Qarziba är indicerat för behandling av högriskneuroblastom hos patienter i åldern 12 månader och äldre som tidigare fått induktionskemoterapi där åtminstone partiellt svar har uppnåtts, efterföljt av myeloablativ behandling och stamcellstransplantation, samt patienter med tidigare recidiverande eller refraktärt neuroblastom, med eller utan kvarvarande sjukdom. Före behandlingen av recidiverande neuroblastom ska aktiv progredierande sjukdom stabiliseras genom andra lämpliga åtgärder.

Hos patienter med tidigare recidiverande eller refraktär sjukdom och hos patienter som inte har uppnått ett fullständigt svar efter förstahandsbehandling, ska Qarziba kombineras med interleukin‑2 (IL‑2).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Akut grad 3 eller 4, eller omfattande kronisk graft-versus-host-sjukdom (GvHD)

Qarziba får endast användas på sjukhus och måste administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av onkologiska behandlingar. Det måste administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med beredskap för hantering av allvarliga allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi, i en miljö där det finns omedelbar tillgång till komplett återupplivningsutrustning.

Dosering

Behandlingen med Qarziba består av fem på varandra följande kurer, där varje kur omfattar 35 dagar. Den individuella dosen bestäms utifrån kroppsytan och ska vara totalt 100 mg/m² per behandlingskur.

Två olika administreringssätt är möjliga:

• Kontinuerlig infusion under de första 10 dagarna i varje kur (sammanlagt 240 timmar) med en daglig dos på 10 mg/m²

• Eller fem dagliga infusioner om 20 mg/m² som ges under 8 timmar, under de första 5 dagarna i varje kur.

När IL-2 kombineras med Qarziba ska det ges som subkutana injektioner om 6 × 10  IE/m²/dag, under två perioder av 5 dagar i följd, vilket ger en total dos om 60 × 10  IE/m² per kur. Den första 5‑dagarskuren ska inledas 7 dagar före den första infusionen av dinutuximab beta och den andra 5‑dagarskuren ska inledas samtidigt med dinutuximab beta-infusionen (dagarna 1–5 i varje kur med dinutuximab beta).

• Före starten av varje behandlingskur ska följande kliniska parametrar utvärderas och behandlingen ska skjutas upp tills dessa värden har uppnåtts:

• Puls-oximetri > 94 % baserat på rumsluft.

• Adekvat benmärgsfunktion: absolut neutrofilantal ≥ 500/µl, trombocytantal ≥ 20 000/µl, hemoglobin > 8,0 g/dl.

• Adekvat leverfunktion: alaninaminotransferas (ALAT)/ aspartataminotransferas (ASAT) < 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN).

• Adekvat njurfunktion: kreatininclearance eller glomerulär filtrationshastighet (GRF) > 60 ml/min/1,73 m²

Dosjustering av dinutuximab beta

Baserat på hur läkaren bedömer svårighetsgraden av biverkningarna av dinutuximab beta kan dosen minskas med 50 %, alternativt kan infusionen avbrytas tillfälligt. Som en följd av detta kan antingen infusionstiden förlängas eller, om patienten tolererar detta, infusionshastigheten ökas upp till 3 ml/timme (kontinuerlig infusion), för att administrera den totala dosen.

Rekommenderade dosjusteringar för dinutuximab beta

Biverkning	Svårighetsgrad	Behandlingsjustering
Alla biverkningar	Grad 1–2	Sänk infusionshastigheten till 50 % Efter att symtomen upphört, återgå till ursprunglig infusionshastighet
Överkänslighets-reaktion	t.ex. hypotoni	Avbryt infusionen och ge understödjande behandling Efter att symtomen upphört, återgå till ursprunglig infusionshastighet
Dilaterade pupiller med trög ljusreflex +/- fotofobi		Avbryt infusionen Efter att symtomen upphört, återuppta infusionen med 50 % hastighet
Alla biverkningar	Grad ≥ 3	Avbryt infusionen och ge understödjande behandling Återuppta infusionen med 50 % hastighet om biverkningen upphör eller förbättras till grad 1–2 Efter att symtomen upphört, öka till ursprunglig hastighet
	Återkomst av symtom	Avbryt infusionen Återuppta nästa dag om biverkningen upphör
Överkänslighets-reaktion	t.ex. bronkospasm, angioödem	Avbryt infusionen omedelbart och behandla på lämpligt sätt (se avsnitt Varningar och försiktighet) Återuppta behandlingen för efterföljande kurer
Kapillärläckage-syndrom		Avbryt infusionen och ge understödjande behandling Återuppta med 50 % hastighet om biverkningen upphör eller förbättras till grad 1–2
Central neurotoxicitet		Avbryt infusionen omedelbart, uteslut andra orsaker och ge lämplig behandling. Det finns begränsade data om att återuppta behandlingen och inga rekommendationer kan ges.

Behandling med dinutuximab beta ska sättas ut permanent om följande toxiciteter uppstår:

• grad 3 eller 4 anafylaxi

• långvarig grad 2 perifer motorisk neuropati

• grad 3 perifer neuropati

• grad 3 syn- och ögontoxicitet

• grad 4 hyponatremi (< 120 mEq/l) trots adekvat vätskebehandling

• återkommande eller grad 4 av kapillärläckagesyndrom (kräver ventilatorstöd)

Nedsatt njur- och leverfunktion

Det finns inga data från patienter med nedsatt njur- och leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Qarziba för barn yngre än 12 månader har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Qarziba är avsett för intravenös infusion. Lösningen ska administreras via perifer eller central intravenös infart. Andra intravenöst samadministrerade medel ska ges via separat intravenös kateter (se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring).

För kontinuerliga infusioner administreras lösningen med en hastighet på 2 ml per timme (48 ml per dag) genom en infusionspump.

För dagliga 8-timmars infusioner administreras lösningen med en hastighet på cirka 13 ml per timme.

Premedicinering ska alltid övervägas före varje infusion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Smärta

Neuropatisk smärta uppträder vanligtvis i början av behandlingen och premedicinering med analgetika, inkluderande intravenösa opioider, krävs före varje infusion av dinutuximab beta. En trippelbehandling bestående av icke-opioida analgetika (enligt WHO-riktlinjer), gabapentin och opioider rekommenderas som smärtbehandling. Den individuella dosen kan variera stort.

Icke-opioida analgetika

Icke-opioida analgetika ska användas permanent under behandlingen, t.ex. paracetamol eller ibuprofen.

Gabapentin

Patienten ska genomgå förbehandling med 10 mg/kg/dag, med början 3 dagar före infusionen med dinutuximab beta. Den dagliga dosen av gabapentin höjs till 2 × 10 mg/kg/dag oralt nästa dag och till 3 × 10 mg/kg/dag oralt dagen innan infusionen med dinutuximab beta sätts in och därefter. Den maximala engångsdosen av gabapentin är 300 mg. Detta doseringsschema ska gälla så länge patienten behöver det.

Oralt gabapentin ska reduceras stegvis efter avvänjningen från intravenös morfininfusion, senast efter det att infusionsbehandlingen med dinutuximab beta infusion har avbrutits.

Opioider

Opioider är standardbehandling tillsammans med dinutuximab beta. Den första infusionsdagen och behandlingskuren kräver vanligtvis en högre dos än de efterföljande dagarna och kurerna.

• Före insättningen av en kontinuerlig intravenös infusion med morfin ska en bolusinfusion på 0,02 till 0,05 mg/kg/timme morfin sättas in 2 timmar före infusionen med dinutuximab beta.

• Därefter rekommenderas en doshastighet om 0,03 mg/kg/timme samtidigt med infusionen av dinutuximab beta.

• Vid dagliga infusioner med dinutuximab beta ska infusionen med morfin fortsätta vid sänkt hastighet (t.ex. 0,01 mg/kg/timme) under 4 timmar efter att infusionen med dinutuximab beta upphört.

• Vid en kontinuerlig infusion kan det, allt efter patientens smärtupplevelse, vara möjligt att avvänja patienten från morfin på 5 dagar genom att stegvis minska doshastigheten (t.ex. till 0,02 mg/kg/timme, 0,01 mg/kg/timme, 0,005 mg/kg/timme).

• Om kontinuerlig morfininfusion behövs längre tid än 5 dagar ska behandlingen gradvis sänkas med 20 % per dag efter den sista dagen för infusionen med dinutuximab beta.

Efter avvänjningen av intravenöst morfin, och vid svår neuropatisk smärta, kan oralt morfinsulfat (0,2 till 0,4 mg/kg var 4:e till 6:e timme) administreras på begäran. För måttlig neuropatisk smärta kan oralt tramadol administreras.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner, däribland cytokinfrisättningssyndrom (CRS), anafylaktiska reaktioner och överkänslighetsreaktioner, kan uppträda trots premedicinering. Vid en allvarlig infusionsrelaterad reaktion (inräknat CRS) måste behandlingen med dinutuximab beta omedelbart avbrytas och akutbehandling eventuellt sättas in.

Cytokinfrisättningssyndrom uppträder ofta inom minuter till timmar efter inledningen av den första infusionen och kännetecknas av systemiska symtom såsom feber, hypotoni och urtikaria.

Anafylaktiska reaktioner kan uppträda så tidigt som inom ett fåtal minuter efter den första infusionen med dinutuximab beta och förknippas ofta med bronkospasm och urtikaria.

Premedicinering

Premedicinering med antihistamin (t.ex. difenhydramin) ska administreras genom intravenös injektion cirka 20 minuter före varje infusion med dinutuximab beta. Det rekommenderas att antihistaminadministrering upprepas var 4:e till 6:e timme efter behov under dinutuximabinfusionen.

Behandling av överkänslighetsreaktioner

Intravenöst antihistamin, adrenalin och prednisolon för intravenös administrering ska finnas omedelbart tillgängliga vid sängkanten under administreringen av dinutuximab beta för att hantera eventuella livshotande allergiska reaktioner. Det rekommenderas att behandlingen av sådana reaktioner innefattar prednisolon administrerat genom intravenös bolus och adrenalin administrerat genom intravenös bolus var 3:e till 5:e minut när så behövs, allt efter det kliniska svaret. Vid bronkiell och/eller pulmonell överkänslighetsreaktion rekommenderas inhalation med adrenalin som bör upprepas varannan timme, allt efter det kliniska svaret.

Kapillärläckagesyndrom

Kapillärläckagesyndrom kännetecknas av förlust av kärltonus och läckage av plasmaproteiner samt vätska till det extravaskulära utrymmet. Kapillärläckagesyndrom utvecklas oftast inom ett fåtal timmar efter början av behandlingen, medan kliniska symtom (dvs. hypotoni, takykardi) rapporteras inträffa efter 2–12 timmar. Cirkulations- och andningsfunktionen måste övervakas noga.

Neurologiska ögonrubbningar

Ögonrubbningar kan ske eftersom dinutuximab beta binder till synnervsceller. Ingen dosjustering är nödvändig vid nedsatt synackommodation som kan korrigeras med glasögon, så länge det bedöms att detta tolereras.

Behandlingen måste avbrytas hos patienter med grad 3 av syntoxicitet (dvs. subtotal synförlust på toxicitetskala). Vid ögonrelaterade besvär oavsett slag ska patienterna genast remitteras till en ögonspecialist.

Perifer neuropati

Tillfälligt uppträdande av perifer neuropati har rapporterats med Qarziba. Fall av motorisk eller sensorisk neuropati som varar längre än 4 dagar måste utvärderas och icke-inflammatoriska orsaker, t.ex. sjukdomsförsämring, infektioner, metaboliska syndrom och samtidig medicinering, ska uteslutas.

Behandlingen ska sättas ut permanent hos patienter som upplever någon objektiv utdragen svaghet som kan tillskrivas administreringen av dinutuximab beta. Hos patienter med måttlig (grad 2) neuropati (motorisk med eller utan sensorisk påverkan) ska behandlingen avbrytas och kan återupptas efter att de neurologiska symtomen upphört.

Central neurotoxicitet

Central neurotoxicitet har rapporterats efter behandling med Qarziba. Om central neurotoxicitet uppkommer ska infusionen avbrytas omedelbart, patienten behandlas symtomatiskt och andra orsaker uteslutas, såsom infektion, metastatisk spridning av neuroblastom till CNS eller samtidiga neurotoxiska läkemedel.

Behandling med dinutuximab beta ska sättas ut permanent efter uppkomst av svår neurotoxicitet som inkluderar central neurotoxicitet av grad 3 eller 4 med betydande, långvarigt neurologiskt bortfall utan påvisbar orsak, återkommande neurotoxicitet av grad 1–3 och/eller permanent neurologiskt bortfall och alla grader av bakre reversibelt encefalopatisyndrom och transversell myelit.

Systemiska infektioner

Patienternas immunförsvar är troligen nedsatt till följd av tidigare behandlingar. Eftersom de vanligtvis har en central venkateter insatt, riskerar de att utveckla en systemisk infektion. Patienterna får inte uppvisa tecken på systemisk infektion och all identifierad infektion ska vara under kontroll innan behandlingen inleds.

Hematologiska toxiciteter

Hematologiska toxiciteter har rapporterats uppträda med Qarziba, såsom erytropeni, trombocytopeni eller neutropeni. Grad 4 av hematologiska toxiciteter som förbättras till minst grad 2 eller utgångsvärden vid början av nästa behandlingskur kräver ingen dosjustering.

Onormala laboratorievärden

Regelbunden övervakning av leverfunktionen och elektrolyter rekommenderas.

Inga interaktionsstudier har utförts. En risk för indirekt reducering av CYP-aktiviteten till följd av högre nivåer av TNF‑α och IL‑6, och därmed interaktioner med samtidigt använda läkemedel, kan inte uteslutas.

Kortikosteroider

Till följd av kortikosteroiders immunsuppressiva aktivitet rekommenderas inte samtidig behandling med kortikosteroider inom 2 veckor före den första behandlingskuren fram till 1 vecka efter den sista behandlingskuren med dinutuximab beta, förutom vid livshotande tillstånd.

Vaccinationer

Vaccinationer ska undvikas under administreringen av dinutuximab beta fram till 10 veckor efter den sista behandlingskuren, till följd av stimulering av immunsystemet genom dinutuximab beta och möjlig risk för sällsynta neurologiska toxiciteter.

Intravenöst immunglobulin

Samtidig användning av intravenöst immunglobulin rekommenderas inte eftersom det kan störa den dinutuximab beta-beroende cellulära cytotoxiciteten.

Det finns inga data från gravida kvinnor. Inga djurdata finns tillgängliga avseende teratogenicitet eller embryotoxicitet. Dinutuximab beta target (GD2) uttrycks på neuronala vävnader, särskilt under embryofetal utveckling, och kan passera placenta; därför kan Qarziba orsaka fosterskada vid administrering till gravida kvinnor.

Qarziba får inte användas under graviditet.

Det finns inga data från ammande kvinnor. Det är okänt om dinutuximab beta utsöndras i bröstmjölk. Amning ska avbrytas under behandling med Qarziba och under 6 månader efter den sista dosen.

Effekterna av dinutuximab beta på människors fertilitet är inte kända. Särskilda fertilitetsstudier på djur har inte genomförts. Inga negativa effekter sågs dock på reproduktionsorganen i toxicitetsstudier utförda på marsvin och cynomolgusapa.

Qarziba får inte användas till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Fertila kvinnor rekommenderas att använda preventivmedel i 6 månader efter avslutad behandling med dinutuximab beta.

Dinutuximab beta har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska inte använda maskiner eller framföra fordon under behandlingen med dinutuximab beta.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för dinutuximab beta har utvärderats hos 791 patienter med recidiverande eller refraktärt högriskneuroblastom, som fick läkemedlet som kontinuerlig infusion (212 patienter) eller som upprepade dagliga infusioner (416 patienter). Det kombinerades med isotretinoin hos de flesta patienter och med IL-2 hos 307 patienter.

De vanligaste biverkningarna var pyrexi (86 %) och smärta (57 %) som inträffade trots smärtlindrande behandling. Andra vanliga biverkningar var överkänslighet (74,1 %), kräkning (55 %), diarré (52 %), kapillärläckagesyndrom (36 %), anemi (49 %), neutropeni (46 %), trombocytopeni (42 %) och hypotoni (41 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar redovisas per organsystemklass och frekvens och sammanfattas i nedanstående tabell. Dessa biverkningar visas efter MedDRA-klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100). Biverkningarna redovisas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad. Typen av biverkningar som observerats efter godkännandet för försäljning överensstämmer med de biverkningar som setts i kliniska prövningar.

Organsystemklass	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Infektioner och infestationer	infektion (inräknat pneumoni, hudinfektion, herpesvirusinfektion, myelit, encefalomyelit), utrustningsrelaterad infektion	sepsis
Blodet och lymfsystemet	anemi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni	lymfopeni	disseminerad intravasal koagulation, eosinofili
Immunsystemet	överkänslighet, cytokinfrisättnings-syndrom	anafylaktiska reaktioner	serumsjuka
Metabolism och nutrition	vätskeretention	nedsatt aptit, hypoalbuminemi, hyponatremi, hypokalemi, hypofosfatemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, dehydrering
Psykiska störningar		agitation, ångest
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk	perifer neuropati, krampanfall, parestesi, yrsel, tremor	intrakraniell tryckökning, bakre reversibelt encefalopatisyndrom
Ögon	mydriasis, tonisk pupill, ögonödem (ögonlock, periorbitalt)	oftalmoplegi, papillödem, ackommodationsrubbning, dimsyn, fotofobi
Hjärtat	takykardi	hjärtinsufficiens, vänsterkammardysfunktion, perikardiell utgjutning
Blodkärl	hypotoni, kapillärläckagesyndrom	hypertoni	hypovolemisk chock, venoocklusiv sjukdom
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	hypoxi, hosta	bronkospasm, dyspné, andningssvikt, lunginfiltration, lungödem, pleurautgjutning, tachypné, laryngospasm
Magtarmkanalen	kräkning, diarré, förstoppning, stomatit	illamående, läppödem, ascites, bukdistension, ileus, torra läppar	enterokolit
Lever och gallvägar			hepatocellulär skada
Hud och subkutan vävnad	pruritus, hudutslag, urtikaria	dermatit (inräknat exfoliativ), erytem, torr hud, hyperhidros, petekier, ljuskänslighetsreaktion
Muskuloskeletala systemet och bindväv		muskelkramper
Njurar och urinvägar		oliguri, urinretention, hyperfosfaturi, hematuri, proteinuri	njursvikt
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	pyrexi, frossa, smärta*, perifert ödem, ansiktsödem	reaktion på injektionsstället
Undersökningar	Viktökning, förhöjda nivåer av transaminaser, förhöjda nivåer av gamma-glutamyltransferas, förhöjda nivåer av bilirubin i blodet, förhöjt blodkreatinin	viktminskning, nedsatt glomerulär filtrationshastighet, hypertriglyceridemi, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd protrombintid, förlängd trombintid

*däribland buksmärta, smärta i extremiteter, orofaryngeal smärta och ryggvärk som rapporterats hos > 10 % av patienterna. Andra vanliga typer av smärtor som rapporterats är artralgi, smärta vid injektionsstället, muskuloskeletal smärta, skelettsmärta, bröstsmärta och nacksmärta.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Överkänslighet

De vanligaste överkänslighetsreaktionerna var hypotoni (42,2 %), urtikaria (7 %) och bronkospasm (1 %). Cytokinfrisättningssyndrom rapporterades också hos 32 % av patienterna. Allvarliga anafylaktiska reaktioner uppträdde hos 3,5 % av patienterna.

Smärta

Smärta uppträder vanligtvis under den första infusionen med dinutuximab beta och minskar med behandlingskurerna. Oftast rapporterade patienterna buksmärta, smärta i extremiteterna, ryggsmärta, bröstsmärta eller artralgi.

Kapillärläckagesyndrom

Sammantaget var 10 % av kapillärläckagesyndromen allvarliga (grad 3–4) och deras frekvens minskade med behandlingskurerna.

Ögonproblem

I dessa ingick nedsatt visuell ackommodation som kan korrigeras med glasögon, samt mydriasis (2 %), periorbitalt ödem och ögonlocksödem (3 %), dimsyn (3 %) eller fotofobi (3 %), som vanligtvis var reversibla efter avbruten behandling. Allvarliga ögonförändringar rapporterades även, inräknat oftalmoplegi (2 %) och optikusatrofi.

Perifer neuropati

Både motorisk och sensorisk perifer neuropati har rapporterats, hos sammanlagt 9 % av patienterna. De flesta av dessa händelser var av grad 1–2 och upphörde.

Säkerhetsprofil med och utan IL-2

Kombinationen av Qarziba med IL‑2 ökar risken för biverkningar jämfört med Qarziba utan IL‑2, särskilt för pyrexi (94 % mot 80 %), kapillärläckagesyndrom (45 % mot 20 %), smärta relaterad till dinutuximab beta (70 % mot 62 %), hypotoni (44 % mot 27 %), respektive perifer neuropati (9 % mot 5 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering med dinutuximab beta har rapporterats.

Vid överdosering, observera patienterna noga avseende tecken eller symtom på biverkningar och ge vid behov understödjande vård.

Verkningsmekanism

Dinutuximab beta är en chimär monoklonal IgG1-antikropp som är specifikt styrd mot kolhydratkomponenten av disialogangliosid 2 (GD2), som överuttrycks på neuroblastomceller.

Farmakodynamisk effekt

Dinutuximab beta har visat sig binda neuroblastomcellinjer som är kända för att uttrycka GD2 in vitro och har visat sig inducera både komplementberoende cytotoxicitet (CDC) och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). I närvaro av humana effektorceller, däribland perifera nukleära blodkroppar och granulocyter från normala humana donatorer, visade sig dinutuximab beta mediera lys av flera humana neuroblastom och melanomcellinjer på ett dosberoende sätt. Dessutom visade studier in vivo att dinutuximab beta kunde hämma levermetastas i en syngen musmodell av levermetastas.

Neurotoxicitet förknippad med dinutuximab beta beror sannolikt på induktion av mekanisk allodyni som kan vara förmedlad av dinutuximab betas reaktivitet med GD2-antigen på ytan av perifera nervfibrer och myelin.

Klinisk effekt

Effekten av dinutuximab beta har utvärderats i en randomiserad kontrollerad prövning som jämförde administreringen av dinutuximab beta med eller utan IL-2 vid förstahandsterapi av patienter med högriskneuroblastom och i två enkelarmade studier vid recidiverande eller refraktär sjukdom.

Patienter med recidiverande och refraktär sjukdom

I ett s.k. compassionate use-program (studie 1) mottog 54 patienter 10 mg/m²/dag dinutuximab beta som gavs genom kontinuerlig 10 dagars intravenös infusion i en 5‑veckorskur, samtidigt med subkutant IL‑2 (6 x 10⁶ IE/m²/dag som gavs dagarna 1–5 och 8–12 av varje kur) och följdes av oral 13‑cis‑RA-behandling (160 mg/m²/dag under 14 dagar per kur). Samma behandlingsregim användes i en fas II-studie (studie 2), med 44 inskrivna patienter.

Sammantaget hade dessa 98 patienter primärt refraktärt neuroblastom (40) eller recidiverande neuroblastom (49) med ytterligare nio patienter som skrevs in efter förstahandsterapi. Dessa utgjordes av 61 pojkar och 37 flickor i åldern 1–26 år (medianvärde 5 år). De flesta hade en initial diagnos av INSS stadium 4-sjukdom utan MYCN-förstärkning (16 % av patienterna hade MYCN-förstärkta tumörer och hos 14 % saknades denna information). De flesta patienter med recidiverande sjukdom skrevs in efter deras första recidiv och mediantiden från diagnos till första recidiv var cirka 14 månader. Behandlingen av sjukdomen före immunterapi innefattade en intensiv kemoterapiregim följd av autolog stamcellstransplantation (ASCT), radioterapi och operation. Vid baseline hade 72 patienter mätbar sjukdom och 26 patienter ingen spårbar sjukdom.

Överlevnaden (händelsefri överlevnad, total överlevnad) visas efter typ av sjukdom i tabell 1. Den totala svarsfrekvensen (fullständigt svar plus partiellt svar) från patienter med tecken på sjukdom vid baseline var 36 % (95 % konfidensintervall [25; 48]) och var gynnsammare hos patienter med refraktär sjukdom (41 % [23; 57]) än hos patienter med recidiverande sjukdom (29 % [15; 46]).

Tabell 1: Händelsefri överlevnad och total överlevnad hos recidiverande och refraktära patienter

		Studie 1 N = 29	Studie 2 N = 19	Studie 1 N = 15	Studie 2 N = 25
		Recidiverande patienter		Refraktära patienter
Händelsefri överlevnad	1 år	45 %	42 %	58 %	60 %
	2 år	31 %	37 %	29 %	56 %
Total överlevnad	1 år	90 %	74 %	93 %	100 %
	2 år	69 %	42 %	70 %	78 %

Förstahandsterapi för patienter som fått autolog stamcellstransplantation

I studie 3 skrevs patienter in med högriskneuroblastom efter att de hade fått induktionskemoterapi och uppnått åtminstone ett partiellt svar, följt av myeloablativ behandling och stamcellstransplantation. Patienter med progredierande sjukdom uteslöts. Dinutuximab beta administrerades med dosen 20 mg/m²/dag 5 dagar i följd, som gavs genom 8 timmars intravenös infusion i en 5‑veckorskur och kombinerades med 13‑cis‑RA med eller utan ytterligare subkutant IL‑2 vid samma doseringar som i de tidigare studierna.

Sammanlagt 370 patienter randomiserades och behandlades. Dessa innefattade 64 % manliga och 36 % kvinnliga patienter med en medianålder på 3 år (0,6–20 år); 89 % hade en tumör i INSS-stadium 4 och MYCN-förstärkning rapporterades i 44 % av fallen. Studiens primära effektmått var 3 år av händelsefri överlevnad och det sekundära effektmåttet utgjordes av den totala överlevnaden. Händelsefri överlevnad och total överlevnad visas i tabell 2 och 3 enligt tecken på sjukdom vid baseline.

För patienter utan tecken på sjukdom vid baseline förbättrades inte den händelsefria överlevnaden eller den totala överlevnaden genom tillsats av IL‑2.

Tabell 2: Händelsefri överlevnad och total överlevnad [95 % konfidensintervall] hos patienter utan tecken på sjukdom vid baseline (fullständigt svar på initial behandling)

Effekt	utan IL2 N = 104			med IL-2 N = 107
	1 år	2 år	3 år	1 år	2 år	3 år
Händelsefri överlevnad	77 % [67; 84]	67  % [57; 75]	62 % [51; 71]	73 % [63; 80]	70 % [60; 77]	66 % [56; 75]
Total överlevnad	89 % [81; 94]	78 % [68; 85]	71 % [60; 80]	89 % [81; 93]	78 % [68; 85]	72 % [61; 80]

Tabell 3: Händelsefri överlevnad och total överlevnad [95 % konfidensintervall] hos patienter med tecken på sjukdom vid baseline (inget fullständigt svar på initial behandling)

Effekt	utan IL2 N = 73			med IL-2 N = 76
	1 år	2 år	3 år	1 år	2 år	3 år
Händelsefri överlevnad	67 % [55; 76]	58 % [45; 69]	46 % [33; 58]	72 % [60; 81]	62 % [49; 72]	54 % [41; 65]
Total överlevnad	83 % [72; 90]	73 % [61; 82]	54 % [40; 66]	86 % [75; 92]	71 % [58; 80]	63 % [50; 74]

Immunogenicitet

Utvecklingen av läkemedelsbindande antikroppar är en klasseffekt av monoklonala chimära antikroppar. Sammantaget upptäcktes mätbara titrar av läkemedelsbindande antikroppar hos 65 (62 %) av 105 undersökta patienter.

Till följd av de bioanalytiska metodernas begränsningar är nuvarande data otillräckliga för ordentlig utvärdering av effekten av bildningen av läkemedelsbindande antikroppar på farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar, liksom på effekt och säkerhet av dinutuximab beta.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Qarziba för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för neuroblastom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.

Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel av etiska skäl. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram om detta läkemedel och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Distribution

Beräkningarna av farmakokinetiska parametrar för dinutuximab beta utgår från mätningar genom icke-validerade bioanalytiska metoder. Detta måste beaktas vid tolkning av de PK-parametrar (C_max, exponering, halveringstid) som listas nedan.

Farmakokinetiken för dinutuximab beta, baserat på en 10-dagars kontinuerlig intravenös infusion på 10 mg/m²/dag (vilket ger en total dos på 100 mg/m²/kur) utvärderades i studie 1 och 2. Genomsnittliga C_max nivåer i plasma (cirka 12 mikrogram/ml) uppnåddes under infusionens sista dag. Genomsnittliga C_max nivåer i plasma, observerade under 8 timmar långa infusioner (20 mg/m²/dag fem dagar i följd), bestämdes i en annan studie (n=15). De observerade C_max nivåerna var något högre (16,5 mikrogram/ml) och uppnåddes vid den femte infusionen.

Metabolism

Dinutuximab beta är ett protein för vilket den förväntade metabolismvägen är nedbrytning till små peptider och enskilda aminosyror av allmänt förekommande proteolytiska enzymer. Inga klassiska metabolismstudier har utförts.

Eliminering

Den observerade halveringstiden i studier 1 och 2 låg i området 190 timmar, dvs. 8 dagar.

Speciella patientgrupper

Som metod användes en farmakokinetisk populationsmodell för att undersöka inverkan av kovariater. I den farmakokinetiska populationsmodellen ingick allometrisk skalning (referensvikt på 18,1 kg) på clearance och distributionsvolym med exponenter på 0,75 respektive 1.

Exponeringen (C_max och AUC_24h på dag 1 och dag 10 under en 10‑dagars infusion) förutses vara likartad för patienter i åldrarna under eller lika med 12 år och minska något för äldre patienter med högre kroppsvikt. Effekterna av kön och ålder befanns inte påverka farmakokinetiken för dinutuximab beta men data för barn under 2 år är alltför begränsade och otillräckliga för att stödja administreringen.

En effekt sågs på distributionsvolymen av bildningen av läkemedelsbindande antikroppar (volymökning på 37 %). Bildningen av läkemedelsbindande antikroppar skulle därför förutses ha en svag effekt (mindre än 10 % minskning) på exponeringen inom 24 timmar efter administreringen, under icke steady state‑förhållanden. Efter uppnått steady state förutses ingen skillnad i exponering, med och utan bildning av läkemedelsbindande antikroppar.

Markörer för renal (eGFR) och hepatisk (bilirubin) funktion visade ingen relation till exponering (C_max och AUC_24h på dag 1 och dag 10 under en 10‑dagars infusion).

Allmän toxikologi

Dinutuximab beta har administrerats till juvenila marsvin av bägge kön, liksom till unga cynomolgusapor av bägge kön, i upprepade doseringsregimer som överskrider rekommenderad klinisk dos. Resultaten visade bland annat förändring (minskning) av mjältvikt liksom benmärgsförändringar (atrofi som drabbar myeloida och erytroida prekursorcellinjer). Benmärgsförändringarna var lätta till svåra och återgick efter avslutad administrering. Inga effekter på de kardiovaskulära funktionerna (EKG, blodtryck) sågs hos apor.

Annat

Inga icke-kliniska studier har utförts för att utvärdera dinutuximab betas potential att orsaka karcinogenicitet, genotoxicitet eller utvecklings- och reproduktionstoxicitet. Studier av toxicitet vid upprepad dosering på marsvin och cynomolgusapor visade inga biverkningar för dinutuximab beta på reproduktionsorganen vid exponeringsnivåer över de kliniska nivåerna.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml koncentrat innehåller 4,5 mg dinutuximab beta.

Varje injektionsflaska innehåller 20 mg dinutuximab beta i 4,5 ml.

Dinutuximab beta är en chimär mus/human monoklonal IgG1-antikropp som framställts i en däggdjurscellinje (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Sackaros

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra (för pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Dinutuximab beta

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år

Utspädd lösning (infusionsvätska, lösning)

Kemisk och fysikalisk stabilitet av färdigberedd lösning har visats i upp till 48 timmar vid 25 °C (50 ml spruta) och i upp till 7 dagar vid 37 ºC (250 ml infusionspåse), efter kumulativ förvaring i kylskåp (2 °C–8 °C) i 72 timmar.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör färdigberedd lösning användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider vid användning och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara längre tid än 24 timmar vid 2–8 °C, om inte spädningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Infusionsvätskan måste beredas under aseptiska förhållanden. Lösningen får inte utsätts för direkt solljus eller värme.

Den patientspecifika dagliga dosen av Qarziba beräknas utifrån kroppsytan (se avsnitt Dosering).

Qarziba ska spädas aseptiskt till den patientspecifika koncentrationen/dosen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning innehållande 1 % humanalbumin (t.ex. 5 ml humanalbumin 20 % per 100 ml natriumkloridlösning).

För kontinuerliga infusioner kan infusionsvätskan, beredas på nytt varje dag, eller så att det räcker för upp till 5 dagars kontinuerlig infusion. Den dagliga dosen är 10 mg/m². Mängden lösning för infusion per dag (i en behandlingskur på 10 dagar i följd) ska vara 48 ml; med 240 ml för en 5-dagarsdos. Det rekommenderas att 50 ml lösning bereds i en 50 ml spruta, eller 250 ml i en infusionspåse som lämpar sig för den använda infusionspumpen, dvs. en överfyllnad på 2 ml (spruta) eller 10 ml (infusionspåse) för att medge dödvolymer i infusionssystemen.

För upprepade dagliga 8-timmars infusioner är den dagliga dosen 20 mg/m² och den beräknade dosen ska spädas i 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) innehållande 1 % humanalbumin.

Infusionsvätskan ska administreras via perifer eller central intravenös infart. Andra intravenöst samadministrerade medel ska ges via separat intravenös kateter. Inspektera behållaren visuellt avseende partiklar före administrering. Användning av ett in-line-filter med en porstorlek på 0,22 mikrometer rekommenderas under infusionen.

För kontinuerliga infusioner kan alla medicintekniska produkter lämpade för en infusionshastighet på 2 ml per timme användas, t.ex. sprutinfusionspump/infusor, elektronisk ambulatorisk infusionspump. Observera att elastomerpumpar inte anses lämpliga i kombination med in-line-filter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Färglös eller svagt gulaktig vätska.