kontrollarmen i studien MCL-002 var neutropeni (50,9 %), anemi (28,7 %), diarré (22,8 %), trötthet (21,0 %), förstoppning (17,4 %), pyrexi (16,8 %) och hudutslag (inklusive allergisk dermatit) (16,2 %).

I studien MCL-002 sågs totalt sett en ökning av tidig (inom 20 veckor) död.

Patienter med stor tumörbörda vid baslinjen har en ökad risk för tidig död; 16/81 (20 %) fall av tidig död observerades i lenalidomidarmen och 2/28 (7 %) fall av tidig död i kontrollarmen. Inom 52 veckor var motsvarande siffror 32/81 (39,5 %) respektive 6/28 (21 %) (se avsnitt Farmakodynamik).

Under behandlingscykel 1 avbröts behandlingen hos 11/81 (14 %) patienter med stor tumörbörda i lenalidomidarmen jämfört med 1/28 (4 %) i kontrollgruppen. Det huvudsakliga skälet till avbruten behandling hos patienter med stor tumörbörda under behandlingscykel i lenalidomidarmen var biverkningar, 7/11 (64 %).

Stor tumörbörda definierades som minst en lesion ≥5 cm i diameter eller 3 lesioner ≥3 cm.

Tabell över biverkningar

De biverkningar som observerades hos patienter som behandlades med lenalidomid listas nedan efter organsystemklass och frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande svårighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar har inkluderats under relevant kategori i tabellen nedan enligt den högsta frekvens som observerats i någon av de huvudsakliga kliniska studierna.

Sammanfattning i tabellform för monoterapi vid MM

Följande tabell är sammanställd från data som samlats in under studier av NDMM hos patienter som genomgått ASCT som behandlas med lenalidomid i underhållsbehandling. Data har inte justerats för den längre behandlingstiden i de lenalidomidinnehållande armarna som fortsatte fram till sjukdomsprogression jämfört med placeboarmarna i de viktigaste studierna av multipelt myelom (se avsnitt Farmakodynamik).

Tabell 1. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier hos patienter med multipelt myelom och som behandlats med lenalidomid i underhållsbehandling

Organsystem/Rekommenderad term	Alla biverkningar/Frekvens	Biverkningar av grad 3‑4/Frekvens
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga Pneumoni†,a, övre luftvägsinfektion, neutropen infektion, bronkit†, influensa†, gastroenterit†, sinuit, nasofaryngit, rinit Vanliga Infektion†, urinvägsinfektion†*, nedre luftvägsinfektion, lunginfektion†	Mycket vanliga Pneumoni†, a, neutropen infektion Vanliga Sepsis†,b, bakteriemi, lunginfektion†, bakteriell nedre luftvägsinfektion, bronkit†, influensa†, gastroenterit†, herpes zoster†, infektion†
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper)	Vanliga Myelodysplastiskt syndrom†*
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga Neutropeni^,†, febril neutropeni^,†, trombocytopeni^,†, anemi, leukopeni†, lymfopeni	Mycket vanliga Neutropeni^,†, febril neutropeni^,†, trombocytopeni^,†, anemi, leukopeni†, lymfopeni Vanliga Pancytopeni†
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga Hypokalemi	Vanliga Hypokalemi, dehydrering
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga Parestesi Vanliga Perifer neuropatic	Vanliga Huvudvärk
Blodkärl	Vanliga Lungemboli†*	Vanliga Djup ventrombos^,†,d
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga Hosta Vanliga Dyspné†, rinorré Mindre vanliga Pulmonell hypertension	Vanliga Dyspné† Sällsynta Pulmonell hypertension
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Diarré, förstoppning, buksmärta, illamående Vanliga Kräkning, övre buksmärta	Vanliga Diarré, kräkning, illamående
Lever och gallvägar	Mycket vanliga Onormala leverfunktionsvärden	Vanliga Onormala leverfunktionsvärden
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga Hudutslag, torr hud	Vanliga Hudutslag, klåda
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga Muskelspasmer Vanliga Myalgi, muskuloskeletal smärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga Trötthet, asteni, pyrexi	Vanliga Trötthet, asteni

^† Biverkningar som rapporterats som allvarliga i kliniska studier på patienter med NDMM som har genomgått ASCT.

^*Gäller endast allvarliga läkemedelsbiverkningar.

^ Se avsnitt Biverkningar med beskrivning av valda biverkningar.

^a ”Pneumoni” kombinerad biverkningsterm som inkluderar följande rekommenderade termer: bronkopneumoni, lobär pneumoni, Pneumocystis jiroveci-pneumoni, pneumoni, klebsiellapneumonia, legionellapneumoni, mykoplasmapneumoni, pneumokockpneumoni, streptokockpneumoni, virusorsakad pneumoni, lungsjukdom, pneumonit.

^b ”Sepsis” kombinerad biverkningsterm som inkluderar följande rekommenderade termer: bakteriell sepsis, sepsis orsakad av pneumokocker, septisk chock, sepsis orsakad av stafylokocker.

^c ”Perifer neuropati” kombinerad biverkningsterm som inkluderar följande rekommenderade termer: perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, polyneuropati.

^d ”Djup ventrombos” kombinerad biverkningsterm som inkluderar följande rekommenderade termer: djup ventrombos, trombos, ventrombos.

Sammanfattning i tabellform för kombinationsbehandling vid MM

Följande tabell är sammanställd från data som samlats in under studier av multipelt myelom med kombinationsbehandling. Data har inte justerats för den längre behandlingstiden i de lenalidomidinnehållande armarna som fortsatte fram till sjukdomsprogression i förhållande till jämförelsearmarna i de viktigaste studierna av multipelt myelom (se avsnitt Farmakodynamik).

Tabell 2. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier hos patienter med multipelt myelom och som behandlats med lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason, dexametason eller melfalan och prednison

Organsystem/Rekommenderad term	Alla biverkningar/Frekvens	Biverkningar av grad 3‑4/Frekvens
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga Pneumoni†,††, övre luftvägsinfektion†, bakterie-, virus- och svampinfektioner (inklusive opportunistiska infektioner) †, nasofaryngit, faryngit, bronkit†, rinit Vanliga Sepsis†,††, lunginfektion††, urinvägsinfektion††, sinuit†	Vanliga Pneumoni†,††, bakterie-, virus- och svampinfektioner (inklusive opportunistiska infektioner) †, cellulit†, sepsis†,††, lunginfektion††, bronkit†, luftvägsinfektion††, urinvägsinfektion††, infektiös enterokolit
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper)	Mindre vanliga Basalcellskarcinom^,†, skivepitelcancer i huden^,†,*	Vanliga Akut myeloisk leukemi†, myelodysplastiskt syndrom†, skivepitelcancer i huden^,†,** Mindre vanliga Akut leukemi av T-cellstyp†, basalcellskarcinom^,†, tumörlyssyndrom
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga Neutropeni^,†,††, trombocytopeni^,†,††, anemi†, blödningsrubbning^, leukopeni, lymfopeni Vanliga Febril neutropeni^,†, pancytopeni† Mindre vanliga Hemolys, autoimmun hemolytisk anemi, hemolytisk anemi	Mycket vanliga Neutropeni^, †,††, trombocytopeni^, †,††, anemi†, leukopeni, lymfopeni Vanliga Febril neutropeni^, †, pancytopeni†, hemolytisk anemi Mindre vanliga Hyperkoagulation, koagulopati
Immunsystemet	Mindre vanliga Överkänslighet^
Endokrina systemet	Vanliga Hypotyreos
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga Hypokalemi†,††, hyperglykemi, hypoglykemi, hypokalcemi†, hyponatremi†, dehydrering††, minskad aptit††, viktminskning Vanliga Hypomagnesemi, hyperurikemi, hyperkalcemi+	Vanliga Hypokalemi†,††, hyperglykemi, hypokalcemi†, diabetes mellitus†, hypofosfatemi, hyponatremi†, hyperurikemi, gikt, dehydrering††, minskad aptit††, viktminskning
Psykiska störningar	Mycket vanliga Depression, sömnsvårigheter Mindre vanliga Nedsatt libido	Vanliga Depression, sömnsvårigheter
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga Perifer neuropati††, parestesi, yrsel††, tremor, dysgeusi, huvudvärk Vanliga Ataxi, nedsatt balans, synkope††, neuralgi, dysestesi	Mycket vanliga Perifer neuropati†† Vanliga Cerebrovaskulär händelse†, yrsel††, synkope††, neuralgi Mindre vanliga Intrakraniell blödning^, transitorisk ischemisk attack, cerebral ischemi
Ögon	Mycket vanliga Katarakt, dimsyn Vanliga Nedsatt synskärpa	Vanliga Katarakt Mindre vanliga Blindhet
Öron och balansorgan	Vanliga Dövhet (inklusive hypoakusi), tinnitus
Hjärtat	Vanliga Förmaksflimmer†,††, bradykardi Mindre vanliga Arytmi, QT-förlängning, förmaksfladder, ventrikulära extrasystolier	Vanliga Hjärtinfarkt (inklusive akut)^,†, förmaksflimmer†,††, kongestiv hjärtsvikt†, takykardi, hjärtsvikt†,††, myokardischemi†
Blodkärl	Mycket vanliga Venösa tromboembolihändelser^, främst djup ventrombos och lungemboli^,†,††, hypotoni†† Vanliga Hypertoni, ekkymos^	Mycket vanliga Venösa tromboembolihändelser^, främst djup ventrombos och lungemboli^,†.†† Vanliga Vaskulit, hypotoni††, hypertoni Mindre vanliga Ischemi, perifer ischemi, intrakraniell venös sinustrombos
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga Dyspné†,††, näsblod^, hosta Vanliga Dysfoni	Vanliga Andnöd†, dyspné†,††, pleuritsmärta††, hypoxi††
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Diarré†,††, förstoppning†, buksmärta††, illamående, kräkning††, dyspepsi, muntorrhet, stomatit Vanliga Magtarmblödning (inklusive rektal blödning, blödande hemorrojder, blödande magsår och blödning i tandköttet)^,††, dysfagi Mindre vanliga Kolit, blindtarmsinflammation	Vanliga Blödning i mag-tarmkanalen^,†,††, obstruktion i tunntarmen††, diarr醆, förstoppning†, buksmärta††, illamående, kräkning††
Lever och gallvägar	Mycket vanliga Förhöjt ALAT, förhöjt ASAT Vanliga Hepatocellulär skada††, onormala leverfunktionsvärden†, hyperbilirubinemi Mindre vanliga Leversvikt^	Vanliga Kolestas†, levertoxicitet, hepatocellulär skada††, förhöjt alaninaminotransferas, onormala leverfunktionsvärden† Mindre vanliga Leversvikt^
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga Hudutslag††, klåda Vanliga Urtikaria, hyperhidros, torr hud, hyperpigmentering av huden, eksem, erytem Mindre vanliga Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom††, missfärgning av huden, fotosensitivitetsreaktion	Vanliga Hudutslag†† Mindre vanliga Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom††
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga Muskelsvaghet††, muskelspasmer, skelettsmärta†, smärta och obehag i muskuloskeletala systemet och bindväv (inklusive ryggsmärta†,††), smärta i extremitet, myalgi, artralgi† Vanliga Ledsvullnad	Vanliga Muskelsvaghet††, skelettsmärta†, smärta och obehag i muskuloskeletala systemet och bindväv (inklusive ryggsmärta†,††) Mindre vanliga Ledsvullnad
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga Njursvikt (inklusive akut)†,†† Vanliga Hematuri^, urinretention, urininkontinens Mindre vanliga Förvärvat Fanconis syndrom	Mindre vanliga Renal tubulär nekros
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanliga Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga Trötthet†,††, ödem (inklusive perifert ödem), pyrexi†,††, asteni, influensaliknande sjukdom (inklusive pyrexi, hosta, myalgi, muskuloskeletal smärta, huvudvärk och stelhet) Vanliga Bröstsmärta†,††, letargi	Mycket vanliga Trötthet†,†† Vanliga Perifert ödem, pyrexi†,††, asteni
Undersökningar	Mycket vanliga Förhöjt alkaliskt fosfat i blodet Vanliga Förhöjt C-reaktivt protein
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer	Vanliga Fall, kontusion^

^†† Biverkningar som rapporterats som allvarliga i kliniska prövningar hos patienter med NDMM som hade fått lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason.

^{^} Se avsnitt Biverkningar med beskrivning av utvalda biverkningar

^† Biverkningar som har rapporterats som allvarliga i kliniska prövningar hos patienter med multipelt myelom som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason, eller med melfalan och prednison

⁺ Gäller endast allvarliga läkemedelsbiverkningar

* Skivepitelcancer rapporterades i kliniska studier på tidigare behandlade myelompatienter med lenalidomid/dexametason jämfört med kontrollpersoner

** Skivepitelcancer i huden rapporterades i en klinisk studie på patienter som nydiagnostiserats med myelom med lenalidomid/dexametason jämfört med kontrollpersoner

Sammanfattning i tabellform för monoterapi

Följande tabeller har tagits fram från de data som samlades in under huvudstudierna av monoterapi för myelodysplastiska syndrom och mantelcellslymfom.

Tabell 3. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier av patienter med myelodysplastiska syndrom som behandlas med lenalidomid#

Organsystem/Rekommenderad term	Alla biverkningar/Frekvens	Biverkningar av grad 3‑4/Frekvens
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga Bakterie-, virus- och svampinfektioner (inklusive opportunistiska infektioner)†	Mycket vanliga Pneumoni† Vanliga Bakterie-, virus- och svampinfektioner (inklusive opportunistiska infektioner)†, bronkit
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga Trombocytopeni^†, neutropeni^†, leukopeni	Mycket vanliga Trombocytopeni^†, neutropeni^†, leukopeni Vanliga Febril neutropeni^,†
Endokrina systemet	Mycket vanliga Hypotyreos
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga Minskad aptit Vanliga Järnöverskott, viktminskning	Vanliga Hyperglykemi†, minskad aptit
Psykiska störningar		Vanliga Förändrad sinnesstämning†~
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga Yrsel, huvudvärk Vanliga Parestesi
Hjärtat		Vanliga Akut hjärtinfarkt^†, förmaksflimmer†, hjärtsvikt†
Blodkärl	Vanliga Hypertoni, hematom	Vanliga Venösa tromboembolihändelser, främst djup ventrombos och lungemboli^†
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga Epistaxis^
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Diarré†, buksmärta (inklusive övre), illamående, kräkning, förstoppning Vanliga Muntorrhet, dyspepsi	Vanliga Diarré†, illamående, tandvärk
Lever och gallvägar	Vanliga Onormala leverfunktionsvärden	Vanliga Onormala leverfunktionsvärden
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga Hudutslag, torr hud, klåda	Vanliga Hudutslag, klåda
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga Muskelspasmer, muskuloskeletal smärta (inklusive ryggsmärta† och smärtor i extremiteter), artralgi, myalgi	Vanliga Ryggsmärta†
Njurar och urinvägar		Vanliga Njursvikt†
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga Trötthet, perifert ödem, influensaliknande syndrom (inklusive pyrexi, hosta, faryngit, myalgi, muskuloskeletal smärta, huvudvärk)	Vanliga Pyrexi
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer		Vanliga Fall

^{^} Se avsnitt Biverkningar med beskrivning av valda biverkningar.

^† Biverkningar som rapporterats som allvarliga i kliniska studier av myelodysplastiskt syndrom.

~ Förändrad sinnesstämning rapporterades som en vanlig allvarlig biverkning i fas 3-studien av myelodysplastiskt syndrom; det rapporterades inte som en biverkning av grad 3 eller 4.

Algoritm som användes för inklusion i produktresumén: Alla biverkningar som fångats upp i fas 3-studiealgoritmen är inkluderade i EU-produktresumén. För dessa läkemedelsbiverkningar gjordes en extra kontroll av frekvensen av läkemedelsbiverkningarna som fångades upp av fas 2-studiealgoritmen och, om frekvensen av läkemedelsbiverkningarna i fas 2-studien var högre än i fas 3-studien, inkluderades händelsen i EU-produktresumén med den frekvens som förekom i fas 2-studien.

# Algoritm som användes för myelodysplastiska syndrom:

• Fas 3-studie av myelodysplastiskt syndrom (dubbelblind säkerhetspopulation, skillnaden mellan lenalidomid 5/10 mg och placebo med inledande dosering som förekommer hos minst 2 patienter)

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar som förekom hos ≥5,0 % av patienterna i lenalidomidarmen och med minst 2,0 % skillnad i andelen mellan lenalidomid och placebo.

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 som förekom hos ≥1 % av patienterna i lenalidomidarmen och med minst 1 % skillnad i andelen mellan lenalidomid och placebo.

  • Alla behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar som förekom hos ≥1 % av patienterna i lenalidomidarmen och med minst 1 % skillnad i andelen mellan lenalidomid och placebo.

• Fas 2-studien av myelodysplastiskt syndrom

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar som förekom hos ≥5 % av lenalidomidbehandlade patienter.

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 hos 1 % av de lenalidomidbehandlade patienterna.

  • Alla behandlingsorsakade biverkningar hos 1 % av de lenalidomidbehandlade patienterna.

Tabell 4. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier av patienter med mantelcellslymfom som behandlas med lenalidomid

Organsystem/Rekommenderad term	Alla biverkningar/Frekvens	Biverkningar av grad 3‑4/Frekvens
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga Bakterie-, virus- och svampinfektioner (inklusive opportunistiska infektioner)† nasofaryngit, pneumoni† Vanliga Sinuit	Vanliga Bakterie-, virus- och svampinfektioner (inklusive opportunistiska infektioner)†, pneumoni†
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper)	Vanliga ”Tumour Flare Reaction” (TFR)	Vanliga ”Tumour flare reaction", skivepitelcancer i huden^†, basalcellskarcinom^†
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga Trombocytopeni^, neutropeni^†, leukopeni†, anemi† Vanliga Febril neutropeni^†	Mycket vanliga Trombocytopeni^, neutropeni^†, anemi† Vanliga Febril neutropeni^†, leukopeni†
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga Minskad aptit, viktminskning, hypokalemi Vanliga Dehydrering†	Vanliga Dehydrering†, hyponatremi, hypokalcemi
Psykiska störningar	Vanliga Sömnsvårigheter
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga Dysgeusi, huvudvärk, perifer neuropati	Vanliga Perifer sensorisk neuropati, letargi
Öron och balansorgan	Vanliga Vertigo
Hjärtat		Vanliga Hjärtinfarkt (inklusive akut)^ †, hjärtsvikt
Blodkärl	Vanliga Hypotoni†	Vanliga Djup ventrombos†, lungemboli^†, hypotoni†
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga Dyspné†	Vanliga Dyspné†
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Diarré†, illamående†, kräkning†, förstoppning Vanliga Buksmärtor†	Vanliga Diarré†, buksmärta†, förstoppning
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga Hudutslag (inklusive allergisk dermatit), klåda Vanliga Nattliga svettningar, torr hud	Vanliga Hudutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga Muskelspasmer, ryggsmärta Vanliga Artralgi, smärta i extremitet, muskelsvaghet†	Vanliga Ryggsmärta, muskelsvaghet†, artralgi, smärta i extremitet
Njurar och urinvägar		Vanliga Njursvikt†
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga Trötthet, asteni†, perifert ödem, influensaliknande syndrom (inklusive pyrexi†, hosta) Vanliga Frossa	Vanliga Pyrexi†, asteni†, trötthet

^{^} Se avsnitt Biverkningar med beskrivning av valda biverkningar.

^† Biverkningar som rapporterats som allvarliga i kliniska studier av mantelcellslymfom.

Algoritm som användes för mantelcellslymfom:

• Kontrollerad fas 2-studie på mantelcellslymfom

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar som förekom hos ≥5,0 % av patienterna i lenalidomidarmen och med minst 2,0 % skillnad i andelen mellan lenalidomid- och kontrollarmen.

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 som förekom hos ≥1 % av patienterna i lenalidomidarmen och med minst 1 % skillnad i andelen mellan lenalidomid- och kontrollarmen.

  • Alla behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar som förekom hos ≥1 % av patienterna i lenalidomidarmen och med minst 1 % skillnad i andelen mellan lenalidomid- och kontrollarmen.

• Enarmad kontrollerad fas 2-studie på mantelcellslymfom

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar hos ≥5 % patienterna.

  • Alla behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 som rapporterats hos två eller fler försökspersoner.

  • Alla allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterats hos två eller fler försökspersoner.

  
  

Sammanfattning i tabellform av biverkningar efter godkännande

Förutom ovanstående biverkningar som identifierades från de viktigaste kliniska prövningarna har nedanstående tabell tagits fram från data som samlats in från data efter godkännande.

Tabell 5. Biverkningar som rapporterats efter försäljningsgodkännandet hos patienter som behandlats med lenalidomid

Organsystem/Rekommenderad term	Alla biverkningar/frekvens	Biverkningar av grad 3‑4/frekvens
Infektioner och infestationer	Ingen känd frekvens Virusinfektioner, inklusive reaktivering av herpes zoster och hepatit B-virus	Ingen känd frekvens Virusinfektioner, inklusive reaktivering av herpes zoster och hepatit B-virus
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper)		Sällsynta Tumörlyssyndrom
Immunsystemet	Sällsynta Anafylaktisk reaktion^ Ingen känd frekvens Avstötning av transplanterade organ	Sällsynta Anafylaktisk reaktion^
Blodet och lymfsystemet	Ingen känd frekvens Förvärvad hemofili
Endokrina systemet	Vanliga Hypertyreos
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Ingen känd frekvens Interstitiell pneumonit
Magtarmkanalen		Ingen känd frekvens Pankreatit, perforation i magtarmkanalen (inklusive divertikulär, intestinal och tjocktarmsperforation)^
Lever och gallvägar	Ingen känd frekvens Akut leversvikt^, toxisk hepatit^, cytolytisk hepatit^, kolestatisk hepatit^, blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit^	Ingen känd frekvens Akut leversvikt^, toxisk hepatit^
Hud och subkutan vävnad		Mindre vanliga Angioödem Sällsynta Stevens-Johnsons syndrom^, toxisk epidermal nekrolys^ Ingen känd frekvens Leukocytoklastisk vaskulit, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom^

^{^} Se avsnitt Biverkningar med beskrivning av valda biverkningar.

Beskrivning av valda biverkningar

Teratogenicitet

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa.

Neutropeni och trombocytopeni

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som har genomgått ASCT och ges underhållsbehandling med lenalidomid

Underhållsbehandling med lenalidomid efter ASCT förknippas med en högre frekvens av neutropeni av grad 4 jämfört med underhållsbehandling med placebo (32,1 % jämfört med 26,7 % [16,1 % jämfört med 1,8 % efter start av underhållsbehandling] i CALGB 100104 respektive 16,4 % jämfört med 0,7 % i IFM 2005-02). Behandlingsrelaterade biverkningar i form av neutropeni som ledde till behandlingsavbrott med lenalidomid rapporterades hos 2,2 % av patienterna i CALGB 100104 respektive 2,4 % av patienterna i IFM 2005-02. Febril neutropeni av grad 4 rapporterades med liknande frekvenser i armarna med underhållsbehandling med lenalidomid och armarna med underhållsbehandling med placebo i båda studierna (0,4 % jämfört med 0,5 % [0,4 % jämfört med 0,5 % efter start av underhållsbehandling] i CALGB 100104 respektive 0,3 % jämfört med 0 % IFM 2005-02).

Underhållsbehandling med lenalidomid efter ASCT förknippas med en högre frekvens av trombocytopeni av grad 3 eller 4 jämfört med underhållsbehandling med placebo (37,5 % jämfört med 30,3 % [17,9 % jämfört med 4,1 % efter start av underhållsbehandling] i CALGB 100104 respektive 13,0 % jämfört med 2,9 % i IFM 2005-02).

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpliga för transplantation som får lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

Neutropeni av grad 4 observerades hos RVd‑armen i mindre utsträckning än i Rd‑jämförelsearmen (2,7 % jämfört med 5,9 %) i SWOG S0777‑studien. Febril neutropeni av grad 4 rapporterades vid liknande frekvenser i RVd‑armen jämfört med Rd‑armen (0,0 % jämfört med 0,4 %).

Trombocytopeni av grad 3 och 4 observerades i RVd‑armen i större utsträckning än i Rd‑jämförelsearmen (17,2 % jämfört med 9,4 %).

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpliga för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med dexametason

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos nydiagnostiserade patienter med multipel myelom är associerad med en lägre frekvens av neutropeni av grad 4 (8,5 % för Rd och Rd18, jämfört med MPT (15 %). Febril neutropeni av grad 4 observerades i sällsynta fall (0,65 för Rd och Rd18 jämfört med 0,7 % i MPT).

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos nydiagnostiserade patienter med multipel myelom är associerad med en lägre frekvens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (8,1 % för Rd och Rd18, jämfört med MPT (11 %).

• Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison

Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en högre frekvens av neutropeni av grad 4 (34,1 % för MPR+R/MPR+p), jämfört med MPp+p (7,8 %). Det fanns en högre frekvens av febril neutropeni av grad 4 (1,7 % för MPR+R/MPR+p, jämfört med 0,0 % för MPp+p).

Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en högre frekvens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (40,4 % hos MPR+R/MPR+p), jämfört med MPp+p (13,7 %).

• Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4 (5,1 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,6 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (0,6 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos placebo/dexametasonbehandlade patienter).

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (9,9 % respektive 1,4 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 2,3 % respektive 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter).

• Patienter med myelodysplastiskt syndrom

Hos patienter med myelodysplastiskt syndrom är lenalidomid associerat med en högre incidens av neutropeni av grad 3 eller 4 (74,6 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 14,9 % hos patienter på placebo i fas 3-studien). Episoder med febril neutropeni av grad 3 eller 4 observerades hos 2,2 % av lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos patienter på placebo. Lenalidomid är associerat med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 eller 4 (37 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 1,5 % hos patienterna på placebo i fas 3-studien).

• Patienter med mantelcellslymfom

Hos patienter med mantelcellslymfom är lenalidomid associerat med en högre incidens av neutropeni av grad 3 eller 4 (43,7 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 33,7 % hos patienter i kontrollarmen i fas 2-studien). Episoder med febril neutropeni av grad 3 eller 4 observerades hos 6,0 % av lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 2,4 % hos patienterna i kontrollarmen.

Venös tromboembolism

En ökad risk för DVT och PE är associerad med användningen av lenalidomid i kombination med dexametason hos patienter med multipelt myelom, och i mindre omfattning hos patienter som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison eller hos patienter med multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom och mantelcellslymfom som behandlas med lenalidomid i monoterapi (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare anamnes med DVT kan också öka risken för trombos hos dessa patienter.

Hjärtinfarkt

Hjärtinfarkt har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer.

Blödningsrubbningar

Blödningsrubbningar förekommer i flera organsystemklasser: blodet och lymfsystemet; centrala och perifera nervsystemet (intrakraniell blödning); andningsvägar, bröstkorg och mediastinum (näsblod); magtarmkanalen (gingival blödning, blödande hemorrojder, rektal blödning); njurar och urinvägar (hematuri); skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer (kontusion); blodkärl (ekkymos).

Allergiska reaktioner och svåra hudreaktioner

Fall av allergiska reaktioner såsom anafylaktisk reaktion och svåra kutana reaktioner inklusive SJS, TEN och DRESS har rapporterats vid användning av lenalidomid. En möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen. Patienter som tidigare fått svåra hudutslag i samband med talidomidbehandling ska inte ges lenalidomid (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nya primära maligniteter

I kliniska prövningar på myelompatienter som tidigare behandlats med lenalidomid/dexametason jämfört med kontroller, huvudsakligen bestående av basalcells- eller skivepitelcancer.

Akut myeloisk leukemi

• Multipelt myelom

Fall av AML har observerats i kliniska prövningar på nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan eller omedelbart efter HDM/ASCT (se avsnitt Varningar och försiktighet). Denna ökning sågs inte i kliniska studier av nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som tog lenalidomid i kombination med dexametason jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison.

• Myelodysplastiskt syndrom

Baslinjevariabler inklusive komplex cytogenetik och TP53-mutation är associerade med progression till AML hos patienter som är transfusionsberoende och har en del (5q)-avvikelse (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den beräknade 2-åriga kumulativa risken för progression till AML var 13,8 % hos patienter med en isolerad del (5q)-avvikelse jämfört med 17,3 % för patienter med del (5q) och ytterligare en cytogenetisk avvikelse och 38,6 % hos patienter med en komplex karyotyp.

I en post-hoc-analys av en klinisk prövning av lenalidomid vid myelodysplastiska syndrom var den beräknade frekvensen av progression till AML efter 2 år 27,5 % hos patienter med IHC-p53-positivitet och 3,6 % hos patienter med IHC-p53-negativitet (p = 0,0038). Hos patienterna med IHC-p53-positivitet observerades en lägre frekvens av progression till AML hos patienter som uppnådde ett svar i form av transfusionsoberoende (TI) (11,1 %) jämfört med en icke-responder (34,8 %).

Leversjukdomar

Följande biverkningar har rapporterats efter försäljningsgodkännandet (frekvens okänd): akut leversvikt och kolestas (båda potentiellt dödliga), toxisk hepatit, cytolytisk hepatit och blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit.

Rabdomyolys

Sällsynta fall av rabdomyolys har observerats, vissa av dem när lenalidomid administrerades tillsammans med en statin.

Sköldkörtelrubbningar

Fall av hypotyreos och fall av hypertyreos har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet Sköldkörtelrubbningar).

Smärta och/eller inflammation i tumörområdet (”tumour flare reaction”) och tumörlyssyndrom (TLS)

I studien MCL-002 fick cirka 10 % av de lenalidomidbehandlade patienterna TFR jämfört med 0 % i kontrollarmen. Majoriteten av händelser inträffade i cykel 1, där alla bedömdes vara behandlingsrelaterade och majoriteten av rapporterna gällde TFR av grad 1 eller 2. Patienter med högt MIPI vid diagnos eller bulkig sjukdom (minst en lesion med en längsta diameter på ≥7 cm) före behandling kan löpa risk att utveckla TFR. I studien MCL-002 rapporterades TLS hos en patient i var och en av de två behandlingsarmarna. I den stödjande studien MCL-001 fick cirka 10 % av försökspersonerna TFR; alla rapporter var på TFR av svårighetsgrad 1 eller 2 och alla bedömdes vara behandlingsrelaterade. Majoriteten av händelserna inträffade i cykel 1. Inga rapporter om TLS förekom i studien MCL-001 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I studie NHL‑007 rapporterades TFR hos 19/146 patienter (13,0 %) i lenalidomid/rituximabarmen och hos 1/148 patienter (0,7 %) i placebo/rituximabarmen. De flesta fallen av TFR (18 av 19) i lenalidomid/rituximabarmen inträffade under de två första behandlingscyklerna. En patient med FL i lenalidomid/rituximabarmen fick en TFR-biverkning av grad 3 medan ingen patient i placebo/rituximabarmen fick en sådan biverkning. I studie NHL‑008 fick 7/177 patienter med FL (4,0 %) TFR (3 fall av grad 1 och 4 fall av grad 2); 1 fall bedömdes som allvarligt. I studie NHL‑007 rapporterades TLS hos 2 patienter med FL (1,4 %) i lenalidomid/rituximabarmen och inte hos någon patient med FL i placebo/rituximabarmen; inget av fallen var av grad 3 eller 4. I studie NHL‑008 fick 1 patient med FL (0,6 %) TLS. Detta enda fall bedömdes som en allvarlig biverkning av grad 3. Ingen patient i studie NHL‑007 behövde avbryta behandlingen med lenalidomid/rituximab på grund av TFR eller TLS.

Rubbningar i magtarmkanalen

Perforationer i magtarmkanalen har rapporterats under behandling med lenalidomid. Perforationer i magtarmkanalen kan leda till septiska komplikationer och kan vara associerade med dödlig utgång.

Det finns ingen specifik erfarenhet av behandling av överdosering av lenalidomid hos patienter trots att vissa patienter exponerades för upp till 150 mg i dosfinnande studier, och i endosstudier exponerades vissa patienter för upp till 400 mg. Den dosbegränsande toxiciteten var i dessa studier huvudsakligen hematologisk. I händelse av överdosering rekommenderas understödjande behandling.

Verkningsmekanism

Lenalidomid binder direkt till cereblon, en komponent i ett cullin‑ring‑E3‑ubikvitinligas-enzymkomplex som innefattar DNA‑skadebindande protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) och regulator of cullins 1 (Roc1). I hematopoetiska celler rekryterar lenalidomid som binder till cereblon substratproteinerna Aiolos och Ikaros, lymfoida transkriptionsfaktorer, vilket leder till att de ubikvitineras och därefter bryts ner, vilket resulterar i direkt cytotoxiska och immunmodulerande effekter.

Lenalidomid hämmar specifikt proliferationen och förstärker apoptosen hos vissa hematopoetiska tumörceller (inklusive MM‑plasmatumörceller, tumörceller från follikulärt lymfom och tumörceller med deletioner i kromosom 5), förstärker T- och NK‑cellsmedierad immunitet och ökar antalet NK-, T- och NKT‑celler. Vid MDS‑del (5q) hämmar lenalidomid selektivt den avvikande klonen genom att öka apoptosen av del (5q)‑celler.

Kombinationen av lenalidomid och rituximab ökar ADCC och direkt tumörapoptos i celler från follikulärt lymfom.

Lenalidomids verkningsmekanism omfattar dessutom aktiviteter såsom anti‑angiogena och pro-erytropoetiska egenskaper. Lenalidomid hämmar angiogenesen genom att blockera migration och adhesion av endotelceller och bildandet av mikrokärl, förstärker CD34+ hematopoetiska stamcellers produktion av fetalt hemoglobin samt hämmar monocyternas produktion av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α och IL‑6).

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk effekt och säkerhet för lenalidomid har utvärderats i sex fas 3-studier av nydiagnostiserat multipelt myelom och två fas 3-studier av recidiverande refraktärt multipelt myelom som beskrivs nedan.

Nydiagnostiserat multipelt myelom

• Underhållsbehandling med lenalidomid hos patienter som har genomgått ASCT

Säkerhet och effekt för underhållsbehandling med lenalidomid utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda 2-armade, placebokontrollerade multicenterstudie med parallella grupper i fas 3: CALGB 100104 och IFM 2005-02.

CALGB 100104

Patienter mellan 18 och 70 år med aktivt MM som krävde behandling och utan tidigare progression efter inledande behandling kunde delta i studien.

Inom 90‑100 dagar efter ASCT randomiserades patienterna 1:1 till att få underhållsbehandling med antingen lenalidomid eller placebo. Underhållsdosen var 10 mg en gång dagligen på dag 1‑28 i upprepade 28-dagarscykler (höjd upp till 15 mg en gång dagligen efter 3 månader i frånvaro av dosbegränsande toxicitet) och behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet för studien var progressionsfri överlevnad (PFS) från randomisering till dagen för progression eller död, beroende på vad som inträffade först. Studien var inte avsedd att använda total överlevnad som resultatmått. Totalt 460 patienter randomiserades: 231 patienter till lenalidomid och 229 patienter till placebo. Demografisk och sjukdomskarakteristik balanserades över båda armarna.

Studien avblindades efter rekommendationer av dataövervakningskommittén efter att tröskelvärdet för en förplanerad interimsanalys av PFS överskridits. Efter att studien avblindats var patienterna i placeboarmen tillåtna att byta arm och få lenalidomid före sjukdomsprogression

Resultaten för PFS vid avblindning, efter en förplanerad interimsanalys, med brytdatum 17 december 2009 (15,5 månaders uppföljning) visade en 62 % minskad risk för sjukdomsprogression eller död till fördel för lenalidomid (HR = 0,38; 95 % CI 0,27, 0,54; p <0,001). Medianvärdet för total PFS var 33,9 månader (95 % CI NE, NE) i lenalidomidarmen jämfört med 19,0 månader (95 % CI 16,2, 25,6) i placeboarmen.

PFS-fördelen observerades både i undergruppen av patienter med CR och i undergruppen av patienter som inte uppnått en CR.

Resultaten av studien, med brytdatum den 1 februari 2016 redovisas i tabell 6.

Tabell 6: Sammanfattning av övergripande effektdata

	Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
Prövarbedömd PFS
Mediantida för PFS, månader (95 % CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95 % CI]c; p-värded	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Mediantida för PFS2, månader (95 % CI)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95 % CI]c; p-värded	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Total överlevnad
Mediantida för OS, månader (95 % CI)b	111,0 (101,8; NE)	84,2 (71,0; 102,7)
8-års överlevnadsfrekvens, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95 % CI]c; p-värded	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Uppföljning
Medianf (min, max), månader: alla överlevande patienter	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

CI = konfidensintervall; HR = riskkvot; max = maximum; min = minimum; NE = ej möjligt att uppskatta; OS = total överlevnad; PFS = progressionsfri överlevnad.

^a Medianvärdet är baserat på Kaplan-Meier-estimatet.

^b 95-procentigt CI runt medianvärdet.

^c Baserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna associerade med de angivna behandlingsarmarna.

^d p-värdet baseras på ickestratifierat log-rank-test av skillnaderna mellan Kaplan-Meier-kurvorna för de angivna behandlingsarmarna.

^e Explorativt effektmått (PFS2). Lenalidomid som getts till patienter i placeboarmen som bytte arm före PD efter att studien avblindats betraktades inte som en andra linjens behandling.

^f Medianuppföljning efter ASCT för alla överlevande patienter.

Databrytdatum: 17 dec 2009 och 01 feb 2016

IFM 2005-02

Patienter i åldern <65 år vid diagnos som hade genomgått ASCT och hade uppnått minst ett stabilt sjukdomssvar vid tiden för hematologiskt tillfrisknande kunde delta. Patienterna randomiserades 1:1 till att få underhållsbehandling med antingen lenalidomid eller placebo (10 mg en gång dagligen på dag 1‑28 i upprepade 28-dagarscykler, höjt upp till 15 mg en gång dagligen efter 3 månader i frånvaro av dosbegränsande toxicitet) efter 2 konsoliderande behandlingskurer med lenalidomid (25 mg/dag, dag 1‑21 i en 28-dagarscykel). Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression.

Primärt effektmått i studien var PFS från randomisering till dagen för progression eller död, beroende på vad som inträffade först. Studien var inte avsedd att använda total överlevnad som resultatmått. Totalt 614 patienter randomiserades: 307 patienter till lenalidomid och 307 patienter till placebo.

Studien avblindades efter rekommendationer av dataövervakningskommittén efter att tröskelvärdet för en förplanerad interimsanalys av PFS överskridits. Efter att studien avblindats bytte patienter som fått placebo inte till lenalidomidbehandling före sjukdomsprogression. Lenalidomidarmen avbröts som en proaktiv säkerhetsåtgärd efter att en SPM-obalans observerats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Resultaten för PFS vid avblindning, efter en förplanerad interimsanalys, med brytdatum 7 juli 2010 (31,4 månaders uppföljning) visade en 48 % minskad risk för sjukdomsprogression eller död till fördel för lenalidomid (HR = 0,52; 95 % CI 0,41, 0,66; p <0,001). Medianvärdet för total PFS var 40,1 månader (95 % CI 35,7; 42,4) i lenalidomidarmen jämfört med 22,8 månader (95 % CI 20,7, 27,4) i placeboarmen.

PFS-fördelen var mindre i undergruppen av patienter med CR än i undergruppen av patienter som inte uppnått CR.

Uppdaterad PFS, med brytdatum 1 februari 2016 (96,7 månaders uppföljning) fortsätter att visa en PFS-fördel: HR = 0,57 (95 % CI 0,47, 0,68; p <0,001). Medianvärdet för total PFS var 44,4 månader (39,6; 52,0) i lenalidomidarmen jämfört med 23,8 månader (95 % CI 21,2; 27,3) i placeboarmen. För PFS2 var observerad HR 0,80 (95 % CI 0,66, 0,98; p = 0,026) för lenalidomid jämfört med placebo. Medianvärdet för total PFS2 var 69,9 månader (95 % CI 58,1; 80,0) i lenalidomidarmen jämfört med 58,4 månader (95 % CI 51,1, 65,0) i placeboarmen. För OS var observerad HR 0,90: (95 % CI 0,72, 1,13; p = 0,355) för lenalidomid jämfört med placebo. Medianvärdet för överlevnadstid var 105,9 månader (95 % CI 88,8; NE) i lenalidomidarmen jämfört med 88,1 månader (95 % CI 80,7, 108,4) i placeboarmen.

• Lenalidomid i kombination med bortezomib och dexametason hos patienter som inte är lämpliga för stamcellstransplantation

SWOG S0777‑studien utvärderade tillägget av bortezomib till basen av lenalidomid och dexametason som initialbehandling, följt av fortsatt Rd tills progredierande sjukdom, hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som antingen inte är lämpliga för transplantation eller är lämpliga för transplantation men saknar plan för att genomgå omedelbar transplantation.

Patienter i armen med lenalidomid, bortezomib och dexametason (RVd) fick lenalidomid 25 mg oralt dagligen på dag 1-14, intravenöst administrerat bortezomib 1,3 mg/m² på dag 1, 4, 8 och 11, och dexametason 20 mg oralt dagligen på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i upprepade 21‑dagarscykler under upp till åtta 21‑dagarscykler (24 veckor). Patienterna i lenalidomid- och dexametasonarmen (Rd) fick lenalidomid 25 mg oralt dagligen på dag 1-21 och dexametason 40 mg oralt dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i upprepade 28‑dagarscykler under upp till sex 28‑dagarscykler (24 veckor). Patienter i båda armarna tog fortsatt: lenalidomid 25 mg oralt dagligen på dag 1-21 och dexametason 40 mg oralt dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i upprepade 28‑dagarscykler. Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad (PFS). Totalt ingick 523 patienter i studien, med 263 patienter randomiserade till RVd och 260 patienter randomiserade till Rd. Demografi- och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen för patienterna var välbalanserade mellan armarna.

Resultaten för PFS, bedömda enligt IRAC, vid tidpunkten för primäranalysen med användning av brytdata vid 5 november 2015 (50,6 månaders uppföljning) visade en 24 % reduktion av risken för sjukdomsprogression eller död med fördel för RVd (HR = 0,76; 95 % CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Den totala median‑PFS var 42,5 månader (95 % CI 34,0; 54,8) i RVd‑armen jämfört med 29,9 månader (95 % CI 25,6; 38,2) i Rd‑armen. Fördelen observerades oavsett lämplighet för stamcellstransplantation.

Resultaten för studien, med brytdata den 1 december 2016, där medianuppföljningstiden för alla överlevande patienter var 69,0 månader, presenteras i tabell 9. Fördelen med RVd observerades oavsett lämplighet för stamcellstransplantation.

Tabell 7. Sammanfattning av övergripande effektivitetsdata

	Initialbehandling
	RVd (3‑veckorscykler x 8) (N = 263)	Rd (4‑veckorscykler x 6) (N = 260)
IRAC‑bedömd PFS (månader)
Mediana PFS‑tid, månader (95 % CI)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [95 % CI]c; p‑värded	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Total överlevnad (månader)
Mediana OS‑tid, månader (95 % CI)b	89,1 (76,1; NE)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [95 % CI]c; p‑värdee	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Svar– n (%)
Totala svar: CR, VGPR eller PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Uppföljning (månader)
Mediane (min, max): alla patienter	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

CI = konfidensintervall; HR = riskkvot (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = inte bedömbart; OS = total överlevnad; PFS = progressionsfri överlevnad.

^a Medianen baseras på bedömning enligt Kaplan‑Meier.

^b Tvådelad 95 % CI om mediantiden.

^c Baserat på modellen för ostratifierad riskfördelning enligt Cox jämfört med riskfunktioner förknippade med behandlingsarmarna (RVd:Rd).

^d p‑värdet baseras på ostratifierat loggrankningstest.

^e Medianuppföljningen beräknades från randomiseringsdatum.

Databrytdatum = 1 december 2016.

Uppdaterade OS‑resultat med databrytpunkt den 1 maj 2018 (84,2 månaders medianuppföljning för överlevande patienter) fortsatte att uppvisa en OS‑nytta med fördel för RVd: HR = 0,73 (95 % CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Andelen patienter som lever efter 7 år var 54,7 % i RVd‑armen jämfört med 44,7 % i Rd‑armen.

• Lenalidomid i kombination med dexametason hos patienter som inte är lämpliga för stamcellstransplantation

Säkerhet och effekt för lenalidomid utvärderades i en randomiserad, öppen , 3-armad multicenterstudie i fas 3 (MM-020) på patienter som var minst 65 år gamla, eller, om yngre än 65 år, inte var kandidater till stamcellstransplantation därför att de tackat nej till att genomgå stamcellstransplantation eller därför att stamcellstransplantation inte tillgängligt för patienten av kostnadsskäl eller andra skäl. I studien (MM-020) jämfördes lenalidomid och dexametason (Rd) givet med 2 olika behandlingsdurationer (dvs. fram till sjukdomsprogression [armen Rd] eller under upp till arton 28-dagarscykler [72 veckor, armen Rd18]) med melfalan, prednison och talidomid (MPT) under högst tolv 42-dagarscykler (72 veckor). Patienterna randomiserades (1:1:1) till en av de tre behandlingsarmarna. Patienterna stratifierades vid randomisering efter ålder (≤75 kontra >75 år), stadium (ISS-stadium I och II kontra stadium III) och land.

Patienterna i Rd- och Rd18-armarna tog lenalidomid 25 mg en gång dagligen på dag 1‑21 i 28-dagarscykler enligt protokollarmen. Dexametason 40 mg doserades en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarscykel. Den initiala dosen och regimen för Rd och Rd18 justerades på basis av ålder och njurfunktion (se avsnitt Dosering). Patienter >75 år fick en dexametasondos på 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarscykel. Alla patienter fick profylax med antikoagulantia (lågmolekylärt heparin, warfarin, heparin, lågdos acetylsalicylsyra) under studien.

Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS). Totalt rekryterades 1 623 patienter till studien, varav 535 patienter randomiserades till Rd, 541 patienter randomiserades till Rd18 och 547 patienter randomiserades till MPT. Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen var väl balanserade i alla tre armarna. I allmänhet hade patienterna sjukdom i ett avancerat stadium: av den totala studiepopulationen hade 41 % ISS-stadium III, 9 % hade svår njurinsufficiens (kreatininclearance [CL_cr] <30 ml/min. Medianåldern var 73 år i de tre armarna.

I en uppdaterad analys av PFS, PFS2 och OS var brytdatum den 3 mars 2014 och mediantiden för uppföljning för alla överlevande patienter var 45,5 månader. Resultaten av studien presenteras i tabell 8.

Tabell 8. Sammanfattning av övergripande effektdata

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
Prövarbedömd PFS - (månader)
Mediantida för PFS, månader (95 % CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95 % CI]c; p-värded
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e - (månader)
Mediantida för PFS2, månader (95 % CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95 % CI]c; p-värded
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Total överlevnad (månader)
Mediantida för OS, månader (95 % CI)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95 % CI]c; p-värded
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Uppföljning (månader)
Medianf (min, max): alla patienter	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Myelomsvarg n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Totalt svar: CR, VGPR eller PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Svarsduration - månaderh
Mediana (95 % CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelombehandling; CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; d = lågdos dexametason; HR = riskkvot; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = maximum; min = minimum; NE = ej möjligt att uppskatta; OS = total överlevnad; P = prednison; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiellt svar; R = lenalidomid; Rd = Rd givet till dokumenterad progressiv sjukdom; Rd18 = Rd givet under ≥18 cykler; SE = standardfel; T = talidomid; VGPR = mycket gott partiellt svar, vs = versus.

^a Medianvärdet är baserat på Kaplan-Meier-estimatet.

^b 95-procentigt CI runt medianvärdet.

^c Baserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna associerade med de angivna behandlingsarmarna.

^d p-värdet baseras på ickestratifierat log-rank-test av skillnaderna mellan Kaplan-Meier-kurvorna för de angivna behandlingsarmarna.

^e Explorativt effektmått (PFS2).

^e Medianvärdet är det univariata statistiska utan justering för censur.

^f Bästa bedömning av avgivet svar under behandlingsfasen i studien (för definitioner av varje svarskategori, databrytdatum = 24 maj 2013).

^h Databrytdatum 24 maj 2013

• Lenalidomid i kombination med melfalan och prednison följt av underhållsbehandling hos patienter som inte är lämpade för transplantation

Säkerheten och effektiviteten för lenalidomid utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, 3-armad multicenterstudie i fas 3 (MM-015) på patienter som var 65 år eller äldre och som hade ett serumkreatinin <2,5 mg/dl. I studien jämfördes lenalidomid i kombination med melfalan och prednison (MPR), med eller utan underhållsbehandling med lenalidomid till sjukdomsprogression, med melfalan och prednison under maximalt 9 cykler. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1:1 till en av de tre behandlingsarmarna. Patienterna stratifierades vid randomisering efter ålder (≤75 kontra >75 år) och stadium (ISS-stadium I och II kontra stadium III).

Denna studie undersökte användning av kombinationsbehandling med MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralt på dag 1 till 4 i upprepade 28-dagarscykler, prednison 2 mg/kg oralt på dag 1 till 4 i upprepade 28-dagarscykler och lenalidomid 10 mg/dag oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler) för induktionsbehandling i upp till 9 cykler. Patienter som fullföljde 9 cykler eller som inte kunde fullfölja 9 cykler på grund av intolerans fick gå vidare till underhållsbehandling, där de började med lenalidomid 10 mg oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler fram till sjukdomsprogression.

Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS). Totalt 459 patienter rekryterades till studien, av vilka 152 patienter randomiserades till MPR+R, 153 patienter randomiserades till MPR+p och 154 patienter randomiserades till Mpp+p. Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen var väl balanserade i alla tre armarna; noterbart är att ungefär 50 % av de patienter som rekryterades till varje arm hade följande karakteristika: ISS-stadium III och kreatininclearance <60 ml/min. Medianåldern var 71 år i MPR+R-armen och MPR+p-armen och 7 år i Mpp+p-armen.

I en analys av PFS, PFS2 och OS var brytdatum april 2013 och mediantiden för uppföljning för alla överlevande patienter var 62,4 månader. Resultaten av studien presenteras i tabell 9.

Tabell 9. Sammanfattning av övergripande effektdata

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
Prövarbedömd PFS - (månader)
Mediantida för PFS, månader (95 % CI)b	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95 % CI]; p-värde
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPp+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (månader) ¤
Mediantida för PFS2, månader (95 % CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95 % CI]; p-värde
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPp+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Total överlevnad (månader)
Mediantida för OS, månader (95 % CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95 % CI]; p-värde
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPp+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Uppföljning (månader)
Median (min, max): alla patienter	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Prövarbedömt myelomsvar (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Stabil sjukdom (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Ej utvärderbart svar (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Prövarbedömd svarsduration (CR+PR) - (månader)
Mediana (95 % CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; HR = riskkvot; M = melfalan; NE = ej möjligt att uppskatta; OS = total överlevnad; p = placebo; P = prednison, PD = progressiv sjukdom; PR = partiellt svar; R = lenalidomid; SD = stabil sjukdom; VGPR = mycket gott partiellt svar, vs = versus.

^a Medianvärdet är baserat på Kaplan-Meier-estimatet.

^¤ PFS2 (ett explorativt effektmått) definierades för alla patienter (ITT) som tiden från randomisering till start av tredje linjens antimyelombehandling (AMT) eller dödsfall för alla randomiserade patienter.

Stödjande studier av nydiagnostiserat multipelt myelom

En öppen, randomiserad, multicenterstudie i fas 3 (ECOG E4A03) genomfördes på 445 patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom; 222 patienter randomiserades till armen med lenalidomid/lågdos dexametason och 223 patienter randomiserades till armen med lenalidomid/standarddos dexametason. Patienter som randomiserats till armen med lenalidomid/standarddos dexametason fick lenalidomid 25 mg/dag på dag 1‑21 med 28 dagars intervall plus dexametason 40 mg/dag på dag 1‑4, 9‑12 och 17‑20 med 28 dagars intervall under de fyra första cyklerna. Patienter som randomiserats till armen med lenalidomid/lågdos dexametason fick lenalidomid 25 mg/dag på dag 1‑21 med 28 dagars intervall plus dexametason 40 mg/dag på dag 1, 8, 15 och 22 med 28 dagars intervall. I gruppen med lenalidomid/lågdos dexametason hade 20 patienter (9,1 %) minst ett dosavbrott, jämfört med 65 patienter (29,3 %) i armen med lenalidomid/standarddos dexametason.

I en post-hoc-analys sågs lägre mortalitet i armen med lenalidomid/lågdos dexametason (6,8 %; 15/220) jämfört med armen med lenalidomid/standarddos dexametason (19,3 %; 43/223) i patientpopulationen med nydiagnostiserat multipelt myelom, med en medianuppföljning på 72,3 veckor.

Med längre uppföljning tenderar dock skillnaden i total överlevnad till fördel för lenalidomid/lågdos dexametason att minska.

Multipelt myelom med minst en tidigare behandlingsregim

Lenalidomids effekt och säkerhet utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallellgruppskontrollerade multicenterstudier i fas 3 (MM-009 och MM-010) där lenalidomid i kombination med dexametason jämfördes med behandling med enbart dexametason hos tidigare behandlade patienter med multipelt myelom. Av de 353 patienter i studierna MM-009 och MM-010 som fick lenalidomid/dexametason var 45,6 % 65 år eller äldre. Av de 704 patienter som utvärderades i studierna MM-009- och MM-010 var 44,6 % 65 år eller äldre.

I båda studierna tog patienterna i lenalidomid-/dexametason-(len/dex)-gruppen 25 mg lenalidomid oralt en gång dagligen dag 1‑21 och en matchande placebokapsel en gång dagligen dag 22‑28 i varje 28-dagarscykel. Patienterna i placebo-/dexametason-(placebo/dex)-gruppen tog 1 placebokapsel dag 1‑28 i varje 28-dagarscykel. I båda behandlingsgrupperna tog patienterna 40 mg dexametason oralt en gång dagligen dag 1‑4, 9‑12 och 17‑20 i varje 28-dagarscykel under de första 4 behandlingscyklerna. Dexametasondosen sänktes sedan till 40 mg oralt en gång dagligen dag 1‑4 i varje 28-dagars behandlingscykel efter de första 4 behandlingscyklerna. I båda studierna fortsattes behandlingen fram till sjukdomsprogression. I båda studierna tilläts dosjusteringar på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd.

Primärt effektmått i studien var tid till progression (TTP). Totalt utvärderades 353 patienter i Studien MM-009; 177 i len-/dex-gruppen och 176 i placebo-/dex-gruppen, och totalt 351 patienter utvärderades i studien MM-010; 176 i len-/dex-gruppen och 175 i placebo-/dex-gruppen.

Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen var i båda studierna jämförbara mellan len-/dex-gruppen och placebo-/dex-gruppen. Båda patientpopulationerna hade en medianålder på 63 år och en jämförbar andel män respektive kvinnor. ECOG (Eastern Cooporative Oncology Group) performance status var jämförbar mellan de två grupperna, liksom antalet och typen av tidigare behandlingar.

I förväg planerade interimsanalyser av båda studierna visade att kombinationsbehandling med len/dex var statistiskt signifikant överlägsen (p<0,00001) monoterapi med dexametason vad avser det primära effektmåttet, TTP (uppföljningens medianlängd var 98,0 veckor). I båda studierna var också frekvensen av komplett svar och den totala svarsfrekvensen i len-/dex-armen signifikant högre än i placebo-/dex-armen. Resultaten av dessa analyser ledde därefter till att båda studierna avblindades för att låta patienterna i placebo-/dex-gruppen få kombinationsbehandling med len/dex.

En analys vid effekten av förlängd uppföljning utfördes med en medianuppföljning på 130,7 veckor. Tabell 10 sammanfattar resultaten av uppföljningseffektanalysen – de poolade studierna MM-009 och MM-010.

I denna poolade analys av förlängd uppföljning var median-TTP 60,1 veckor (95 % CI: 44,3, 73,1) för patienter som behandlades med len/dex (N = 353) jämfört med 20,1 veckor (95 % CI: 17,7, 20,3) för patienter som behandlades med placebo/dex (N = 351). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 48,1 veckor (95 % CI: 36,4, 62,1) för patienter som behandlades med len/dex jämfört med 20,0 veckor (95 % CI: 16,1, 20,1) för patienter som behandlades med placebo/dex. Behandlingens medianduration var 44,0 veckor (min: 0,1 max: 254,9) för len/dex och 23,1 veckor (min: 0,3 max: 238,1) för placebo/dex. Frekvensen av fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) och total svarsfrekvens (CR+PR) var fortsatt signifikant högre i len-/dex-armen än i placebo-/dex-armen i båda studierna. Den totala medianöverlevnaden i analysen av den förlängda uppföljningen av de poolade studierna är 164,3 veckor (95 % CI: 145,1, 192,6) för patienter som behandlades med len/dex jämfört med 136,4 veckor (95 % CI: 113,1, 161,7) för patienter som behandlades med placebo/dex. Trots det faktum att 170 av de 351 patienter som randomiserades till placebo/dex fick lenalidomid efter sjukdomsprogression eller efter det att studierna avblindades, visade den poolade analysen av total överlevnad en statistiskt signifikant överlevnadsfördel för len/dex i förhållande till placebo/dex (HR = 0,833, 95 % CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tabell 10. Sammanfattning av resultaten av effektanalyser vid brytdatumet för förlängd uppföljning – poolade studier MM-009 och MM-010 (brytdatum 23 juli 2008 respektive 2 mars 2008)

Effektmått	len/dex (N=353)	placebo/dex (N=351)
Tid till händelse			HR [95 % CI], p-värde a
Tid till progression Median [95 % CI], veckor	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 (0,287; 0,426) p<0,001
Progressionsfri överlevnad Median [95 % CI], veckor	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 (0,326; 0,473) p<0,001
Total överlevnad Median [95 % CI], veckor 1-års total överlevnadsfrekvens	164,3 [145,1; 192,6] 82 %	136,4 [113,1; 161,7] 75 %	0,833 (0,687; 1,009) p = 0,045
Svarsfrekvens			Oddskvot [95 % CI], p-värde b
Totalt svar [n, %] Komplett svar [n, %]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 (3,97; 7,71) p <0,001 6,08 (3,13; 11,80) p <0,001

a: Tvåsidigt log rank test som jämför överlevnadskurvorna mellan behandlingsgrupper.

b: Tvåsidigt chi två-test korrigerat för kontinuitet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har beviljat ett produktspecifikt undantag för lenalidomid som gäller alla grupper av den pediatriska populationen för mogna B‑cellsneoplasier (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Lenalidomid har en asymmetrisk kolatom och kan därför existera som de optiskt aktiva formerna S(-) och R(+). Lenalidomid produceras som en racemisk blandning. Lenalidomid är generellt mer lösligt i organiska lösningsmedel men uppvisar störst löslighet i 0,1 N HCl-lösning.

Absorption

Lenalidomid absorberas snabbt hos friska, fastande försökspersoner efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer mellan 0,5 och 2 timmar efter doseringen. Hos patienter, liksom hos friska försökspersoner, ökar den högsta koncentrationen (C_max) och ytan under koncentrations-tidkurvan (AUC) proportionellt mot dosen. Multipla doser orsakar inte någon påtaglig läkemedelsackumulering. Den relativa exponeringen av S- och R-enantiomererna av lenalidomid är i plasma ca 56 % respektive 44 %.

Samtidig administrering med en måltid med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll till friska försökspersoner minskar absorptionens omfattning, vilket leder till en minskning på cirka 20 % av AUC (arean under koncentrations-tidkurvan) och en sänkning på 50 % av C_max i plasma. I huvudprövningarna på multipelt myelom och myelodysplastiskt syndrom, där effekten och säkerheten fastställdes för lenalidomid, administrerades dock läkemedlet oavsett födointag. Alltså kan lenalidomid administreras med eller utan samband med mat.

Distribution

In vitro var (¹⁴C)-lenalidomids bindning till plasmaproteiner låg, med en genomsnittlig plasmaproteinbindning på 23 % hos patienter med multipelt myelom och 29 % hos friska försökspersoner.

Lenalidomid föreligger i human sädesvätska (<0,01 % av dosen) efter administrering av 25 mg/dag och läkemedlet är omöjligt att spåra i sädesvätskan hos friska personer 3 dagar efter utsättning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metabolism och eliminering

Resultat av metabolismstudier in vitro på människa visar att lenalidomid inte metaboliseras via cytokrom P450-enzymer, vilket tyder på att administrering av lenalidomid tillsammans med läkemedel som hämmar cytokrom P450-enzymer sannolikt inte leder till metabola läkemedelsinteraktioner hos människa. In vitro-studier tyder på att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A eller UGT1A1. Därför är det osannolikt att lenalidomid skulle ge upphov till några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer.

In vitro-studier tyder på att lenalidomid inte är ett substrat för humant bröstcancerresistensprotein (BCRP), transportörerna MRP1, MRP2 eller MRP3 av multiläkemedelsresistent protein (MRP), organiska anjontransportörer (OAT) OAT1 och OAT3, organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1), organiska katjontransportörer (OCT) OCT1 och OCT2, ”multidrug and toxin extrakilon protein” (MATE) MATE1, och nya (novel) organiska katjontransportörer (OCTN) OCTN1 och OCTN2.

In vitro-studier tyder på att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på human BSEP (bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 och OCT2.

Merparten av lenalidomid utsöndras via njurarna. Hos patienter med normal njurfunktion var andelen lenalidomid som utsöndrades via njurarna 90 % av totalt clearance och 4 % utsöndrades i feces.

Lenalidomid metaboliseras i ringa grad eftersom 82 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Hydroxylenalidomid och N-acetyl-lenalidomid utgör 4,59 % respektive 1,83 % av den utsöndrade dosen. Renalt clearance av lenalidomid överskrider den glomerulära filtrationshastigheten, vilket innebär att lenalidomid utsöndras aktivt i åtminstone en viss omfattning.

Vid doser på 5 till 25 mg/dag är halveringstiden i plasma cirka 3 timmar hos friska försökspersoner och varierar mellan 3 och 5 timmar hos patienter med multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom eller mantelcellslymfom.

Äldre

Inga särskilda kliniska studier har utförts för att utvärdera farmakokinetiken för lenalidomid hos äldre. Populationsfarmakokinetiska analyser innefattade patienter i åldern 39 till 85 år och visar att ålder inte påverkar clearance av lenalidomid (exponering i plasma). Eftersom sannolikheten för nedsatt njurfunktion är större hos äldre patienter ska försiktighet iakttas i valet av dos och det är tillrådligt att kontrollera njurfunktionen.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för lenalidomid studerades hos deltagare med nedsatt njurfunktion orsakad av icke-maligna tillstånd. I denna studie användes två metoder för att klassificera njurfunktion; kreatininclearance i urin mätt över 24 timmar och kreatininclearance beräknad med Cockcroft-Gaults formel. Resultaten tyder på att totalt clearance av lenalidomid minskar med nedsatt njurfunktion (<50 ml/min), vilket leder till en ökning av AUC. AUC ökade med cirka 2,5, 4 och 5 gånger hos deltagare med måttligt nedsatt njurfunktion, gravt nedsatt njurfunktion respektive kronisk njursvikt, jämfört med den kombinerade gruppen med deltagare med normal njurfunktion och deltagare med lätt nedsatt njurfunktion. Lenalidomids halveringstid ökade från ca 3,5 timmar hos patienter med kreatininclearance >50 ml/min till över 9 timmar hos patienter med nedsatt njurfunktion <50 ml/min. Nedsatt njurfunktion förändrade emellertid inte den orala absorptionen av lenalidomid. C_max var likartad hos friska deltagare och patienter med nedsatt njurfunktion. Cirka 30 % av läkemedlet i kroppen avlägsnades under en enstaka 4 timmars dialysbehandling. Rekommenderade dosjusteringar hos patienter med nedsatt njurfunktion beskrivs i avsnitt Dosering.

Nedsatt leverfunktion

Populationsfarmakokinetiska analyser innefattade patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (N = 16, totalt bilirubin >1 till ≤1,5 x ULN eller ASAT >ULN) och visar att lindrigt nedsatt leverfunktion inte påverkar clearance av lenalidomid (exponering i plasma). Det finns inga data tillgängliga för patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.

Övriga inre faktorer

Populationsfarmakokinetiska analyser visar att kroppsvikt (33‑135 kg), kön, etnisk tillhörighet och typ av hematologiska maligniteter (MM, MDS eller MCL) inte har någon kliniskt relevant effekt på clearance av lenalidomid hos vuxna patienter.

En studie av embryofetal utveckling har utförts på apor som gavs lenalidomid i doser från 0,5 och upp till 4 mg/kg/dag. Rön från denna studie pekar på att lenalidomid orsakade yttre missbildningar inklusive analatresi och missbildningar av övre och nedre extremiteter (böjda, förkortade, missbildade, malroterade och/eller saknade delar av extremiteterna, oligo- och/eller polydaktyli) hos avkomman till honapor som fick den aktiva substansen under dräktigheten.

Även olika viscerala effekter (missfärgning, röda foci vid olika organ, liten färglös knöl ovanför atrioventrikulär klaff, liten gallblåsa, missbildad diafragma) observerades hos enstaka foster.

Lenalidomid har en potential för akut toxicitet; minsta letala doser efter oral administrering var >2000 mg/kg/dag hos gnagare. Upprepad oral administrering av 75, 150 respektive 300 mg/kg/dag till råttor i upp till 26 veckor framkallade en reversibel behandlingsrelaterad ökning av njurbäckenets mineralisering vid alla 3 doser, mest påtagligt hos honor. NOAEL (den dosnivå under vilken inga skadliga effekter har observerats) ansågs ligga under 75 mg/kg/dag och är ca 25 gånger högre än den dagliga exponeringen hos människa på basis av AUC-exponering. Upprepad oral administrering av 4 respektive 6 mg/kg/dag till apor i upp till 20 veckor framkallade mortalitet och signifikant toxicitet (påtaglig viktminskning, minskat antal röda och vita blodkroppar och trombocyttal, multipel organblödning, magtarminflammation, lymfoid atrofi och benmärgsatrofi). Upprepad oral administrering av 1 respektive 2 mg/kg/dag till apor i upp till 1 år gav reversibla förändringar i benmärgens cellularitet, en liten sänkning av kvoten myeloida/erytroida celler och tymusatrofi. Mild suppression av antalet vita blodkroppar observerades vid 1 mg/kg/dag, vilket ungefär motsvarar samma dos som hos människa baserat på jämförelser av AUC.

Mutagenicitetsstudier in vitro (bakteriell mutation, humana lymfocyter, muslymfocyter, Syrian Hamster Embryocell-transformation) och in vivo (råttmikronukleus) visade inga läkemedelsrelaterade effekter vare sig på gen- eller kromosomnivå. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med lenalidomid.

Utvecklingstoxicitetsstudier utfördes tidigare på kanin. I dessa studier administrerades 3, 10 och 20 mg/kg/dag peroralt till kaniner. Avsaknad av lungornas mellanlob observerades dosberoende vid 10 och 20 mg/kg/dag och felplacerade njurar observerades vid 20 mg/kg/dag. Även om dessa avvikelser observerades vid nivåer som var toxiska för modern skulle de kunna bero på en direkt effekt. Mjukvävnads- och skelettavvikelser hos fostren observerades också vid 10 och 20 mg/kg/dag.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Lenalidomid Cipla 5 mg hårda kapslar

Varje 5 mg-kapsel innehåller 5 mg lenalidomid.

Lenalidomid Cipla 10 mg hårda kapslar

Varje 10 mg-kapsel innehåller 10 mg lenalidomid.

Lenalidomid Cipla 15 mg hårda kapslar

Varje 15 mg-kapsel innehåller 15 mg lenalidomid.

Lenalidomid Cipla 20 mg hårda kapslar

Varje 20 mg-kapsel innehåller 20 mg lenalidomid.

Lenalidomid Cipla 25 mg hårda kapslar

Varje 25 mg-kapsel innehåller 25 mg lenalidomid.

Hjälpämnen med känd effekt

Lenalidomid Cipla 5 mg hårda kapslar

Varje 5 mg-kapsel innehåller 147 mg laktos (som vattenfri laktos).

Lenalidomid Cipla 10 mg hårda kapslar

Varje 10 mg-kapsel innehåller 294 mg laktos (som vattenfri laktos).

Lenalidomid Cipla 15 mg hårda kapslar

Varje 15 mg-kapsel innehåller 120 mg laktos (som vattenfri laktos).

Lenalidomid Cipla 20 mg hårda kapslar

Varje 20 mg-kapsel innehåller 160 mg laktos (som vattenfri laktos).

Lenalidomid Cipla 25 mg hårda kapslar

Varje 25 mg-kapsel innehåller 200 mg laktos (som vattenfri laktos).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Laktos

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E572)

Kapselskal

Lenalidomid Cipla 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg och 25 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Lenalidomid Cipla 10 mg, 15 mg och 20 mg hårda kapslar

Indigokarmin (E132)

Lenalidomid Cipla 10 mg och 20 mg hårda kapslar

Gul järnoxid (E172)

Tryckfärg

Lenalidomid Cipla 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg och 25 mg hårda kapslar

Shellack

Propylenglykol

Koncentrerad ammoniak

Svart järnoxid

Kaliumhydroxid

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna får inte öppnas eller krossas. Om pulver från lenalidomid kommer i kontakt med huden, ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om lenalidomid kommer i kontakt med slemhinnorna ska dessa sköljas noga med vatten.

Sjukvårdspersonal och vårdare ska använda engångshandskar vid hantering av blister eller kapsel.

Engångshandskarna ska sedan tas av försiktigt för att undvika hudkontakt, läggas i en förslutningsbar plastpåse av polyeten och kasseras i enlighet med lokala krav. Tvätta sedan händerna noggrant med tvål och vatten. Kvinnor som är gravida eller misstänker att de kan vara gravida, ska inte hantera blister eller kapsel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ej använt läkemedel och avfall ska återlämnas till apotekspersonalen för säkert omhändertagande enligt gällande anvisningar.

Kapslar, hård

Lenalidomid Cipla 5 mg hårda kapslar

Vitt till benvitt pulver i vit-vit, hård gelatinkapsel i storlek ”2” märkt med ”Cipla 5 mg” i svart tryck på överdelen. Förseglad längd: 18,00 mm ± 0,30 mm.

Lenalidomid Cipla 10 mg hårda kapslar

Vitt till benvitt pulver i blågrön-ljusgul, hård gelatinkapsel i storlek ”0” märkt med ”Cipla 10 mg” i svart tryck på överdelen. Förseglad längd: 21,70 mm ± 0,30 mm.

Lenalidomid Cipla 15 mg hårda kapslar

Vitt till benvitt pulver i ljusblå-vit, hård gelatinkapsel i storlek ”0” märkt med ”Cipla 15 mg” i svart tryck på överdelen. Förseglad längd: 21,70 mm ± 0,30 mm.

Lenalidomid Cipla 20 mg hårda kapslar

Vitt till benvitt pulver i blågrön-ljusblå, hård gelatinkapsel i storlek ”0” märkt med ”Cipla 20 mg” i svart tryck på överdelen. Förseglad längd: 21,70 mm ± 0,30 mm.

Lenalidomid Cipla 25 mg hårda kapslar

Vitt till benvitt pulver i vit-vit, hård gelatinkapsel i storlek ”0” märkt med ”Cipla 25 mg” i svart tryck på överdelen. Förseglad längd: 21,70 mm ± 0,30 mm.