1 LÄKEMEDLETS NAMN

Entecavir Teva 0,5 mg filmdragerad tablett.

Entecavir Teva 1 mg filmdragerad tablett.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Entecavir Teva 0,5 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 0,5 mg entekavir (som monohydrat).

Entecavir Teva 1 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 1 mg entekavir (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter

Entecavir Teva 0,5 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvit, rund tablett, präglad med ”05” på ena sidan av tabletten och med ”E” på den andra sidan av tabletten, med en diameter på ungefär 5,96–6,26 mm.

Entecavir Teva 1 mg filmdragerade tabletter

Ljusrosa till rosa, rund tablett med en djup brytskåra, präglad med ”1” på ena sidan av tabletten och med ”E/E” på den andra sidan av tabletten, med en diameter på ungefär 8,42–8,86 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora halvor.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Entecavir Teva är indicerat för behandling av kronisk infektion med hepatit B virus (HBV) (se avsnitt 5.1) hos vuxna med:

• kompenserad leversjukdom med tecken på aktiv virusreplikation, kvarstående förhöjd alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiskt verifierad aktiv leverinflammation och/eller fibros.

• dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4).

För både kompenserad och dekompenserad leversjukdom är denna indikation baserad på data från kliniska studier på nukleosidnaiva patienter med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ HBV-infektion. Beträffande patienter med lamivudinrefraktär hepatit B se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1.

Entecavir Teva är även indicerat för behandling av kronisk HBV-infektion hos nukleosidnaiva pediatriska patienter i åldern 2 till < 18 år med kompenserad leversjukdom som visar tecken på aktiv viral replikation och bibehållet förhöjd ALAT-nivå i serum, eller histologisk evidens på måttlig till svår leverinflammation och/eller fibros. Vid beslut att påbörja behandling hos pediatriska patienter, se avsnitt 4.2, 4.4, och 5.1.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall inledas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit B-infektion.

Dosering

Kompenserad leversjukdom

Nukleosidnaiva patienter: rekommenderad dos för vuxna är 0,5 mg en gång dagligen med eller utan föda.

Lamivudinrefraktära patienter (dvs. med tecken på viremi medan de står på lamivudin eller vid förekomst av resistensmutationer [LVDr] för lamivudin) (se avsnitt 4.4 och 5.1): är den rekommenderade dosen för vuxna 1 mg en gång dagligen, vilken måste tas på fastande mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter måltid) (se avsnitt 5.2). Vid förekomst av LVDr-mutationer bör kombinationsanvändning av entekavir plus ett andra antiviralt medel (som inte delar korsresistens med varken lamivudin eller entekavir) övervägas istället för monoterapi med entekavir (se avsnitt 4.4).

Dekompenserad leversjukdom

Rekommenderad dos för vuxna patienter med dekompenserad leversjukdom är 1 mg en gång dagligen, vilken måste tas på fastande mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter måltid) (se avsnitt 5.2). För lamivudinrefraktära patienter med hepatit B, se avsnitt 4.4 och 5.1.

Behandlingsduration

Den optimala behandlingstiden är ej känd. Avbrytande av behandlingen kan övervägas enligt följande:

• Hos HBeAg-positiva vuxna patienter bör behandlingen fortgå åtminstone tills 12 månader efter serokonversion av HBe uppnås (HBeAg- och HBV-DNA-förlust med påvisande av anti-HBe i två på varandra följande serumprover tagna med minst 3-6 månaders intervall) eller tills HBsAg-serokonversion uppnås, eller vid behandlingssvikt (se avsnitt 4.4).

• Hos HBeAg-negativa vuxna patienter bör behandlingen fortsätta åtminstone tills HBs-serokonversion uppnås, eller tills tecken på behandlingssvikt föreligger. Vid långtidsbehandling under mer än 2 år rekommenderas regelbunden utvärdering för att bekräfta att fortsatt behandling med den valda terapin fortfarande är lämplig för patienten.

  
  

Hos patienter med dekompenserad leversjukdom eller cirros rekommenderas inte behandlingsavbrott.

Pediatrisk population

För lämplig dosering hos den pediatriska populationen finns Entecavir Teva 0,5 mg filmdragerade tabletter tillgängliga och för doser lägre än 0,5 mg kan oral lösning finnas tillgänglig.

Beslutet att behandla pediatriska patienter bör baseras på en noggrann genomgång av den enskilda patientens behov och hänsyn bör tas till aktuella pediatriska behandlingsriktlinjer, inklusive betydelsen av aktuell histologisk information. Fördelarna med långvarig virologisk suppression vid fortsatt terapi måste vägas mot risken med långvarig behandling, inklusive uppkomsten av resistent hepatit B-virus.

Serum-ALAT ska vara ihållande förhöjda i minst 6 månader före behandling av pediatriska patienter med kompenserad leversjukdom, orsakad av HBeAg-positiv kronisk hepatit B; och i minst 12 månader hos patienter med HBeAg-negativ sjukdom.

Pediatriska patienter med en kroppsvikt på minst 32,6 kg, bör administreras en daglig dos på en 0,5 mg tablett med eller utan måltid. En oral lösning kan finnas tillgänglig för patienter som väger mindre än 32,6 kg.

Behandlingsduration för pediatriska patienter

Den optimala behandlingstiden är inte känd. Enligt nuvarande pediatriska behandlingsriktlinjer kan avbrytande av behandlingen övervägas vid följande situationer:

• Hos HBeAg-positiva pediatriska patienter bör behandlingen administreras i minst 12 månader efter att odetekterbar HBV-DNA och HBeAg serokonvertering (HBeAg-förlust och anti-HBe detekterbart vid två efterföljande serumprover minst 3-6 månader ifrån varandra) uppnåtts, eller tills HBs-serokonvertering eller tills effekten av behandlingen försvunnit. Serum-ALAT och HBV-DNA-nivåer ska följas regelbundet efter behandlingsavbrott (se avsnitt 4.4).

• Hos HBeAg-negativa pediatriska patienter bör behandlingen administreras tills HBs-serokonvertering eller tills effekten av behandlingen försvunnit.

  
  

Farmakokinetiken hos pediatriska patienter med njur- eller leversjukdom har inte studerats.

Äldre: ingen åldersrelaterad dosjustering erfordras. Dosen bör justeras med avseende på patientens njurfunktion (se doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion och avsnitt 5.2).

Kön och etnicitet: ingen dosjustering med avseende på kön eller etnicitet erfordras.

Nedsatt njurfunktion: utsöndringen av entekavir minskar med sjunkande kreatininclearance (se avsnitt 5.2). Dosjustering rekommenderas för patienter med kreatininclearence < 50 ml/min, inklusive patienter på hemodialys eller kontinuerlig peritonealdialys (CAPD). Reduktion av dygnsdosen med hjälp av entekavir oral lösning rekommenderas enligt tabellen. Alternativt kan dosen justeras genom att öka doseringsintervallet enligt tabellen om inte den orala lösningen finns tillgänglig. De föreslagna dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet och effekt av dessa dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar bör därför övervakas noggrant.

* för doser < 0,5 mg rekommenderas entekavir oral lösning.

** På hemodialys-dagar, administreras entekavir efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion: ingen dosjustering erfordras hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

Oral användning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Nedsatt njurfunktion: dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). De föreslagna dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet och effekt av dessa dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar bör därför övervakas noggrant.

Exacerbation av kronisk hepatit: spontana exacerbationer vid kronisk hepatit B är relativt vanligt och kännetecknas av övergående ökningar av ALAT i serum. Efter inledande av antiviral behandling kan serum-ALAT stiga hos vissa patienter allt eftersom HBV-DNA-nivån i serum sjunker (se avsnitt 4.8). Bland entekavirbehandlade patienter hade exacerbationer en mediantid till debut på 4-5 veckor under pågående behandling. Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs vanligen inte dessa ökningar i serum-ALAT av förhöjd bilirubinkoncentration i serum eller leverdekompensation. Patienter med avancerad leversjukdom eller cirros kan ha en högre risk för leverdekompensation efter exacerbation av hepatit och skall därför övervakas noggrant under behandling.

Akut exacerbation av hepatit har även rapporterats hos patienter efter utsättande av hepatit B-behandlingen (se avsnitt 4.2). Exacerbationer efter behandlingen är vanligen förenade med ökningar av HBV-DNA, och de flesta tycks vara självbegränsande. Allvarliga exacerbationer inklusive dödsfall har dock rapporterats.

Bland entekavirbehandlade nukleosidnaiva patienter, hade exacerbationer efter behandlingens avslutande en mediantid till debut på 23-24 veckor och de flesta rapporterades hos HBeAg-negativa patienter (se avsnitt 4.8). Leverfunktionen bör därför kontrolleras vid upprepade tillfällen med både klinisk uppföljning och laboratorieuppföljning under åtminstone 6 månader efter avslutad hepatit B-behandling. Om så är lämpligt kan återinsättande av hepatit B-behandling vara berättigat.

Patienter med dekompenserad leversjukdom: en högre förekomst av allvarliga leverbiverkningar (oavsett orsakssamband) har observerats hos patienter med dekompenserad leversjukdom, särskilt hos de med Child-Turcotte-Pugh (CTP) klass C sjukdom, jämfört med förekomst hos patienter med kompenserad leverfunktion. Dessutom kan patienter med dekompenserad leversjukdom ha en högre risk för laktacidos och för specifika njurbiverkningar såsom hepatorenalt syndrom. Därför ska kliniska parametrar och laboratorieparametrar övervakas noggrant hos denna patientpopulation (se även avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktacidos och allvarlig hepatomegali med steatos: förekomst av laktacidos (utan hypoxemi), ibland med dödlig utgång, vanligen associerad med allvarlig hepatomegali och leversteatos, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger. Eftersom entekavir är en nukleosidanalog kan denna risk inte uteslutas. Behandling med nukleosidanaloger skall utsättas när snabbt stigande aminotransferasnivåer, progressiv hepatomegali eller metabolisk acidos/laktacidos med okänd etiologi inträffar. Godartade gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar och buksmärta kan tyda på utveckling av laktacidos. Svåra fall, ibland med dödlig utgång, har associerats med pankreatit, leversvikt/leversteatos, njursvikt och högre nivåer av serumlaktat. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av nukleosidanaloger till varje patient (i synnerhet överviktiga kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom. Dessa patienter skall följas noggrant.

För att skilja på transaminasökningar som är svar på terapin och ökningar som eventuellt är relaterade till laktacidos, bör läkaren kontrollera att förändringarna i ALAT åtföljs av förbättringar av andra laboratoriemarkörer för kronisk hepatit B.

Resistens och särskild försiktighet för lamivudinrefraktära patienter: mutationer i HBV-polymeras, som kodar för lamivudinresistenta substitutioner, kan leda till senare uppkomst av sekundära substitutioner inklusive sådana som är associerade med entekavirresistens (ETVr). Hos en liten andel av lamivudinrefraktära patienter förekom ETVr-substitutioner vid positionerna rtT184, rtS202 eller rtM250 initialt. Patienter med lamivudinresistent HBV löper större risk att utveckla senare entekavirresistens än patienter som saknar lamivudinresistens. Den kumulativa sannolikheten för utveckling av genotypisk entekavirresistens efter behandling under 1, 2, 3, 4 respektive 5 år i de lamivudinrefraktära studierna var 6 %, 15 %, 36 %, 47 % respektive 51 %. Virologiskt svar skall kontrolleras ofta i den lamivudinrefraktära populationen och lämplig resistenstestning skall utföras. Hos patienter med ett suboptimalt virologiskt svar efter entekavirbehandling under 24 veckor skall en behandlingsmodifikation övervägas (se avsnitt 4.5 och 5.1). När behandling startas hos patienter med en dokumenterad anamnes av lamivudinresistent HBV bör kombinationsanvändning av entekavir plus ett andra antiviralt medel (som inte delar korsresistens med varken lamivudin eller entekavir) övervägas i stället för monoterapi med entekavir.

Redan existerande lamivudinresistent HBV är associerat med en ökad risk för senare uppkomst av entekavirresistens oavsett grad av leversjukdom. Hos patienter med dekompenserad leversjukdom kan virologiskt genombrott vara associerat med allvarliga kliniska komplikationer av den underliggande leversjukdomen. Hos patienter med både dekompenserad leversjukdom och lamivudinresistent HBV bör därför användning av en kombination av entekavir och ett annat antiviralt medel (som inte delar korsresistens med varken lamivudin eller entekavir) övervägas istället för monoterapi med entekavir.

Pediatrisk population: en lägre andel virologiskt svar (HBV-DNA < 50 IE/ml) observerades hos pediatriska patienter med baslinje-HBV-DNA ≥ 8.0 log₁₀ IE/ml (se avsnitt 5.1). Entekavir ska endast ges till dessa patienter om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för barnet (såsom resistens). Eftersom några pediatriska patienter kräver långtids- eller livslång hantering av kronisk aktiv hepatit B, ska entekavirs påverkan på framtida behandlingsalternativ övervägas.

Levertransplanterade patienter: njurfunktionen bör noggrant utvärderas före och under entekavir-behandling hos levertransplanterade patienter, som samtidigt får ciklosporin eller takrolimus (se avsnitt 5.2).

Samtidig infektion med Hepatit C eller D: det finns inga data om effekten av entekavir hos patienter med samtidig infektion med hepatit C- eller D-virus.

Patienter med samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)/HBV och som inte samtidigt får antiretroviral behandling: entekavir har inte utvärderats hos patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte samtidigt behandlades för HIV. Uppkomst av HIV-resistens har observerats när entekavir användes för att behandla kronisk hepatit B-infektion hos patienter med HIV-infektion, som inte fick antiretroviral behandling (HAART) (se avsnitt 5.1). Entekavirbehandling ska därför inte ges till patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte får HAART. Entekavir har inte studerats som en behandling av HIV-infektion och rekommenderas inte för detta ändamål.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt får antiretroviral behandling: entekavir har studerats hos 68 vuxna med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt behandlades med en HAART-regim innehållande lamivudin (se avsnitt 5.1). Inga data finns tillgängliga om effekten av entekavir hos HBeAg-negativa patienter med samtidig HIV. Begränsade data föreligger på patienter med samtidig HIV som har lågt antal CD4-celler (< 200 celler/mm³).

Allmänt: patienterna bör upplysas om att behandling med entekavir inte har visats minska risken för överföring av HBV och att lämpliga försiktighetsåtgärder fortfarande måste vidtas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Då entekavir huvudsakligen utsöndras genom njurarna (se avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion öka serumkoncentrationerna av något av läkemedlen. Förutom för lamivudin, adefovirdipivoxil och tenofovirdisoproxilfumarat har effekterna av samtidig administrering av entekavir med läkemedel, som utsöndras genom njurarna eller påverkar njurarna, ej utvärderats. Patienterna bör noga övervakas med avseende på biverkningar när entekavir administreras tillsammans med sådana läkemedel.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan entekavir och adefovir eller tenofovir observerades.

Entekavir är varken substrat för, eller inducerare eller hämmare av cytokrom P450(CYP450)-enzymsystemet (se avsnitt 5.2). Därför är CYP450-medierade läkemedelsinteraktioner osannolika med entekavir.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Eftersom den eventuella risken för ett växande foster inte är känd, rekommenderas kvinnor i fertil ålder att använda en effektiv preventivmetod.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med entekavir saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Entecavir Teva skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Data saknas om effekten av entekavir på överföring av HBV från moder till det nyfödda barnet. Därför skall lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas för att förebygga neonatal överföring av HBV.

Amning

Det är okänt om entekavir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att entekavir utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt 5.3). En risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Entecavir Teva.

Fertilitet

Inga tecken på nedsatt fertilitet uppvisades efter toxikologiska studier hos djur som administrerats entekavir (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra förmågan att köra bil och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier med patienter med kompenserad leversjukdom var de vanligaste biverkningarna, oavsett svårighetsgrad med möjlig relation till entekavir, huvudvärk (9 %), trötthet (6 %), yrsel (4 %) och illamående (3 %). Exacerbation av hepatit under och efter avslutad entekavirbehandling har också rapporterats (se avsnitt 4.4 samt c. Beskrivning av utvalda biverkningar).

b. Tabell över biverkningar

Bedömning av biverkningar baseras på biverkningar som rapporterats efter marknadsföringen samt fyra kliniska studier i vilka 1 720 patienter med kronisk hepatit B-infektion och kompenserad leversjukdom fick dubbelblindad behandling med entekavir (n=862) eller lamivudin (n=858) i upp till 107 veckor (se avsnitt 5.1). Säkerhetsprofilerna, inklusive laboratorieavvikelser, i dessa studier var jämförbara för entekavir 0,5 mg dagligen (679 nukleosidnaiva HBeAg-positiva eller -negativa patienter behandlade under en medianduration av 53 veckor), entekavir 1 mg dagligen (183 lamivudinrefraktära patienter behandlade under en medianduration av 69 veckor), och lamivudin.

Biverkningar som betraktades som möjligen relaterade till behandling med entekavir listas enligt organsystem. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Fall av laktacidos har rapporterats, ofta i samband med leverdekompensation, allvarliga medicinska tillstånd eller exponering av droger (se avsnitt 4.4).

Behandling under mer än 48 veckor: fortsatt behandling med entekavir under en medianduration av 96 veckor visade ej några nya säkerhetssignaler.

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Avvikande laboratorievärden: I kliniska prövningar med nukleosidnaiva patienter hade 5 % ALAT-ökningar > 3 gånger baseline och < 1 % hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger övre normala gränsvärdet (ULN) och > 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos < 1 % av patienterna, amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2 %, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 11 % och trombocyter < 50 000/ mm³ hos < 1 %.

I kliniska studier med lamivudinrefraktära patienter, hade 4 % ALAT-ökningar > 3 gånger baseline och < 1 % hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger ULN och > 2 gånger baseline. Amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2 %, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 18 % och trombocyter < 50 000/mm³ hos < 1 %.

Exacerbationer under behandlingen: i studier med nukleosidnaiva patienter förekom ALAT-ökningar > 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2 % av patienter behandlade med entekavir mot 4 % hos patienter behandlade med lamivudin. I studier med lamivudinrefraktära patienter förekom ALAT-ökningar > 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2 % av patienter behandlade med entekavir mot 11 % hos patienter behandlade med lamivudin. ALAT-ökningar hos entekavirbehandlade patienter hade en mediantid till debut på 4-5 veckor och försvann vanligen under fortsatt behandling. I de flesta fall observerades en reduktion av virusmängden med ≥ 2 log₁₀/ml, vilket föregick eller förekom samtidigt med ALAT-ökningen. Periodisk kontroll av leverfunktionen rekommenderas under behandling.

Exacerbationer efter avslutad behandling: akuta exacerbationer av hepatit har rapporterats hos patienter som har avslutat antiviral hepatit B-terapi, inklusive terapi med entekavir (se avsnitt 4.4). I studier på nukleosidnaiva patienter fick 6 % av entekavirbehandlade patienter och 10 % av lamivudinbehandlade patienter ALAT-ökningar (> 10 gånger ULN och > 2 gånger referensvärdet [det lägsta av antingen baseline eller sista “end of dosing”-mätningen]) vid uppföljning efter avslutad behandling. Hos entekavirbehandlade nukleosidnaiva patienter hade ALAT-ökningarna en mediantid till debut på 23-24 veckor och 8  % (24/28) av ALAT-ökningarna förekom hos HBeAg-negativa patienter. I studier på lamivudinrefraktära patienter med bara ett begränsat antal uppföljda patienter hade 11 % av entekavirbehandlade och inga lamivudinbehandlade patienter utvecklat ALAT-ökningar under uppföljningen efter avslutad behandling.

I de kliniska studierna avslutades behandlingen med entekavir om patienten uppnådde ett fördefinierat behandlingssvar. Om behandlingen avslutas utan hänsyn till behandlingssvar kan frekvensen av ALAT-ökningar bli högre.

d. Pediatrisk population

Säkerheten med entekavir hos pediatriska patienter från 2 till < 18 års ålder baseras på två kliniska studier med försökspersoner med kronisk HBV-infektion; en fas 2 farmakokinetisk studie (studie 028) och en fas 3-studie (studie 189). Dessa studier tillhandahåller erfarenhet från 195 HBeAg-positiva nukleosid-behandlingsnaiva försökspersoner behandlade med entekavir i en medianduration på 99 veckor. Biverkningarna som observerats hos pediatriska försökspersoner som fick behandling med entekavir motsvarade de som sågs i kliniska studier med entekavir hos vuxna (se a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen och avsnitt 5.1)

med följande undantag för pediatriska patienter:

• mycket vanliga biverkningar: neutropeni.

e. Andra specialpopulationer

Erfarenheter från patienter med dekompenserad leversjukdom: säkerhetsprofilen för entekavir hos patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en randomiserad, öppen jämförande studie där patienterna behandlades med entekavir 1 mg/dag (n = 102) eller adefovirdipivoxil 10 mg/dag (n = 89) (studie 048). I förhållande till biverkningarna beskrivna i avsnitt b. Tabulerad lista med biverkningar, observerades ytterligare en biverkning [minskning av bikarbonat i blodet (2 %)] hos entekavirbehandlade patienter fram till och med vecka 48. Den kumulativa andelen dödsfall under studien var 23 % (23/102). Som förväntat i denna population var dödsorsaken generellt leverrelaterad. Den kumulativa andelen av hepatocellulärt karcinom (HCC) under studien var 12 % (12/102). Allvarliga biverkningar var generellt leverrelaterade, med en kumulativ frekvens under studien på 69 %. Patienter med hög CTP-score vid baseline hade högre risk att utveckla allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.4).

Avvikande laboratorievärden: fram till och med vecka 48 hade ingen av de entekavirbehandlade patienterna med dekompenserad leversjukdom förhöjda ALAT-nivåer med både > 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline. 1 % av patienterna hade förhöjda ALAT-nivåer > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos 30 % av patienterna, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 10 % och trombocyter < 50 000/mm³ hos 20 %.

Erfarenhet från patienter med samtidig HIV: säkerhetsprofilen för entekavir hos ett begränsat antal patienter med samtidig HIV/HVB på en HAART-regim (Highly active antiretroviral therapy) innehållande lamivudin var liknande den hos mono-infekterade HBV-patienter (se avsnitt 4.4).

Kön/ålder: det fanns ingen tydlig skillnad i säkerhetsprofilen för entekavir med avseende på kön (cirka 25 % kvinnor i de kliniska studierna) eller ålder (cirka 5 % av patienterna > 65 år).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Erfarenhet av överdosering med entekavir hos patienter är begränsad. Friska individer som fick upp till 20 mg/dag i upp till 14 dagar och engångsdoser på upp till 40 mg fick inga oväntade biverkningar. Om överdosering sker måste patienten övervakas med avseende på tecken på toxicitet och ges understödjande standardbehandling efter behov.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, nukleosid- och nukleotidanaloger. ATC-kod: J05AF10.

Verkningsmekanism

Entekavir, en guanosin-nukleosidanalog med aktivitet mot HBV-polymeras, fosforyleras effektivt till den aktiva trifosfatformen (TF), som har en intracellulär halveringstid på 15 timmar. Genom att konkurrera med det naturliga substratet deoxiguanosin-TF hämmar entekavir-TF funktionellt de 3 aktiviteterna hos det virala polymeraset: (1) priming av HBV-polymeraset, (2) omvänd transkription av den negativa DNA-strängen från pregenomiskt messenger-RNA och (3) syntes av den positiva HBV-DNA-strängen. K_i för HBV-DNA-polymeras är 0,0012 μM för entekavir-TF. Entekavir-TF är en svag hämmare av cellulärt DNA-polymeras-α, -β och -δ med ett K_i på 18 till 40 μM. Dessutom har höga exponeringar för entekavir inga negativa effekter på γ-polymeras eller syntes av mitokondrie-DNA i HepG2-celler (K_i > 160 μM).

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet: entekavir hämmade HBV-DNA-syntes (50 % reduktion, EC₅₀) vid en koncentration på 0,004 μM hos humana HepG2-celler transfekterade med vildtyp-HBV. Medianvärdet av EC₅₀ för entekavir mot LVDr-HBV (rtL180M och rtM204V) var 0,026 μM (intervall 0,010-0,059 μM). Rekombinanta virus som kodar för adefovirresistenta substitutioner vid antingen rtN236T eller rtA181V förblev fullt känsliga för entekavir.

En analys av entekavirs hämmande aktivitet mot en rad HIV-1-isolat från laboratorium och klinik, gav EC₅₀-värden från 0,026 till > 10 μM vid användning av olika celler och testmetoder; de lägre EC₅₀-värdena observerades då lägre virushalter användes vid testet. Entekavir selekterar fram M184I-substitution i mikromolära koncentrationer i cellkultur, vilket bekräftar hämmande aktivitet vid höga entekavirkoncentrationer. HIV-varianter innehållande M184V-substitution visade minskad känslighet för entekavir (se avsnitt 4.4).

I kombinationstester med HBV i cellkultur, var varken abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir eller zidovudin antagonister till anti-HBV-effekten hos entekavir över ett brett område av koncentrationer. I antivirala HIV-tester var mikromolära koncentrationer av entekavir ej någon antagonist till anti-HIV-aktiviteten i cellkultur för dessa sex NRTI eller emtricitabin.

Resistens i cellodling: i jämförelse med vildtyp-HBV, uppvisade LVDr-virus som innehöll rtM204V- och rtL180M-substitutioner i omvänt transkriptas en åttafaldigt minskad känslighet för entekavir. Ytterligare tillägg av ETVr-aminosyreförändringar vid rtT184, rtS202 eller rtM250 minskade känsligheten för entekavir i cellodlingar. Substitutioner som iakttogs i kliniska isolat (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; och/eller rtM250I, L eller V) minskade ytterligare känsligheten för entekavir 16- till 741-faldigt i jämförelse med vildtyp-virus.

Lamivudinresistenta stammar innehållande rtL180M plus rtM204V i kombination med aminosyrasubstitution rtA181C gav 16- 122-faldig reduktion i entecavirfenotypisk känslighet. Enbart ETVr-substitutionerna vid positionerna rtT184, rtS202 och rtM250 har var för sig endast en måttlig effekt på entekavirkänslighet, och har inte iakttagits i frånvaro av LVDr-substitutioner i mer än 1000 patientprov som har sekvensbestämts. Resistens förmedlas genom minskad bindning av hämmaren till förändrat HBV-omvänt transkriptas och resistent HBV uppvisar en minskad replikationsförmåga i cellodlingar.

Klinisk effekt och säkerhet

Demonstrationen av fördelarna med entekavir baseras på histologiska, virologiska, biokemiska och serologiska svar efter 48 veckors behandling i kontrollerade kliniska studier inkluderande 1 633 vuxna patienter med kronisk hepatit B-infektion, tecken på virusreplikation och kompenserad leversjukdom. Säkerheten och effekten av entekavir utvärderades också i en kontrollerad klinisk studie med 191 HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom samt i en klinisk studie med 68 patienter med samtidig HBV och HIV-infektion.

I studier på patienter med kompenserad leversjukdom definierades histologisk förbättring som en reduktion med ≥ 2 poäng från baseline i Knodells nekroinflammationsskala utan försämring i Knodells fibrosskala. Terapisvaren hos patienter med ett ingångsvärde på 4 (cirros) i Knodells fibrosskala var generellt jämförbara med terapisvaren hos patienter som hade kompenserad leversjukdom. Höga baseline i Knodells nekroinflammationsskala (> 10) associerades med större histologisk förbättring hos nukleosidnaiva patienter. ALAT nivåer ≥ 2 gånger ULN och HBV DNA ≤ 9,0 log₁₀ kopior/ml vid behandlingsstart var båda associerade med högre virologiskt svar (vecka 48 HBV-DNA < 400 kopior/ml) hos nukelosidnaiva HBeAg-positiva patienter. Oavsett utgångsvärden vid behandlingsstart visade majoriteten av patienterna histologiskt och virologiskt behandlingssvar.

Erfarenhet från nukleosidnaiva patienter med kompenserad leversjukdom:

Resultat uppnådda efter 48 veckors behandling i randomiserade dubbelblinda studier som jämförde entekavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg positiva (022) och HBeAg negativa (027) patienter presenteras i tabellen.

*p-värde kontras lamivudin < 0,05

^a patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)

^b en primär endpoint

^c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Erfarenhet från lamivudinrefraktära patienter med kompenserad leversjukdom:

I en randomiserad dubbelblind studie på HBeAg-positiva lamivudinrefraktära patienter (026), där 85 % av patienterna uppvisade LVDr-mutationer vid ingång i studien, ställdes patienter som fick lamivudin vid studiens början antingen på entekavir 1 mg en gång dagligen, utan varken “washout”-period eller överlappningsperiod (n=141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gång dagligen (n=145). Resultaten efter 48 veckors behandling presenteras i tabellen.

*p-värde kontra lamivudin < 0,05

^a patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)

^b en primär endpoint

^c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Resultat efter mer än 48 veckors behandling:

Behandlingen avslutades när fördefinierade svarskriterier uppnåddes antingen vid 48 veckor eller under andra behandlingsåret. Svarskriterier var reduktion av HBV (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml av bDNA) och förlust av HBeAg (hos HBeAg-positiva patienter eller ALAT < 1,25 gånger ULN hos HBeAg-negativa patienter). Patienter som uppvisade terapisvar följdes i ytterligare 24 veckor utan behandling. Patienter som uppnådde virologiska, men ej serologiska eller biokemiska, svarskriterier fortsatte på blindad behandling. Patienter som ej svarade virologiskt erbjöds alternativ terapi.

Nukleosidnaiva:

HBeAg-positiva (studie 022): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n=354) resulterade i en kumulativ svarsfrekvens på 80 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR, 87 % för normalisering av ALAT, 31 % för HBeAg serokonversion och 2 % för HBsAg serokonversion (5 % för HBsAg-förlust). För lamivudin (n=355) var de kumulativa svarsfrekvenserna 39 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml, 79 % för normalisering av ALAT, 26 % för HBeAg serokonversion och 2 % för HBsAg serokonversion (3 % för HBsAg-förlust).

Vid behandlingens avslutande efter mer än 52 veckor (medianduration 96 veckor) hade 81 % av 243 entekavirbehandlade och 39 % av 164 lamivudinbehandlade patienter, HBV-DNA < 300 kopior/ml medan ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) observerades hos 79 % av entekavirbehandlade och 68 % lamivudinbehandlade patienter.

HBeAg-negativa (studie 027): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n=325) resulterade i kumulativa svarsfrekvenser på 94 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 89 % för normalisering av ALAT jämfört med 77 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml och 84 % för normalisering av ALAT hos lamivudinbehandlade patienter (n = 313).

Av 26 entekavirbehandlade och 28 lamivudinbehandlade patienter som fortsatte behandlingen under mer än 52 veckor (medianduration 96 veckor) hade 96 % respektive 64 % HBV-DNA < 300 kopior/ml och 27 % respektive 21 % ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) vid behandlingens slut.

Hos patienter som uppnådde protokolldefinierade svarskriterier kvarstod behandlingssvaret vid uppföljningen 24 veckor efter avslutad behandling hos 75 % (83/111) av patienter som svarade på entekavir jämfört med 73 % (68/93) av patienter som svarade på lamivudin i studie 022 och hos 46 % (131/286) av patienter som svarade på entekavir jämfört med 31 % (79/253) av patienter som svarade på lamivudin i studie 027. Vid uppföljning 48 veckor efter avslutad behandling hade en betydande andel av HBeAg negativa patienter förlorat sitt behandlingssvar.

Leverbiopsiresultat: 57 patienter från registreringsstudierna 022 (HBeAg-positiva) och 027 (HBeAg-negativa) på nukleosidnaiva patienter, ingick i en långsiktig rollover-studie och utvärderades för långsiktigt leverhistologiskt behandlingssvar. Entekavirdoseringen var 0,5 mg dagligen i registreringsstudierna (medelexponering 85 veckor) och 1 mg dagligen i rollover-studien (medelexponering 177 veckor), och 51 patienter i rollover-studien fick initialt även lamivudin (medianbehandlingstid 29 veckor). I denna patientgrupp hade 55/57 (96 %) en histologisk förbättring såsom tidigare definierats (se ovan), och 50/57 (88 %) hade en minskning ≥ 1 poäng av Ishak fibrosscore. För patienter med ett Ishak fibrosscore ingångsvärde på ≥ 2, hade 58 % (25/43) en minskning med ≥ 2 poäng. Alla patienter (10/10) med avancerad fibros eller cirros vid start (Ishak fibrosscore 4, 5 eller 6) hade en minskning med ≥ 1 poäng (medianminskning från behandlingsstart var 1,5 poäng). Vid tidpunkten för långtidsbiopsin hade alla patienter HBV-DNA < 300 kopior/ml och 49/57 (86 %) hade serum ALAT ≤ 1 gånger ULN. Alla 57 patienter förblev HBsAg-positiva.

Lamivudinrefraktära:

HBeAg-positiva (studie 026): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n = 141) resulterade i en kumulativ svarsfrekvens på 30 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 85 % för normalisering av ALAT och 17 % för HBeAg serokonversion.

Av de 77 patienter som fortsatte behandlingen längre än 52 veckor (medianduration 96 veckor), hade 40 % HBV-DNA < 300 kopior/ml och 81 % ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) vid behandlingens slut.

Ålder/Kön:

Det fanns ingen tydlig skillnad i effekt för entekavir baserat på kön (cirka 25 % kvinnor i de kliniska studierna) eller ålder (cirka 5 % patienter > 65 år).

Långsiktig uppföljningsstudie:

Studie 080 var en randomiserad, observerande öppen fas 4-studie för att bedöma långsiktiga risker med entecavirbehandling (ETV, n = 6216) eller annan standardbehandling, HBV-nukleosid (syra) (icke-ETV), (n = 6162) i upp till 10 år hos personer med kronisk HBV-infektion. De huvudsakliga kliniska utfallshändelserna utvärderade i studien var övergripande maligna neoplasmer (sammansatta händelser av HCC och icke-HCC maligna neoplasmer), leverrelaterad progredierande HBV, icke- HCC-maligna neoplasmer, HCC och dödsfall, inklusive leverrelaterade dödsfall. I denna studie var ETV inte förknippat med en ökad risk för maligna neoplasmer i jämförelse med användning av icke-ETV, vilket utvärderades av antingen den sammansatta endpointen för övergripande maligna neoplasmer (ETV n = 331, icke-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), eller den individuella endpointen för icke-HCC malignt neoplasm (ETV n = 95, icke-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). De rapporterade händelserna för leverrelaterad progredierande HBV och HCC var jämförbara i både ETV och icke-ETV-grupperna. Den vanligaste rapporterade maligniteten i både ETV- och icke-ETV-grupperna var HCC följt av gastrointestinala maligniteter.

Specialpopulationer

Patienter med dekompenserad leversjukdom: i studie 048 fick 191 patienter med HBeAg-positiv eller negativ kronisk HBV-infektion och tecken på hepatisk dekompensation, definierad som CTP-score ≥ 7, entekavir 1 mg en gång dagligen eller adefovirdipivoxil 10 mg en gång dagligen. Patienterna var antingen HBV-behandlingsnaiva eller hade fått tidigare behandling (dock ej behandling med entekavir, adefovirdipivoxil eller tenofovirdisoproxilfumarat). Vid baseline hade patienterna ett CTP-score medelvärde på 8,59 och 26 % av patienterna klassificerades som CTP klass C. Medelutgångsvärdet för Model for End Stage Liver Disease (MELD) score var 16,23. Medelvärdet för HBV DNA mätt med PCR i serum var 7,83 log₁₀ kopior/ml och medelvärdet av ALAT i serum var 100 U/l. Vid baseline var 54 % av patienterna HBeAg-positiva och 35 % av patienterna hade LVDr-substitutioner. Entekavir överträffade adefovirdipivoxil i den primära effektparametern medelförändring från baseline av HBV-DNA, mätt med PCR i serum vecka 24. Resultat från utvalda studie-endpoints vid vecka 24 och 48 redovisas i tabellen nedan.

^a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml).

^b NC=F (noncompleter=failure), betyder att behandlingsavbrott före analysveckan, inklusive anledningar så som dödsfall, avsaknad av effekt, biverkningar, icke-följsamhet/avsaknad av uppföljning, räknas som misslyckande (t.ex. HBV-DNA ≥ 300 kopior/ml)

^c NC=M (noncompleter=missing)

^d Definieras som minskning eller ingen förändring av CTP-score från baseline.

^e Medelvärdet av MELD-score vid baseline var 17,1 för ETV och 15,3 för adefovirdipivoxil.

^f Nämnaren är patienter med onormala värden vid baseline.

* p<0,05

ULN= övre normala gränsvärdet, LLN=nedre normala gränsvärdet.

Tid till debut av HCC eller dödsfall (vilket som än inträffar först) var jämförbar mellan de två behandlingsgrupperna. Andelen kumulativa dödsfall under studien var 23 % (23/102) och 33 % (29/89) för patienter som behandlades med entekavir respektive adefovirdipivoxil. Den kumulativa andelen HCC under studien var 12 % (12/102) för entekavir och 20 % (18/89) för adefovirdipivoxil.

För patienter med LVDr substitutioner vid baseline var den procentuella andelen patienter med HBV DNA <300 kopior/ml 44 % för entekavir och 20 % för adefovir vid vecka 24 och 50 % för entekavir och 17 % för adefovir vid vecka 48.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt behandlas med HAART: Studie 038 inkluderade 67 HBeAg-positiva patienter och 1 HBeAg-negativ patient med samtidig HIV-infektion. Patienterna hade en stabil kontrollerad HIV-infektion (HIV-RNA< 400 kopior/ml) med återfall i HBV-viremi på en HAART-regim som innehöll lamivudin. HAART-regimerna innehöll inte emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. Vid start hade entekavirbehandlade patienter en medianduration av tidigare lamivudinbehandling på 4,8 år och ett medianvärde för antalet CD4-celler på 494 celler/mm³ (endast 5 patienter med CD4-antal < 200 celler/mm³). Patienterna fortsatte sin lamuvidin-regim och fick tillägg av antingen entekavir 1 mg en gång dagligen (n=51) eller placebo (n=17) under 24 veckor följt av ytterligare 24 veckor när alla fick entekavir. Vid 24 veckor var minskningen i virusmängd signifikant större med entekavir (-3,65 jämfört med en ökning av 0,11 log₁₀ kopior/ml). För patienter som ursprungligen fick entekavirbehandling, var minskningen i HBV-DNA vid 48 veckor -4,20 log₁₀ kopior/ml, ALAT-normalisering hade skett hos 37 % av patienter med förhöjda ALAT vid baseline och ingen av patienterna uppnådde HBeAg serokonversion.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte samtidigt behandlas med HAART: entekavir har inte utvärderats hos patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte samtidigt behandlades för HIV. Minskning i HIV-RNA har rapporterats hos patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som behandlades med entekavir som monoterapi utan HAART. I vissa fall har selektion av HIV-variant M184V observerats, vilket har konsekvenser för valet av HAART-regimer som patienten kan behandlas med i framtiden. Entekavir skall därför inte användas till denna patientpopulation på grund av risken för att utveckla HIV-resistens (se avsnitt 4.4).

Levertransplanterade patienter: säkerhet och effekt av entekavir 1 mg en gång dagligen bedömdes i en enarmad studie på 65 patienter som genomgick levertransplantation för komplikationer av kronisk HBV-infektion, och som hade HBV-DNA < 172 IU/ml (cirka 1000 kopior/ml) vid transplantationstillfället. Studiepopulationen bestod av 82 % män, 39 % kaukasier och 37 % asiater, med en medelålder på 49 år. 89 % av patienterna hade HBeAg-negativ sjukdom vid transplantationstillfället. Av de 61 patienter som kunde utvärderas för effektivitet (behandlades med entekavir i minst 1 månad), mottog 60 patienter även hepatit B-immunoglobulin (HBIg) som en del av den profylaktiska behandlingsregimen efter transplantationen. Av dessa 60 patienter, mottog 49 HBIg-behandling i mer än 6 månader. Vid vecka 72 efter transplantationen, hade ingen av de 55 studerade patienterna drabbats av virologiskt återfall av HBV [definierat som HBV-DNA ≥ 50 IU/ml (cirka 300 kopior/ml)] och inget virologiskt återfall rapporterades vid tid för censorering hos de övriga 6 patienterna. Samtliga 61 patienter hade HBsAG-förlust efter transplantationen och 2 av dessa blev senare HBsAG-positiva trots upprätthållande av odetekterbara nivåer av HBV-DNA (< 6 IU/ml). I studien var frekvenser och typer av biverkningar i enlighet med vad som förväntas av patienter som har genomgått en levertransplantation och den kända säkerhetsprofilen av entekavir.

Pediatrisk population: Studie 189 är en studie av effekten och säkerheten med entekavir bland 180 nukleosid-behandlingsnaiva barn och ungdomar från 2 till < 18 års ålder med HBeAg-positiv kronisk hepatit B-infektion, kompenserad leversjukdom, och eleverad ALAT. Patienterna randomiserades (2:1) till att få blindad behandling med antingen entekavir 0,015 mg/kg upp till 0,5 mg/dag (N=120) eller placebo (N=60). Randomiseringen baserades på åldersgrupp (2 till 6 år; > 6 till 12 år; och > 12 till < 18 år). Baslinje-demografier och HBV-sjukdomskarakteristika var jämförbara mellan de 2 behandlingsarmarna och mellan åldersgrupperna. Vid studiestart var medelvärdet på HBV-DNA 8,1 log₁₀ IE/ml och medelvärdet på ALAT var103 E/l inom studiepopulationen. Resultaten för de primära effektmåtten vid vecka 48 och vecka 96 presenteras i tabellen nedan.

^aNC=F (noncompleter=failure)

* Patienter som randomiserats till placebo och som inte har HBe-serokonversion vid vecka 48 flyttades över till oblindat entekavir i andra året av studien; därför är randomiserade jämförelsedata endast tillgängliga till och med vecka 48.

Den pediatriska resistensbedömningen grundar sig på data från nukleosid-behandlingsnaiva pediatriska patienter med HBeAg-positiv kronisk HBV-infektion i två kliniska prövningar (028 och 189). De två studierna ger resistensdata hos 183 patienter som behandlats och övervakats under år 1 och 180 patienter som behandlats och övervakats under år 2. Genotypiska utvärderingar utfördes för alla patienter med tillgängliga prover som hade virologiskt genombrott under vecka 96 eller HBV-DNA ≥50 IE/ml vid vecka 48 eller vecka 96. Under år 2 upptäcktes genotypisk resistens mot ETV hos 2 patienter (1,1 % kumulativ sannolikhet för resistens genom år 2).

Klinisk resistens hos vuxna: patienter i kliniska prövningar som behandlades initialt med entekavir 0,5 mg (nukleosidnaiva) eller 1,0 mg (lamivudinrefraktära) och med PCR HBV-DNA mätning under pågående behandling vid eller efter vecka 24 undersöktes för resistens.

I de nukleosidnaiva studierna till och med vecka 240 iakttogs genotypiska data som talar för ETVr-substitutioner vid rtT184, rtS202, eller rtM250 hos tre patienter som behandlades med entekavir. Två av dessa patienter upplevde virologisk manifestering (se tabell). Dessa substitutioner observerades endast i närvaro av LVDr substitutioner (rtM204V och rtL180M).

^a Resultaten avspeglar bruket av en dos entekavir 1 mg för 147 av 149 patienter under År 3 och hos samtliga patienter under År 4 och 5 en kombinationsbehandling med entekavir-lamivudin (därefter långtidsbehandling med entekavir) under en mediantid på 20 veckor för 130 av 149 patienter under År 3 och under 1 vecka för 1 av 121 patienter under År 4 i en förlängningsstudie.

^b Inkluderar patienter med minst en HBV-DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid eller efter vecka 24 till och med vecka 58 (År 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (År 2), efter vecka 102 till och med vecka 156 (år 3), efter vecka 156 till och med vecka 204 (År 4) eller efter vecka 204 till och med vecka 252 (År 5).

^c Patienter har även LVDr-substitutioner.

^d ≥ 1 log₁₀-ökning över minimivärdet i HBV-DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva mätningar eller vid slutet av det utvalda tidsintervallet.

ETVr-substitutioner (utöver LVDr-substitutioner rtM204V/I ± rtL180M) observerades vid utgången i isolat från 10/187 (5 %) lamivudinrefraktära patienter som behandlades med entekavir och undersöktes för resistens. Detta tyder på att föregående lamivudinbehandling kan selektera dessa resistenssubstitutioner och att de kan förekomma med låg frekvens före entekavirbehandling. Fram till och med vecka 240, utvecklade 3 av 10 patienter virologisk manifestering (≥ 1 log₁₀-ökning över minimivärdet). Utvecklingen av entekavirresistens i lamivudinrefraktära studier till och med vecka 240 sammanfattas i tabellen.

^a Resultaten avspeglar bruket av kombinationsbehandling med entekavir-lamivudin (därefter långtidsbehandling med entekavir) under en mediantid på 13 veckor för 48 av 80 patienter under År 3, under en mediantid på 38 veckor för 10 av 52 patienter under År 4 och under 16 veckor för 1 av 33 patienter under År 5 i en förlängningsstudie.

^b Inkluderar patienter med minst en HBV-DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid eller efter vecka 24 till och med vecka 58 (År 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (år 2), eller efter vecka 102 till och med vecka 156 (år 3), efter vecka 156 till och med vecka 204 (år 4), eller efter vecka 204 till och med vecka 252 (år 5).

^c Patienter har även LVDr-substitutioner.

^d ≥ 1 log₁₀-ökning över minimivärdet i HBV DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva mätningar eller vid slutet av det utvalda tidsintervallet.

^e ETVr som förekommer vilket år som helst; virologisk manifestering under specificerat år.

Bland lamivudinrefraktära patienter med baseline på HBV DNA <10⁷ log₁₀ kopior/ml, uppnådde 64 % (9/14) HBV-DNA<300 kopior/ml vid vecka 48. Dessa 14 patienter hade en lägre frekvens av genotypisk entekavirresistens (kumulativ sannolikhet 18,8 % till och med 5 års uppföljning) än hos den totala studiepopulationen (se tabell). Dessutom hade lamivudinrefraktära patienter som uppnådde HBV DNA <10⁴ log₁₀ kopior/ml med PCR vid vecka 24 en lägre frekvens av resistens än hos de som inte gjorde det (5års kumulativ sannolikhet 17,6 % [n=50] jämfört med 60,5 % [n=135]).

Integrerad analys av fas 2 och 3 kliniska studier:

I en integrerad analys, efter godkännande för försäljning, av entekavirresistensdata från 17 fas 2 och 3 kliniska studier, upptäcktes en framträdande entekavirresistensassocierad substitution rtA181C hos 5 av 1461 patienter under behandling med entekavir. Denna substitution upptäcktes endast i närvaro av lamivudinresistensassocierade substitutioner rtL180M plus rtM204V.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Entekavir absorberas snabbt med maximala plasmakoncentrationer förekommande mellan 0,5-1,5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten har ej bestämts. Baserat på utsöndring i urinen av oförändrad substans har biotillgängligheten uppskattats till minst 70 %. Det föreligger dos-proportionella ökningar i C_max- och AUC-värden efter multipla doser varierande från 0,1-1 mg. Steady-state uppnås mellan 6-10 dagar efter dosering en gång dagligen med cirka 2-faldig ackumulering. C_max och C_min vid steady-state är 4,2 respektive 0,3 ng/ml vid en dos av 0,5 mg, och 8,2 respektive 0,5 ng/ml vid 1 mg. Tabletten och den orala lösningen var bioekvivalenta hos friska individer; därför är båda beredningsformerna utbytbara mot varandra.

Administrering av 0,5 mg entekavir tillsammans med en fettrik måltid (945 kcal, 54,6 g fett) eller en lätt måltid (379 kcal, 8,2 g fett) orsakade minimal fördröjning av absorptionen. (1-1,5 timmar efter föda jämfört med 0,75 timmar fastande), en minskning i C_max med 44-46 %, och en minskning av AUC med 18-20 %. De lägre C_max- och AUC-värdena vid intag tillsammans med föda anses inte ha klinisk betydelse hos nukleosidnaiva patienter, men skulle kunna påverka effekten hos lamivudinrefraktära patienter (se avsnitt 4.2).

Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen för entekavir överskrider den totala volymen kroppsvätska. Proteinbindningen till humana serumproteiner in vitro är cirka 13 %.

Metabolism

Eentekavir är varken substrat för, eller inducerare eller hämmare av CYP450-enzymsystemet. Efter administrering av ¹⁴C-entekavir observerades inga oxidativa- eller acetylerade metaboliter och minimala mängder av fas-2-metaboliter, glukuronider och sulfatkonjugat.

Eliminering

Entekavir elimineras huvudsakligen genom njurarna och 75 % av dosen återfinns som oförändrad substans i urinen vid steady-state. Renala clearance är oberoende av dos och varierar mellan 360-471 ml/min vilket antyder att entekavir undergår både glomerulär filtrering och tubulär sekretion. Sedan maximala nivåer uppnåtts, minskar plasmakoncentrationerna av entekavir bi-exponentiellt, med en terminal halveringstid på cirka 128-149 timmar. Observerat ackumulationsindex är cirka 2 gånger med dosering en gång dagligen vilket antyder en effektiv halveringstid för ackumulering på omkring 24 timmar.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska parametrar hos patienter med moderat- eller allvarlig nedsättning av leverfunktionen var liknande dem hos patienter med normal leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Clearance av entekavir minskar med minskande kreatininclearance. En 4-timmarsperiod med hemodialys avlägsnade cirka 13 % av dosen och 0, 3% avlägsnades genom CAPD. Farmakokinetiken för entekavir efter en engångsdos av 1 mg hos patienter (utan kronisk hepatit B-infektion) visas i tabellen nedan.

Efter levertransplantation

Exponering för entekavir hos HBV-infekterade, levertransplanterade patienter på en stabil dos av ciklosporin A eller takrolimus (n = 9) var cirka 2 gånger exponeringen hos friska individer med normal njurfunktion. Förbättrad njurfunktion bidrog till ökningen av exponeringen för entekavir hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Kön

AUC var 14 % högre hos kvinnor än hos män på grund av skillnader i njurfunktion och vikt. Efter justering för skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt var det ingen skillnad i exponering mellan manliga och kvinnliga individer.

Äldre

Effekten av ålder på farmakokinetiken av entekavir utvärderades genom att jämföra äldre individer i åldrarna 65-83 år (medelålder för kvinnor 69 år, män 74 år) med unga individer i åldrarna 20-40 år (medelålder kvinnor 29 år, män 25 år). AUC var 29 % högre hos äldre än hos unga, huvudsakligen beroende på skillnader i njurfunktion och kroppsvikt. Efter justering för skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt hade äldre en 12,5 % högre AUC än unga. I en populations-farmakokinetisk analys avseende patienter i åldrarna 16-75 år identifierades inte ålder som en faktor som signifikant påverkar farmakokinetiken av entekavir.

Ras

I en populationsfarmakokinetisk analys identifierades inte ras som en faktor som signifikant påverkar farmakokinetiken av entekavir. Slutsatser kunde dock endast dras för de kaukasiska och asiatiska grupperna eftersom det var för få individer i de andra kategorierna.

Pediatrisk population

Entekavirs farmakokinetik vid steady-state utvärderades (studie 028) hos 24 nukleosidnaiva, HBeAg-positiva pediatriska försökspersoner i åldrarna 2 till < 18 år, med kompenserad leversjukdom. Exponeringen för entekavir bland nukleosidnaiva försökspersoner som fick entekavirdoser på 0,015 mg/kg upp till högst 0,5 mg, en gång dagligen, motsvarade exponeringen som uppnåddes hos vuxna som fick doser på 0,5 mg en gång dagligen. C_max, AUC(0-24) och C_min för dessa försökspersoner var respektive 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml och 0,28 ng/ml.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser på hund, sågs reversibel perivaskulär inflammation i centrala nervsystemet för vilken icke-effekt-doser motsvarade exponeringar för 19 och 10 gånger de hos människa (vid 0,5 mg respektive 1 mg). Dessa fynd observerades inte i toxicitetsstudier på andra arter, inklusive apa, med upprepade doser av entekavir dagligen under 1 år i exponeringar på ≥ 100 gånger de hos människa.

I reproduktions-toxikologiska studier där djur administrerats entekavir i upp till 4 veckor, sågs inget tecken på nedsatt fertilitet hos han- eller honråtta vid höga exponeringar. Testikelförändringar (degeneration av sädesledare) noterades i toxicitetsstudier med upprepade doser på gnagare och hund vid exponeringar ≥ 26 gånger de hos människa. Inga testikulära förändringar sågs i en 1 års studie på apa.

Icke-effekt-nivå för embryotoxicitet eller modertoxicitet hos dräktig råtta och kanin som administrerats entekavir motsvarade exponering ≥ 21 gånger de hos människa. Hos råtta observerades modertoxicitet, embryofetal toxicitet (resorptioner), lägre fetal kroppsvikt, missbildning av svans och kota, minskad förbening (kota, revben och falang), samt extra lumbalkotor och revben vid höga exponeringar. Hos kanin observerades embryo-fetal toxicitet (resorptioner), minskad förbening (hyoid) och en ökad förekomst av ett 13:e revben vid höga exponeringar. I en peri-postnatal studie på råtta observerades inga oönskade effekter på avkomma. I en separat studie där entekavir 10 mg/kg administrerades till dräktiga, digivande råttor visades både fetal exponering för entekavir och utsöndring av entekavir i mjölk. Hos juvenila råttor som administrerades entekavir från dag 4 till 80 efter födseln, noterades en måttligt reducerad akustisk reaktion på plötsliga ljud under återhämtningsfasen (dag 110 till 114 efter födseln) men inte under doseringsperioden, vid AUC-värden ≥ 92 gånger de humana, vid dosering 0,5 mg eller motsvarande pediatrisk dos. Med tanke på exponeringsmariginalen anses detta fynd sannolikt inte ha någon klinisk betydelse.

Inga tecken på genotoxicitet sågs i Ames mikrobiella mutationstest, i ett genmutationstest på däggdjursceller, eller i ett transformationstest med embryoceller från syrisk hamster. En mikrokärnstudie och en DNA-reparationsstudie på råtta var också negativa. Entekavir hade klastogen effekt på humana lymfocytkulturer vid koncentrationer avsevärt högre än de som erhålles kliniskt.

Två års cancerstudier: i mus observerades ökningar i förekomsten av lungtumörer i handjur vid exponeringar ≥ 4 och ≥ 2 gånger de hos människa vid 0,5 mg respektive 1 mg. Tumörutveckling föregicks av pneumocyt-proliferation i lunga vilket ej sågs hos råtta, hund eller apa, vilket tyder på att en nyckelhändelse i utveckling av lungtumör observerad hos mus sannolikt var artspecifik. Ökad förekomst av andra tumörer inklusive hjärngliom hos han- och honråttor, leverkarcinom hos hanmöss, godartade kärltumörer hos honmöss och leveradenom samt leverkarcinom hos honråtta sågs endast vid höga livstidsexponeringar. Icke-effekt-nivån kunde dock inte fastställas med noggrannhet. Fyndens relevans för människa är okänd.

För klinisk data, se avsnitt 5.1.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Entecavir Teva 0,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Pregelatiniserad majsstärkelse

Krospovidon, typ A (E1202)

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Partiellt hydrolyserad polyvinylalkohol, (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (polyetylenglykol)

Talk (E553b)

Entecavir Teva 1 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Pregelatiniserad majsstärkelse

Krospovidon, typ A (E1202)

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Partiellt hydrolyserad polyvinylalkohol, (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (polyetylenglykol)

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

30 månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVdC-aluminiumblister i kartonger innehållande 10, 30, 60 eller 90 filmdragerade tabletter.

PVC/PVdC-aluminium-endosblister i kartonger innehållande 30x1 filmdragerade tabletter för Entecavir Teva 0,5 mg och 30x1, 60x1 eller 90x1 filmdragerade tabletter för Entecavir Teva 1 mg .

Aluminium/OPA/PVC-aluminium blister i kartonger innehållande 10, 30, 60 eller 90 filmdragerade tabletter.

Aluminium/OPA/PVC-aluminium endosblister i kartonger innehållande 30x1 filmdragerade tabletter för Entecavir Teva 0,5 mg och 30x1, 60x1 eller 90x1 filmdragerade tabletter för Entecavir Teva 1 mg.

Vita HDPE-burkar med vita, barnskyddande polypropenlock i kartonger innehållande 30 eller 100 filmdragerade tabletter.

Vita HDPE-burkar med vita, barnskyddande polypropenlock och 1gram kiselgeltorkmedel i kartonger innehållande 30 eller 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg: 55034

1 mg: 55035

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2017-06-02

Förnyat godkännande: 2022-02-13

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2022-06-22