Behandling av svår vernal keratokonjunktivit (VKC) hos barn från 4 års ålder och hos ungdomar.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll. 

Okulära eller periokulära maligniteter eller premaligna tillstånd.

Aktiv eller misstänkt okulär eller periokulär infektion.

Behandling med Verkazia ska endast initieras av en oftalmolog eller annan hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet inom oftalmologi.

Dosering

Barn från 4 års ålder samt ungdomar

Rekommenderad dos är en droppe Verkazia fyra gånger dagligen (morgon, middag, eftermiddag och kväll) i varje inflammerat öga under säsongen för vernal keratokonjunktivit (VKC). Om tecken och symtom på VKC kvarstår efter säsongens slut kan behandlingen fortsätta med den rekommenderade dosen, eller minskas till en droppe två gånger dagligen när tecken och symtom är under tillräcklig kontroll. Behandlingen ska sättas ut när tecken och symtom försvunnit och åter sättas in om de återkommer.

Missad dos

Om en dos missas ska behandlingen fortsätta som vanligt när det är dags för nästa dos. Patienterna ska instrueras att inte instillera mer än en droppe varje gång i det eller de drabbade ögonen.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Verkazia för barn under 4 år för behandling av svår vernal keratokonjunktivit.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Effekten av Verkazia har inte studerats på patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Det behövs dock ingen speciell dosjustering för dessa populationer.

Administreringssätt

Okulär användning

Försiktighetsåtgärder före administrering av läkemedlet

Patienterna ska instrueras att först tvätta händerna.

Före administrering ska endosbehållaren skakas försiktigt.

Endast för engångsbruk. En endosbehållare räcker för att behandla båda ögonen.

Patienterna ska instrueras att använda nasolakrimal ocklusion och att blunda i 2 minuter efter instillation för att minska den systemiska absorptionen. Detta kan resultera i en minskning av systemiska biverkningar och ökad lokal aktivitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om mer än ett lokalt ögonläkemedel används måste läkemedlen administreras med minst 15 minuters intervall. Verkazia ska administreras sist (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kontaktlinser

Patienter som använder kontaktlinser har inte studerats. Användning av Verkazia tillsammans med kontaktlinser rekommenderas därför inte.

Samtidig behandling

Samtidig administrering av Verkazia och ögondroppar som innehåller kortikosteroider kan förstärka effekterna av Verkazia på immunsystemet. I kliniska studier administrerades emellertid Verkazia (4 ggr/dag) tillsammans med ögondroppar innehållande kortikosteroider till 18 patienter utan att några säkerhetsproblem observerades. Därför bör försiktighet iakttas när kortikosteroider administreras samtidigt med Verkazia (se avsnitt Interaktioner).

Effekter på immunsystemet

Oftalmiska läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive ciklosporin, kan påverka värdförsvaret mot lokala infektioner och maligniteter. Därför rekommenderas regelbundna undersökningar av ögat (ögonen), t.ex. var 3:e till 6:e månad, om Verkazia används under längre tid än 12 månader.

Verkazia har inte studerats på patienter med aktiv orofacial herpes simplex-infektion, eller med anamnes på okulär herpesinfektion, varicella-zosterinfektion eller vacciniavirusinfektion, och ska därför användas med försiktighet till dessa patienter.

Hjälpämne

Verkazia innehåller cetalkoniumklorid vilket kan orsaka ögonirritation.

Inga interaktionsstudier har utförts med Verkazia.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor

Verkazia rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel.

Graviditet 

Det finns inga data om användning av Verkazia hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter systemisk administrering av ciklosporin vid exponeringar som anses vara avsevärt högre än den maximala exponeringen hos människa, vilket tyder på föga relevans för den kliniska användningen av Verkazia.

Verkazia rekommenderas inte under graviditet såvida inte den potentiella nyttan för modern övervägen den potentiella risken för fostret.

Efter systemisk absorption utsöndras ciklosporin i bröstmjölk. Det finns inte tillräckligt med information om effekterna av ciklosporin på nyfödda/spädbarn. Vid de terapeutiska ciklosporindoser som finns i ögondroppar är det emellertid osannolikt att tillräckliga mängder skulle förekomma i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Verkazia efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. 

Det finns inga data om effekterna av Verkazia på människans fertilitet.

Verkazia har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Detta läkemedel kan framkalla tillfällig dimsyn eller andra synstörningar som kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän synen har klarnat.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna med Verkazia är ögonsmärta (11 %) och ögonklåda (9 %), som vanligen är övergående och inträffar under instillation.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har observerats i kliniska studier. De är indelade efter organsystem och klassificerade enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Systemisk exponering för Verkazia efter topikal okulär administrering har visat sig vara försumbar. Om överdosering med Verkazia inträffar kan det sköljas från ögat/ögonen med vatten och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Efter okulär administrering absorberas ciklosporin passivt av T-lymfocyter, där dess bindning till cyklofilin A inaktiverar kalcineurin och förhindrar translokation av nukleär faktor av aktiverade T-celler (NF-AT) in i nucleus. Därmed blockeras frisättningen av proinflammatoriska cytokiner som IL-2 och aktiveringen av T-lymfocyter. Blockering av NF-AT inverkar även på allergiprocessen. Ciklosporin hämmar frisättning av histamin från mastceller och basofiler genom att minska produktionen av IL-5, och kan minska rekryteringen av eosinofiler och effekterna på konjunktiva och kornea. Ciklosporin har även konstaterats uppreglera frisättningen av antiinflammatoriska cytokiner. All tillgänglig evidens tyder på att ciklosporin verkar specifikt och reversibelt på lymfocyter och att det varken hämmar hematopoesen eller har någon effekt på funktionen hos fagocyterande celler.

Klinisk effekt

I en 12 månader lång dubbelmaskerad, vehikelkontrollerad, pivotal klinisk prövning (VEKTIS-studien) randomiserades 169 patienter med svår vernal keratokonjunktivit (VKC) och svår keratit (grad 4 eller 5 på den modifierade Oxford-skalan) till 4 droppar Verkazia (hög dos) eller 2 droppar Verkazia (låg dos) samt 2 droppar vehikel eller 4 droppar vehikel under de första 4 månaderna (period 1). Patienter som randomiserats till vehikelgruppen bytte till Verkazia (fyra eller två gånger dagligen) från månad 4 till månad 12 (period 2).

168 patienter [127 barn (75,6 %) och 41 ungdomar (24,4 %)] ingick i effektanalyserna. Genomsnittlig ålder var 9,2 år (SD: 3,3; åldersintervall: 4–17 år). Fler pojkar [n=132 (78,6 %)] än flickor [n=36 (21,4 %)] deltog.

Primärt effektmått var genomsnittlig justerad förändring av CFS-poäng (korneal fluoresceinfärgning) från baslinjen och under period 1 hos samtliga patienter (n=168). Effekten bedömdes varje månad under den 4 månader långa behandlingsperioden och jämfördes med baslinjen med hjälp av ett sammansatt kriterium baserat på keratitbedömning enligt den modifierade Oxford-skalan, behov av akutmedicinering (topikala steroider) och eventuella hornhinnesår.

Förändring av minsta kvadratmedelvärde jämfört med vehikel var 0,76 (95 % KI: 0,26;1,27) i högdosgruppen och 0,67 (95 % KI: 0,16;1,18) för i lågdosgruppen. Båda skillnaderna var statistiskt signifikanta med p=0,007 för högdosgruppen och p=0,010 för lågdosgruppen.

Det primära effektmåttets kliniska relevans var emellertid svår att undersöka. Responsfrekvensen ansågs vara ett mer tillförlitligt effektmått. En respondent definierades som en patient 1) med ett genomsnittligt CFS-poäng under de senaste 4 behandlingsmånaderna som var ≤ 50 % av baslinjevärdet, 2) som inte avbröt studien av något skäl som kunde vara kopplat till behandlingen, 3) som inte tidigare haft något hornhinnesår och 4) som inte använt akutläkemedel under de senaste 4 behandlingsmånaderna. Antalet CFS-respondenter var signifikant högre i båda de aktiva grupperna jämfört med vehikeln (p=0,005 för högdosgruppen och p=0,010 för lågdosgruppen) med 55,4 %, 50,0 % och 27,6 % av respondenterna i högdos-, lågdos-, respektive vehikelgruppen. Den högre frekvensen i jämförelse med vehikeln var 27,8 % för högdosregimen och 22,4 % för lågdosregimen.

Akutläkemedel (topikala steroider) användes oftare av dem som fick vehikel än av dem som fick hög dos: 32,1 % i högdosgruppen och 31,5 % i lågdosgruppen fick minst en behandling med akutläkemedel, medan andelen var 53,4 % i vehikelgruppen.

Samtliga fyra symtom (fotofobi, tårflöde, klåda och gulaktigt sekret i ögonen) förbättrades med tiden och skillnaden månad 4 jämfört med vid baslinjen för varje symtom var betydligt över 10 mm.

För symtomen på vernal keratokonjunktivit (VKC) i genomsnitt var skillnaden i minsta kvadratmedelvärde jämfört med vehikel i högdosgruppen statistiskt signifikant vid alla tidpunkter: –19,4 mm (p<0,05).

Patienternas livskvalitet (snabbenkät) förbättrades signifikant mer i högdosgruppen än i vehikelgruppen. Förbättringen var kliniskt relevant vilket visas av effektens storlek under 4 månader (symtomdomän: 0,67; domän för dagliga aktiviteter: 0,44).

Analyser som utfördes i period 2 visade att de förbättringar som uppnåtts under period 1 stabiliserats för båda dosregimerna.

Inga formella farmakokinetiska studier av Verkazia har utförts på människa.

Blodkoncentrationer av Verkazia mättes med användning av en specifik högtrycksvätskekromatografi- och masspektrometrianalys. Hos 166 patienter vid baslinjen i en effektstudie (55 patienter i högdosgruppen, 53 i lågdosgruppen och 58 i vehikelgruppen) mättes plasmakoncentrationerna av ciklosporin före administrering och efter 2, 4 och 12 månaders behandling.

I högdosgruppen, efter 4 månaders okulär instillation av Verkazia 4 gånger dagligen, var det maximala kvantifierbara värdet som upptäcktes hos de 14 patienter som hade kvantifierbara nivåer av ciklosporin 0,670 ng/ml, vilket anses vara ett försumbart värde. Vid månad 12 var det maximala kvantifierbara värdet som upptäcktes hos de 12 patienter som hade kvantifierbara nivåer av ciklosporin 0,291 ng/ml, vilket anses vara ett försumbart värde.

I lågdosgruppen, efter 4 månaders okulär instillation av Verkazia 2 gånger dagligen, var det maximala kvantifierbara värdet som upptäcktes hos de 5 patienterna som hade kvantifierbara nivåer av ciklosporin 0,336 ng/ml, vilket anses vara ett försumbart värde. Vid månad 12 var det maximala kvantifierbara värdet som upptäcktes hos de 5 patienter som hade kvantifierbara nivåer av ciklosporin 0,300 ng/ml, vilket anses vara ett försumbart värde.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, fototoxicitet och fotoallergi, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml emulsion innehåller 1 mg ciklosporin (ciclosporin).

Hjälpämne med känd effekt

En ml emulsion innehåller 0,05 mg cetalkoniumklorid.

Förteckning över hjälpämnen

Medellångkedjiga triglycerider

Cetalkoniumklorid

Glycerol

Tyloxapol

Poloxamer 188

Natriumhydroxid (för att reglera pH)

Vatten för injektionsvätskor

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

Förvaras vid högst 25°C.

Förvara endosbehållarna i påsarna som skydd mot ljus och avdunstning.

Kassera den öppnade endosbehållaren omedelbart efter användningen.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ögondroppar, emulsion.

Mjölkvit emulsion.