Stödjande behandling när kirurgisk standardteknik inte är tillräcklig (se avsnitt Farmakodynamik):

• för att förbättra hemostas. Kliniska fördelar har visats också vid submukös (perilesional) injektion via endoskop för att uppnå hemostas vid blödande ulcus.

• som vävnadslim för att främja tätning eller som suturstöd vid kirurgiska ingrepp inklusive vaskulära ingrepp, gastrointestinala anastomoser, neurokirurgi och kirurgiska ingrepp där kontakt med cerebrospinalvätska eller dura mater kan uppstå (t.ex. ENT-, oftalmisk och spinalkirurgi)

• som vävnadslim för att främja vidhäftning av transplantat (t.ex. hud, lambåer, nät)

Effektivitet har påvisats även hos heparinbehandlade patienter.

Tisseel får inte appliceras intravaskulärt. Tisseel får inte appliceras vid överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Användningen av Tisseel begränsas till erfarna kirurger som fått utbildning i användningen av Tisseel.

Dosering

Mängden Tisseel som appliceras och appliceringsfrekvensen ska alltid anpassas till patientens underliggande kliniska behov.

Dosen som appliceras styrs av variabler som, men inte begränsat till, typ av kirurgiskt ingrepp, storlek på området, avsedd applikationsmetod och antal appliceringar.

Applicering av produkten måste individualiseras av ansvarig läkare. Vid kliniska prövningar har individuella doser i typfallet legat mellan 4 och 20 ml. För vissa ingrepp (t.ex. leverskador eller tätning av stora brännskador), kan större mängder behövas.

Den initiala mängden av produkten som ska appliceras på utvald anatomisk plats eller ytområde ska vara tillräcklig för att helt täcka det avsedda appliceringsområdet. Appliceringen kan upprepas, om nödvändigt. Undvik dock att upprepa applicering på ett redan polymeriserat lager Tisseel eftersom Tisseel inte fäster på ett polymeriserat lager. Applicering av de två komponenterna separat, i följd, ska undvikas.

Som riktmärke vid limning av ytor, räcker 1 förpackning Tisseel 2 ml (d.v.s. 1 ml komponent 1 plus 1 ml komponent 2) till ett område på minst 10 cm².

När Tisseel appliceras med sprayteknik, räcker samma mängd för att täcka betydligt större områden, beroende på specifik indikation och det individuella fallet.

Iakttag försiktighet om Tisseel appliceras med hjälp av tryckluft eller trycksatt gas. Instruktioner och försiktighetsåtgärder i användarmanualen för spraytillbehöret ska följas (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Produkter som innehåller oxiderad cellulosa kan minska effekten hos Tissel och ska inte användas som hjälpmedel vid applicering.

Applicering utanför avsett område ska undvikas.

För att undvika bildning av granulationsvävnad i överskott och för att säkerställa gradvis absorption av det stelnade fibrinlimmet, ska endast ett tunt lager av Tisseel appliceras.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tisseel för barn har inte fastställts.

Administreringssätt

För epilesionell användning.

För att säkerställa optimal säker användning av Tisseel genom sprayning ska följande rekommendationer följas:

Vid öppen kirurgi – en tryckregulator som kan ge ett tryck på högst 2,0 bar (28,5 psi) ska användas.

Vid minimalt invasiva/laparoskopiska ingrepp – en tryckregulator som kan ge ett tryck på högst 1,5 bar (22 psi) och som använder endast koldioxidgas får användas.

Innan Tisseel appliceras måste sårets ytområde torkas med standardteknik (t.ex. upprepad applicering av kompresser eller bomullspinnar, eller med hjälp av suganordningar). Använd inte tryckluft eller trycksatt gas för att torka området.

Tisseel skall endast sprayas på områden som är synliga.

Tisseel ska endast rekonstitueras och administreras i enlighet med instruktionerna och tillsammans med de apparater som rekommenderas för denna produkt.

Angående applicering med spray, se avsnitt Varningar och försiktighet och Dosering för specifika rekommendationer gällande nödvändigt tryck och avstånd från vävnaden för respektive kirurgiskt ingrepp, samt längd på applikatorspetsar.

Förbered lösningarna enligt beskrivning.

För att säkerställa adekvat blandning av komponent 1 och komponent 2 bör de första dropparna av produkt från applikationskanylen tryckas ut och kasseras omedelbart före användning.

Enbart för epilesionell användning. Applicera ej intravaskulärt. Injektion av Tisseel i mjukdelar kan medföra anafylaktisk reaktion och/eller lokal vävnadsskada.

Livshotande anafylaktiska reaktioner och/eller tromboemboliska komplikationer kan uppstå om preparatet oavsiktligt appliceras intravaskulärt.

I två retrospektiva icke-randomiserade studier inom coronar by pass-kirurgi där vävnadslim har använts under operation visade patienterna en statistiskt signifikant ökad risk för mortalitet. Trots att ett kausalsamband inte kunnat fastställas i dessa studier, kan en ökad risk bland dessa patienter vid användning av Tisseel inte uteslutas.

Åtgärder ska vidtas för att undvika oavsiktlig intravaskulär administrering av denna produkt. På grund av risken för intravaskulär administrering ska produkten inte injiceras i rikt vaskulariserad vävnad t.ex. nässlemhinnan.

Applicera Tisseel som ett tunt lager. Alltför tjockt lager kan påverka produktens effektivitet och sårläkningsprocessen negativt.

Livshotande/dödlig luft- eller gasembolism har förekommit i sambandmed användning av sprayset som använder en tryckregulator för att administrera fibrinvävnadslim. Detta verkar vara förknippat med användning av spraysetet vid ett högre tryck än vad som rekommenderas och/eller nära vävnadsytan. Risken verkar vara större när fibrinvävnadslim sprayas med luft jämfört med CO₂ och kan därför inte uteslutas för Tisseel när denna sprayas vid öppen kirurgi.

Vid applicering av Tisseel med hjälp av ett sprayset, var noga med att använda ett tryck som ligger inom det tryckintervall som rekommenderas av tillverkaren av spraysetet (uppgifter om tryck och avstånd finns i avsnitt Dosering under “Administreringssätt”).

Applicering av Tisseel med hjälp av ett sprayset, ska endast användas om det är möjligt att noga kunna avgöra sprayningsavståndet som rekommenderas av tillverkaren. Spraya inte på närmare avstånd än vad som rekommenderas.

När Tisseel sprayas på ska förändringar i blodtryck, puls, syremättnad och sluttidal CO₂ övervakas med tanke på risken för luft- eller gasembolism.

Enbart Tisseel är inte indicerat för behandling av stora och häftiga arteriella ­eller venösa blödningar.

Tisseel ska generellt inte användas med sprayset-system på inneslutna kroppsytor. DuploSpray MIS applikator med regulator är enda hjälpmedlet utformat för applicering av Tisseel i inneslutna områden i bröst och buk. Instruktioner och varningar i bruksanvisningen för DuploSpray MIS måste följas noggrant.

Om vävnadslim appliceras på inneslutna kroppsytor ska risken för kompressionskomplikationer beaktas.

Som med alla proteinprodukter finns en risk för allergiska reaktioner och överkänslighet. Tecken på överkänslighet är utslag, allmän urtikaria, tryck över bröstet, andningssvårigheter och hypotoni. Om dessa symptom uppkommer måste behandlingen omedelbart avbrytas och applicerad produkt avlägsnas. Chock behandlas i enlighet med gällande rutin. Fatala anafylaktiska reaktioner, inklusive anafylaktisk chock, har rapporterats för Tisseel.

Tisseel innehåller syntetiskt protein (aprotinin). Även vid strikt lokal applicering finns en risk för anafylaktisk reaktion, på grund av förekomsten av aprotinin. Risken tycks vara högre vid tidigare exponering för produkten, även om toleransen då var god. Därför ska all användning av aprotinin eller produkter som innehåller aprotinin noteras i patientens journal. Användning av Tisseel till patienter som är allergiska mot bovint aprotinin ska utvärderas noga eftersom syntetiskt aprotinin och bovint aprotinin är strukturellt identiska.

Humant fibrinogen, faktor XIII och trombin tillverkas av human plasma. Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots det kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel framställda av humant blod eller human plasma administreras. Detta gäller även nya, hittills okända virus eller andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) och mot det icke höljeförsedda viruset hepatit A-virus (HAV).

Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke höljeförsedda virus som parvovirus B19.

Infektion av parvovirus B19 kan vara allvarligt för gravida kvinnor (infektion av foster) och för personer med nedsatt immunförsvar eller ökad produktion av röda blodkroppar (t.ex. hemolytisk anemi).

Det rekommenderas bestämt att produktens namn och satsnummer noteras varje gång en patient får Tisseel för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Inga interaktionsstudier har utförts. I likhet med andra jämförbara produkter eller trombinlösningar kan produkten denatureras vid exponering för lösningar som innehåller alkohol, jod eller tungmetaller (t.ex. antiseptiska lösningar). Sådana ämnen bör i möjligaste mån avlägsnas innan produkten appliceras.

Vävnadslimmets säkerhet vid användning under graviditet har inte fastställts i kontrollerade kliniska studier. Experimentella djurstudier är otillräckliga för att utvärdera säkerheten vad gäller fortplantning, embryonal- och fosterutveckling, havandeskapsprocess samt peri- och postnatal utveckling.

P.g.a. detta ska produkten ges till gravida endast då ett uttalat behov föreligger.

För information om parvovirus B19 infektion, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Effekterna av Tisseel på fertilitet har inte fastställts

Vävnadslimmets säkerhet vid användning under amning har inte fastställts i kontrollerade kliniska studier. P.g.a. detta ska produkten ges till ammande kvinnor endast då ett uttalat behov föreligger.

Överkänslighet eller allergiska reaktioner (så som angioödem, brännande och stickande känsla vid appliceringen, bronkospasm, frossa, värmevallningar, urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotension, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryck över bröstet, sveda, kräkningar, andningssvårigheter) kan i sällsynta fall uppstå hos patienter som behandlats med fibrinlim/hemostatika.

I enskilda fall har dessa reaktioner utvecklats till allvarlig anafylaxi. Sådana ­reaktioner kan speciellt uppstå om preparatet appliceras upprepade gånger, eller ges till patienter som har konstaterats överkänsliga mot aprotinin (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller någon annan av produktens beståndsdelar.

Även om toleransen vid en andra behandling med Tisseel var god, kan fortsatt behandling med Tisseel eller systemisk behandling med aprotinin leda till allvarliga anafylaktiska reaktioner.

Vid överkänslighetsreaktion ska behandlingen avslutas och lämplig behandling sättas in.

Injektion av Tisseel i mjukdelar kan medföra anafylaktisk reaktion och/eller ­lokal vävnadsskada (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I enstaka fall kan antikroppar mot beståndsdelar i fibrinlim/hemostatikaprodukter uppstå.

Oavsiktlig intravaskulär injektion kan leda till tromboembolisk händelse och DIC, och det finns även risk för anafylaktisk reaktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För information om virussäkerhet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Biverkningarna i detta avsnitt har rapporterats från kliniska prövningar som undersökt säkerhet och effekt hos Tisseel, och från marknadserfarenheter av fibrinlim från Baxter. I de kliniska studierna användes Tisseel som stödjande behandling vid hjärtkirurgi, kärlkirurgi, höftbyteskirurgi samt för lever- och mjältekirurgi. Andra kliniska prövningar har inkluderat limning av lymfgångar hos patienter som undergick lymfnoddissektion, limning av kolonanastomos och limning av dura i fossa posterior. I dessa studier fick totalt 1146 patienter fibrinlim från Baxter.

* anafylaktiska reaktioner och anafylaktisk chock har i vissa fall varit fatala

** resultat av intravaskulär administrering i sinus petrosis superiosis

*** i likhet med andra fibrinlim har livshotande/dödlig luft- eller gasembolism förekommit i samband med användning av sprayset med tryckluft eller trycksatt gas. Detta verkar vara förknippat med felaktig användning av spraysetet (t.ex högre tryck än vad som rekommenderas och nära vävnadsytan).

Klassreaktioner

Andra biverkningar som associerats med klassen fibrinlim/hemostatika inkluderar: Överkänslighetsreaktioner som kan visa sig som irritation på appliceringsområdet, obehagskänsla i bröstet, frossa, huvudvärk, letargi, rastlöshet och kräkning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Fibrinadhesionssystemet initierar den sista fasen vid fysiologisk blodkoagulation. Omvandlingen av fibrinogen till fibrin sker genom att fibrinogen delas i fibrinmonomerer och fibrinpeptider. Fibrinmonomererna aggregerar och bildar ett fibrinkoagel. Trombin aktiverar faktor XIII till faktor XIIIa, som i sin tur tvärbinder fibrin. Kalciumjoner krävs för både omvandlingen av fibrinogen och tvärbindningen av fibrin. Allt eftersom sårläkningsprocessen fortskrider ökar den fibrinolytiska aktiviteten genom plasmin och dekompositionen av fibrin till fibrinnedbrytningsprodukter inleds. Proteolytisk nedbrytning av fibrin hämmas av antifibrinolytika. Tisseel innehåller aprotinin som är ett antifibrinolytikum. Kliniska studier avseende hemostas, tätning och vävnadslimning har utförts på minst 4 706 patienter. Dessa studier utfördes vid en mängd olika kirurgiska specialiteter, kirurgiska ingrepp och med olika appliceringstekniker, inklusive, men inte begränsat till, endoskopisk behandling (n=339), kärlkirurgi (n=483, inklusive kardiovaskulära ingrepp), gastrointestinala anastomoser (n=1 114), neurokirurgi (n=511) och behandling av barn (ålder 4-134 månader: n=14).

Tisseel är enbart avsett för epilesionell användning. Intravaskulär administrering är kontraindicerad. Till följd av detta har intravaskulära farmakokinetiska studier på människa inte utförts. Fibrinlim/hemostatika metaboliseras på samma sätt som endogent fibrin genom fibrinolys och fagocytos.

På grund av dess egenskaper så väl som dess speciella appliceringsmetod och verkningsmekanism (vanligen enstaka, i sällsynta fall upprepad applicering av små mängder; lokal verkan), finns inga prekliniska säkerhetsuppgifter tillgängliga för Tisseel vad gäller akut toxicitet, subakut och kronisk toxicitet, karcinogenicitet eller immunstimulering. Varken de proteiner som ingår i Tisseel, kalciumklorid eller något av hjälpämnena har mutagena effekter.

Djurstudier på råttor har visat att Tisseel är säkert med avseende på lokal toxicitet. Höga doser av aprotinin som injicerats intravenöst på dräktiga råttor hade inga embryotoxiska eller teratogena effekter.

¹ Total proteinkoncentration 110,5 mg/ml

² 1 EPU (European Pharmacopoeia Unit) motsvarar 1 800 KIU (Kallidinogenase Inactivator Unit)

³ Trombinaktiviteten beräknas enligt den aktuella internationella WHO-standarden för trombin.

1 ml, 2 ml resp. 5 ml djupfryst komponent 1 (vävnadsproteinlösning med aprotinin) och 1 ml, 2 ml resp. 5 ml djupfryst komponent 2 (trombinlösning med kalciumkloriddihydrat). Detta ger en total volym om 2 ml, 4 ml resp. 10 ml färdig lösning till vävnadslim vid applicering.

Produkter som innehåller oxiderad cellulosa kan minska effektiviteten hos Tissel och ska inte användas som hjälpmedel vid applicering. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

Aprotinin, bovint, syntetiskt

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Kalciumkloriddihydrat

Miljörisk: Användning av elektrolyter bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Koagulationsfaktor XIII, human

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Trombin, humant

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Den tinade lösningen kan användas i upp till 72 timmar om den förvaras i oöppnad, oskadad, steril förpackning vid högst 25°C.

Den tinade och uppvärmda lösningen kan användas i upp till 12 timmar om den förvaras i oöppnad, oskadad, steril förpackning vid högst 37°C.

Om Tisseel inte används inom de angivna tidsintervallen ovan efter upptining, måste lösningarna kasseras.

Får ej frysas på nytt eller förvaras kallt efter upptining.

Förvaras i djupfryst tillstånd (-20°C eller kallare). Fryskedjan får ej brytas före användning.

Förvara sprutorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas på nytt eller placeras i kylskåp efter tining.