Reumatoid artrit (RA)

Kineret är avsett att användas i kombination med metotrexat för behandling av symtom hos vuxna med RA som svarar otillräckligt på behandling med enbart metotrexat.

Covid‑19

Kineret är avsett för behandling av coronavirussjukdom 2019 (covid‑19) hos vuxna patienter med pneumoni som behöver kompletterande syrgasbehandling (syrgasbehandling med lågflöde eller högflöde) och som löper risk att progrediera till svår andningssvikt fastställd som plasmakoncentration av suPAR (soluble urokinase plasminogen activator receptor) ≥ 6 ng/ml (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Periodiska febersyndrom

Kineret är avsett för behandling av följande autoinflammatoriska periodiska febersyndrom hos vuxna, ungdomar, barn och spädbarn som är 8 månader och äldre med en kroppsvikt på 10 kg eller mer:

Kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS)

Kineret är avsett för behandling av CAPS, inklusive:

• systemisk multiinflammatorisk sjukdom med neonatal debut (NOMID)/kroniskt infantilt neurologiskt hud- och ledsyndrom (CINCA)

• Muckle-Wells syndrom (MWS)

• familjärt autoinflammatoriskt köldsyndrom (FCAS).

  
  

Familjär medelhavsfeber (FMF)

Kineret är avsett för behandling av familjär medelhavsfeber (FMF). Kineret ska om lämpligt ges i kombination med kolkicin.

Stills sjukdom

Kineret är avsett för vuxna, ungdomar, barn och spädbarn som är 8 månader och äldre med en kroppsvikt på 10 kg eller mer, för behandling av Stills sjukdom, inklusive systemisk juvenil idiopatisk artrit (SJIA) och vuxendebuterande Stills sjukdom (AOSD), med aktiva systemiska manifestationer motsvarande måttlig till hög sjukdomsaktivitet eller för patienter med fortsatt sjukdomsaktivitet efter behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller glukokortikoider.

Kineret kan ges som monoterapi eller i kombination med andra antiinflammatoriska läkemedel och sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot proteiner från E. coli.

Behandling med Kineret får inte påbörjas för patienter med neutropeni (antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 10⁹/l) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling med Kineret bör initieras och övervakas av en specialistläkare som har erfarenhet av diagnostisering och behandling av RA, covid‑19, CAPS, FMF respektive Stills sjukdom.

suPAR-testning

Om så har specificerats i indikationen ska patienturval för behandling med Kineret baserat på suPAR-nivå ≥ 6 ng/ml mätas med ett validerat test (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Dosering

Reumatoid artrit (RA): vuxna

Den rekommenderade dosen Kineret är 100 mg administrerat som en subkutan injektion en gång dagligen. Dosen bör ges vid ungefär samma tid varje dag.

Covid‑19: vuxna

Den rekommenderade dosen Kineret är 100 mg administrerat som en subkutan injektion en gång dagligen i 10 dagar.

CAPS: vuxna, ungdomar, barn och spädbarn som är 8 månader och äldre med en kroppsvikt på 10 kg eller mer

Startdos

Den rekommenderade startdosen för alla CAPS-undertyper är 1‑2 mg/kg/dag genom subkutan injektion. Det terapeutiska svaret påvisas primärt genom en minskning av kliniska symtom som feber, utslag, ledsmärta och huvudvärk men även genom inflammatoriska serummarkörer (CRP/SAA-nivåer) eller förekomst av uppblossande episoder.

Underhållsdos vid lindrigt CAPS (FCAS, lindrigt MWS)

Patienter kontrolleras vanligtvis väl genom att den rekommenderade startdosen (1‑2 mg/kg/dag) bibehålls.

Underhållsdos vid svårt CAPS (MWS och NOMID/CINCA)

Dosökningar kan bli nödvändiga inom 1‑2 månader baserat på det terapeutiska svaret. Den vanliga underhållsdosen vid svår CAPS är 3‑4 mg/kg/dag vilket kan justeras till maximalt 8 mg/kg/dag.

Utöver utvärderingen av kliniska symtom och inflammatoriska markörer vid svår CAPS rekommenderas bedömningar av inflammation i centrala nervsystemet, inklusive innerörat (MRT eller CT, lumbalpunktion och audiologi) och ögon (oftalmologiska bedömningar) efter en initial behandlingsperiod på 3 månader och därefter var sjätte månad tills effektiva behandlingsdoser har identifierats. När patienterna är kliniskt välkontrollerade kan övervakning av centrala nervsystemet och ögon utföras en gång om året.

FMF

Den rekommenderade dosen för patienter med en kroppsvikt på 50 kg eller mer är 100 mg/dag administerat via subkutan injektion. För patienter med en kroppsvikt på mindre än 50 kg ska doseringen baseras på kroppsvikt med en rekommenderad dos på 1‑2 mg/kg/dag.

Stills sjukdom

Den rekommenderade dosen för patienter med en kroppsvikt på 50 kg eller mer är 100 mg/dag administerat via subkutan injektion. För patienter med en kroppsvikt på mindre än 50 kg ska doseringen baseras på kroppsvikt med en startdos på 1‑2 mg/kg/dag.

Svar på behandlingen bör utvärderas efter 1 månad: Vid ihållande systemiska manifestationer kan doseringen för barn justeras alternativt bör behandlande läkare ompröva beslutet om fortsatt behandling.

Äldre (≥ 65 år)

RA och covid‑19: Ingen dosjustering är nödvändig. Dosering och administrering är densamma som för vuxna mellan 18 och 64 år.

CAPS: Data för äldre patienter är begränsade. Ingen dosjustering förväntas vara nödvändig.

Stills sjukdom: Data för äldre patienter är begränsade. Ingen dosjustering förväntas vara nödvändig.

Pediatrisk population (< 18 år)

Inga data finns tillgängliga för barn yngre än 8 månader.

RA: Effekten av Kineret för barn med reumatoid artrit (JIA) i åldern 0 till 18 år har inte fastställts.

Covid‑19: Effekten av Kineret för barn med covid‑19 i åldern 0 till 18 år har inte fastställts.

CAPS: Dosering och administrering för barn och spädbarn i åldern 8 månader och äldre med en kroppsvikt på 10 kg eller mer är densamma som för vuxna patienter med CAPS, baserat på kroppsvikt.

FMF: För barn med en kroppsvikt på mindre än 50 kg ska dosen baseras på kroppsvikt med en rekommenderad dos på 1‑2 mg/kg/dag och för patienter med en kroppsvikt på 50 kg eller mer gäller doseringen 100 mg/dag. För barn som uppvisar otillfredsställande svar på behandling kan dosen ökas till 4 mg/kg/dag.

Effektdata för Kineret hos barn under 2 års ålder med FMF är begränsad.

Stills sjukdom: För barn med en kroppsvikt på mindre än 50 kg ska dosen baseras på kroppsvikt med en startdos på 1‑2 mg/kg/dag och för patienter med en kroppsvikt på 50 kg eller mer gäller doseringen 100 mg/dag. För barn som uppvisar otillfredsställande svar på behandling kan dosen ökas till 4 mg/kg/dag.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Kineret ska användas med försiktighet för patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CL_cr 60 till 89 ml/min). Kineret bör användas med försiktighet vid måttligt nedsatt njurfunktion (CL_cr 30 till 59 ml/min). För patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CL_cr < 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet, inklusive dialys, bör man överväga att ge den förskrivna dosen Kineret varannan dag.

Administreringssätt

Kineret administreras genom subkutan injektion.

Kineret tillhandahålls färdigt för användning i en graderad förfylld spruta. Den graderade förfyllda sprutan möjliggör doser mellan 20 och 100 mg. Eftersom minimidosen är 20 mg är sprutan inte lämplig för pediatriska patienter med en kroppsvikt under 10 kg. Den förfyllda sprutan ska inte skakas. Anvisningar om användning och hantering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Det rekommenderas att injektionsstället varieras för att undvika obehag vid injektionsstället. Nedkylning av injektionsstället, uppvärmning av injektionsvätskan till rumstemperatur, användning av kylpack (före och efter injektion) och användning av topikala glukokortikoider och antihistaminer efter injektion kan lindra tecken och symtom på reaktioner vid injektionsstället.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allergiska reaktioner

Allergiska reaktioner, bland annat anafylaktiska reaktioner och angioödem, har rapporterats i mindre vanliga fall. Majoriteten av dessa reaktioner var makulopapulösa eller urtikariella utslag.

Vid en allvarlig allergisk reaktion ska behandlingen med Kineret avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Hepatiska händelser

I kliniska studier har övergående förhöjningar av leverenzymer observerats. Dessa förhöjningar har inte förknippats med tecken eller symtom på hepatocellulär skada, med undantag för en patient med SJIA som utvecklade allvarlig hepatit i samband med en cytomegalovirusinfektion.

Vid användning efter godkännande för försäljning har hepatiska händelser som inte påverkar leverfunktionen rapporterats. Majoriteten av patienterna har behandlats för Stills sjukdom eller haft predisponerande faktorer, t.ex. en anamnes med förhöjningar av transaminas. Därtill har fall av icke-infektiös hepatit, inklusive enstaka fall av akut leversvikt, rapporterats hos patienter med Stills sjukdom under behandling med Kineret.

Hepatiska händelser hos patienter med Stills sjukdom inträffar huvudsakligen under den första månaden av behandlingen med Kineret. Rutinmässig testning av leverenzymer under den första månaden bör övervägas, särskilt om patienten har predisponerande faktorer eller utvecklar symtom på leverdysfunktion.

Effekt och säkerhet för Kineret för patienter med ASAT/ALAT ≥ 1,5 x den övre normalnivån har inte utvärderats.

Allvarliga infektioner

Kineret har satts i samband med en ökad förekomst av allvarliga infektioner (1,8 %) jämfört med placebo (0,7 %) hos patienter med reumatoid artrit. För ett litet antal patienter med astma var förekomsten av allvarliga infektioner högre bland dem som fick Kineret (4,5 %) än bland dem som fick placebo (0 %) och dessa infektioner var huvudsakligen relaterade till andningsvägarna.

Säkerheten och effekten av Kineret hos patienter med kroniska och allvarliga infektioner har inte utvärderats.

Behandling med Kineret ska inte påbörjas för patienter med aktiva infektioner. Behandling med Kineret ska avbrytas för patienter med reumatoid artrit om en allvarlig infektion utvecklas. Hos patienter med CAPS eller FMF som behandlas med Kineret finns det risk för ökad aktivitet i grundsjukdomen vid utsättande av behandling med Kineret. Med noggrann övervakning kan behandling med Kineret fortsätta även under en allvarlig infektion. Behandling med Kineret mot covid‑19 kan fortsätta trots (sekundära) infektioner.

Läkare bör iaktta försiktighet vid administrering av Kineret till patienter med tidigare återkommande infektioner eller med bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga.

Säkerheten av Kineret hos individer med latent tuberkulos är inte känd. Det har förekommit rapporter om tuberkulos hos patienter som får flera olika biologiska antiinflammatoriska behandlingsregimer. Patienter ska kontrolleras för latent tuberkulos före start av behandling med Kineret. De tillgängliga medicinska riktlinjerna ska även beaktas.

Andra antireumatiska behandlingar har förknippats med hepatit B-återaktivering. Därför ska även kontroll av viral hepatit utföras enligt publicerade riktlinjer före start av behandling med Kineret.

Nedsatt njurfunktion

Kineret elimineras genom glomerulär filtration och därpå följande tubulär metabolism. Plasmaclearance för Kineret minskar således vid försämrad njurfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CL_cr 60 till 89 ml/min). Kineret bör användas med försiktighet vid måttligt nedsatt njurfunktion (CL_cr 30 till 59 ml/min). För patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CL_cr < 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet, som innefattar dialys, bör man överväga administrering av den förskrivna dosen Kineret varannan dag.

Neutropeni

Administrering av Kineret har satts i samband med neutropeni (antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 10⁹/l) i placebokontrollerade studier av reumatoid artrit och fall av neutropeni har observerats hos patienter med covid‑19, CAPS och Stills sjukdom. För mer information om neutropeni, se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar.

Kineretbehandling bör inte påbörjas hos patienter med neutropeni (antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 10⁹/l). Det rekommenderas att antalet neutrofiler bedöms innan behandling med Kineret påbörjas och sedan utförs varje månad under de första 6 behandlingsmånaderna och därefter varje kvartal. Hos patienter som blir neutropena (antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 10⁹/l) bör antalet neutrofila granulocyter kontrolleras noggrant och behandlingen med Kineret avbrytas. Säkerhet och effekt av Kineret för patienter med neutropeni har inte utvärderats.

Pulmonella händelser

Vid användning efter godkännande för försäljning har fall av interstitiell lungsjukdom, pulmonell alveolär proteinos och pulmonell hypertoni rapporterats, framför allt hos pediatriska patienter med Stills sjukdom som behandlas med IL‑6- och IL‑1‑hämmare, däribland Kineret. Patienter med trisomi 21 verkar överrepresenterade. I företagssponsrade kliniska studier av Stills sjukdom rapporterades inga sådana händelser. I en icke‑interventionell långtidsstudie av säkerheten hos 306 pediatriska patienter med Stills sjukdom upplevde en patient en allvarlig pulmonell händelse, en ospecificerad interstitiell lungsjukdom. Ingen patient i studien hade pulmonell alveolär proteinos eller pulmonell hypertoni. Något orsakssamband mellan Kineret och pulmonella händelser har inte fastställts.

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med Kineret, framför allt hos patienter med systemisk juvenil idiopatisk artrit (SJIA). Patienter med DRESS kan behöva sjukhusvård eftersom tillståndet kan vara livshotande. Om patienten uppvisar tecken och symtom på DRESS och en alternativ etiologi inte kan fastställas, bör Kineret sättas ut och annan behandling övervägas.

Immunsuppression

Effekten av behandling med Kineret på befintlig malignitet har inte studerats. Därför rekommenderas inte användning av Kineret hos patienter med befintlig malignitet.

Malignitet

Patienter med reumatoid artrit (RA) kan löpa större risk (i medeltal 2‑3 gånger större) att utveckla lymfom. I kliniska studier hade visserligen patienter som behandlades med Kineret högre förekomst av lymfom än den förväntade förekomsten i befolkningen i allmänhet men denna högre förekomst överensstämde med de förekomster som rapporterats generellt för RA patienter.

I kliniska studier var förekomsten av malignitet densamma hos Kineret‑behandlade patienter som hos placebo‑behandlade patienter och skilde sig inte från befolkningen i allmänhet. Vidare ökade inte den totala förekomsten av malignitet under 3 års exponering för Kineret.

Vaccinationer

I en placebokontrollerad klinisk studie (n = 126) påvisades ingen skillnad i antikroppssvaret på antitetanusvaccin mellan den behandlingsgrupp som fick Kineret och den grupp som fick placebo när stelkramps‑ och difteritoxoidvaccin gavs samtidigt med Kineret. Det finns inga data om effekten av vaccination med andra inaktiverade antigener eller covid‑19‑vacciner hos patienter som får Kineret.

Det finns inga data om varken effekten av levande vaccin eller om sekundär överföring av infektion genom levande vaccin hos patienter som får Kineret. Därför ska levande vacciner inte ges samtidigt med Kineret.

Äldre (≥ 65 år)

Totalt 752 patienter ≥ 65 år med reumatoid artrit, däribland 163 patienter ≥ 75 år och 173 patienter med covid‑19 ≥ 65 år, studerades i kliniska studier. Inga generella skillnader beträffande säkerhet eller effekt observerades mellan dessa patienter och yngre patienter. Det finns begränsad erfarenhetav behandling av äldre patienter med CAPS, FMF och Stills sjukdom. Eftersom det finns en ökad förekomst av infektioner hos den äldre befolkningen i allmänhet, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre patienter.

Samtidig behandling med Kineret och TNF-α-antagonist

Samtidig behandling med Kineret och etanercept har visats ge en ökad risk för allvarliga infektioner och neutropeni jämfört med enbart etanercept hos patienter med reumatoid artrit. Denna behandlingskombination har inte visat någon ökad klinisk nytta.

Samtidig behandling med Kineret och etanercept eller andra TNF-α-antagonister rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Covid‑19-patienter

Effekt av behandling med Kineret har inte fastställts hos patienter med covid‑19 med suPAR < 6 ng/ml.

Behandling med Kineret ska inte sättas in hos patinter som behöver icke-invasiv eller invasiv mekanisk ventilation eller extrakorporeal membransyresättning (ECMO) eftersom effekt inte har fastställts för dessa patientpopulationer.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos om 100 mg, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner mellan Kineret och andra läkemedel har inte undersökts i formella studier. I kliniska studier har man inte observerat några interaktioner mellan Kineret och andra läkemedel (inklusive icke‑steroida antiinflammatoriska medel, glukokortikoider och sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD)).

Samtidig behandling med Kineret och TNF-α-antagonist

I en klinisk studie med patienter med reumatoid artrit som fick bakgrundsbehandling med metotrexat observerades att patienter som behandlades med Kineret och etanercept fick en ökad förekomst av allvarliga infektioner (7 %) och neutropeni jämfört med patienter som fick enbart etanercept. Antalet var större än i tidigare studier där enbart Kineret användes. Samtidig behandling med Kineret och etanercept har inte visat någon ökad klinisk nytta.

Samtidig användning av Kineret och etanercept eller någon annan TNF-α‑antagonist rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Cytokrom P450-substrat

Bildningen av CYP450-enzymer undertrycks av ökade nivåer av cytokiner (t.ex. IL-1) vid kronisk inflammation. Därför kan det förväntas att för en IL-1-receptorantagonist, som anakinra, kan bildningen av CYP450-enzymer normaliseras under behandling. Det skulle vara kliniskt relevant för CYP450-substrat med ett snävt terapeutiskt index (t.ex. warfarin och fenytoin). Vid start eller upphörande av behandling med Kineret hos patienter som tar dessa typer av läkemedel kan det vara relevant att överväga terapeutisk övervakning av effekten eller koncentrationen av dessa produkter och den individuella dosen av läkemedlet kan behöva justeras.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om vaccinationer.

Det finns begränsad mängd data från användningen av anakinra i gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av anakinra under graviditet och för fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om anakinra/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Kineret.

Ej relevant.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I alla placebokontrollerade studier med patienter med reumatoid artrit var den oftast rapporterade biverkningen med Kineret reaktioner vid injektionsstället som var lindriga till måttliga för majoriteten av patienterna. Den vanligaste orsaken till att Kineret‑behandlade patienter med reumatoid artrit lämnar studier är reaktion vid injektionsstället. Förekomsten av allvarliga biverkningar hos försökspersoner med reumatoid artrit vid den rekommenderade dosen av Kineret (100 mg/dag) är jämförbar med placebo (7,1 % jämfört med 6,5 % i placebogruppen). Förekomsten av allvarlig infektion var högre hos patienter som behandlades med Kineret jämfört med patienter som fick placebo (1,8 % jämfört med 0,7 %). En minskning av neutrofila granulocyter förekom oftare hos patienter som fick Kineret jämfört med placebo.

Data gällande biverkningar för patienter med covid‑19 baseras på en randomiserad placebokontrollerad studie med 405 Kineret‑behandlade patienter med covid‑19‑pneumoni (SAVE‑MORE‑studien). Förekomsten av allvarliga biverkningar i den anakinra-behandlade gruppen var jämförbar med placebogruppen. Neutropeni, förhöjda leverfunktionsvärden, hudutslag och reaktion vid injektionsstället rapporterades oftare hos patienter som fick Kineret jämfört med de som fick placebo. Den övergripande säkehetsprofilen för patienter med covid‑19 som behandlades med Kineret är snarlik den för Kineret‑behandlade patienter med RA.

Biverkningar för patienter med CAPS baseras på en öppen studie av 43 patienter med NOMID/CINCA som behandlades med Kineret i upp till 5 år med en total exponering för Kineret på 159,8 patientår. Under 5-årsstudien rapporterade 14 patienter (32,6 %) 24 allvarliga biverkningar. Elva allvarliga biverkningar hos 4 patienter (9,3 %) ansågs relaterade till Kineret. Ingen patient avslutade behandlingen med Kineret på grund av biverkningar.

Data gällande biverkningar för patienter med Stills sjukdom baseras på en delvis öppen och delvis blindad, placebokontrollerad studie av 15 patienter med SJIA som behandlades i upp till 1,5 år och en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 12 vuxna och pediatriska patienter med Stills sjukdom (6 Kineret och 6 placebo) som behandlades i 12 veckor och följdes upp i ytterligare 4 veckor. Stödjande data har även hämtats från en icke‑interventionell långtidsstudie av säkerheten hos 306 pediatriska patienter med Stills sjukdom, rapporter om biverkningar efter godkännande för försäljning och publicerade studier.

Data gällande biverkningar för patienter med FMF baseras på rapporter om biverkningar efter godkännande för försäljning och publicerade studier.

Det finns inga indikationer vare sig från dessa studier eller från rapporter om biverkningar efter godkännande för försäljning på att den totala säkerhetsprofilen för patienter med CAPS, FMF eller Stills sjukdom är annorlunda än den för patienter med RA, med undantag för att en högre frekvens av rapporterade hepatiska händelser har observerats efter godkännande för försäljning för patienter med Stills sjukdom. Tabellen med biverkningar nedan gäller därför behandling med Kineret för patienter med RA, CAPS, FMF och Stills sjukdom. Vid långtidsbehandling av RA, CAPS och Stills sjukdom förblir säkerhetsprofilen oförändrad över tid.

Tabell med biverkningar

Biverkningarna anges i enlighet med MedDRA-databasen om klassificering av organsystem och frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna med fallande allvarlighetsgrad.

MedDRA organsystem	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)	Allvarliga infektioner
Blodet och lymfsystemet	Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)	Neutropeni Trombocytopeni
Immunsystemet	Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)	Allergiska reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner, angioödem, urtikaria och prurit
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga (≥ 1/10)	Huvudvärk
Lever och gallvägar	Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)	Förhöjning av leverenzym
	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)	Icke-infektiös hepatit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga (≥ 1/10)	Reaktion vid injektionsstället
Hud och subkutan vävnad	Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)	Hudutslag
	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)	Amyloidinlagringar vid injektionsstället
Undersökningar	Mycket vanliga (≥1/10)	Förhöjt blodkolesterol

Allvarliga infektioner

Förekomsten av allvarliga infektioner i de studier av reumatoid artrit som utförts vid den rekommenderade dosen (100 mg/dag) var 1,8 % för patienter som behandlats med Kineret och 0,7 % för placebobehandlade patienter. I observationer upp till 3 år var förekomsten av allvarliga infektioner stabil över tid. De observerade infektionerna bestod huvudsakligen av bakteriella händelser såsom cellulit, pneumoni och ben och ledinfektioner. De flesta patienterna fortsatte med studieläkemedlet efter att infektionen hade avklingat.

I den kliniska studien av covid‑19 var sekundära allvarliga infektioner vanliga, men observerades mindre frekvent hos patienter behandlade med Kineret jämfört med placebobehandlade patienter.

I en studie med 43 patienter med CAPS som följdes i upp till 5 år var frekvensen av allvarliga infektioner 0,1/år och de vanligaste var pneumoni och gastroenterit. Kineret avbröts tillfälligt för en patient men alla andra patienter fortsatte behandlingen med Kineret under infektionerna.

I en studie med 15 patienter med SJIA som följdes i upp till 1,5 år utvecklade en patient allvarlig hepatit i samband med en cytomegalovirusinfektion. I en studie med 11 patienter med Stills sjukdom (SJIA och AOSD) randomiserade till Kineret (6 patienter) eller placebo (5 patienter) som följdes upp i 16 veckor rapporterades inga allvarliga infektioner. I en icke‑interventionell långtidsstudie av Kinerets säkerhet hos 306 pediatriska patienter med Stills sjukdom som följdes upp i mer än 9 år (genomsnittlig behandlingstid med Kineret var 17,0 [standardavvikelse 21,1] månader och mediantid för behandling var 8,9 månader) rapporterades allvarliga infektioner hos 13 patienter. Det finns inga indikationer från biverkningsrapportering och publicerade studier efter godkännande för försäljning på att infektioners typ och svårighetsgrad hos patienter med FMF skiljer sig från dem hos patienter med RA, CAPS eller Stills sjukdom.

I kliniska studier och vid användning efter godkännande för försäljning har sällsynta fall av opportunistiska infektioner observerats, såväl svampinfektioner som infektioner orsakade av mykobakteriella, bakteriella och virala patogener. Infektioner har observerats i samtliga organsystem och har rapporterats hos patienter som fått enbart Kineret eller Kineret i kombination med immunsupprimerande medel.

Neutropeni

I placebokontrollerade studier av reumatoid artrit med Kineret var behandlingen förenad med små minskningar av medelvärdet för det totala antalet vita blodkroppar och absoluta antalet neutrofila granulocyter. Neutropeni (antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 10⁹/l) rapporterades hos 2,4 % av patienterna som fick Kineret jämfört med 0,4 % av patienterna som fick placebo. Ingen av dessa patienter fick allvarliga infektioner som förknippades med neutropeni.

I den kliniska covid‑19‑studien rapporterades neutropenihändelser hos 3,0 % av de Kineret‑behandlade patienterna och hos 0,5 % av patienterna som fick placebo. Alla neutropenibiverkningar var av lindrig till måttlig svårighetsgrad.

I en studie med 43 patienter med CAPS som följdes i upp till 5 år rapporterades neutropeni hos 2 patienter. Båda episoderna av neutropeni upphörde med tiden med fortsatt behandling med Kineret.

I en studie med 15 patienter med SJIA som följdes i upp till 1,5 år rapporterades en händelse med övergående neutropeni. I en studie med 11 patienter med Stills sjukdom (SJIA och AOSD) randomiserade till Kineret (6 patienter) eller placebo (5 patienter) som följdes upp i 16 veckor rapporterades ingen neutropeni. I en icke‑interventionell långtidsstudie av säkerheten hos 306 pediatriska patienter med Stills sjukdom som följdes upp i mer än 9 år (genomsnittlig behandlingstid med Kineret var 17,0 [standardavvikelse 21,1] månader och mediantid för behandling var 8,9 månader) rapporterades 5 händelser av neutropeni, inklusive 1 händelse av febril neutropeni.

Trombocytopeni

I kliniska studier på patienter med RA har trombocytopeni rapporterats hos 1,9 % av de behandlade patienterna jämfört med 0,3 % av gruppen som fick placebo. Trombocytopenierna har varit lindriga, dvs. antalet vita blodplättar har varit > 75 x 10⁹/l. Lindrig trombocytopeni har även iakttagits hos CAPS-patienter.

Under användningen av Kineret efter lanseringen, har trombocytopeni rapporterats, inklusive enstaka fall av svår trombocytopeni (dvs. antalet blodplättar < 10 x 10⁹/l).

Allergiska reaktioner

Allergiska reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner, angioödem, urtikaria, hudutslag och prurit har rapporterats i mindre vanliga fall. Majoriteten av dessa reaktioner var makulopapulösa eller urtikariella utslag.

I en studie med 43 patienter med CAPS som följdes i upp till 5 år var ingen allergisk händelse allvarlig och ingen händelse krävde avbrytande av behandling med Kineret.

I en studie med 15 patienter med SJIA som följdes i upp till 1,5 år var ingen allergisk händelse allvarlig och ingen händelse krävde avbrytande av behandling med Kineret. I en studie med 11 patienter med Stills sjukdom (SJIA och AOSD) randomiserade till Kineret (6 patienter) eller placebo (5 patienter) som följdes upp i 16 veckor rapporterades inga allergiska reaktioner.

I en studie med 12 patienter med FMF som behandlades i 4 månader med Kineret i en publicerad randomiserad, kontrollerad studie rapporterades ingen allergisk händelse som allvarlig och ingen händelse krävde avbrytande av behandling med Kineret.

I den kliniska studien av covid‑19 konstaterades inga allergiska reaktioner vara relaterade till Kineret.

Immunogenicitet

I kliniska studier av reumatoid artrit var upp till 3 % av de vuxna patienterna vid minst ett test under studien seropositiva för neutraliserande antikroppar mot anakinra. Förekomsten av dessa antikroppar var vanligen övergående och var inte förenad med några kliniska biverkningar eller minskad verkan. I en klinisk studie var dessutom 6 % av 86 pediatriska patienter med JIA, varav ingen av de 15 patienterna med subtypen SJIA, vid minst ett test under studien seropositiva för neutraliserande anti-anakinraantikroppar. I en klinisk studie med 6 patienter randomiserade till anakinra i 12 veckor för Stills sjukdom (SJIA och AOSD) utvecklade alla patienter anti‑läkemedelsantikroppar men ingen patient testades seropositiv för neutraliserande anti‑anakinraantikroppar.

Majoriteten av patienter med CAPS i studien 03-AR-0298 utvecklade anti-läkemedelsantikroppar med anakinra. Detta förknippades inte med några kliniskt signifikanta effekter på farmakokinetik, effekt eller säkerhet.

Hepatiska händelser

I kliniska studier har övergående förhöjningar av leverenzymer observerats. Dessa förhöjningar har inte förknippats med tecken eller symtom på hepatocellulär skada, utom i ett fall där en patient med SJIA utvecklade allvarlig hepatit i samband med en cytomegalovirusinfektion.

Vid användning efter godkännande för försäljning har enstaka rapporter mottagits om fall av icke-infektiös hepatit. Hepatiska händelser vid användning efter godkännande för försäljning har huvudsakligen rapporterats hos patienter som behandlats för Stills sjukdom och hos patienter med predisponerande faktorer, t.ex. en anamnes med förhöjningar av transaminas, före start av behandling med Kineret.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället uppkommer vanligen inom de första 2 behandlingsveckorna och försvinner inom 4‑6 veckor. Uppkomst av reaktioner vid injektionsstället hos patienter som tidigare inte hade upplevt någon reaktion vid injektionsstället var mindre vanliga efter den första behandlingsmånaden.

För patienter med reumatoid artrit var reaktioner vid injektionsstället den vanligaste och mest genomgående rapporterade behandlingsrelaterade biverkningen förenad med Kineret. Majoriteten (95 %) av reaktionerna vid injektionsstället rapporterades som lindriga till måttliga. Dessa karakteriserades normalt av 1 eller fler av följande symtom: hudrodnad, blåmärke, inflammation och smärta. Vid en dos på 100 mg/dag utvecklade 71 % av patienterna en reaktion vid injektionsstället jämfört med 28 % av patienterna som behandlades med placebo.

I en studie med 43 patienter med CAPS som följdes i upp till 5 år avbröt ingen patient permanent eller tillfälligt behandlingen med Kineret på grund av reaktioner vid injektionsstället.

I en studie med 15 patienter med SJIA som följdes i upp till 1,5 år var de vanligaste och mest genomgående rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna som kunde associeras med Kineret reaktioner vid injektionsstället. En av de 15 patienterna avbröt behandlingen på grund av reaktioner vid injektionsstället. I en placebokontrollerad studie med 11 patienter med Stills sjukdom (SJIA och AOSD) randomiserade till Kineret (6 patienter) eller placebo (5 patienter) i 12 veckor uppkom reaktioner vid injektionsstället i båda behandlingsgrupperna, samtliga av lindrig svårighetsgrad. Ingen patient avbröt behandlingen på grund av reaktioner vid injektionsstället. I en icke‑interventionell långtidsstudie av säkerhet hos 306 pediatriska patienter med Stills sjukdom som följdes upp i mer än 9 år (genomsnittlig behandlingstid med Kineret var 17,0 [standardavvikelse 21,1] månader och mediantid för behandling var 8,9 månader) uppkom reaktioner vid injektionsstället av måttlig till allvarlig svårighetsgrad med en incidens på 1,6 per 100 patientår.

För patienter med FMF är typerna och frekvenserna av reaktioner vid injektionsstället liknande de som visas vid RA och SJIA. Behandlingsavbrott på grund av reaktioner vid injektionsstället har även uppkommit hos patienter med FMF.

Hos patienter med covid‑19 som behandlades med Kineret rapporterades reaktioner vid injektionsstället med en låg frekvens.

Amyloidinlagringar vid injektionsstället

Vid användning efter godkännande för försäljning har isolerade fall av amyloidinlagringar vid injektionsstället rapporterats hos patienter med NOMID/CINCA som har fått höga doser av Kineret injicerat subkutant i samma hudområde under längre perioder. Byte av injektionsställe rekommenderas således.

Förhöjt blodkolesterol

I kliniska studier på RA-patienter noterades hos 775 patienter som dagligen behandlades med Kineret-doser på 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg eller 2 mg/kg en ökning på 2,4 % till 5,3 % i totala kolesterolnivåer 2 veckor efter starten med Kineret-behandlingen, utan något dosresponsförhållande. Ett liknande mönster sågs efter 24 veckors behandling med Kineret. Placebobehandling (n = 213) resulterade i en minskning på ungefär 2,2 % i totala kolesterolnivåer vecka 2 och 2,3 % vecka 24. Inga uppgifter finns tillgängliga för LDL- eller HDL-kolesterol.

Pediatrisk population

Kineret har studerats hos 36 patienter med CAPS, 21 patienter med SJIA och 71 patienter med andra former av JIA i åldern 8 månader till < 18 år i upp till 5 år. Med undantag för infektioner och relaterade symtom som rapporterades oftare hos patienter < 2 år var säkerhetsprofilen liknande för alla pediatriska åldersgrupper. Dessutom har 306 pediatriska patienter med Stills sjukdom följts upp i mer än 9 år i en icke‑interventionell långtidsstudie av säkerheten. Säkerhetsprofilen för pediatriska patienter liknade den för vuxna populationer och inga kliniskt relevanta nya biverkningar uppvisades.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga dosbegränsande toxiciteter observerades i kliniska studier. I sepsisstudier erhöll 1 015 patienter Kineret i doser upp till 2 mg/kg/timme intravenöst (~35 gånger den rekommenderade dosen vid reumatoid artrit) under en 72 timmars behandlingsperiod. Profilen av biverkningar i dessa studier visade generellt ingen skillnad mot den i reumatoid artrit-studier.

Verkningsmekanism

Anakinra neutraliserar den biologiska aktiviteten för interleukin‑1α (IL‑1α) och interleukin‑1β (IL‑1β) genom att kompetitivt hämma deras bindning till interleukin‑1‑receptorer av typ I (IL‑1RI). Interleukin‑1 (IL‑1) är en essentiell proinflammatorisk cytokin som medierar många cellulära responser, inklusive de som har betydelse vid synovialinflammation.

Farmakodynamisk effekt

Patienter med reumatoid artrit har IL‑1 i plasma och synovialvätska och ett samband mellan IL‑1‑halten i plasma och sjukdomens aktivitet finns beskrivet. Anakinra hämmar de reaktioner som IL‑1 givit upphov till in vitro, inklusive induktionen av synovialcellernas, fibroblasternas och kondrocyternas produktion av kväveoxid och prostaglandin E₂ och/eller kollagenas.

Hos patienter med covid‑19 är progression från nedre luftvägsinfektion (LRTI) till svår andningssvikt (SRF) beroende av tidig frisättning av IL‑1α från virusinfekterade lungepitelceller, vilket i sin tur stimulerar ytterligare produktion av cytokiner inklusive IL‑1β från alveleolära makrofager.

Spontana mutationer i CIAS1/NLRP3-genen har identifierats i en majoritet av patienterna med CAPS. CIAS1/NLRP3 kodar för kryopyrin, en komponent av inflammasomen. Aktiverad inflammasom resulterar i proteolytisk mognad och utsöndring av IL-1β som har ett brett spektrum av effekter, inklusive systemisk inflammation. Obehandlade CAPS-patienter karakteriseras genom förhöjda nivåer av CRP, SAA och IL-6 jämfört med normala serumnivåer. Administrering av Kineret resulterar i en minskning av akutfasreaktanter och en minskning av IL-6-uttrycksnivån har observerats. Minskade nivåer av akutfasprotein noteras inom de första behandlingsveckorna.

Hos patienter med FMF leder mutation av MEFV‑genen som kodar för pyrin till felfunktion och överproduktion av interleukin‑1β (IL‑1β) i FMF‑inflammasomen. Obehandlad FMF karakteriseras av förhöjda nivåer av CRP och SAA. Administrering av Kineret resulterar i en minskning av akutfasreaktanter (t.ex. CRP och SAA).

Stills sjukdom karakteriseras, förutom av olika grader av ledinflammation, av systemiska inflammatoriska manifestationer som plötsligt stigande feber, hudutslag, hepatosplenomegali, serosit och en ökning av akutfasreaktanter till följd av IL-1-aktivitet. På systemisk nivå är IL-1 känt för att ge upphov till det hypotalamiska febersvaret och främja hyperalgesi. Betydelsen av IL-1 i patogenesen vid Stills sjukdom har påvisats genom ex vivo- och genuttrycksstudier.

Klinisk effekt och säkerhet vid reumatoid artrit

Säkerheten och effekten av anakinra i kombination med metotrexat har påvisats hos 1 790 patienter med reumatoid artrit ≥ 18 år med varierande svårighetsgrad av sjukdom.

Ett kliniskt svar på anakinra erhölls vanligen inom 2 veckor efter behandlingsstart och detta svar bibehölls vid fortsatt administrering av anakinra. Maximalt kliniskt svar sågs vanligtvis inom 12 veckor efter behandlingsstart.

Kombinerad behandling med anakinra och metotrexat uppvisar en statistiskt och kliniskt signifikant minskning i svårighetsgraden av symtom vid RA hos patienter som har haft ett otillräckligt svar på behandling med enbart metotrexat (38 % jämfört med 22 % svarade på behandlingen enligt ACR₂₀ kriterier). Signifikanta förbättringar kan ses beträffande smärta, antalet ömma leder, fysisk funktionsförmåga (HAQ‑skattning), akutfasreaktanter samt patientens och läkarens allmänna bedömning.

Röntgenundersökningar har utförts i en klinisk studie med anakinra. Dessa visar ingen skadlig effekt på ledbrosket.

Klinisk effekt och säkerhet vid covid‑19

Säkerhet och effekt av Kineret för patienter med covid‑19‑pneumoni i åldern ≥ 18 år med risk för att utveckla svår andningssvikt utvärderades i en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie. Patientpopulationen som rekryterats till SAVE-MORE-studien var sjukhusinlagda patienter bekräftade med covid‑19-pneumoni (nedre luftvägsinfektion [LRTI] bekräftad med lungröntgen eller CT och som ansågs löpa risk för att utveckla svår andningssvikt (SRF), definierad som en förhöjning av suPAR (≥ 6 ng/ml). Patienter hade suPAR-nivåer ≥ 6 ng/ml mätt med kittet suPARnostic Quick Triage. Dessa patienter hade ännu inte progredierat till SRF (dvs. exklusionskriterierna var: förhållandet pO2/FiO2 mindre än 150 mmHg eller behov av mekanisk ventilatorbehandling, NIV eller ECMO). Majoriteten av patienter fick syrgasbehandling med låg- eller högflöde vid screening (81,6 %). Till studien rekryterades 606 patienter och effektanalys genomfördes i intention-to-treat (ITT)-populationen bestående av 594 patienter varav 189 patienter randomiserades till gruppen som fick placebo + standardvård (SoC) och 405 patienter till gruppen som fick anakinra + standardvård. Majoriteten av patienterna (91,4 %) hade svår covid‑19-pneumoni och 8,6 % av patienterna hade måttlig covid‑19-pneumoni i början av behandlingen. 85,9 % av patienterna fick dexametason. Genomsnittlig (SD) behandlingstid med Kineret var 8,4 (2,1) dagar. Det primära effektmåttet i studien var WHO:s jämförande 11-gradiga gradiga skala för klinisk progression (CPS) mellan de två behandlingsgrupperna dag 28. Den 11-gradiga WHO-CPS-skalan ger ett mått på sjukdomens svårighetsgrad över ett intervall från 0 (inte infekterad), 1‑3 (lindrig sjukdom), 4‑5 (sjukhusinlagd - måttlig sjukdom), 6‑9 (sjukhusinlagd - svår sjukdom med ökande grad av icke-invasiv ventilation, mekanisk ventilation och ECMO) till 10 (död). Av de patienter som randomiserats i SAVE-MORE-studien hade 8,6 % en WHO-CPS vid baseline på 4, 84,7 % hade en WHO-CPS vid baseline på 5 och 6,7 % hade en WHO-CPS vid baseline på 6.

Hos patienter som behandlats med Kineret i upp till 10 dagar sågs en signifikant förbättring i klinisk status enligt WHO-CPS vid dag 28 jämfört med placebo (OR: 0,36 [95 % KI 0,26 till 0,50] P < 0,001). Förbättring av patientens kliniska status sågs dag 14. Behandlingsfördelen med Kineret stöds av det ökade antalet helt tillfriskande patienter och det minskade antalet patienter som progredierade till svår andningssvikt eller död jämfört med placebo. Inga nya säkerhetssignaler eller säkerhetsproblem observerades från användning av Kineret vid behandling av covid‑19.

Klinisk effekt och säkerhet vid CAPS

Säkerheten och effekten av Kineret har uppvisats hos patienter med CAPS med varierande svårighetsgrad av sjukdom. I en klinisk studie med 43 vuxna och pediatriska patienter (36 patienter var från 8 månader till < 18 år) med svår CAPS (NOMID/CINCA och MWS) sågs ett kliniskt svar på anakinra inom 10 dagar efter behandlingsstart och det bibehölls i upp till 5 år med fortsatt behandling med Kineret.

Behandling med Kineret minskar signifikant manifestationerna av CAPS, inklusive en minskning av vanliga symtom som feber, ledsmärta, huvudvärk, trötthet och ögonrodnad. En snabb och bibehållen minskning av nivåerna av inflammatoriska biomarkörer, serumamyloid A (SAA), C‑reaktivt protein (CRP) och sänka (ESR), och en normalisering av inflammatoriska hematologiska förändringar uppvisas. Vid den svåra formen av CAPS förbättrar långvarig behandling de systemiska inflammatoriska organmanifestationerna i ögon, inneröra och centrala nervsystemet. Hörsel och synskärpa försämrades inte vidare med anakinrabehandling.

Analys av behandlingsrelaterade biverkningar klassificerade genom förekomst av CIAS1-mutation visade att det inte fanns några större skillnader mellan CIAS1- och icke-CIAS1-grupperna gällande de totala rapporteringsfrekvenserna för biverkningar, 7,4 respektive 9,2. Liknande frekvenser erhölls för grupperna på organklassificeringsnivån, förutom för ögonsjukdomar med 55 biverkningar (frekvens 0,5) varav 35 var okulär hyperemi (som även kan vara symtom på CAPS) i CIAS1-gruppen och 4 biverkningar i icke-CIAS1-gruppen (frekvens 0,1).

Klinisk effekt och säkerhet vid FMF

Säkerheten och effekten av Kineret vid behandling av patienter med kolkicinresistent FMF har påvisats i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad publicerad studie med en behandlingsperiod på 4 månader. Primära effektresultat var antalet attacker per månad och antalet patienter med i genomsnitt < 1 attack per månad. 25 patienter med kolkicinresistent FMF rekryterades varav 12 randomiserades till Kineret och 13 till placebo. Det genomsnittliga antalet attacker per patient per månad var signifikant lägre hos de som fick Kineret (1,7) jämfört med placebo (3,5). Antalet patienter med < 1 attack per månad var signifikant högre i Kineret-gruppen; 6 patienter, jämfört med ingen patient i placebogruppen.

Ytterligare publicerade data för patienter med FMF, intoleranta mot kolkicin eller med kolkicinresistent FMF, visar att den kliniska effekten av Kineret är tydlig för de båda kliniska symtomen på attacker samt för minskade nivåer av inflammatoriska markörer såsom CRP och SAA. I de publicerade studierna var säkerhetsprofilen för anakinra hos patienter med FMF i allmänhet liknande den för andra indikationer.

Klinisk effekt och säkerhet vid Stills sjukdom

Effekt och säkerhet för Kineret vid behandling av Stills sjukdom (SJIA och AOSD) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 11 patienter (i åldern 1 till 51 år) som behandlades i 12 veckor, varav 6 patienter fick Kineret. Kineret var effektivt vid behandling av Stills sjukdom då det var överlägset placebo vad gäller det primära effektmåttet ACR30‑svar med frånvaro av feber vecka 2 (p‑värde = 0,0022). Den påvisade effekten av Kineret i form av ACR30-, ACR-50, ACR70- och ACR90‑svar vecka 2 kvarstod under den 12 veckor långa behandlingsperioden. Inga relevanta, oväntade säkerhetsfynd observerades i studien och resultaten var i linje med Kinerets kända säkerhetsprofil.

Säkerheten och effekten har påvisats i en publicerad randomiserad kontrollerad studie av 24 patienter med SJIA som behandlades med Kineret i upp till 1 år. Efter en månadslång blindad fas konstaterades att 8 av 12 patienter i den grupp som fick behandling med Kineret, jämfört med 1 av 12 patienter i placebogruppen, hade uppnått en s.k. modifierad ACR Pedi 30-respons. Vid samma tidpunkt hade 7 av 12 patienter i Kineret-gruppen uppnått en ACR Pedi 50-respons och 5 av 12 en ACR Pedi 70-respons jämfört med ingen i placebogruppen. 16 patienter fullföljde den följande öppna fasen och bland 7 svarande vid månad 12 hade 6 avslutat behandling med glukokortikoider och 5 av dem hade en inaktiv sjukdom.

I en publicerad prospektiv, okontrollerad kohortobservationsstudie av 20 patienter med nydebuterad SJIA användes Kineret som inledande terapi efter konstaterat uteblivet svar på NSAID men före insättande av DMARD, systemiska glukokortikoider eller andra biologiska läkemedel. Behandling med Kineret resulterade i en normalisering av kroppstemperatur hos 18 av 20 patienter. Vid uppföljning efter 1 år hade 18 av 20 patienter uppnått åtminstone en anpassad ACR Pedi 70-respons, medan 17 av 20 patienter hade uppnått ett resultat med såväl en anpassad ACR Pedi 90-respons som en inaktiv sjukdom.

En icke‑interventionell säkerhetsstudie med 306 pediatriska patienter med Stills sjukdom bekräftade Kinerets långsiktiga säkerhetsprofil utan några nya säkerhetsfynd. Ungefär hälften (46,1 %) av patienterna behandlades kontinuerligt med Kineret i minst 1 år och 28,1 % i minst 2 år. Biverkningarnas mönster och frekvens var i linje med Kinerets kända säkerhetsprofil. Generellt var frekvensen av biverkningar högst under de första 6 behandlingsmånaderna och avsevärt lägre under senare tidsperioder. Inga dödsfall inträffade under behandlingen med Kineret. Få patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Huvudskälet för att avbryta behandlingen med Kineret var utebliven effekt men det näst vanligaste skälet var remission av sjukdomen. Långtidsbehandling med Kineret hos SJIA‑patienter tolererades väl, utan någon generell ökning av incidensen av biverkningar, inklusive makrofagaktiveringssyndrom (MAS), över tid.

Säkerheten och effekten av Kineret jämfört med DMARD har fastställts i en publicerad 24 veckor lång randomiserad, öppen multicenterstudie av 22 patienter med glukokortikoidberoende refraktär vuxendebuterande Stills sjukdom (AOSD). Vid vecka 24 befann sig 6 av 12 patienter som fick Kineret i remission jämfört med 2 av 10 patienter som fick DMARD. Under en öppen förlängningsfas var byte eller tillägg av jämförelseläkemedlet möjligt om ingen förbättring ägt rum inom 24 veckor. 17 patienter fullföljde den öppna förlängningsfasen (vecka 52). Vid denna tidpunkt befann sig 7 av 14 patienter som fick Kineret och 2 av 3 patienter som fick DMARD i remission.

Ytterligare publicerade data gällande Stills sjukdom tyder på att Kineret leder till ett snabbt upphörande av systemiska manifestationer som feber, hudutslag och ökning av akutfasreaktanter. Glukokortikoiddoser kan i många fall reduceras efter att behandling med Kineret har påbörjats.

Pediatrisk population

Totalt sett är effekten och säkerhetsprofilen för Kineret jämförbar hos vuxna och pediatriska patienter med CAPS eller Stills sjukdom.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Kineret för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för CAPS och RA (JIA) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Säkerhet för pediatriska RA (JIA)-patienter

Kineret studerades i en randomiserad och blindad multicenterstudie med 86 patienter med polyartikulär JIA (åldrar 2‑17 år) som fick en subkutan daglig dos på 1 mg/kg och upp till en maximal dos på 100 mg. De 50 patienterna som uppnådde ett kliniskt svar efter en 12 veckor lång öppen inkörningsperiod randomiserades till Kineret (25 patienter) eller placebo (25 patienter) som administrerades dagligen under ytterligare 16 veckor. En undergrupp av dessa patienter fortsatte öppen behandling med Kineret under upp till 1 år i en förlängningsstudie. En biverkningsprofil liknande den för vuxna patienter med reumatoid artrit observerades i dessa studier. Dessa studiedata är inte tillräckliga för att påvisa effekt och därför rekommenderas inte Kineret för pediatrisk användning vid JIA.

Immunogenicitet

Se avsnitt Biverkningar.

Den absoluta biotillgängligheten för anakinra efter en 70 mg subkutan bolusinjektion till friska försökspersoner (n = 11) är 95 %. Efter en subkutan injektion är absorptionsprocessen den hastighetsbegränsande faktorn för elimineringen av anakinra från plasma. Hos försökspersoner med reumatoid artrit uppnåddes maximal plasmakoncentration av anakinra 3 till 7 timmar efter subkutan administrering av anakinra vid kliniskt relevanta doser (1 till 2 mg/kg; n = 18). Plasmakoncentrationen minskade utan märkbar distributionsfas och halveringstiden i elimineringsfasen var mellan 4 och 6 timmar. Hos patienter med reumatoid artrit iakttogs ingen oväntad ackumulering av anakinra efter dagliga subkutana doser i upp till 24 veckor. Genomsnittliga (SD) uppskattningar av clearance (CL/F) och distributionsvolym (V_d/F) genom populationsanalys av data från två PK-studier med 35 patienter med reumatoid artrit var 105(27) ml/min respektive 18,5(11) liter. Data från människa och djurdata påvisade att elimineringen av anakinra sker huvudsakligen via njurarna. Clearance av anakinra hos patienter med reumatoid artrit ökade med ökad kreatininclearance.

Inverkan av demografiska olikheter på farmakokinetiken för anakinra studerades med hjälp av farmakokinetisk analys av populationen omfattande 341 patienter som fick dagliga subkutana injektioner av anakinra vid doser på 30, 75 och 150 mg i upp till 24 veckor. Den uppskattade clearance för anakinra ökade med ökad kreatininclearance och kroppsvikt. Den farmakokinetiska analysen av populationen visade att medelvärdet för plasmaclearance efter subkutan bolusadministrering var ungefär 14 % högre för män än för kvinnor och ungefär 10 % högre för försökspersoner < 65 år jämfört med försökspersoner ≥ 65 år. Efter justering av kreatininclearance och kroppsvikt var kön och ålder inga signifikanta faktorer för medelvärdet för plasmaclearance. Ingen dosjustering krävs baserad på ålder eller kön.

I allmänhet liknar farmakokinetiken för patienter med CAPS den för patienter med reumatoid artrit. Hos patienter med CAPS har approximerad doslinjäritet med en svag tendens för en högre än proportionell ökning noterats. Farmakokinetiska data för barn < 4 år saknas men klinisk erfarenhet finns från 8 månaders ålder och vid start av den rekommenderade dagliga dosen på 1‑2 mg/kg har inga säkerhetsproblem identifierats. Farmakokinetiska data finns inte för äldre patienter med CAPS. Distribution in i cerebrospinalvätskan har påvisats.

Medianvärdet för den dosnormaliserade koncentrationen av anakinra vid steady state hos patienter med SJIA (i åldern 3 till 17 år) över 28 veckor var jämförbart med det som observerats hos patienter med RA.

Nedsatt leverfunktion

En studie med 12 patienter med leverdysfunktion (Child-Pugh klass B) som fick en enstaka intravenös dos på 1 mg/kg har utförts. Farmakokinetiska parametrar var inte avsevärt annorlunda än för friska försökspersoner, förutom en minskning av clearance på cirka 30 % i jämförelse med data från en studie med friska försökspersoner. En motsvarande minskning av kreatininclearance påvisades i populationen med leversvikt. Därför förklaras minskningen av clearance troligtvis av en försämrad njurfunktion för denna population. Dessa data stödjer att ingen dosjustering krävs för patienter med leverdysfunktion av Child-Pugh klass B. Se avsnitt Dosering.

Nedsatt njurfunktion

Genomsnittlig plasmaclearance av Kineret hos patienter med lindrigt (kreatininclearance 50‑80 ml/min) och måttligt (kreatininclearance 30‑49 ml/min) nedsatt njurfunktion minskade med 16 % respektive 50 %. Vid svårt nedsatt njurfunktion och slutstadium av njursjukdom (kreatininclearance < 30 ml/min) minskade genomsnittlig plasmaclearance med 70 % respektive 75 %. Mindre än 2,5 % av den administrerade dosen av Kineret eliminerades genom hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritoneal dialys. Dessa data stödjer att ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CL_cr 50 till 80 ml/minut). Se avsnitt Dosering.

Hos råtta som fick anakinra i doser upp till 100 ggr dosen för människa (2 mg/kg/dag) observerades inga effekter på fertiliteten, den tidiga utvecklingen, embryots/fostrets utveckling eller den peri‑ och postnatala utvecklingen. Hos kanin som fick 100 ggr dosen för människa observerades inga effekter på embryots eller fostrets utveckling.

I en standarduppsättning av test som utarbetats för identifiering av risker vad avser DNA framkallade anakinra inga genmutationer för varken bakterie‑ eller däggdjursceller. Anakinra ökade inte förekomsten av kromosomrubbningar eller mikrokärnor i benmärgens celler för möss. Långtidsstudier har inte utförts för att bedöma den karcinogena potentialen för anakinra. Data från möss som överuttrycker IL‑1ra och IL‑1ra‑mutanta knock‑out‑möss tyder inte på någon ökad risk för tumörutveckling.

En formell toxikologisk och toxikokinetisk interaktionsstudie på råtta visade inga tecken på att Kineret ändrar metotrexats toxikologiska eller farmakokinetiska profil.

Unga råttor som behandlades med doser på upp till 100 gånger dosen för människa från dag 7 efter födseln fram till adolescensen uppvisade inga tecken på biverkningar av behandlingen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje graderad förfylld spruta innehåller 100 mg anakinra* per 0,67 ml (150 mg/ml).

*Human interleukin–1 receptorantagonist (r‑metHuIL‑1ra) som produceras i Escherichia coli -celler genom rekombinant DNA teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Citronsyra, vattenfri

Natriumklorid

Dinatriumedetatdihydrat

Polysorbat 80

Natriumhydroxid

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Vid ambulatoriskt bruk kan Kineret förvaras vid rumstemperatur i upp till 25 °C i högst 72 timmar. Efter att Kineret har tagits ut från kylskåpet måste det användas inom 72 timmar eller kastas. Efter förvaring vid rumstemperatur ska Kineret inte läggas tillbaka i kylskåpet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Kineret är en steril lösning. Endast för engångsbruk.

Får ej skakas. Låt den förfyllda sprutan uppnå rumstemperatur före injektion.

Före administrering okulärbesiktigas lösningen med avseende på partiklar och missfärgning. Endast klara och färglösa till vita lösningar som kan innehålla en del produktrelaterade halvgenomskinliga till vita amorfa partiklar ska injiceras.

Förekomst av dessa partiklar påverkar inte produktens kvalitet.

Den förfyllda sprutan är endast avsedd för engångsbruk. Kassera eventuellt oanvänt läkemedel.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar, färglös till vit injektionsvätska, lösning som kan innehålla en del produktrelaterade halvgenomskinliga till vita amorfa partiklar.