Celldemic är avsett för aktiv immunisering mot H5N1‑subtypen av influensa A‑virus hos vuxna och spädbarn från 6 månaders ålder och uppåt.

Celldemic ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll, eller mot möjliga restsubstanser, som betapropiolakton, cetyltrimetylammoniumbromid och polysorbat 80. Anamnes på anafylaktisk (dvs. livshotande) reaktion efter föregående dos av influensavaccin.

Dosering

Vuxna och barn från 6 månaders ålder

Celldemic administreras intramuskulärt som en serie med 2 doser à 0,5 ml. Det rekommenderas att den andra dosen administreras 3 veckor efter den första dosen.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre individer ≥ 65 år.

Pediatrisk population (spädbarn < 6 månaders ålder)

Säkerhet och effekt för Celldemic för spädbarn under 6 månaders ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Boosterdos

Behovet av en eller flera boosterdoser efter grundvaccinationsschemat har inte fastställts. Tidigt avtagande antikroppsnivåer har observerats, särskilt hos vuxna (se avsnitt Farmakodynamik).

Utbytbarhet

Inga data finns tillgängliga som stödjer att Celldemic går att byta ut mot andra H5-monovalenta vacciner.

Administreringssätt

Celldemic ska administreras intramuskulärt.

För individer från 12 månaders ålder är det föredragna injektionsstället deltamuskeln i överarmen. För spädbarn i åldern 6 månader till under 12 månader är det föredragna injektionsstället anterolateralt i låret.

Vaccinet ska inte injiceras intravaskulärt, subkutant eller intradermalt.

Vaccinet ska inte blandas i samma spruta med några andra vacciner eller läkemedel.

För försiktighetsåtgärder före administrering av vaccinet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Anvisningar om hantering och kassering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighet och anafylaxi

Lämplig medicinsk behandling och övervakning ska alltid finnas tillgängliga ifall en anafylaktisk reaktion inträffar efter administrering av vaccinet. Noggrann observation under minst 15 minuter rekommenderas efter vaccination.

Ångestrelaterade reaktioner

Ångestrelaterade reaktioner, inklusive vasovagala reaktioner (synkope), hyperventilering och stressrelaterade reaktioner, kan förekomma i samband med vaccination som en psykogen reaktion på nålsticket. Det är viktigt att det finns försiktighetsåtgärder på plats för att undvika skador vid svimning.

Samtidig sjukdom

Vaccinationen ska skjutas upp hos individer med akut allvarlig sjukdom med hög feber eller akut infektion. Vid mindre infektion och/eller låggradig feber behöver inte vaccinationen senareläggas.

Trombocytopeni och koagulationsrubbningar

Liksom andra intramuskulära injektioner ska vaccinet ges med försiktighet till individer som får antikoagulantiabehandling och individer med trombocytopeni eller annan koagulationssjukdom (som hemofili). Detta beror på att blödning eller blåmärken kan uppstå efter intramuskulär administrering hos dessa individer.

Begränsningar av vaccinets effektivitet

Det finns inget immunkorrelat för influensa A (H5N1).

Liksom med alla vacciner är det inte säkert att ett skyddande immunsvar framkallas hos alla vaccinmottagare efter två doser av Celldemic, baserat på humorala immunsvar mot vaccinstammen A/turkey/Turkey/1/2005.

En viss grad av korsreaktiv immunitet har observerats mot H5N1‑virus av andra klader än vaccinstammens klad. Det är okänt vilken grad av skydd som eventuellt framkallas mot H5N1‑stammar av andra subtyper eller klader (se avsnitt Farmakodynamik).

Skyddets varaktighet

Det är okänt hur länge skyddet efter det primära vaccinationsschemat varar.

En minskning av antikroppstitrarna observerades vid mätningar 6 respektive 12 månader efter den primära vaccinationsserien.

Immunsupprimerade individer

Vaccinets effekt, säkerhet och immunogenitet har inte utvärderats hos immunsupprimerade individer, inklusive de som får immunsuppressiv behandling. Immunsvaret på Celldemic kan vara lägre hos immunsupprimerade individer och kan vara otillräckligt för att ge skydd.

Kramper

Inga data efter godkännandet för försäljning finns tillgängliga för Celldemic, men fall av kramp (med och utan feber) rapporterades under pandemin 2009 för H1N1‑vacciner tillverkade med MF59‑adjuvanset, som används på liknande sätt i Celldemic.

De flesta av kramperna med feber förekom hos pediatriska forskningspersoner. Några fall observerades hos forskningspersoner med epilepsi i anamnesen. Särskild uppmärksamhet ska ges till patienter som har epilepsi och läkaren ska informera patienterna (eller föräldrarna) om risken att drabbas av kramp (se avsnitt Biverkningar).

Hjälpämnen med känd effekt

Natrium

Detta vaccin innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Kalium

Detta vaccin innehåller mindre än 1 mmol kalium (39 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts. Om Celldemic ges samtidigt som ett eller flera andra injicerbara vacciner, ska vaccinerna alltid administreras i olika extremiteter. Observera att biverkningarna kan intensifieras.

Det finns begränsad mängd data från användningen av Celldemic hos gravida kvinnor.

Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).

Sjukvårdspersonalen måste bedöma nyttan och de potentiella riskerna med administrering av vaccinet till gravida kvinnor och beakta officiella rekommendationer.

Celldemic har inte utvärderats vid amning. Vaccinet förväntas inte utsöndras i bröstmjölk och inga effekter förväntas på ammade nyfödda eller spädbarn.

En reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudie på honkaniner som fått Celldemic påvisade ingen försämring av fertiliteten.

Celldemic har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vissa av de biverkningar som nämns i avsnitt Biverkningar kan dock påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vuxna från 18 år

De vanligaste lokala och systemiska biverkningarna som rapporterats hos vuxna inom 7 dagar efter administrering är smärta vid injektionsställe (51 %), utmattning (22 %), huvudvärk (20 %), sjukdomskänsla (19 %), myalgi (14 %) och artralgi (11 %).

Allvarliga reaktioner hos forskningspersoner som fått aH5N1c rapporterades hos 1 % eller färre forskningspersoner för varje reaktion. Reaktogeniciteten var högre efter den första dosen än efter den andra dosen.

Tabell över biverkningar

Biverkningsfrekvensen baseras på tre kliniska studier med 3 579 forskningspersoner (se avsnitt Farmakodynamik).

Biverkningarna anges enligt MedDRA-konventionen om frekvens och klassificering av organsystem: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100).

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats hos vuxna i åldern 18 år och äldre

MedDRA-klassificering av organsystem	Mycket vanliga (≥1/10)	Vanliga (≥1/100 till <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)
Blodet och lymfsystemet			Lymfkörtel-förstoring
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk		Yrsel
Magtarmkanalen		Aptitförlust, illamående	Diarré, kräkningar
Hud och subkutan vävnad			Hudutslag, klåda
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi, artralgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Smärta vid injektionsställe, utmattning, sjukdomskänsla	Frossa, blåmärken vid injektionsställe, förhårdnad vid injektionsställe, feber	Erytem vid injektionsställe, blödning från injektionsställe

Äldre population

Äldre individer som var 65 år och äldre rapporterade generellt färre efterfrågade lokala och systemiska reaktioner jämfört med yngre vuxna.

Pediatrisk population i åldern 6 månader till under 18 år

Kliniska säkerhetsdata för Celldemic hos barn i åldern 6 månader till under 18 år samlades in i studien V89_11.

Detta var en randomiserad, kontrollerad, observatörsblindad multicenterstudie i fas 2 som genomfördes på barn i åldern 6 månader till under 18 år. Barnen fick två vaccindoser på antingen 0,5 ml (7,5 µg HA av H5N1 med 0,25 ml MF59) eller 0,25 ml (3,75 µg HA av H5N1 med 0,125 ml MF59) med 21 dagars mellanrum.

Totalt fick 658 forskningspersoner i säkerhetspopulationen minst en dos (7,5 µg‑dosen, N = 329; 3,75 µg‑dosen, N = 329).

Efterfrågade lokala och systemiska biverkningar samlades in i 7 dagar efter vaccinationen efter varje vaccination för alla barn. Barnen delades upp i två ålderskohorter (6 månader till < 6 år och 6 år till < 18 år).

I både dosgruppen som fick 7,5 µg och dosgruppen som fick 3,75 µg var majoriteten av de efterfrågade lokala och systemiska biverkningarna av lindrig eller måttlig grad och försvann inom några dagar. Frekvensen av efterfrågade lokala och systemiska biverkningar var likartad för dosen 7,5 µg och 3,75 µg.

De vanligaste (≥ 10 %) efterfrågade lokala och systemiska reaktionerna som rapporterades inom 7 dagar efter administrering av Celldemic hos barn i åldern 6 månader till under 6 år var ömhet vid injektionsställe (56 %), irritabilitet (30 %), sömnighet (25 %), förändrade matvanor (18 %) och feber (16 %).

De vanligaste (≥ 10 %) efterfrågade lokala och systemiska reaktionerna som rapporterades inom 7 dagar efter administrering av Celldemic hos barn i åldern 6 år upp till under 18 år var smärta vid injektionsställe (68 %), myalgi (30 %), utmattning (27 %), sjukdomskänsla (25 %), huvudvärk (22 %), aptitförlust (14 %), illamående (13 %) och artralgi (13 %).

De lokala och systemiska biverkningar som rapporterades hos forskningspersoner som fick doser på antingen 7,5 µg eller 3,75 µg av aH5N1c i studien V89_11 visas nedan i tabell 2.

De rapporterade biverkningarna anges enligt MedDRA-konventionen om frekvens och klassificering av organsystem: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10).

Tabell 2: Biverkningar hos barn i åldern 6 månader till under 18 år

MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkningar	Frekvens
		6 månader till < 6 år	6 år till < 18 år
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk		Mycket vanliga
Magtarmkanalen	Illamående		Mycket vanliga
	Minskad aptit1	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Kräkningar	Vanliga	Vanliga
	Diarré	Vanliga	Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi		Mycket vanliga
	Artralgi		Mycket vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Smärta/ömhet vid injektionsställe2	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Erytem vid injektionsställe	Vanliga	Vanliga
	Förhårdnad vid injektionsställe	Vanliga	Vanliga
	Utmattning		Mycket vanliga
	Somnolens3	Mycket vanliga
	Sjukdomskänsla		Mycket vanliga
	Irritabilitet	Mycket vanliga
	Feber	Mycket vanliga4	Vanliga

¹Termerna ”förändrade matvanor” och ”aptitförlust” samlades in hos barn i åldern 6 månader till 6 år respektive 6 år till < 18 år.

²Ömhet vid injektionsställe samlades in hos barn i åldern 6 månader till 6 år.

³Termen ”sömnighet” samlades in hos barn i åldern 6 månader till 6 år.

⁴I åldersgruppen 6 månader till < 6 år rapporterades feber med en frekvens på 16 % för forskningspersoner som fick dosen 7,5 µg och 8 % för forskningspersoner som fick dosen 3,75 µg.

Beskrivning av valda biverkningar

Det finns ingen erfarenhet efter godkännandet för försäljning efter administrering av Celldemic. Följande biverkningar har dock rapporterats efter godkännandet för försäljning efter användning av influensavacciner i allmänhet (tabell 3).

Tabell 3: Erfarenheter efter godkännandet för försäljning som rapporterats efter användning av influensavacciner i allmänhet

MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkning1
Immunsystemet	Allergiska reaktioner, som exempelvis omedelbar överkänslighet, anafylaxi inklusive andnöd, bronkospasm, laryngealt ödem, som i sällsynta fall ledde till anafylaktisk chock.
Centrala och perifera nervsystemet	Neuralgi, parestesi, neurit, kramper, encefalomyelit, Guillain‑Barrés syndrom, vaccinationsångestrelaterade reaktioner inklusive presynkope och synkope
Blodet och lymfsystemet	Vaskulit som kan vara kopplad till övergående njurpåverkan
Hud och subkutan vävnad	Generaliserade hudreaktioner som urtikaria, icke‑specifika utslag och lokala allergiska reaktioner, inklusive angioödem
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Omfattande svullnad av vaccinerad extremitet

¹Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Dessutom rapporterades följande biverkningar efter godkännandet för försäljning för aH1N1 (ett monovalent influensavaccin som godkänts för användning från 6 månaders ålder under influensapandemin 2009 och som innehåller samma MF59‑adjuvans som Celldemic) (tabell 4).

Tabell 4: Erfarenhet efter godkännandet för försäljning som rapporterats efter användning av ett liknande pandemiskt influensavaccin (aH1N1)

MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkning1
Centrala och perifera nervsystemet	Somnolens
Hjärtat	Hjärtklappning, takykardi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Hosta
Magtarmkanalen	Buksmärta
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskulär svaghet, smärta i extremiteter
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni

¹Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det saknas erfarenhet av överdosering med Celldemic-vaccin. I händelse av överdosering rekommenderas övervakning av vitala funktioner och eventuell symtomatisk behandling.

Verkningsmekanism

Celldemic ger aktiv immunisering mot den influensavirusstam som vaccinet innehåller. Celldemic inducerar humorala hemagglutinerande antikroppar mot influensa A-virus av subtypen H5. Dessa antikroppar neutraliserar influensavirus. De specifika nivåerna av hemagglutinationshämmande antikroppstitrar (HI-titrar) efter vaccination med inaktiverat influensavaccin har inte korrelerats till skydd mot influensavirus, men HI-titrar har använts som ett mått för vaccineffektivitet. Antikroppar mot en typ eller subtyp av influensavirus ger begränsat eller inget skydd mot en annan typ eller subtyp. Dessutom kanske inte en antikropp mot en antigenvariant av influensaviruset skyddar mot en ny antigenvariant av samma typ eller subtyp. Celldemic innehåller adjuvanset MF59C.1 (MF59), som är framtaget för att öka och bredda det antigenspecifika immunsvaret och förlänga immunsvaret.

Vuxna

Studie V89_18 var en randomiserad, observatörsblindad, kontrollerad multicenterstudie i fas 3 som genomfördes i USA på vuxna 18 år och äldre. Forskningspersonerna fick antingen aH5N1c eller placebo med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, med 21 dagars mellanrum. Totalt fick 2 988 forskningspersoner (18 till < 65 år, N = 1 488; ≥ 65 år, N = 1 500) i per protokoll-populationen båda doserna av aH5N1c (N = 2 249) eller placebo (N = 739). Titrarna av hemagglutinationshämmande antikroppar (HI‑titrar) mot A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) -stammen utvärderades i serum som erhölls 21 dagar efter andra dosen.

HI‑titrarna bedömdes enligt fördefinierade kriterier för andelen forskningspersoner med serokonversion (definierad som en HI‑titer före vaccination < 1:10 och en HI‑titer efter vaccination ≥ 1:40, eller en HI‑titer före vaccination ≥ 1:10 och ≥ 4‑faldig ökning av HI‑titern) och andelen forskningspersoner med en HI‑titer ≥ 1:40. Bedömningen av andelen forskningspersoner med serokonversion eller en HI‑titer ≥ 1:40 efter vaccination utfördes efter åldersgrupp (18 till < 65 år respektive ≥ 65 år). Enligt kriterierna skulle den nedre gränsen för det tvåsidiga, 95‑procentiga konfidensintervallet för andelen forskningspersoner med serokonversion vara ≥ 40 % för forskningspersoner i åldern 18 till under 65 år, respektive ≥ 30 % för forskningspersoner i åldern ≥ 65 år. För andelen forskningspersoner med en HI‑titer > 1:40 krävdes att den nedre gränsen för det tvåsidiga, 95‑procentiga konfidensintervallet var ≥ 70 % för forskningspersoner ≥ 18 till under 65 år, respektive ≥ 60 % för forskningspersoner i åldern ≥ 65 år.

Hos forskningspersoner i åldern 18 till under 65 år och forskningspersoner i åldern ≥ 65 år uppfylldes de fördefinierade kriterierna för andelen forskningspersoner med serokonversion och en HI‑titer ≥ 1:40 21 dagar efter den andra vaccinationen (tabell 5). I studie V89_04 för vuxna i åldern 18 till under 65 år och studie V89_13 för vuxna i åldern 65 år och äldre observerades jämförbara immunogenitetsresultat.

Tabell 5. Serokonversionsfrekvenser, procentandel forskningspersoner med HI‑titrar ≥ 1:40 och geometriska medeltiterkvoter efter aH5N1c eller placebo (21 dagar efter två vaccinationer) (PPS^a – studie V89_18)

	Vuxna i åldern 18 till under 65 år		Vuxna i åldern 65 år och äldre
	aH5N1c (N = 1 076)	Placebo (N = 349)	aH5N1c (N = 1 080)	Placebo (N = 351)
Serokonversionb (95 % KI)	79,9 % (77,4; 82,3)	0,3 % (0,0; 1,6)	54,0 % (51,0; 57,0)	1,7 % (0,6; 3,7)
HI‑titer ≥ 1:40 (95 % KI)	95,0 % (93,4; 96,2)	8,5 % (5,9; 12,1)	85,7 % (83,3; 87,9)	20,8 % (16,6; 25,8)
GMR dag 43/dag 1c (95 % KI)	12,7 (11,9; 13,5)	0,8 (0,7; 0,9)	4,9 (4,6; 5,2)	0,8 (0,8; 0,9)

^a PPS: per protokoll-uppsättning, forskningspersoner som korrekt fått 2 doser av aH5N1c enligt studieprotokollet.

^bSerokonversion definieras som en HI‑titer före vaccination < 1:10 och en HI‑titer efter vaccination ≥ 1:40, eller en HI‑titer före vaccination ≥ 1:10 och ≥ 4‑faldig ökning av HI‑titern.

^cDet geometriska medelvärdet för HI‑titrar dag 43 jämfört med dag 1.

Fetstil visar att det fördefinierade kriteriet uppfylldes, dvs. en nedre gräns för det tvåsidiga, 95‑procentiga konfidensintervallet för serokonversion på ≥ 40 %, och för andelen forskningspersoner med HI‑antikroppstitrar på ≥ 1:40 en nedre gräns för det tvåsidiga, 95‑procentiga konfidensintervallet på ≥ 70 % för forskningspersoner 18 till under 65 år, respektive ≥ 60 % för forskningspersoner 65 år och äldre.

För att mäta immunologiskt svar mot den homologa stammen i en undergrupp med 76 vuxna i åldern 18 till < 65 år i studie V89_18 användes analysen MicroNeutralization (MN). Med MN‑analysen uppnåddes en minst 4‑faldig ökning jämfört med baslinjetitrarna dag 43 för 90 % av forskningspersonerna och en 24‑faldig ökning av GMT uppnåddes dag 43 jämfört med dag 1.

En minskning av antikroppstitrarna observerades 6 månader efter den primära vaccinationsserien, med GMR-värden på 1,53 [95 % KI: 1,44; 1,61] hos vuxna i åldern 18 till < 65 år och 0,97 [95 % KI: 0,91; 1,02] hos vuxna ≥ 65 år. Något högre men totalt sett jämförbara GMR-värden observerades efter 12 månader för fas 2-studierna V89_04 (GMR 1,95 [95 % KI: 1,73; 2,19] hos vuxna 18 till < 65 år) och V89_13 (GMR 1,97 [97,5 % KI: 1,76; 2,2] hos vuxna ≥ 65 år). Inga data finns tillgängliga för längre tid än 12 månader.

Korsreaktivitetsdata för vuxna

Korsreaktivt immunsvar framkallat av A/turkey/Turkey/1/2005 (klad 2.2.1)

I fas 2-studierna V89_04 och V89_13 utvärderades immunsvaren mot fem heterologa H5N1‑stammar: A/Anhui/1/2005 (klad 2.3.4), A/Egypt/N03072/2010 (klad 2.2.1), A/Hubei/1/2010 (klad 2.3.2), A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1.3) och A/Vietnam/1203/2004 (klad 1) tre veckor efter den andra vaccinationen. De geometriska medelvärdena för HI‑titrar (GMT‑värdena) dag 43 jämfört med dag 1 ökade mellan 2- och 7,3‑faldigt för forskningspersoner i åldern 18 till < 65 år (studie V89_04) och mellan 1,5- och 4,8‑faldigt för forskningspersoner i åldern ≥ 65 år (studie V89_13). Procentandelen forskningspersoner med serokonversion eller en HI‑titer ≥ 1:40 dag 43 varierade från 28 % till 64 % för forskningspersoner i åldern 18 till < 65 år, respektive från 17 % till 57 % för forskningspersoner i åldern ≥ 65 år. I tabell 6 redovisas data om immunsvar mot de heterologa H5N1‑stammarna.

Tabell 6. Serokonversionsfrekvenser, procentandel forskningspersoner med HI‑titrar ≥ 1:40 och geometriska medeltiterkvoter (GMR) efter aH5N1c (21 dagar efter två vaccinationer) mot heterologa H5N1‑stammar för forskningspersoner i åldern 18 till < 65 år och ≥ 65 år (FAS^a – studie V89_04 och V89_13)

	Vuxna i åldern 18 till under 65 år (V89_04) N = 69
	A/Anhui/ 1/2005	A/Egypt/ N03072/2010	A/Hubei/ 1/2010	A/Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1203/2004
Serokonversionb (97,5 % KI)	28 % (16; 41)	55 % (41; 69)	55 % (41; 69)	35 % (22; 49)	52 % (38; 66)
HI‑titer ≥ 1:40 (97,5 % KI)	28 % (16; 41)	58 % (44; 71)	64 % (50; 76)	35 % (22; 49)	54 % (40; 67)
GMR dag 43/dag 1c (95 % KI)	2,1 (1.3; 3.4)	6,5 (3,6; 12)	7,3 (4,0; 13)	3,1 (1,8; 5.4)	7,0 (3,8; 13)
	Vuxna ≥ 65 år (V89_13) N = 35
Serokonversionb (95 % KI)	17 % (6; 36)	43 % (24; 63)	46 % (27; 66)	26 % (11; 46)	43 % (24; 63)
HI‑titer ≥ 1:40 (95 % KI)	17 % (6; 36)	49 % (29; 68)	57 % (37; 76)	26 % (11; 46)	51 % (32; 71)
GMR dag 43/dag 1c (95 % KI)	1,5 (0,9; 2.6)	3,6 (1,6; 8,2)	4,8 (2,3; 10)	2,1 (1,1; 3,8)	4,3 (2,0; 9,2)

^aFAS: fullständig analysuppsättning, forskningspersoner som fått minst en studievaccination och tillhandahållit immunogenitetsdata dag 1 och dag 43.

^bSerokonversion definieras som en HI‑titer före vaccination < 1:10 och en HI‑titer efter vaccination ≥ 1:40, eller en HI‑titer före vaccination ≥ 1:10 och ≥ 4‑faldig ökning av HI‑titern.

^cDet geometriska medelvärdet för HI‑titrar dag 43 jämfört med dag 1.

Med MicroNeutralization (MN) -analysen mot de 5 heterologa stammarna uppnåddes en minst 4‑faldig ökning jämfört med baslinjetitrarna dag 43 för 32–88 % av forskningspersonerna 18 till < 65 år, respektive för 26–74 % av forskningspersonerna i åldern ≥ 65 år. MN GMT‑värdena dag 43 jämfört med dag 1 ökade 4,8–34 gånger för forskningspersoner i åldern 18 till < 65 år (studie V89_04), respektive 3,7–12 gånger för forskningspersoner i åldern ≥ 65 år (studie V89_13).

Pediatrisk population i åldern 6 månader till under 18 år

Immunogenitetsdata för aH5N1c hos barn i åldern 6 månader till < 18 år utvärderades i studie V89_11. Detta var en randomiserad, kontrollerad, observatörsblindad multicenterstudie som genomfördes på barn i åldern 6 månader till under 18 år som fick två doser av antingen 7,5 µg HA av H5N1 med MF59 per 0,5 ml, eller 3,75 µg HA av H5N1 med MF59 per 0,25 ml, med 21 dagars mellanrum.

Totalt fick 577 forskningspersoner i hela analyspopulationen dosen 7,5 µg (N = 329) eller 3,75 µg (N = 329). Forskningspersonerna delades in i tre ålderskohorter, 6 till < 36 månader (N = 177), 3 till < 9 år (N = 193) och 9 till < 18 år (N = 207). 53 % av forskningspersonerna var pojkar. 73 % av deltagarna var asiater, 22 % var vita och 3 % var svarta eller afroamerikaner. HI‑antikroppstitrarna mot A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) -stammen utvärderades i serum som erhölls 21 dagar efter den andra dosen i tre ålderskohorter (6 till < 36 månader, 3 till < 9 år och 9 till < 18 år).

Andelen forskningspersoner med serokonversion och en HI‑titer på ≥ 1:40 efter vaccination utvärderades enligt fördefinierade kriterier. Enligt kriterierna för andelen forskningspersoner med serokonversion skulle den nedre gränsen för det tvåsidiga, 97,5‑procentiga konfidensintervallet vara ≥ 40 %. För andelen forskningspersoner med en HI‑titer > 1:40 skulle den nedre gränsen för det tvåsidiga, 97,5‑procentiga konfidensintervallet vara ≥ 70 % för alla tre ålderskohorterna.

I alla tre ålderskohorterna (6 till < 36 månader, 3 till < 9 år, och 9 till < 18 år) uppfylldes de fördefinierade kriterierna för andelen forskningspersoner med serokonversion och en HI‑titer ≥ 1:40 21 dagar efter den andra vaccinationen med antingen dosen 7,5 µg eller 3,75 µg. I tabell 7 redovisas data för rekommenderad dos.

Tabell 7. Serokonversionsfrekvenser, procentandel forskningspersoner med HI‑titrar ≥ 1:40 och geometriska medeltiterkvoter (GMR) efter vaccination med aH5N1c i studie V89_11 (FAS^a)

Formulering: 7,5 µg HA/100 % MF59
	Total population	Åldersundergrupper
	6 månader till < 18 år	6 till < 36 månader	3 till < 9 år	9 år till < 18 år
Serokonversionb (97,5 % KI)c	96 % (93–98) N = 279	99 % (94; 100) N = 84	98 % (92; 100) N = 93	92 % (85; 97) N = 102
HI‑titer ≥ 1:40 (97,5 % KI)c	96 % (92–98) N = 287	98 % (92; 100) N = 91	98 % (93; 100) N = 94	92 % (85; 97) N = 102
GMR dag 43/dag 1d (97,5 % KI)c	262 (190–361) N = 279	302 (192–476) N = 84	249 (153–404) N = 93	186 (105–328) N = 102
Formulering: 3,75 µg HA/50 % MF59
Serokonversionb (97,5 % KI)c	86 % (81–90) N = 288	94 % (87–98) N = 85	86 % (77–92) N = 98	79 % (70–86) N = 105
HI‑titer ≥ 1:40 (97,5 % KI)c	86 % (81–90) N = 288	94 % (87–98) N = 85	86 % (77–92) N = 98	79 % (70–86) N = 105
GMR dag 43/dag 1d (97,5 % KI)c	84 (61–116) N = 288	116 (74–181) N = 85	73 (44–121) N = 98	58 (34–101) N = 105

^aFAS: Fullständig analysuppsättning, forskningspersoner som fick minst en dos på 7,5 µg eller 3,75 µg av aH5N1c och tillhandahöll immunogenitetsdata dag 1 och dag 43.

^bSerokonversion definieras som en HI‑titer före vaccination < 1:10 och en HI‑titer efter vaccination ≥ 1:40, eller en HI‑titer före vaccination ≥ 1:10 och ≥ 4‑faldig ökning av HI‑titern.

^cFör åldersundergrupperna användes ett 95‑procentigt konfidensintervall.

^dDet geometriska medelvärdet för HI‑titrar dag 43 jämfört med dag 1.

Fetstil visar att det fördefinierade kriteriet uppfylldes, dvs. en nedre gräns för det tvåsidiga, 97,5‑procentiga konfidensintervallet för serokonversion ≥ 40 %, och för andelen forskningspersoner med en HI‑titer på ≥ 1:40 en nedre gräns för det tvåsidiga, 97,5‑procentiga konfidensintervallet ≥ 70 %.

För att utvärdera immunologiskt svar mot den homologa stammen (A/turkey/Turkey/1/2005) hos forskningspersoner i åldern 6 månader till < 18 år (N = 69) som fick dosen 7,5 µg i studie V89_11 användes analysen MicroNeutralization (MN). Med MN‑analysen uppnåddes en minst 4‑faldig ökning jämfört med baslinjetitrarna dag 43 hos 100 % av forskningspersonerna och en 257‑faldig ökning av GMT uppnåddes dag 43 jämfört med dag 1.

En minskning av antikroppstitrarna observerades vid kontroll 12 månader efter den primära vaccinationsserien (GMR-värden för 7,5 µg-dosen: 12 [97,5 % KI: 8,76; 17]; för 3,75 µg-dosen: 5,62 [97,5 % KI: 4,05; 7,81]), men GMR-värdena var fortfarande högre jämfört med den vuxna populationen. Inga data finns tillgängliga för längre tid än 12 månader.

Korsreaktivitetsdata för den pediatriska populationen i åldern 6 månader till under 18 år

Korsreaktivt immunsvar framkallat av A/turkey/Turkey/1/2005 (klad 2.2.1)

För forskningspersoner i åldern 6 månader till under 18 år (studie V89_11) utvärderades immunsvaren mot fem heterologa H5N1‑stammar: A/Anhui/1/2005 (klad 2.3.4), A/Egypt/N03072/2010 (klad 2.2.1), A/Hubei/1/2010 (klad 2.3.2), A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1.3) och A/Vietnam/1203/2004 (klad 1) tre veckor efter den andra vaccinationen. HI GMT‑värdena dag 43 ökade mellan 8- och 40‑faldigt jämfört med dag 1. Procentandelen forskningspersoner med serokonversion eller en HI‑titer ≥ 1:40 dag 43 varierade från 32 % till 72 % för forskningspersoner i åldern 6 månader till < 18 år. I tabell 8 redovisas data om immunsvar mot de heterologa H5N1‑stammarna.

Tabell 8. Serokonversionsfrekvenser, procentandel forskningspersoner med HI‑titrar ≥ 1:40 och geometriska medeltiterkvoter (GMR) efter aH5N1c (21 dagar efter två vaccinationer) mot heterologa H5N1‑stammar för forskningspersoner i åldern 6 månader till < 18 år (FAS^a – studie V89_11)

	Barn i åldern 6 månader till < 18 år (V89_11) N = 69
	A/Anhui/ 1/2005	A/Egypt/ N03072/2010	A/Hubei/ 1/2010	A/Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1203/2004
Serokonversionb (97,5 % KI)	32 % (20; 46)	72 % (59; 84)	54 % (40; 67)	36 % (24; 50)	54 % (40; 68)
HI‑titer ≥ 1:40 (97,5 % KI)	32 % (20; 46)	72 % (59; 84)	54 % (40; 67)	36 % (24; 50)	54 % (40; 68)
GMR dag 43/dag 1c (97,5 % KI)	8 (4,0; 17)	40 (15; 109)	34 (11; 105)	11 (4,9; 25)	23 (8,5; 60)

^aFAS: fullständig analysuppsättning, forskningspersoner som fått minst en studievaccination och tillhandahållit immunogenitetsdata dag 1 och dag 43.

^bSerokonversion definieras som en HI‑titer före vaccination < 1:10 och en HI‑titer efter vaccination ≥ 1:40, eller en HI‑titer före vaccination ≥ 1:10 och ≥ 4‑faldig ökning av HI‑titern.

^cDet geometriska medelvärdet för HI‑titrar dag 43 jämfört med dag 1.

Resultaten av MN‑analysen mot de 5 heterologa stammarna visade en betydande andel pediatriska forskningspersoner som uppnådde en minst 4‑faldig ökning av MN‑titrarna dag 43, från 83 % till 100 %. MN GMT‑värdena dag 43 jämfört med dag 1 ökade 13–160 gånger för forskningspersoner i åldern 6 månader till < 18 år (studie V89_11).

Ej relevant.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Ytantigener från influensavirus (hemagglutinin och neuraminidas), inaktiverade, från stammen*:

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)-liknande stam (NIBRG‑23) (klad 2.2.1) 7,5 mikrogram**

per 0,5 ml‑dos

*        förökat i MDCK-celler (Madin Darby Canine Kidney)

**                        uttryckt i mikrogram hemagglutinin

Adjuvans MF59C.1 innehållande per 0,5 ml‑dos:

skvalen                                                                             9,75 milligram

polysorbat 80                                                                    1,175 milligram

sorbitantrioleat                                                                  1,175 milligram

natriumcitrat                                                                      0,66 milligram

citronsyra                                                                          0,04 milligram

Celldemic kan innehålla spårrester av betapropiolakton, polysorbat 80 och cetyltrimetylammoniumbromid som används under tillverkningsprocessen (se avsnitt Kontraindikationer).

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Kaliumklorid

Magnesiumkloridhexahydrat

Dinatriumfosfatdihydrat

Kaliumdivätefosfat

Vatten för injektionsvätskor

För adjuvanset, se avsnitt 2.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

1 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas. Kassera vaccinet om det har varit fryst.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Skakas varsamt före användning. Vaccinets normala utseende efter att det skakats är en mjölkvit suspension.

Inspektera innehållet i varje förfylld spruta visuellt avseende eventuella partiklar och/eller variation i utseende före administrering. Om något av dessa tillstånd observeras ska vaccinet inte administreras.

Så här använder du den förfyllda sprutan med luerlock-system: ta bort locket genom att skruva av det moturs. När locket har tagits bort fäster du en nål på sprutan genom att skruva på den medurs tills den är låst på plats. Använd en steril nål av lämplig storlek för intramuskulär injektion. När nålen sitter ordentligt på plats tar du bort nålskyddet och administrerar vaccinet.

Ej använt vaccin och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, suspension (injektionsvätska).

Mjölkvit suspension.