Descovy är avsett att användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv‑1)-infektion hos vuxna och ungdomar (i åldern 12 år och äldre som väger minst 35 kg) (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.

Dosering

Descovy ska administreras i enlighet med tabell 1.

Tabell 1: Dos av Descovy utifrån det tredje läkemedlet i hiv‑behandlingen

Dos av Descovy	Tredje läkemedlet i hiv-behandlingen (se avsnitt Interaktioner)
Descovy 200/10 mg en gång dagligen	Atazanavir med ritonavir eller kobicistat Darunavir med ritonavir eller kobicistat1 Lopinavir med ritonavir
Descovy 200/25 mg en gång dagligen	Dolutegravir, efavirenz, maravirok, nevirapin, rilpivirin, raltegravir

¹ Descovy 200/10 mg i kombination med darunavir 800 mg och kobicistat 150 mg, administrerat som tablett med fast doskombination, studerades hos behandlingsnaiva försökspersoner, se avsnitt Farmakodynamik.

Missade doser

Om en patient kommer ihåg en missad dos av Descovy inom 18 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, ska patienten ta Descovy så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Descovy med mer än 18 timmar, ska patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Descovy ska en ny tablett tas.

Äldre

Ingen dosjustering av Descovy krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Descovy krävs för vuxna eller ungdomar (12 år och äldre som väger minst 35 kg) med beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. Descovy bör avbrytas hos patienter med beräknad CrCl som sjunker under 30 ml/min under behandlingen (se avsnitt Farmakokinetik)

Ingen dosjustering av Descovy krävs hos vuxna med terminal njursvikt (beräknad CrCl <15 ml/min), som står på kronisk hemodialys. Descovy bör dock i regel undvikas hos dessa patienter men kan användas om de potentiella fördelarna anses uppväga de potentiella riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Under hemodialysdagarna bör Descovy administreras efter att hemodialysbehandlingen slutförts.

Descovy bör undvikas hos patienter med beräknad CrCl ≥15 ml/min och <30 ml/min, eller <15 ml/min, som inte står på kronisk hemodialys, eftersom säkerheten hos Descovy inte har fastställts i dessa populationer.

Inga data finns tillgängliga för att utföra dosrekommendationer hos barn yngre än 18 år med terminal njursvikt.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Descovy krävs för patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Descovy för barn yngre än 12 år, eller som väger < 35 kg, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Descovy ska tas en gång dagligen med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik). Det rekommenderas att den filmdragerade tabletten inte tuggas eller krossas på grund av den bittra smaken.

Om patienten inte kan svälja tabletten hel kan den delas i två delar. Båda halvor ska då tas efter varandra för att säkerställa att hela dosen tas omedelbart.

Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit B‑ eller C‑virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.

Säkerhet och effekt för Descovy hos patienter med samtidig infektion med hiv‑1 och hepatit C‑virus (HCV) har inte fastställts.

Tenofoviralafenamid är aktivt mot hepatit B‑virus (HBV). Utsättande av behandling med Descovy hos patienter med samtidig hiv- och HBV‑infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion som avbryter behandling med Descovy ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller åtminstone under flera månader efter avslutad behandling.

Leversjukdom

Descovys säkerhet och effekt har inte fastställts hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Hos patienter med tidigare leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter ska övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos sådana patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv‑negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel inkluderar cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in.

Patienter med hiv‑1 mutationsstammar

Descovy ska undvikas hos antiretroviralerfarna patienter som har hiv‑1‑stammar med K65R‑mutationen (se avsnitt Farmakodynamik).

Terapi med tre nukleosidanaloger

Höga frekvenser av virologisk svikt och resistensutveckling i ett tidigt skede har rapporterats vid kombination av tenofovirdisoproxil med lamivudin och abakavir eller med lamivudin och didanosin som behandling en gång dagligen. Samma problem kan därför ses om Descovy administreras med en tredje nukleosidanalog.

Opportunistiska infektioner

Patienter som får Descovy eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv‑infektionen. Dessa patienter ska därför kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv‑relaterade sjukdomar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv‑sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare vid ledvärk och smärta, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Njurtoxicitet

Fall av njurfunktionsnedsättning, inklusive akut njursvikt och proximal njurtubulopati har rapporterats efter marknadsintroduktion för produkter som innehåller tenofoviralafenamid. En potentiell risk för njurtoxicitet, även vid de låga nivåer av tenofovir som ses vid behandling med tenofoviralafenamid, kan inte uteslutas vid kronisk exponering (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Njurfunktionen bör bedömas hos alla patienter innan eller i samband med att behandling med Descovy påbörjas, samt övervakas under behandlingen hos alla patienter enligt kliniskt behov. Utsättande av Descovy ska övervägas för alla patienter vars njurfunktion sjunker i kliniskt signifikant omfattning eller som utvecklar tecken på rubbningar i proximala njurtubuli.

Patienter med terminal njursvikt som står på kronisk hemodialys

Descovy bör i regel undvikas, men kan användas hos vuxna med terminal njursvikt (beräknad CrCl <15 ml/min) som står på kronisk hemodialys, om de potentiella fördelarna uppväger de potentiella riskerna (se avsnitt Dosering). I en studie av emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir + kobicistat, som en tablett med fast doskombination (E/C/F/TAF) hos hiv-1-infekterade vuxna med terminal njursvikt (beräknad CrCl <15 ml/min) som står på kronisk hemodialys, bibehölls effekten i 48 veckor men emtricitabinexponeringen var betydligt högre än hos patienter med normal njurfunktion. Även om inga nya säkerhetsrisker identifierades förblir konsekvenserna av ökad exponering för emtricitabin osäkra (se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik).

Samtidig administrering av andra läkemedel

Samtidig administrering av Descovy rekommenderas inte med vissa antiepileptika (t.ex. karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital och fenytoin), antimykobakteriella medel (t.ex. rifampicin, rifabutin, rifapentin), johannesört och andra hiv‑proteashämmare (PI) än atazanavir, lopinavir och darunavir (se avsnitt Interaktioner).

Descovy ska inte ges samtidigt med läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid, tenofovirdisoproxil, emtricitabin, lamivudin eller adefovirdipivoxil.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Descovy ska inte ges samtidigt med läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid, tenofovirdisoproxil, emtricitabin, lamivudin eller adefovirdipivoxil.

Emtricitabin

In vitro‑studier och kliniska farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att risken för CYP‑medierade interaktioner mellan emtricitabin och andra läkemedel är liten. Samtidig administrering av emtricitabin med läkemedel som elimineras via aktiv tubulär sekretion kan öka koncentrationen av emtricitabin och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet. Läkemedel som minskar njurfunktionen kan öka koncentrationen av emtricitabin.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid transporteras av P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Läkemedel som i hög grad påverkar P‑gp- och BCRP-aktivitet kan leda till förändringar av tenofoviralafenamids absorption. Läkemedel som inducerar P‑gp-aktivitet (t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) förväntas minska absorptionen av tenofoviralafenamid, med minskad plasmakoncentration av tenofoviralafenamid som följd, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt av Descovy och resistensutveckling. Samtidig administrering av Descovy med andra läkemedel som hämmar P‑gp och BCRP-aktivitet (t.ex. kobicistat, ritonavir, ciklosporin) förväntas öka absorptionen och plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid. Baserat på data från en in vitro-studie förväntas inte samtidig administrering av tenofoviralafenamid och xantinoxidashämmare (t.ex. feboxustat) öka den systemiska exponeringen för tenofovir in vivo.

Tenofoviralafenamid är inte en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 in vitro. Det är inte en hämmare eller inducerare av CYP3A in vivo. Tenofoviralafenamid är ett substrat för OATP1B1 och OATP1B3 in vitro. Distributionen av tenofoviralafenamid i kroppen kan påverkas av aktivitet av OATP1B1 och OATP1B3.

Övriga interaktioner

Tenofoviralafenamid är inte hämmare av humant uridindifosfatglukuronosyltransferas (UGT) 1A1 in vitro. Det är inte känt om tenofoviralafenamid är hämmare av andra UGT‑enzymer. Emtricitabin hämmade inte glukuronideringsreaktionen hos ett icke-specifikt UGT-substrat in vitro.

Interaktioner mellan komponenterna i Descovy och läkemedel som potentiellt administreras samtidigt visas i tabell 2 (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som “↔”). De interaktioner som beskrivs är baserade på studier utförda med Descovy eller med komponenterna i Descovy som enskilda preparat och/eller i kombination, eller är möjliga läkemedelsinteraktioner som kan uppkomma med Descovy.

Tabell 2: Interaktioner mellan de enskilda komponenterna i Descovy och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde1	Påverkan på läkemedels­koncentrationer. Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax, Cmin2			Rekommendation avseende samtidig administrering med Descovy
INFEKTIONSLÄKEMEDEL
Antimykotika
Ketokonazol Itrakonazol		Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Samtidig administrering med ketokonazol eller itrakonazol, som är potenta P‑gp‑hämmare, förväntas öka plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid.		Rekommenderad dos av Descovy är 200/10 mg en gång dagligen.
Flukonazol Isavukonazol		Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Samtidig administrering med flukonazol eller isavukonazol kan öka plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid.		Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
Antimykobakteriella medel
Rifabutin Rifampicin Rifapentin	Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Samtidig administrering med rifampicin, rifabutin och rifapentin, som alla är P‑gp-inducerare, kan minska plasmakoncentrationerna av tenofoviralafenamid, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.			Samtidig administrering med Descovy och rifabutin rifampicin eller rifapentin rekommenderas inte
Läkemedel mot hepatit C-virus
Ledipasvir (90 mg en gång dagligen)/ sofosbuvir (400 mg en gång dagligen), emtricitabin (200 mg en gång dagligen)/ tenofoviralafenamid (10 mg en gång dagligen)2	Ledipasvir: AUC: ↑ 79 % Cmax: ↑ 65 % Cmin: ↑ 93 % Sofosbuvir: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 29 % Sofosbuvirmetabolit GS‑331007: AUC: ↑ 48 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 % Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔			Ingen dosjustering av ledipasvir eller sofosbuvir krävs. Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
Ledipasvir (90 mg en gång dagligen)/ sofosbuvir (400 mg en gång dagligen), emtricitabin (200 mg en gång dagligen)/ tenofoviralafenamid (25 mg en gång dagligen)3	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sofosbuvirmetabolit GS‑331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔			Ingen dosjustering av ledipasvir eller sofosbuvir krävs. Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
Sofosbuvir (400 mg en gång dagligen)/ velpatasvir (100 mg en gång dagligen), emtricitabin (200 mg en gång dagligen)/ tenofoviralafenamid (10 mg en gång dagligen)3	Sofosbuvir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↔ Sofosbuvirmetabolit GS-331007: AUC: ↑ 48 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58 % Velpatasvir: AUC: ↑ 50 % Cmax: ↑ 30 % Cmin: ↑ 60 % Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20 %			Ingen dosjustering av sofosbuvir, velpatasvir eller voxilaprevir krävs. Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg en gång dagligen)7/ emtricitabin (200 mg en gång dagligen)/ tenofoviralafenamid (10 mg en gång dagligen)3	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 27% Sofosbuvirmetabolit GS-331007: AUC: ↑ 43% Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21%
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg en gång dagligen)7/ emtricitabin (200 mg en gång dagligen)/ tenofoviralafenamid (25 mg en gång dagligen)4	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sofosbuvirmetabolit GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 52% Cmax: ↑ 32%			Ingen dosjustering av sofosbuvir, velpatasvir eller voxilaprevir krävs. Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
ANTIRETROVIRALA MEDEL
Hiv‑proteashämmare
Atazanavir/kobicistat (300 mg/150 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (10 mg)	Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 75 % Cmax: ↑ 80 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔			Rekommenderad dos av Descovy är 200/10 mg en gång dagligen.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (10 mg)	Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 91 % Cmax: ↑ 77 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔			Rekommenderad dos av Descovy är 200/10 mg en gång dagligen.
Darunavir/kobicistat (800/150 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (25 mg en gång dagligen)5	Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 224 % Cmax: ↑ 216 % Cmin: ↑ 221 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔			Rekommenderad dos av Descovy är 200/10 mg en gång dagligen.
Darunavir/ritonavir (800/100 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (10 mg en gång dagligen)	Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 105 % Cmax: ↑ 142 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔			Rekommenderad dos av Descovy är 200/10 mg en gång dagligen.
Lopinavir/ritonavir (800/200 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (10 mg en gång dagligen)	Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 119 % Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔			Rekommenderad dos av Descovy är 200/10 mg en gång dagligen.
Tipranavir/ritonavir	Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Tipranavir/ritonavir resulterar i P‑gp-induktion. Tenofoviralafenamidexponeringen förväntas minska när tipranavir/ritonavir används i kombination med Descovy.			Samtidig administrering med Descovy rekommenderas inte.
Andra proteashämmare	Effekten är okänd.			Det finns inga data tillgängliga för att fastställa doseringsrekommendationer för samtidig administrering med andra proteashämmare.
Andra hiv-antiretrovirala medel
Dolutegravir (50 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (10 mg en gång dagligen)3	Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔			Rekommenderad dos av Descovy är 200/25 mg en gång dagligen.
Rilpivirin (25 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (25 mg en gång dagligen)	Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔			Rekommenderad dos av Descovy är 200/25 mg en gång dagligen.
Efavirenz (600 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (40 mg en gång dagligen)4	Tenofoviralafenamid: AUC: ↓ 14 % Cmax: ↓ 22 %			Rekommenderad dos av Descovy är 200/25 mg en gång dagligen.
Maravirok Nevirapin Raltegravir	Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Exponeringen av tenofoviralafenamid förväntas inte påverkas av maravirok, nevirapin eller raltegravir, inte heller förväntas det påverka metaboliseringsvägar eller elimineríngsvägar relevanta för maravirok, nevirapin eller raltegravir.			Rekommenderad dos av Descovy är 200/25 mg en gång dagligen.
ANTIEPILEPTIKA
Oxkarbazepin Fenobarbital Fenytoin	Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Samtidig administrering med oxkarbazepin, fenobarbital eller fenytoin, som alla är P‑gp-inducerare, kan minska plasmakoncentrationerna av tenofoviralafenamid, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.			Samtidig administrering av Descovy och oxakarbazepin, fenobarbital eller fenytoin rekommenderas inte.
Karbamazepin (titrerat från 100 mg till 300 mg två gånger dagligen), emtricitabin/tenofoviralafenamid (200 mg/25 mg en gång dagligen)5,6	Tenofoviralafenamid: AUC: ↓ 55 % Cmax: ↓ 57 % Samtidig administrering med karbamazepin, en P‑gp-inducerare, minskar plasmakoncentrationerna av tenofoviralafenamid, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.			Samtidig administrering av Descovy och karbamazepin rekommenderas inte.
ANTIDEPRESSIVA
Sertralin (50 mg en gång dagligen), tenofoviralafenamid (10 mg en gång dagligen)3	Tenofoviralafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralin AUC: ↑ 9 % Cmax: ↑ 14 %			Ingen dosjustering av sertralin krävs. Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
TRADITIONELLT VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL
Johannesört (Hypericum perforatum)	Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Samtidig administrering med johannesört, en P‑gp-inducerare, kan minska plasmakoncentrationerna av tenofoviralafenamid, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.		Samtidig administrering av Descovy med johannesört rekommenderas inte
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciklosporin	Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Descovy. Samtidig administrering med ciklosporin, en potent P‑gp‑hämmare, förväntas öka plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid.		Rekommenderad dos av Descovy är 200/10 mg en gång dagligen.
ORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL
Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg en gång dagligen), etinylöstradiol (0,025 mg en gång dagligen), emtricitabin/tenofoviralafenamid (200/25 mg en gång dagligen)5	Norelgestromin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinylöstradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔		Ingen dosjustering av norgestimat/etinylöstradiol krävs. Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Oralt administrerat midazolam (2,5 mg enkel dos), tenofoviralafenamid (25 mg en gång dagligen)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔		Ingen dosjustering av midazolam krävs. Dosera Descovy enligt det samtidigt administrerade antiretrovirala läkemedlet (se avsnitt Dosering).
Intravenös administrerat midazolam (1 mg enkel dos), tenofoviralafenamid (25 mg en gång dagligen)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

1. När doser anges är det de doser som använts i kliniska läkemedelsinteraktionsstudier.

2. När data från läkemedelsinteraktionsstudier finns tillgängliga.

3. Studie utförd med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (tablett med fast doskombination).

4. Studie utförd med emtricitabin/rilpivirin/tenofoviralafenamid (tablett med fast doskombination).

5. Studie utförd med Descovy.

6. Emtricitabin/tenofoviralafenamid togs med föda i denna studie.

7. Studie utförd med extra voxilaprevir 100 mg för att uppnå voxilaprevirexponering som förväntas hos HCV-infekterade patienter.

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av Descovy eller dess komponenter i gravida kvinnor. Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av tenofoviralafenamid i gravida kvinnor. En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 exponerade graviditeter) tyder däremot inte på risk för missbildningstoxicitet och inte heller på foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter av emtricitabin vad gäller fertilitetsparametrar, graviditet, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Djurstudier av tenofoviralafenamid har inte visat några tecken på skadliga effekter på fertilitetsparametrar, graviditet eller fosterutveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Descovy ska användas under graviditet endast om den eventuella nyttan uppväger den eventuella risken för fostret.

Det är okänt om tenofoviralafenamid utsöndras i bröstmjölk. Emtricitabin utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att tenofovir utsöndras i mjölk.

Det finns otillräcklig information angående effekterna av emtricitabin och tenofovir på nyfödda/spädbarn. Descovy ska därför inte användas under amning.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Det finns inga data om fertilitet från användningen av Descovy i människa. I djurstudier sågs inga effekter av emtricitabin och tenofoviralafenamid på parnings- eller fertilitetsparametrar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Descovy kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med Descovy.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Bedömning av biverkningar bygger på säkerhetsdata från samtliga fas 2- och 3‑studier i vilka hiv‑1‑infekterade patienter fick läkemedel innehållande emtricitabin och tenofoviralafenamid, samt på erfarenhet efter godkännande för försäljning. I kliniska studier på behandlingsnaiva vuxna patienter som fick emtricitabin och tenofoviralafenamid med elvitegravir och kobicistat som tablett med den fasta doskombinationen elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofoviralafenamid (som fumarat) 10 mg (E/C/F/TAF/) under 144 veckor var de mest frekvent rapporterade biverkningarna diarré (7 %), illamående (11 %) och huvudvärk (6 %).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 3 är listade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabell 3: Biverkningar i tabellform¹

Frekvens	Biverkning
Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga:	anemi2
Psykiska störningar
Vanliga:	onormala drömmar
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	huvudvärk, yrsel
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	illamående
Vanliga:	diarré, kräkningar, buksmärta, flatulens
Mindre vanliga:	dyspepsi
Hud och subkutan vävnad
Vanliga:	utslag
Mindre vanliga:	angioödem3,4, pruritus, urtikaria4
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga:	artralgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga:	trötthet

¹ Med undantag av angioödem, anemi och urtikaria (se fotnot 2, 3 och 4) identifierades alla biverkningar i kliniska studier av F/TAF-innehållande produkter. Frekvenserna har hämtats från kliniska fas 3-studier av E/C/F/TAF på 866 behandlingsnaiva vuxna patienter under 144 veckors behandling (GS‑US‑292‑0104 och GS‑US‑292‑0111).

² Denna biverkning observerades inte i kliniska studierna av F/TAF-innehållande produkter utan identifierades i kliniska studier eller efter godkännande för försäljning för emtricitabin vid användning med andra antiretrovirala medel.

³ Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för produkter innehållande emtricitabin.

⁴ Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för produkter innehållande tenofoviralafenamid.

Beskrivning av valda biverkningar

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv‑sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förändringar i lipidlaboratorietester

I studier med behandlingsnaiva patienter observerades ökningar från baseline vid mätning av lipidparametrarna totalt kolesterol, direkt LDL- och HDL‑kolesterol och triglycerider vid fasta i både den grupp som fick behandling innehållande tenofoviralafenamidfumarat och den grupp som fick behandling innehållande tenofovirdisoproxilfumarat vid vecka 144. Medianökningen från baseline till vecka 144 för dessa parametrar var större i gruppen som fick E/C/F/TAF än i gruppen som fick elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 för skillnaden mellan behandlingsgrupperna för totalt kolesterol, direkt LDL‑ och HDL‑kolesterol och triglycerider vid fasta). Medianförändringen (Q1, Q3) från baseline av förhållandet totalt kolesterol: HDL‑kolesterol vecka 144 var 0,2 (‑0,3, 0,7) i gruppen som fick E/C/F/TAF och 0,1 (‑0,4, 0,6) i gruppen som fick E/C/F/TDF (p = 0,006 för skillnaden mellan behandlingsgrupperna).

I en studie med virologiskt supprimerade patienter som byter från emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat till Descovy med fortsatt behandling med det tredje antiretrovirala preparatet (studie GS-US-311-1089) observerades ökningar från baslinjen vid mätning av lipidparametrarna totalt kolesterol, direkt LDL-kolesterol och triglycerider vid fasta i Descovy-gruppen, jämfört med liten förändring i gruppen med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (p ≤ 0,009 för skillnaden mellan grupperna vid ändringar från baslinjen). Det var ingen stor förändring från baslinjen i medianvärden vid fasta för HDL-kolesterol och glukos, eller i förhållandet mellan total kolesterol till HDL-kolesterol vid fasta, i någon av behandlingsgrupperna vid vecka 96. Ingen av ändringarna ansågs vara kliniskt relevant.

I en studie på virologiskt supprimerade vuxna patienter som byter från abakavir/lamivudin till Descovy med bibehållet tredje antiretroviralt läkemedel (studie GS-US-311-1717), noterades minimala förändringar i lipidparametrarna.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerheten för emtricitabin och tenofoviralafenamid utvärderades under 48 veckor i en öppen klinisk studie (GS‑US‑292‑0106) i vilken hiv‑1‑infekterade, behandlingsnaiva, pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år fick emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som tablett med fast doskombination. Säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofoviralafenamid givet med elvitegravir och kobicistat hos 50 ungdomar var likartad den hos vuxna (se avsnitt Farmakodynamik).

Andra särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Säkerheten för emtricitabin och tenofoviralafenamid utvärderades under 144 veckor i en öppen klinisk studie (GS‑US‑292‑0112) i vilken 248 hiv‑1‑infekterade patienter som var behandlingsnaiva (n = 6) eller virologiskt supprimerade (n = 242) med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (beräknad glomerulär filtration enligt Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min) fick emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som tablett med fast doskombination. Säkerhetsprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion var likartad den hos patienter med normal njurfunktion (se avsnitt Farmakodynamik).

Säkerheten för emtricitabin och tenofoviralafenamid utvärderades under 48 veckor i en enarmad, öppen klinisk studie (GS‑US‑292‑1825), där 55 virologiskt supprimerade hiv‑1-infekterade patienter med terminal njursvikt (eGFR_CG<15 ml/min) som står på kronisk hemodialys, fick emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination. Inga nya säkerhetsrisker identifierades hos patienter med terminal njursvikt som står på kronisk hemodialys och får emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med samtidig infektion med hiv och HBV

Säkerheten för emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som tablett med fast doskombination (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) utvärderades hos 72 hiv‑patienter samtidigt infekterade med HBV , som behandlades för hiv i en öppen klinisk studie (GS‑US‑292‑1249), till och med vecka 48, där patienter bytte från en annan antiretroviral behandling (som inkluderade tenofovirdisoproxilfumarat [TDF] hos 69 av 72 patienter) till E/C/F/TAF. Baserat på dessa begränsade data var säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofoviralafenamid, i kombination med elvitegravir och kobicistat, som en tablett med fast doskombination hos patienter med samtidig infektion med hiv/HBV, likartad den hos patienter med enbart infektion med hiv‑1 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Om överdosering inträffar måste patienten övervakas avseende på toxicitet (se avsnitt Biverkningar). Behandling av överdosering med Descovy består av allmänna understödjande åtgärder, såsom övervakning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status.

Emtricitabin kan elimineras med hemodialys, som avlägsnar cirka 30 % av emtricitabindosen under en dialysbehandling på 3 timmar som påbörjas inom 1,5 timme efter intag av emtricitabin. Tenofovir avlägsnas effektivt med hemodialys med en extraktionskoefficient på cirka 54 %. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

Verkningsmekanism

Emtricitabin är en nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) och nukleosidanalog av 2’‑deoxycytidin. Emtricitabin fosforyleras av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat. Emtricitabintrifosfat hämmar hiv‑replikation genom inkorporering i virus‑deoxyribonukleinsyra (DNA) av hiv omvänt transkriptas (RT), vilket resulterar i DNA‑kedjeavbrott. Emtricitabin har aktivitet mot hiv‑1, hiv‑2 och HBV.

Tenofoviralafenamid är en nukleotid omvänt transkriptashämmare (NtRTI) och fosfonamidat-prodrug till tenofovir (2’‑deoxyadenosinmonofosfatanalog). Tenofoviralafenamid kan tas upp av celler. På grund av ökad stabilitet i plasma och intracellulär aktivering genom hydrolys av katepsin A är tenofoviralafenamid effektivare än tenofovirdisoproxilfumarat avseende att koncentrera tenofovir till mononukleära celler i perifert blod (PBMC) eller hiv‑målceller inklusive lymfocyter och makrofager. Intracellulärt tenofovir fosforyleras sedan till den farmakologiskt aktiva metaboliten tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat hämmar hiv‑replikation genom inkorporering i virus‑DNA via hiv‑RT, vilket resulterar i DNA‑kedjeavbrott.

Tenofovir har aktivitet mot hiv‑1‑, hiv‑2‑ och HBV.

Antiviral aktivitet in vitro

Emtricitabin och tenofoviralafenamid uppvisade synergistisk antiviral aktivitet i cellodling. Ingen antagonism observerades med emtricitabin eller tenofoviralafenamid vid kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Emtricitabins antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv‑1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, MAGI‑CCR5‑cellinjen, och PBMC. Värdena för 50 % effektiv koncentration (EC₅₀) för emtricitabin låg i intervallet 0,0013‑0,64 μM. Emtricitabin uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv‑1‑subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC₅₀‑värden i intervallet 0,007‑0,075 μM) och uppvisade stamspecifik aktivitet mot hiv‑2 (EC₅₀‑värden i intervallet 0,007‑1,5 μM).

Tenofoviralafenamids antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv‑1 subtyp B bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, PBMC, primära monocyt‑/makrofagceller och CD4+‑T‑lymfocyter. EC₅₀‑värdet för tenofoviralafenamid låg i intervallet 2,0‑14,7 nM. Tenofoviralafenamid uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla hiv‑1‑grupper (M, N och O) inklusive subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC₅₀‑värden i intervallet 0,10‑12 nM) och uppvisade stamspecifik aktivitet mot hiv‑2 (EC₅₀‑värden i intervallet 0,91‑2,63 nM).

Resistens

In vitro

Nedsatt känslighet för emtricitabin förknippas med M184V/I‑mutationer i hiv‑1‑RT.

Hiv‑1‑isolat med nedsatt känslighet för tenofoviralafenamid uttrycker en K65R‑mutation i hiv‑1‑RT och dessutom har en K70E‑mutation i hiv‑1‑RT observerats kortvarigt.

Behandlingsnaiva patienter

I en poolad analys av tidigare obehandlade patienter som behandlades med emtricitabin och tenofoviralafenamid (10 mg) givet med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination i fas 3-studierna GS‑US‑292‑0104 och GS‑US‑292‑0111 utfördes genotypning av plasma‑hiv‑1‑isolat från alla patienter som uppvisat hiv‑1‑RNA ≥ 400 kopior/ml vid bekräftad virologisk svikt, vid vecka 144 eller vid den tidpunkt då behandlingen avbrutits i förtid. Till och med vecka 144 observerades utveckling av en eller flera primära mutationer som förknippades med emtricitabin‑, tenofoviralafenamid- eller elvitegravirresistens i 12 av 22 bedömbara parade isolat (baseline och tid för svikt) från patienter som behandlats med E/C/F/TAF (12 av 866 patienter [1,4 %]) jämfört med 12 av 20 isolat från patienter med bedömbara genotypningsdata som behandlades med E/C/F/TDF (12 av 867 patienter [1,4 %]). I gruppen som fick E/C/F/TAF utvecklades mutationerna M184V/I (n = 11) och K65R/N (n = 2) i RT och T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) och N155H (n = 2) i integras. Bland de hiv-1-isolat som kom från 12 patienter med resistensutveckling i gruppen som fick E/C/F/TDF utvecklades mutationerna M184V/I (n = 9), K65R/N (n =4) och L210W(n=1) i RT och E92/Q/V (n = 4) och Q148R (n = 2) och N155H/S (n=3) i integras. De flesta hiv‑1‑isolat från patienter i båda behandlingsgrupperna som utvecklade resistensmutationer mot elvitegravir i integras utvecklade även resistensmutationer mot emtricitabin i RT.

Hos patienter med samtidig hiv-infektion och HBV-infektion

I en klinisk studie av virologiskt supprimerade hiv-patienter med samtidig kronisk hepatit B-infektion, som fick emtricitabin och tenofoviralafenamid, som gavs med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination (E/C/F/TAF) i 48 veckor (GS‑US‑292‑1249), kvalificerade 2 patienter för resistensanalys. Hos dessa 2 patienter identifierades inga aminosyrasubstitutioner, som associerades med resistens mot någon av komponenterna i E/C/F/TAF, i hiv-1 eller HBV.

Korsresistens hos hiv‑infekterade behandlingsnaiva eller virologiskt supprimerade patienter

Emtricitabinresistenta virus med M184V/I‑substitutionen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin.

K65R‑ och K70E‑mutationerna leder till nedsatt känslighet för abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin och tenofovir, men behåller känslighet för zidovudin.

Multinukleosidresistent hiv‑1 med en T69S dubbel insertionsmutation eller med ett Q151M-mutationskomplex inkluderande K65R uppvisade nedsatt känslighet för tenofoviralafenamid.

Kliniska data

Inga studier av effekt och säkerhet har utförts på behandlingsnaiva patienter med Descovy.

Klinisk effekt av Descovy fastställdes i studier utförda med emtricitabin och tenofoviralafenamid givet tillsammans med elvitegravir och kobicistat i tabletten med fast doskombination E/C/F/TAF.

Hiv‑infekterade behandlingsnaiva patienter

I studierna GS‑US‑292‑0104 och GS‑US‑292‑0111 randomiserades patienter i förhållandet 1:1 till att få antingen emtricitabin 200 mg och tenofoviralafenamid 10 mg (n = 866) en gång dagligen eller emtricitabin 200 mg + tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg (n = 867) en gång dagligen båda givna tillsammans med elvitegravir 150 mg + kobicistat 150 mg som en tablett med fast doskombination. Genomsnittsåldern var 36 år (intervall: 18‑76), 85 % var män, 57 % var vita, 25 % var svarta och 10 % var asiater. Nitton procent av patienterna identifierades som latinamerikaner. Genomsnittsvärde för hiv‑1‑RNA i plasma vid baseline var 4,5 log₁₀ kopior/ml (intervall: 1,3‑7,0) och 23 % hade virusbelastning > 100 000 kopior/ml vid baseline. Genomsnittsvärde för antal CD4+‑celler vid baseline var 427 celler/mm³ (intervall: 0‑1 360) och 13 % hade antal CD4+‑celler < 200 celler/mm³.

E/C/F/TAF uppvisade statistisk överlägsenhet vad avser resultatet hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml vid jämförelse med E/C/F/TDF vid vecka 144. Skillnaden i procent var 4,2 % 95 % CI: 0,6 % till 7,8 %). Poolade behandlingsresultat vecka 48 och 144 visas i tabell 4.

Tabell 4: Poolade virologiska resultat i studierna GS‑US‑292‑0104 och GS‑US‑292‑0111 vecka 48 och 144^a,b

	Vecka 48		Vecka 144
	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDFe (n = 867)	E/C/F/TAF (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)
Hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml	92 %	90 %	84 %	80 %
Behandlingsskillnad	2,0 % (95 % CI: ‑0,7 % till 4,7 %)		4,2 % (95 % CI: 0,6 % till 7,8 %)
Hiv‑1‑RNA ≥ 50 kopior/mlc	4 %	4 %	5 %	4 %
Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48 eller 144	4 %	6 %	11 %	16 %
Utsättande av försöksläkemedel på grund av biverkning eller dödsfalld	1 %	2 %	1 %	3 %
Utsättande av försöksläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv‑1‑RNA < 50 kopior/mle	2 %	4 %	9 %	11 %
Avsaknad av data under fönsterperioden men på försöksläkemedel	1 %	< 1 %	1 %	1 %
Andel (%) patienter med hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml per subgrupp
Ålder < 50 år ≥ 50 år	716/777 (92 %) 84/89 (94 %)	680/753 (90 %) 104/114 (91 %)	647/777 (83 %) 82/89 (92 %)	602/753 (80 %) 92/114 (81 %)
Kön Man Kvinna	674/733 (92 %) 126/133 (95 %)	673/740 (91 %) 111/127 (87 %)	616/733 (84 %) 113/133 (85 %)	603/740 (81 %) 91/127 (72 %)
Ras Svart Icke‑svart	197/223 (88 %) 603/643 (94 %)	177/213 (83 %) 607/654 (93 %)	168/223 (75 %) 561/643 (87 %)	152/213 (71 %) 542/654 (83 %)
Virusbelastning vid baseline ≤ 100 000 kopior/ml > 100 000 kopior/ml	629/670 (94 %) 171/196 (87 %)	610/672 (91 %) 174/195 (89 %)	567/670 (85 %) 162/196 (83 %)	537/672 (80 %) 157/195 (81 %)
Antal CD4+‑celler vid baseline < 200 celler/mm3 ≥ 200 celler/mm3	96/112 (86 %) 703/753 (93 %)	104/117 (89 %) 680/750 (91 %)	93/112 (83 %) 635/753 (84 %)	94/117 (80 %) 600/750 (80 %)
Hiv‑1‑RNA < 20 kopior/ml	84,4 %	84,0 %	81,1 %	75,8 %
Behandlingsskillnad	0,4 % (95 % CI: ‑3,0 % till 3,8 %)		5,4 % (95 % CI: 1,5 % till 9,2 %)

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid

E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat

1. Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 294 till och med 377; Fönsterperioden vecka 144 omfattar dag 966 till och med 1 049.

2. I båda studierna stratifierades patienterna efter hiv‑1‑RNA vid baseline (≤ 100 000 kopior/ml, > 100 000 kopior/ml till ≤ 400 000 kopior/ml eller > 400 000 kopior/ml), efter antal CD4+‑celler (< 50 celler/μl, 50‑199 celler/μl eller ≥ 200 celler/μl) och efter region (USA eller utanför USA).

3. Omfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48 eller 144; patienter som avbröt tidigt på grund av saknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

4. Omfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till avsaknad av virologiska data vid behandling under den specificerade fönsterperioden.

5. Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtyckte, inte kom på uppföljning osv.

   
   

Den genomsnittliga ökningen från baseline av antalet CD4+‑celler var 230 celler/mm³ hos patienter som fick E/C/F/TAF respektive 211 celler/mm³ hos patienter som fick E/C/F/TDF (p = 0,024) vid vecka 48 och 326 celler/mm³ hos patienter som behandlades med E/C/F/TAF och 305 celler/mm³ hos patienter som behandlades med E/C/F/TDF (p = 0,06) vid vecka 144.

Klinisk effekt av Descovy hos behandlingsnaiva patienter fastställdes också i en studie utförd med emtricitabin och tenofoviralafenamid (10 mg) givet med darunavir (800 mg) och kobicistat som en tablett med fast doskombination (D/C/F/TAF). I studie GS‑US‑299-0102 randomiserades patienter i förhållandet 2:1 till att få antingen en fast doskombination D/C/F/TAF en gång dagligen (n = 103) eller darunavir och kobicistat och emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat en gång dagligen (n = 50). Andelen patienter med hiv‑1‑RNA i plasma < 50 kopior/ml och < 20 kopior/ml, visas i tabell 5.

Tabell 5: Virologiska resultat i studie GS‑US‑299‑0102 vecka 24 och 48^a

	Vecka 24		Vecka 48
	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, kobicistat och emtricitabin/tenofovir-disoproxilfumarat (n = 50)	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, kobicistat och emtricitabin/tenofovir-disoproxilfumarat (n = 50)
Hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml	75 %	74 %	77 %	84 %
Behandlingsskillnad	3,3 % (95 % CI: ‑11,4 % till 18,1 %)		‑6,2 % (95 % CI: ‑19,9 % till 7,4 %)
Hiv‑1‑RNA ≥ 50 kopior/mlb	20 %	24 %	16 %	12 %
Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48	5 %	2 %	8 %	4 %
Utsättande av försöksläkemedel på grund av biverkning eller dödsfallc	1 %	0	1 %	2 %
Utsättande av försöksläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv‑1‑RNA < 50 kopior/mld	4 %	2 %	7 %	2 %
Avsaknad av data under fönsterperioden men på försöksläkemedel	0	0	0	0
Hiv‑1 RNA < 20 kopior/ml	55 %	62 %	63 %	76 %
Behandlingsskillnad	‑3,5 % (95 % CI: ‑19,8 % till 12,7 %)		‑10,7 % (95 % CI: ‑26,3 % till 4,8 %)

D/C/F/TAF = darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid

1. Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 294 till och med 377.

2. Omfattade patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48; patienter som avbröt tidigt på grund avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

3. Omfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till avsaknad av virologiska data vid behandling under den specificerade fönsterperioden.

4. Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtyckte, inte kom på uppföljning osv.

Hiv‑1‑infekterade virologiskt supprimerade patienter

I studie GS‑US‑311‑1089 utvärderades effekt och säkerhet vid byte från emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat till Descovy med fortsatt behandling med det tredje antivirala preparatet i en randomiserad, dubbelblind studie av virologiskt supprimerade hiv‑1‑infekterade vuxna (n = 663). Patienter med stabil virussupression (hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml) under minst 6 månader och utan dokumenterad läkemedelsresistens mot emtricitabin eller tenofoviralafenamid kunde inkluderas. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att antingen byta till Descovy eller stå kvar på oförändrad emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumaratinnehållande behandling (n = 330). Patienterna stratifierades utifrån klassen för det tredje preparatet i den tidigare behandlingen. Vid baseline fick 46 % av patienterna emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med en boostrad PI och 54 % av patienterna emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med ett oboostrat tredje preparat.

Behandlingsresultaten i studie GS‑US‑311‑1089 till och med vecka 48 och 96 redovisas i tabell 6.

Tabell 6: Virologiska resultat i studie GS‑US‑311‑1089 veckorna 48^aoch 96^b

	Vecka 48		Vecka 96
	Behandling med Descovy (n = 333)	Behandling med emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarat (n = 330)	Behandling med Descovy (n = 333)	Behandling med emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarat (n = 330)
Hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml	94 %	93 %	89 %	89 %
Behandlingsskillnad	1,3 % (95 % CI: ‑2,5 % till 5,1 %)		‑0,5 % (95 % CI: ‑5,3 % till 4,4 %)
Hiv‑1‑RNA ≥ 50 kopior/mlc	< 1 %	2 %	2 %	1 %
Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48 eller 96	5 %	5 %	9 %	10 %
Utsättande av försöksläkemedel på grund av biverkning eller dödsfalld	2 %	1 %	2 %	2 %
Utsättande av försöksläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv‑1‑RNA < 50 kopior/mle	3 %	5 %	7 %	9 %
Avsaknad av data under fönsterperioden men på försöksläkemedel	< 1 %	0	0	< 1 %
Andel (%) av patienterna med hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml per behandling vid baseline
Boostrade PI	142/155 (92 %)	140/151 (93 %)	133/155 (86 %)	133/151 (88 %)
Annat tredje preparat	172/178 (97 %)	167/179 (93 %)	162/178 (91 %)	161/179 (90 %)

PI = proteashämmare

1. Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 294 till och med 377.

2. Fönsterperioden vecka 96 omfattar dag 630 till och med 713.

3. Omfattade patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48

   eller vecka 96; patienter som avbröt tidigt på grund avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

4. Omfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till avsaknad av virologiska data vid behandling under den specificerade fönsterperioden.

5. Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtyckte, inte kom på uppföljning osv.

I studie GS-US-311-1717 randomiserades patienter som var virologiskt supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) på sin abakavir/lamivudininnehållande behandling under minst 6 månader i förhållandet 1:1 till att antingen byta till Descovy (n = 280) med bibehållet tredje läkemedel vid baslinjen eller stå kvar på sin abakavir/lamivudin baslinjebehandling (n = 276).

Patienterna stratifierades efter det tredje läkemedlets klass i deras tidigare behandling. Vid baslinjen fick 30 % av patienterna abakavir/lamivudin i kombination med en boostrad proteashämmare och 70 % av patienterna fick abakavir/lamivudin i kombination med ett oboostrat tredje läkemedel. Virologisk framgångsfrekvens vid vecka 48 var: Descovyinnehållande behandling: 89,7 % (227 av 253 patienter); abakavir/lamivudininehållande behandling: 92,7 % (230 av 248 patienter). Vid vecka 48 var byte till Descovybehandling non-inferior jämfört med att kvarstå på abakavir/lamivudin baslinjebehandling för bibehållen nivå av hiv-1-RNA på < 50 kopior/ml.

Hiv‑1‑infekterade patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion

I studie GS‑US‑292‑0112 utvärderades effekt och säkerhet för emtricitabin och tenofoviralafenamid i en öppen klinisk studie i vilken 242 hiv‑1‑infekterade patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR_CG: 30‑69 ml/min) bytte till emtricitabin och tenofoviralafenamid (10 mg) givet med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination. Patienterna var virologiskt supprimerade (hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml) i minst 6 månader före bytet.

Genomsnittsåldern var 58 år (intervall: 24‑82), och 63 patienter (26 %) var ≥ 65 år. Sjuttionio procent var män, 63 % var vita, 18 % var svarta och 14 % var asiater. Tretton procent av patienterna identifierades som latinamerikaner. Vid baseline var medianvärdet för eGFR 56 ml/min och 33 % hade eGFR mellan 30 och 49 ml/min. Genomsnittsvärde för antal CD4+‑celler vid baseline var 664 cells/mm³ (intervall: 126‑1 813).

Vid vecka 144 bibehöll 83,1 % (197/237 patienter) hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml efter byte till emtricitabin och tenofoviralafenamid givet med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination.

I studie GS‑US‑292‑1825 utvärderades effekten och säkerheten hos emtricitabin och tenofoviralafenamid, som gavs med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination, i en enarmad, öppen klinisk studie där 55 hiv‑1-infekterade vuxna med terminal njursvikt (eGFR_CG < 15 ml/min) som stod på kronisk hemodialys i minst 6 månader innan de bytte till emtricitabin och tenofoviralafenamid som gavs med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination. Patienterna var virologiskt supprimerade (hiv‑1 RNA <50 kopior/ml) under minst 6 månader innan de bytte.

Genomsnittsåldern var 48 år (intervall 23‑64). Sjuttiosex procent var män, 82 % var svarta och 18 % var vita. Femton procent av patienterna identifierades som latinamerikaner. Det genomsnittliga CD4+ cellvärdet vid baslinjen var 545 celler/mm³ (intervall 205‑1473). Vid vecka 48 bibehöll 81,8 % (45/55 patienter) hiv‑1 RNA <50 kopior/ml, efter att de bytt till emtricitabin och tenofoviralafenamid, som gavs med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination. Inga kliniskt signifikanta förändringar av lipider i laboratorietester vid fasta förekom hos patienter som bytt.

Patienter med samtidig hiv-infektion och HBV-infektion

I den öppna studien GS‑US‑292‑1249, utvärderades effekt och säkerhet av emtricitabin och tenofoviralafenamid, som gavs med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination (E/C/F/TAF), hos vuxna patienter med samtidig infektion med hiv-1 och kronisk hepatit B. Sextionio av de 72 patienterna stod på tidigare antiretroviral behandling med TDF. I början av behandlingen med E/C/F/TAF, hade de 72 patienterna varit hiv‑supprimerade (hiv‑1 RNA < 50 kopior/ml) i minst 6 månader, med eller utan suppression av HBV DNA, och hade kompenserad leverfunktion. Medelåldern var 50 år (intervall 28‑67), 92 % av patienterna var män, 69 % var vita, 18 % var svarta och 10 % var asiater. Det genomsnittliga CD4 + cellantalet vid baslinjen var 636 celler/mm³ (intervall 263‑1498). Åttiosex procent av patienterna (62/72) var HBV-supprimerade (HBV DNA < 29 IU/ml) och 42 % (30/72) var HBeAg-positiva vid baslinjen.

Av de patienter som var HBeAg-positiva vid baslinjen, uppnådde 1/30 (3,3 %) serokonversion till anti-HBe vid vecka 48. Av de patienter som var HBsAg-positiva vid baslinjen, uppnådde 3/70 (4,3 %) serokonversion till anti-HBs vid vecka 48.

Vid vecka 48, bibehöll 92 % av patienterna (66/72) hiv-1 RNA < 50 kopior/ml, efter de bytt till temtricitabin och tenofoviralafenamid, administrerade med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen av CD4 + cellantalet vid vecka 48 var ‑2 celler/mm³. Nittiotvå procent (66/72 patienter) hade HBV DNA < 29 IU/ml, med användning av saknad = misslyckad analys vid vecka 48. Av de 62 patienter som var HBV-supprimerade vid baslinjen, förblev 59 supprimerade och 3 saknade data. Av de 10 patienter som inte var HBV-supprimerade vid baslinjen (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), förblev 7 supprimerade och 2 förblev detekterbara och 1 saknade data.

Det finns begränsade kliniska data om användning av E/C/F/TAF hos behandlingsnaiva patienter med samtidig hiv/HBV-infektion.

Förändringar av mätningar av bentäthet

I studier på behandlingsnaiva patienter var emtricitabin+tenofoviralafenamid givet med elvitegravir+kobicistat som en tablett med fast doskombination associerat med mindre reduktioner av bentäthet (BMD) jämfört med E/C/F/TDF under 144 veckors behandling mätt med dubbelenergi-röntgenabsorptiometri (DXA) av höft (medelförändring: ‑0,8 % jämfört med ‑3,4 %, p < 0,001) och ländrygg (medelförändring: ‑0,9 % jämfört med ‑3,0 %, p < 0,001). I en separat studie var även emtricitabin och tenofoviralafenamid givet med darunavir och kobicistat som en tablett med fast doskombination associerat med mindre reduktioner av BMD (mätt med DXA av höft och ländrygg) under 48 veckors behandling jämfört med darunavir, kobicistat, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat.

I en studie med virologiskt supprimerade vuxna patienter noterades förbättringar av BMD till och med vecka 96 efter byte till Descovy från en TDF-innehållande regim, jämfört med minimala förändringar vid bibehållen TDF-innehållande regim mätt med DXA av höft (medelförändring från baslinjen på 1,9 % jämfört med -0,3 %, p < 0,001) och ländrygg (medelförändring från baslinjen på 2,2 % jämfört med -0,2 %, p < 0,001).

I en studie på virologiskt supprimerade vuxna patienter förändrades inte BMD signifikant till och med vecka 48 efter byte till Descovy från en abakavir/lamivudininnehållande behandling jämfört med bibehållen abakavir/lamivudininnehållande behandling mätt med DXA av höft (genomsnittlig förändring från baslinjen 0,3 % jämfört med 0,2 %, p = 0,55) och ländrygg (medelförändring från baslinjen 0,1 % jämfört med < 0,1 %, p = 0,78).

Förändringar av mätningar av njurfunktion

I studier på behandlingsnaiva patienter var emtricitabin+tenofoviralafenamid givet med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination under 144 veckor associerat med en mindre påverkan på njursäkerhetsparametrar (mätt efter 144 veckors behandling med eGFR_CG och förhållandet mellan protein och kreatinin i urin och efter 96 veckors behandling med förhållandet mellan albumin och kreatinin i urin) jämfört med E/C/F/TDF. Under 144 veckors behandling var det ingen patient som avbröt E/C/F/TAF på grund av en behandlingsframkallad njurbiverkning jämfört med 12 patienter som avbröt E/C/F/TDF (p < 0,001).

I en separat studie på behandlingsnaiva patienter var emtricitabin och tenofoviralafenamid givet med darunavir och kobicistat som en tablett med fast doskombination associerat med en mindre inverkan på njursäkerhetsparametrar under 48 veckors behandling jämfört med darunavir och kobicistat givet med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

I en studie på virologiskt supprimerade vuxna patienter var värdena för tubulär proteinuri liknande hos patienter som bytte till en behandling innehållande Descovy jämfört med patienter som stod kvar på en abakavir/lamivudininnehållande baslinjebehandling. Vid vecka 48 var den genomsnittliga procentuella förändringen i förhållandet urinretinolbindande protein till kreatinin 4 % i Descovy-gruppen och 16 % för dem som stod kvar på en abakavir/lamivudin-innehållande regim, och förhållandet urinbeta-2-mikroglobulin till kreatinin var 4 % kontra 5 %.

Pediatrisk population

I studie GS‑US‑292‑0106 utvärderades effekt, säkerhet och farmakokinetik för emtricitabin och tenofoviralafenamid i en öppen studie i vilken 50 behandlingsnaiva ungdomar infekterade med hiv‑1 fick emtricitabin och tenofoviralafenamid (10 mg) givet med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination. Patienterna hade en genomsnittsålder på 15 år (intervall: 12‑17) och 56 % var kvinnor, 12 % var asiater och 88 % var svarta. Vid baseline var medianvärdet för plasma‑hiv‑1‑RNA 4,7 log₁₀ kopior/ml, medianvärdet för antal CD4+‑celler var 456 celler/mm³ (intervall: 95‑1 110) och medianvärdet för CD4+% var 23 % (intervall: 7‑45 %). Totalt hade 22 % plasma‑hiv‑1‑RNA > 100 000 kopior/ml vid baseline. Vecka 48 uppnådde 92 % (46/50) hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml, likartad den svarsfrekvens som setts i studier av behandlingsnaiva vuxna infekterade med hiv‑1. Den genomsnittliga ökningen från baseline av antal CD4+‑celler vid vecka 48 var 224 celler/mm³. Ingen nyuppkommen resistens mot E/C/F/TAF påvisades till och med vecka 48.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Descovy för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv‑1‑infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Emtricitabin absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer 1 till 2 timmar efter dosering. Efter flera oralt administrerade doser av emtricitabin till 20 hiv‑1‑infekterade försökspersoner var plasmakoncentrationerna av emtricitabin (C_max) vid steady-state 1,8 ± 0,7 μg/ml (genomsnitt ± SD) och arean under plasmakoncentration-tidskurvan över ett 24 timmars doseringsintervall (AUC) var 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Genomsnittligt dalvärde för plasmakoncentrationen vid steady-state 24 timmar efter dosering var lika med eller högre än IC90‑värdet för aktivitet mot hiv‑1 in vitro.

Den systemiska exponeringen av emtricitabin påverkades inte när emtricitabin administrerades med föda.

Efter administrering av föda till friska försökspersoner observerades maximala plasmakoncentrationer cirka 1 timme efter dosering för tenofoviralafenamid administrerat som F/TAF (25 mg) eller E/C/F/TAF (10 mg). Efter måltid var genomsnittligt C_max och AUC_sista (genomsnitt ± SD) efter administrering av en enkeldos 25 mg tenofoviralafenamid i Descovy 0,21 ± 0,13 μg/ml respektive 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Genomsnittligt C_max och AUC_sista efter en enkeldos 10 mg tenofoviralafenamid administrerat i E/C/F/TAF var 0,21 ± 0,10 μg/ml respektive 0,25 ± 0,08 μg•h/ml.

I förhållande till fasta resulterade administrering av tenofoviralafenamid med en fettrik måltid (~800 kcal, 50 % fett) i en sänkning av C_max för tenofoviralafenamid (15‑37 %) och en ökning av AUC_sista (17‑77 %).

Distribution

Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i området 0,02‑200 µg/ml. Vid maximala plasmakoncentrationer var genomsnittlig plasma: blod-kvot för läkemedelskoncentrationen cirka 1,0 och genomsnittlig sperma: plasma-kvot för läkemedelskoncentrationen var cirka 4,0.

Bindningen av tenofovir till humana plasmaproteiner in vitro är < 0,7 % och är oberoende av koncentrationen i området 0,01‑25 µg/ml. Bindningen av tenofovir till humana plasmaproteiner ex vivo i prover tagna under kliniska studier var cirka 80 %.

Metabolism

In vitro-studier indikerar att emtricitabin inte är en hämmare av humana CYP‑enzymer. Efter administrering av [¹⁴C]‑emtricitabin återfanns hela dosen av emtricitabindosen i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). 13 % av dosen återfanns i urinen som tre förmodade metaboliter. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’‑sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’‑O‑glukuronid (cirka 4 % av dosen). Inga andra metaboliter kunde identifieras.

Metabolism är en huvudsaklig elimineringsväg för tenofoviralafenamid hos människan och står för > 80 % av en oral dos. In vitro‑studier har visat att tenofoviralafenamid metaboliseras till tenofovir (huvudmetabolit) av katepsin A i PBMC (inklusive lymfocyter och övriga hiv‑målceller) och makrofager, och av karboxylesteras‑1 i hepatocyter. In vivo hydrolyseras tenofoviralafenamid inom celler till att bilda tenofovir (huvudmetabolit), som fosforyleras till den aktiva metaboliten tenofovirdifosfat. I kliniska studier på människa gav en oral dos på 10 mg tenofoviralafenamid (givet med emtricitabin och elvitegravir och kobicistat) i tenofovirdifosfatkoncentrationer > 4‑faldigt högre i PBMC och > 90 % lägre koncentrationer av tenofovir i plasma jämfört med en oral dos på 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) (givet med emtricitabin och elvitegravir och kobicistat).

In vitro metaboliseras inte tenofoviralafenamid av CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Tenofoviralafenamid metaboliseras minimalt av CYP3A4. Vid samtidig administrering med den måttliga CYP3A‑induceraren efavirenz påverkades inte exponeringen av tenofoviralafenamid signifikant. Efter administrering av tenofoviralafenamid visade [¹⁴C]‑radioaktiviteten i plasma en tidsberoende profil med tenofoviralafenamid som den rikligast förekommande substansen under de första timmarna och urinsyra under återstående tid.

Eliminering

Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min. Efter oral administrering är halveringstiden för elimineringen av emtricitabin cirka 10 timmar.

Renal utsöndring av oförändrat tenofoviralafenamid är en mindre väg och < 1 % av dosen elimineras via urinen. Tenofoviralafenamid elimineras huvudsakligen efter metabolism till tenofovir. Tenofoviralafenamid och tenofovir har ett medianvärde för halveringstid i plasma på 0,51 respektive 32,37 timmar. Tenofovir elimineras renalt både genom glomurulär filtration och aktiv tubulär sekretion.

Farmakokinetik i speciella populationer

Ålder, kön och etnicitet

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av ålder, kön eller etnicitet har identifierats för emtricitabin eller tenofoviralafenamid.

Pediatrisk population

Exponeringar av emtricitabin och tenofoviralafenamid (givet med elvitegravir och kobicistat) som uppnåddes hos 24 pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år som fick emtricitabin och tenofoviralafenamid givet med elvitegravir och kobicistat i studie GS‑US‑292‑0106 var likartade de exponeringar som uppnåddes hos behandlingsnaiva vuxna (tabell 7).

Tabell 7: Farmakokinetik för emtricitabin och tenofoviralafenamid hos antiretroviralt naiva ungdomar och vuxna

	Ungdomar			Vuxna
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFVc
AUCtau (ng•h/ml)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
Cmax (ng/ml)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
Ctau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	N/A	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	N/A	10,6 (28,5)

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamidfumarat

FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir

N/A = ej relevant

Data presenteras som genomsnitt (%CV).

1. n = 24 ungdomar (GS‑US‑292‑0106); n = 19 vuxna (GS‑US‑292‑0102)

2. n = 23 ungdomar (GS‑US‑292‑0106, populationsfarmakokinetisk analys)

3. n = 539 (TAF) eller 841 (TFV) vuxna (GS‑US‑292‑0111 och GS‑US‑292‑0104, populationsfarmakokinetisk analys)

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniskt relevanta skillnader i tenofoviralafenamids eller tenofovirs farmakokinetik observerades mellan friska frivilliga och patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCl ≥ 15 ml/min och < 30 ml/min) i en fas 1-studie av tenofoviralafenamid. I en separat fas 1-studie av enbart emtricitabin, var den genomsnittliga systemiska emtricitabinexponeringen högre hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) än hos patienter med normal njurfunktion (11,8 µg•h/ml). Säkerheten hos emtricitabin och tenofoviralafenamid har inte fastställts hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCl ≥15 ml/min och <30 ml/min).

Exponeringar av emtricitabin och tenofovir hos 12 patienter med terminal njursvikt (beräknad CrCl <15 ml/min), som står på kronisk hemodialys och som fick emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination (E/C/F/TAF) i studie GS‑US‑292‑1825, var betydligt högre än hos patienter med normal njurfunktion. Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken hos tenofoviralafenamid observerades hos patienter med terminal njursvikt som står på kronisk hemodialys, jämfört med personer med normal njurfunktion. Inga nya säkerhetsrisker identifierades hos patienter med terminal njursvikt som står på kronisk hemodialys och får emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination (se avsnitt Biverkningar).

Det finns inga farmakokinetiska data på emtricitabin eller tenofoviralafenamid hos patienter med terminal njursvikt (beräknad CrCl <15 ml/min), som inte står på kronisk hemodialys. Säkerheten hos emtricitabin och tenofoviralafenamid har inte fastställts hos dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos försökspersoner med nedsatt leverfunktion. Emtricitabin metaboliseras dock inte till betydande del via leverenzymer, så effekten av nedsatt leverfunktion bör vara begränsad.
 
Kliniskt relevanta förändringar av farmakokinetiken för tenofoviralafenamid eller dess metabolit tenofovir har inte observerats hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion är de totala plasmakoncentrationerna av tenofoviralafenamid och tenofovir lägre än plasmakoncentrationerna som observerats hos patienter med normal leverfunktion. När de korrigerats för proteinbindning, är obundna (fria) plasmakoncentrationer av tenofoviralafenamid vid gravt nedsatt leverfunktion och normal leverfunktion liknande.

Samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C‑virus

Emtricitabins och tenofoviralafenamids farmakokinetik har inte helt utvärderats hos patienter med samtidig infektion med HBV och/eller HCV.

Gängse studier av emtricitabin avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Emtricitabin har visat en låg karcinogen potential hos mus och råtta.

Gängse studier av tenofoviralafenamid på råtta och hund visade att de primära målorganen för toxicitet är skelett och njurar. Toxisk påverkan på skelettet observerades som minskad BMD [Bone Mineral Density] hos råtta och hund vid tenofovirexponeringar minst fyra gånger högre än de som förväntas efter administrering av Descovy. En minimal infiltration av histiocyter förelåg i ögat hos hund vid exponeringar av tenofoviralafenamid och tenofovir som var cirka 4 respektive 17 gånger högre än de som förväntas efter administrering av Descovy.

Tenofoviralafenamid var inte mutagent eller klastogent i vanliga genotoxicitetsanalyser.

Eftersom tenofovirexponeringen hos råtta och mus är lägre efter administrering av tenofoviralafenamid jämfört med tenofovirdisoproxilfumarat utfördes karcinogenicitetsstudier och en peri‑postnatal studie på råtta endast med tenofovirdisoproxilfumarat. Gängse studier av karcinogenicitet och reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxilfumarat reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En tablett innehåller 200 mg emtricitabin och tenofoviralafenamidfumarat motsvarande 10 mg tenofoviralafenamid.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid

Makrogol 3350

Talk

Svart järnoxid (E172) (Descovy 200 mg/10 mg )

Indigokarmin (E132) (Descovy 200 mg/25 mg )

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.