Rybrila indikeras för symtomatisk behandling av allvarlig sialorré (kronisk patologisk dregling) hos barn och unga från 3 år och uppåt med kroniska neurologiska sjukdomar.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena som anges i avsnitt Innehåll.

Gemensamt med andra antimuskarina läkemedel:

• trångvinkelglaukom

• myastenia gravis (höga doser kvartära ammoniumföreningar har visat sig blockera ändplattan på nikotinreceptorer);

• pylorusförträngning;

• paralytisk ileus;

• urinretention;

• allvarlig nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73m²), inklusive de med njursjukdom i slutstadium som kräver dialys (se avsnitt Farmakokinetik);

• tarmobstruktion;

• fasta formulering av kaliumklorid för oralt intag (se avsnitt Interaktioner);

• antikolinergika (se avsnitt Interaktioner).

Rybrila ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av pediatriska patienter med neurologiska sjukdomar.

Dosering

Rybrila rekommenderas för kortvarig intermittent användning (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Dosen måste mätas upp och administreras med den graderade orala doseringssprutan som medföljer förpackningen.

Doseringsschemat för Rybrila baseras på barnets vikt, med en inledande dosering på 16 mikrogram/kg per dos (motsvarande 20 mikrogram/kg per dos glykopyrroniumbromid) som ska ges oralt tre gånger dagligen och titrering i ökningar om 16 mikrogram/kg var 5-7 dagar baserad på behandlingssvar och biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet Antikolinergiska effekter). Dostitreringen ska fortsätta tills effektiviteten är i balans med biverkningarna, och justeras upp eller ner som lämpligt, till en maximal individuell dos på 80 mikrogram/kg kroppsvikt glykopyrronium eller 15 ml tre gånger dagligen, beroende på vilket som är minst. Dostitrering ska utföras i samråd med vårdgivaren i syfte att utvärdera både effektivitet och biverkningar, tills en acceptabel underhållsdos uppnås. För mer detaljerad information, se tabell 1.

Under den fyra veckor långa titreringsperioden kan doseringen ökas enligt rekommenderat dostitreringsschema, samtidigt som man säkerställer att de antikolinerga biverkningarna är tolererbara. Före varje ökning av dosen ska toleransen för nuvarande dosnivå utvärderas i samråd med vårdgivaren. I händelse av en känd antikolinerg biverkning som inträffar när dosen ökas, ska dosen

minskas till den tidigare, lägre dosen och biverkningen övervakas. Om biverkningen inte går över ska behandlingen avbrytas.

Yngre barn kan vara mer mottagliga för biverkningar, vilket måste beaktas vid dosjustering.

Tabell 1: Doseringstabell för barn och ungdomar från 3 år och uppåt

*refererar till mikrog/kg glykopyrronium

Pediatrisk population – barn yngre än 3 år

Rybrila rekommenderas inte för barn yngre än 3 år.

Vuxen population

Den kliniska evidensen för användning av glykopyrronium i vuxen population med patologisk dregling är begränsad.

Äldre population

Rybrila är endast indikerad för en pediatrisk population. De äldre har längre elimineringshalveringstid och sänkt läkemedelsclearance samt begränsade data för att stödja effektivitet vid kortvarig användning. Rybrila ska därför inte användas av patienter över 65 år.

Nedsatt leverfunktion

Kliniska studier har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Glykopyrronium elimineras till största delen genom renal exkretion och nedsatt leverfunktion tros inte resultera i en ökning av systemisk exponering för glykopyrronium.

Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av glykopyrronium blir betydligt nedsatt hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion, varför doserna ska minskas med 30 % (se tabell 2). Detta läkemedel är kontraindicerat vid allvarlig nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Tabell 2: Doseringstabell för barn och ungdomar med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion

*gäller mikrog/kg glykopyrronium

¹Maximal individuell dos i detta viktintervall

Administrering med mat

Undvik mat med hög fetthalt. Mat med hög fetthalt minskar glykopyrroniums orala biotillgänglighet om det ges kort efter en måltid. Därför ska detta läkemedel ges minst en timme före eller två timmar efter måltider. Om patientens specifika behov kräver att läkemedlet administreras med mat, ska läkemedlet doseras konsekvent med födointag (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringsmetod

Det finns andra produkter med glykopyrronium med andra styrkor. Att växla mellan dessa produkter utan korrekt dosjustering kan leda till överdos och antikolinerg toxicitet (se avsnitt Biverkningar och Överdosering).

För oralt bruk med nasogastrisk sond eller PEG.

Korrekt mängd Rybrila måste mätas upp och administreras med den orala doseringssprutan som medföljer förpackningen.

Nasogastrisk sond eller PEG ska spolas med 20 ml vatten omedelbart efter dosering. Se Avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för bruksanvisning.

Bruksanvisning

För in sprutadaptern i flaskhalsen. För in änden på den orala doseringssprutan i sprutadaptern och se till att den sitter säkert. Vänd flaskan upp och ner. Dra försiktigt ut kolvstången till rätt nivå (se tabell 1 för rätt dos). Vänd flaskan rätt. Ta ur den orala doseringssprutan. Sätt den orala doseringssprutan i barnets mun och tryck försiktigt in kolvestången för att långsamt administrera läkemedlet. Om Rybrila ges genom en matningssond, ska sonden spolas med 20 ml vatten efter att läkemedlet har administrerats.

Antikolinerga effekter

Antikolinerga effekter som urinretention, förstoppning och överhettning pga. hämmad svettning är dosberoende. Övervakning av läkare och vårdgivare krävs enligt hanteringsinstruktionerna nedan:

Hantering av betydande antikolinerga biverkningar

Vårdgivaren ska avsluta behandlingen och söka hjälp av den ordinerande läkaren vid:

• förstoppning

• urinretention

• lunginflammation

• allergisk reaktion

• pyrexi

• mycket varmt väder

• beteendeförändringar

Efter utvärdering av händelsen kommer den ordinerande läkaren att besluta om behandlingen bör förbli avbruten eller om den ska fortsätta med lägre dos.

Rybrila ska användas med försiktighet vid gastro-esofageal reflux, ulcerös kolit, befintlig förstoppning, akut myokardieinfektion, hypertension, sjukdomar som kännetecknas av takykardi (inklusive hypertyreos, hjärtsvikt, hjärtkirurgi) pga. ökningen av hjärtfrekvensen till följd av administreringen, kranskärlssjukdom och hjärtarytmier.

Pga. den möjliga förändringen av den normala hjärtfrekvensen ska Rybrila användas med försiktighet av patienter som får inandningsanestesi.

Diarré kan vara ett tidigt symtom på ofullständig tarmobstruktion, särskilt hos patienter med ileostomi eller kolostomi. I detta fall är behandling med detta läkemedel olämpligt och möjligen skadligt.

Eftersom Rybrila hämmar svettningen måste patienter med förhöjd temperatur observeras noggrant. Om omgivningstemperaturen är hög kan värmeutmattning (feber och värmeslag pga. hämmad svettning) inträffa i samband med att detta läkemedel används.

Pga. förlängning av renal eliminering ska upprepade eller höga doser Rybrila undvikas hos patienter med uremi.

Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans bör inte ta detta läkemedel. Detta eftersom den innehåller sorbitol (E420).

Rybrila innehåller natriumpropylparahydroxibensoat (E217) och natriummetylparahydroxibensoat (E219). Dessa kan orsaka allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per maximal dos, dvs. är i princip ”natriumfritt”.

Pediatrisk population – barn yngre än 3 år

Rybrila rekommenderas inte för användning av barn yngre än 3 år.

Avsaknad av långtidsdata avseende säkerhet

Det finns inga publicerade säkerhetsdata avseende användning i mer än 24 veckor. På grund av de begränsade tillgängliga långtidsdata avseende säkerhet och osäkerheterna kring långsiktig användning av produkten ska behandlingen hållas så kort som möjligt. Om kontinuerlig behandling behövs (t.ex. i en palliativ situation) eller behandlingen upprepas intermittent (t.ex. i den icke-palliativa situationen med behandling av kronisk sjukdom) bör nyttan och riskerna noga bedömas för varje enskilt fall och behandlingen noga övervakas.

Lindrig till måttlig sialorré

På grund av den låga möjliga fördelen och den kända profilen för biverkningar bör Rybrila inte ges till barn med mild till måttlig sialorré.

Dentalt

Eftersom minskad salivproduktion kan öka risken för sjukdomar i munhålan och tandköttet är det viktigt att patienten får tillräcklig daglig tandvård och regelbundna tandvårdskontroller.

CNS-biverkningar

Ökade effekter på centrala nervsystemet har rapporterats i kliniska prövningar, bland annat följande: irritabilitet, dåsighet, rastlöshet, överaktivitet, förkortad uppmärksamhetsperiod, frustration, humörförändringar, raseriutbrott eller explosivt beteende, överdriven känslighet, allvarlighet eller nedstämdhet, täta gråtattacker, rädsla. Beteendeförändringar bör övervakas.

Som en konsekvens av dess kvartära laddning har glykopyrronium begränsad förmåga att penetrera blod-hjärnbarriären, även om penetrationens omfattning är okänd. Försiktighet ska iakttas hos barn med påverkad blod-hjärnbarriären t.ex. intraventrikulär shunt, hjärntumör, encefalit.

Tillväxt och utveckling

Effekterna av glykopyrronium på reproduktionsorganen har inte undersökts.

I kliniska studier har inga kort- eller långtidseffekter av glykopyrronium på utveckling och tillväxt av nervsystemet rapporterats, dock har inga specifika studier för dessa frågor utförts.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Kontraindikation vid samtidig användning

Samtidig användning av följande läkemedel är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)

• Fast oral formulering av kaliumklorid: glykopyrronium kan potentiera risken för övre gastrointestinal skada förknippad med orala fasta formuleringar av kaliumklorid. Detta på grund av förlängd gastrointestinal passagetid med en hög lokal koncentration av kaliumjoner som följd. Ett samband har setts med blödning i övre gastrointestinalkanalen och tunntarmssår, stenos, perforering och obstruktion.

• Antikolinergika: samtidig användning av antikolinergika kan öka risken för antikolinerga biverkningar. Antikolinergika kan försena gastrointestinal absorption av andra antikolinergika som ges oralt och kan även öka risken för antikolinerga biverkningar.

Samtidig användning ska övervägas med försiktighet, inklusive dosjustering

Samtidig användning av följande läkemedel ska övervägas med försiktighet:

Antispasmodika: glykopyrronium kan motverka de farmakologiska effekterna av gastrointestinala prokinetiska aktiva substanser såsom domperidon och metoklopramid.

Sederande antihistaminer: kan ha additiva antikolinerga effekter. Dosen av antikolinergika och/eller antihistamin kan behöva sänkas.

Neuroleptika/antipsykotika: effekterna av aktiva substanser såsom fenotiaziner, klozapin och haloperidol kan vara potentierade. Dosen av antikolinergika och/eller neuroleptika/antipsykotika kan behöva sänkas.

Skelettmuskelavslappnande medel: Användning av antikolinergika efter administrering av botulinumtoxin kan potentiera systemiska antikolinerga effekter.

Tricykliska antidepressiva och MAO-hämmare: kan ha additiva antikolinerga effekter. Dosen av antikolinergika och/eller tricykliska antidepressiva och MAO-hämmare kan behöva sänkas.

Opioider: aktiva substanser såsom petidin och kodein kan leda till additiva biverkningar i centrala nervsystemet och mag-tarmkanalen, samt öka risken för svår förstoppning eller paralytisk ileus och CNS-depression. Om samtidig användning inte kan undvikas bör patienterna övervakas avseende potentiellt svår eller förlängd CNS-depression och förstoppning.

Kortikosteroider: Steroidinducerat glaukom kan utvecklas vid topikal, inhalerad, oral eller intravenös administrering av steroider. Samtidig användning kan leda till förhöjt intraokulärt tryck via en öppen- eller trångvinkelmekanism.

Topiramat: glykopyrronium kan potentiera effekterna av oligohidros och hypertermi i samband med användningen av topiramat, särskilt hos pediatriska patienter;

Övrigt

Läkemedel med antikolinerga egenskaper (t.ex. antihistaminer, antidepressiva) kan orsaka kumulativa parasympatolytiska effekter som omfattar muntorrhet, urinretention, förstoppning och förvirring, samt en ökad risk för antikolinergt syndrom.

Det finns en begränsad mängd data (färre än 300 graviditetsutfall) avseende användning av glykopyrronium hos gravida kvinnor. Djurförsök har inte visat på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende reproduktiv toxicitet. Som en försiktighetsåtgärd bör Rybrila inte användas under graviditet.

Tillgängliga toxikologiska data på djur har visat att glykopyrronium och dess metaboliter utsöndras i mjölk. Risk för det ammande barnet kan därför inte uteslutas. Beslut måste fattas om huruvida amningen ska avbrytas eller om behandlingen med Rybrila ska avbrytas, under beaktande av fördelarna för barnet med amning ställt mot fördelarna med behandling för modern.

Det finns inga data avseende effekterna av Rybrila på manlig eller kvinnlig fertilitet. Data från djur visar inte på någon effekt av glykopyrronium på manlig eller kvinnlig fertilitet vid kliniskt relevanta exponeringar.

Rybrila kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner, eftersom det kan orsaka dåsighet och dimsyn. I händelse av detta ska patienten varnas för att utföra aktiviteter som kräver mental uppmärksamhet, som att köra motorfordon eller andra maskiner, eller utföra farliga arbeten samtidigt som patienten tar detta läkemedel.

Rybrila kan orsaka följande biverkningar som en förlängning av dess fundamentala farmakologiska verkan: muntorrhet, minskad gastrointenstinal motilitet, svårighet att urinera, ökad kroppstemperatur och hämmad svettningsfunktion.

Biverkningar av antimuskarina läkemedel innefattar svårigheter att svälja, svårighet att prata, törst, förstoppning, övergående bradykardi (följt av takykardi, palpitation och arytmier), minskade bronkiala sekretioner, urinträngningar och urinretention, dilatation av pupillerna med minskad ackommodationsförmåga, fotofobi, rodnad och hudtorrhet.

Andra biverkningar som inträffar mer sällan är förvirring (särskilt hos äldre), illamående, kräkningar, dåsighet, yrsel och trångvinkelglaukom.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den högsta incidensen av biverkningar av behandling glykopyrronium rör dess antikolinerga egenskaper¹ dvs. muntorrhet (13 %), förstoppning (16 %), diarré (9,4 %), nästäppa (8,4 %), kräkningar (11,4 %), urinretention (5,4 %) etc.

Pulmonära oönskade effekter inkluderar luftvägsinfektion, och lunginflammation har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga data avseende långvarig användning av produkten. (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabellsammanfattning av biverkningar

Biverkningar relaterade till glykopyrronium inhämtade från publicerade studier¹ presenteras i tabellform nedan, enligt följande konvention: mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1000, <1/100); ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data)

¹ Frekvenskategorier tilldelas utifrån samlade data från följande publicerade studier: dubbelblindade placebokontrollerade prövningar Mier et al. och Zeller et al. 2012a, en retrospektiv review Bachrach et al., och tre oblindade prövningar Zeller et al 2012b, Stern and Blasco et al. med totalt 297 patienter som exponerades för glykopyrronium.

² Beteendeförändringarna innefattade agitation, dåsighet, rastlöshet, hyperaktivitet, kort uppmärksamhetsspann, frustration, irritabilitet, humörsvängningar, temperamentsutbrott, explosivt beteende, överkänslighet, nedstämdhet, sorgsenhet, frekventa gråtepisoder, rädsla.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Eftersom glykopyrronium är en kvartär ammoniumförening är symtomen på överdosering perifera snarare än centrala. Teoretiskt kan överdos ge upphov till en curare-liknande effekt, dvs. neuromuskulär blockering, vilket leder till muskelsvaghet och möjlig paralys. Dessutom ökar sannolikheten för att uppleva antikolinerga biverkningar.

Behandling av överdos är symtomatisk och stödjande.

• Använd magpumpning, laxermedel och/eller lavemang för att skydda mot vidare absorption av läkemedlet.

• Använd en kvartär ammonium-antikolinesteras, som neostigmin, för att motverka perifera antikolinerga effekter (kvarvarande mydriasis, muntorrhet etc.). Använd proportionerliga doser för barn.

• Använd presoraminer (norepinefrin, metaraminol) intravenöst och stödjandevård för att motverka hypotension.

Ge syre för att motverka andningsdepression; använd andningsstimulerande medel som doxapram hydroklorid intravenöst och respirator.

Verkningsmekanism

Glykopyrronium är en kvartär ammoniumantimuskarin med perifera effekter som liknar dem hos atropin.

Antimuskarina läkemedel är kompetitiva hämmare av acetylkolins effekter vid muskarinreceptorerna till autonoma effektorplatser som innerveras av parasympatiska (kolinerga postganglioniska) nerver. De hämmar även acetylkolins effekter där glatt muskulatur saknar kolinerg innervation.

Salivutsöndringen medieras primärt genom parasympatisk innervation av spottkörtlarna. Glykopyrronium hämmar kompetitivt kolinerga muskarinreceptorer i spottkörtlar och andra perifera vävnader, och minskar därmed indirekt salivavsöndringen. Glykopyrronium har liten effekt på kolinerga stimuli på nikotinacetylkolinreceptorer, på strukturer som innerveras av postganglioniska kolinerga neuron, samt på glatt muskulatur som svarar på acetylkolin men saknar kolinerg innervation.

Perifera antimuskarina effekter vid dosökningar är: sänkt produktion av utsöndringar från spottkörtlarna, bronkialkörtlarna och svettkörtlarna; dilatation av pupillerna (mydriasis) och paralys av ackommodationen (cykloplegi); ökad hjärtfrekvens; hämmad urinering och minskad gastrointestinal tonus; hämmad magsyrasekretion.

I placebokontrollerade effektdata ingår patienter med en behandlingstid på 8 veckor. Det finns inga placebo- eller komparatorkontrollerade data avseende behandling i mer än 8 veckor.

Zeller et al 2012a utvärderade effekten av glykopyrroniumbromid oral lösning (160 mikrogram/ml) vid behandling av problemartat dreglande förknippat med cerebral pares och andra neurologiska tillstånd. Trettioåtta patienter i åldern 3–23 år som vägde minst 12,2 kg (27 lb) med svårt dreglande (fuktig trasa 5–7 dagar/vecka) randomiserades till åtta veckors behandling med glykopyrronium (n = 20), 20-100 μg/kg (inte över 3 mg totalt) tre gånger dagligen, eller matchande placebo (n = 18). De första fyra veckorna var en individuell titreringsperiod i fasta steg beroende på svaret, följt av en 4-veckors underhållsbehandling. Det primära effektmåttet var svarsfrekvensen, definierad som procentandelen som visade en förbättring på ≥3 poäng på den modifierade Teacher’s Drooling Scale (mTDS). Den primära analyspopulationen ändrades till att enbart omfatta patienter som var 3–16 år, vilket gav 19 patienter i gruppen glykopyrrolat oral lösning och 17 i placebogruppen. Svarsfrekvensen definierades som förbättring med minst 3 poäng i modifierad Teacher’s Drooling Scale (mTDS).

Dessutom ansåg 84 % av läkarna och 100 % av föräldrarna/vårdgivarna att glykopyrrolat var av värde jämfört med 41 % respektive 56 % för placebo (p≤0,014). De mest förekommande rapporterade behandlingsrelaterade oönskade händelserna (glykopyrrolat mot placebo) var muntorrhet, förstoppning, kräkningar och nästäppa.

Glykopyrroniums säkerhet och effekt har studerats i en öppen studie utan kontrollgrupp under en 24-veckorsperiod hos barn i åldern 3 till 18 år. Vid besöket vecka 24/utgångsbesöket hade 52,3 % (95 % konfidensintervall 43,7–60,9) av patienterna (n=130) en minskning av mTDS från baseline på minst tre poäng och klassificerades som svarande på behandling med oral glykopyrrolatlösning. Profilen över oönskade händelser överensstämde med den som sågs med antikolinergika (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Absorption

Glykopyrroniumabsorberas dåligt i mag- och tarmkanalen. Oral glykopyrronium har låg oral biotillgänglighet; i genomsnitt 3 % återfinns i plasma.

Genomsnittlig absolut oral biotillgänglighet av glykopyrronium vid jämförelse av en 50 mikrog/kg oral engångsdos och en 5 mikrog/kg intravenös engångsdos var låg, med cirka 3 % (intervall 1,3–13,3 %) hos barn i åldern 7–14 år som genomgick intraokulär kirurgi (n = 6), på grund av läkemedlets låga fettlöslighet. Data från fåtalig farmakokinetisk provtagning hos barn tyder på dosproportionell farmakokinetik.

Oralt glykopyrronium producerar låga plasmakoncentrationer (C_max 0,318 ± 0,190 ng/ml) som varar i upp till 12 timmar.

Födoeffektdata indikerade att genomsnittligt C_max vid efter intag av feta måltider var ca 74 % lägre än C_max som observerats i fastande tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biotillgängligheten av oralt glykopyrronium hos barn låg mellan den hos vuxna i fastande och icke-fastande tillstånd. Samtidig administrering med mat leder till en uttalad sänkning i systemisk exponering för glykopyrronium.

Distribution

Hos vuxna distribuerades glykopyrronium snabbt efter en 6 mikrog/kg intravenös engångsdos; halveringstiden för distribution var 2,2 ± 1,3 minuter. Efter administrering av 3H-märkt glykopyrronium försvann över 90 % av radiomärkningen från plasma på 5 minuter, och nästan 100 % inom 30 minuter, vilket återspeglar en snabb distribution. Analyser av farmakokinetiska populationsdata från friska vuxna och barn med cerebral pares-associerad kroniskt måttligt till svårt dreglande som fick glykopyrronium (ej specificerad administreringsväg och dos) visade ingen linjär farmakokinetik av läkemedlet.

Distributionsvolymen på 0,64 ± 0,29 l/kg hos vuxna liknar den för totalt kroppsvatten. Distributionsvolymen är något högre i den pediatriska populationen, i intervallet 1,31 till 1,83 l/kg.

Glykopyrroniums farmakokinetik har visat sig vara näst intill oberoende av ålder hos barn i åldersintervallet 0,19–14 år som fick en 5 mikrog/kg intravenös engångsdos. Hos de flesta pediatriska patienter rapporteras tidsdiagram av glykopyrronium i plasma att uppvisa en triexponentiell kurva; vuxna uppvisar i allmänhet en biexponentiell kurva. Måttliga förändringar av distributionsvolym (Vss) och clearance (Cl) har setts hos barn mellan 1 och 3 år, vilket gav en statistiskt signifikant kortare halveringstid för eliminering (t½, z) än den som sågs hos yngre grupper (<1 år; p = 0,037) eller äldre grupper (>3 år; p = 0,042).

I en studie av friska vuxna resulterade en 2 000 mikrog engångsdos av glykopyrronium i ett AUC på 2,39 mikrog.h/l (fastande). Ett AUC0-6 h på 8,64 mikrog.h/l sågs efter 6 mikrog/kg intravenöst glykopyrronium.

Baserat på teoretiska fysikalisk-kemiska överväganden skulle den kvartära ammoniumföreningen glykopyrronium förväntas ha låg central biotillgänglighet; inget glykopyrronium detekterades i cerebrospinalvätskan hos sövda kirurgipatienter eller patienter som genomgick kejsarsnitt efter en 6–8 mikrog/kg intravenös dos. I den pediatriska populationen har 5 mikrog/kg intravenöst glykopyrronium låg central biotillgänglighet, förutom där blod-hjärnbarriären var påverkad (t.ex. en shuntinfektion).

Metabolism

Hos vuxna patienter som genomgick kirurgi för kolelitiasis och som fick en enstaka intravenös dos tritierat glykopyrronium, utsöndrades ca 85 % av den totala radioaktiveten med urinen och < 5 % fanns kvar i T-slangsdränage av galla. I både urin och galla motsvarade > 80 % av radioaktiviteten oförändrat läkemedel. Dessa data tyder på att en liten del av intravenöst glykopyrronium utsöndras som en eller flera metaboliter.

Eliminering

En studie där intravenöst ³H-glykopyrronium användes på människor visar att mer än 90 % försvann från serum på 5 minuter, och nästan 100 % på 30 minuter. Radioaktivitet i urinen var som högst de första 3 timmarna och 85 % utsöndrades i urinen inom 48 timmar. Kromatografi på papper visade att 80 % av radioaktiviteten i galla och urin motsvarande oförändrat glykopyrronium. Efter oral administrering i möss utsöndrades 7,6 % i urinen och ca 79 % i avföringen.

Primär elimineringsväg för glykopyrronium är via renal utsöndring, i huvudsak som oförändrat läkemedel. Ca 65 % av en intravenös dos utsöndrades inom de första 24 timmarna. En liten del (~5 %) elimineras i gallan.

Halveringstiden för eliminering av glykopyrronium verkar vara beroende av administreringsvägen, dvs. 0,83 ± 0,27 timmar efter intravenös administrering, 75 minuter efter intramuskulär administrering och ca 2,5–4 timmar efter oral (lösning) administrering, även om detta återigen var högst varierande. Att de sista två halveringstiderna, särskilt den för oral administrering, är längre än den för intravenös administrering återspeglar troligen glykopyrroniums komplexa absorption och distribution genom varje administreringsväg. Det är möjligt att förlängd absorption efter oral administrering innebär en snabbare eliminering än absorption (kallas flip-flop-kinetik, kännetecknat av Ka < Ke).

Totalt kroppsclearance av läkemedlet efter en intravenös dos är relativt högt på mellan 0,54 ± 0,14 l/h/kg och 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Eftersom detta överskrider den glomerulära filtrationshastigheten och över 50 % av dosen verkar utsöndras oförändrad i urinen, är det troligt att den renala elimineringen av glykopyrronium involverar både glomerulär filtration och proximal tubulär sekretion genom basutsöndringsmekanismen.

En genomsnittlig ökning av total systemisk exponering (AUClast) på upp till 1,4 gånger sågs hos vuxna patienter med lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion (GFR ≥30 ml/min/1,73m2) och upp till 2,2 gånger hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursvikt (uppskattad GFR <30 ml/min/1,73m2). En dosminskning på 30 % (se tabell 2) krävs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Glykopyrronium är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka glykopyrroniums farmakokinetik, eftersom största delen av läkemedlet elimineras via njurarna.

Baseline-egenskaper (ålder, vikt, kön och etnicitet) påverkar inte glykopyrroniums farmakokinetik.

Glykopyrronium har låg penetrationsförmåga genom blod-hjärnbarriären. Glykopyrronium passerar till viss del livmodern, och det är inte känt om det distribueras i mjölken.

Icke-kliniska studier har inte genomförts för glykopyrronium oral lösning.

Begränsad icke-kliniska data från litteratur visar inte på några särskilda risker för människa, baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, upprepad dos, genotoxicitet, karcinogenicitet eller reproduktiv toxicitet och utvecklingstoxicitet.

Kronisk oral administrering av glykopyrronium i doser om 4, 16 och 64 mg/kg i upp till 27 veckor på hundar resulterade i mydriasis, cykloplegia, xerostomi, emesis, tillfälligt tårflöde, skleral injektion och rinorré.

Inga studier på juvenila djur har gjorts med glykopyrronium. Risker för den pediatriska populationen kan inte uteslutas.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml oral lösning innehåller 200 mikrogram glykopyrroniumbromid, motsvarande 160 mikrogram glykopyrronium.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Sorbitol (E420)

Natriummetylparahydroxibensoat (E219)

Natriumpropylparahydroxibensoat (E217)

Förteckning över hjälpämnen

Glycerol

Sorbitol (E420)

Natriummetylparahydroxibensoat (E219)

Natriumpropylparahydroxibensoat (E217)

Citronsyra (E330)

Trinatriumcitrat (E331)

Renat vatten

Jordgubbssmak:

Smakämnen

Maltodextrin

Akaciagummi (E414)

Triacetin (E1518)

Ej tillämpligt.

Miljöinformationen för glykopyrron är framtagen av företaget Novartis för Enerzair Breezhaler, Enurev Breezhaler, Seebri Breezhaler, Tovanor Breezhaler, Ultibro Breezhaler, Ulunar Breezhaler, Xoterna Breezhaler, Zimbus Breezhaler

Miljörisk: Användning av glykopyrron har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Glykopyrron är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Glykopyrron har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år.

Efter att produkten har öppnats kan den förvaras i 28 dagar i maximalt 25 °C. Hållbarhet vid förvaring under andra förhållanden är användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalflaska. Förvara flaskan i originalkartong. Ljuskänslig.

Särskilda anvisningar för destruktion

Om Rybrila ges genom en matningssond, ska sonden spolas med 20 ml vatten efter att läkemedlet har administrerats.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Oral lösning.

Rybrila är en klar, färglös vätska med jordgubbssmak. Den orala lösningen har ett pH-värde mellan 3,5 och 4,5.