Sjukdomsmodifierande behandling av gräspolleninducerad rinit och konjunktivit hos vuxna och barn från fem år med kliniskt relevanta symtom och diagnostiserade med ett positivt hudpricktest och/eller specifik IgE-test för gräspollen.

Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Malignitet eller systemiska sjukdomar som påverkar immunsystemet såsom exempelvis autoimmuna sjukdomar, immunkomplexsjukdomar eller immundefekter.

Inflammatoriska tillstånd i munhålan med svåra symtom, exempelvis oral lichen planus med munsår eller svår oral mykos.

Patienter med okontrollerad eller svår astma (vuxna: FEV₁ <70% av förväntade värdet efter adekvat farmakologisk behandling, barn: FEV₁ <80% av förväntade värdet efter adekvat farmakologisk behandling) skall ej behandlas med Grazax.

Dosering

Den rekommenderade dosen för vuxna och barn från fem år, är en frystorkad sublingual tablett (75 000 SQ-T) dagligen.

Behandling med Grazax bör endast initieras av läkare med erfarenhet av behandling av allergiska sjukdomar och med möjlighet att behandla allergiska reaktioner.

Äldre population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av immunterapi med Grazax hos äldre ≥ 65 år.

Pediatrisk population

Vid behandling av barn bör den behandlande läkaren ha erfarenhet av behandling av allergiska sjukdomar hos barn. Det finns ingen klinisk erfarenhet av immunterapi med Grazax hos barn under fem år.

Administreringssätt

För att patient och läkare skall kunna diskutera eventuella biverkningar och tänkbara åtgärder rekommenderas att första tabletten tas under medicinsk övervakning (20-30 minuter).

Klinisk effekt på gräspolleninducerad allergisk rinit och konjunktivit under gräspollensäsongen kan förväntas när behandlingen startar minst 4 månader innan gräspollensäsongen förväntas börja och sedan fortsätter under hela säsongen. Om behandlingen inleds 2-3 månader innan pollensäsongen kan viss effekt också erhållas. Om ingen relevant symtomförbättring observeras under den första pollensäsongen finns det ingen indikation för att fortsätta behandlingen. För långtidseffekt och sjukdomsmodifierande effekt rekommenderas fortsatt daglig behandling i 3 på varandra följande år.

Grazax är en frystorkad sublingual tablett. Tabletten skall tas från blisterförpackningen med torra fingrar och läggas under tungan där den omedelbart löses upp.

Undvik att svälja under den första minuten efter intag av tabletten. Mat och dryck skall ej intas under minst 5 minuter.

Tabletten skall tas direkt efter att blisterförpackningen har öppnats.

Svåra systemiska allergiska reaktioner

Allvarliga anafylaktiska reaktioner har rapporterats i klinisk användning. Som en försiktighetsåtgärd är det viktigt att starta behandling under medicinsk övervakning. I enstaka fall har den allvarliga anafylaktiska reaktionen inträffat vid ett doseringstillfälle efter den första dosen.

Start av en systemisk reaktion kan inbegripa rodnad, intensiv klåda i handflator och fotsulor, och på andra delar av kroppen (som nässelutslag). Värmekänsla, allmänt obehag och oro/ångest kan också förekomma. Vid svåra systemiska reaktioner, angioödem, svårighet att svälja, andningssvårigheter, förändringar av rösten, hypotension eller trånghetskänsla i halsen skall läkare genast kontaktas. I dessa fall skall behandlingen avbrytas permanent eller tills läkaren råder annorlunda. Om patienter med samtidig astma upplever symtom eller tecken på försämring av sin astmasjukdom skall behandlingen avbrytas och läkare omedelbart kontaktas för att bedöma om behandlingen bör fortsätta.

Det kan föreligga en ökad risk för svåra reaktioner med Grazax för patienter som tidigare haft en systemreaktion vid subkutan immunterapi med gräspollenallergen. Hos dessa patienter bör behandling med Grazax övervägas noga och åtgärder ska kunna vidtas för att behandla eventuella reaktioner.

Allvarliga anafylaktiska reaktioner kan behandlas med adrenalin. Överväg därför huruvida din patient kan komma att tolerera adrenalin (beakta faktorer som behandling med tricykliska antidrepressiva, MAO-hämmare, COMT-hämmare och/eller betablockerare) om en sällsynt, allvarlig systemisk allergisk reaktion skulle uppstå.

Patienter med hjärtsjukdom kan ha en ökad risk vid svåra systemiska allergiska reaktioner. Klinisk erfarenhet av behandling med Grazax hos patienter med hjärtsjukdom är begränsad.

Lokala allergiska reaktioner

Vid behandling med Grazax utsätts patienten för det allergen som orsakar de allergiska symtomen. Därför kan primärt milda till måttliga lokala allergiska reaktioner förväntas under behandlingsperioden. Om patienten upplever betydande lokala biverkningar vid behandlingen bör medicinering med symtomlindrande läkemedel (t.ex. antihistaminer) övervägas.

Orala tillstånd

Efter oral kirurgi, inklusive tandutdragning eller då barn tappat en mjölktand, bör behandling med Grazax avbrytas i 7 dagar för att tillåta läkning av munhålan.

Astma

Astma är en känd riskfaktor för svåra systemiska allergiska reaktioner.
Inga studier med Grazax har gjorts hos patienter med svår och okontrollerad astma.
Patienter med astma måste få instruktioner om att söka vård omedelbart om deras astma plötsligt försämras.
Hos patienter med astma som har en pågående akut luftvägsinfektion bör behandlingen med Grazax initieras först efter att infektionen har läkt ut.

Eosinofil esofagit

I klinisk användning har isolerade fall av eosinofil esofagit rapporterats i samband med behandling med Grazax. Hos patienter med svåra eller kvarstående gastroesofageala symtom såsom dysfagi eller dyspepsi, bör man överväga att avbryta behandlingen med Grazax.

Samtidig vaccinering

Klinisk erfarenhet av behandling med Grazax vid samtidig vaccinering saknas. Vaccination kan, efter medicinsk utvärdering av patientens allmäntillstånd, ges utan att avbryta behandlingen med Grazax.

Födoämnesallergi

Grazax innehåller gelatin från fisk. Tillgängliga data visar ej på en ökad risk för allergiska reaktioner hos patienter med svår fiskallergi. Man bör dock vara medveten om situationen innan immunterapi inleds hos dessa patienter.

Inga interaktionsstudier på människa har utförts. 

Samtidig behandling med symtomlindrande antiallergiska läkemedel (t.ex. antihistaminer, kortikosteroider och/eller mastcellstabilisatorer) kan öka patientens toleranströskel vid immunterapi.

Det finns begränsade data angående säkerhet vid samtidig immunterapi med andra allergener vid behandling med Grazax.

Klinisk erfarenhet från gravida kvinnor saknas. Djurexperimentella data talar ej för ökad risk för fosterskada. Behandling med Grazax bör inte inledas under graviditet. Om patienten blir gravid under pågående behandling kan behandlingen fortsätta efter noggrann bedömning av patientens allmäntillstånd (inklusive lungfunktion) och reaktioner på tidigare administration av Grazax. Patienter med samtidig astma bör kontrolleras noggrant under graviditeten.

Inga kliniska data finns tillgängliga för användning av Grazax under amning. Inga effekter på det ammade barnet kan förväntas.

Det finns inga kliniska data beträffande fertilitet vid användning av Grazax. Det fanns ingen påverkan på fortplantning eller fertilitet hos möss vid behandling med Grazax (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Grazax har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Patienter som tar Grazax bör i första hand förvänta sig att milda till måttliga lokala allergiska reaktioner kan inträffa tidigt under behandlingen och som ofta avtar spontant inom 1 till 7 dagar. De vanligaste rapporterade biverkningarna är oral klåda, halsirritation och ödem i munnen. I de flesta fall kan reaktionen förväntas starta inom 5 minuter efter intag av Grazax, på varje dag den förekommer, och sedan avta inom minuter till timmar. Svårare lokala eller systemiska allergiska reaktioner kan förekomma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabellerad sammanställning av biverkningar

Tabell 1 med biverkningar, baseras på data från placebokontrollerade kliniska studier innefattande vuxna och barn med gräspolleninducerad allergisk rinokonjunktivit i behandling med Grazax. Studierna omfattar också patienter med samtidig mild till måttlig gräspolleninducerad astma samt spontanrapporterade uppgifter.

Biverkningarna är indelade enligt MedDRA-konventionen om frekvens i mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 1. Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Om patienten upplever betydande biverkningar vid behandling bör medicinering med symtomlindrande läkemedel beaktas.

Allvarliga anafylaktiska reaktioner, inklusive anafylaktisk chock har rapporterats i klinisk användning. Som en försiktighetsåtgärd är det därför viktigt att starta behandling under medicinsk övervakning. I vissa fall har den allvarliga anafylaktiska reaktionen inträffat vid ett doseringstillfälle efter den första dosen, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Vid svåra systemiska reaktioner, angioödem, svårigheter att svälja, andningssvårigheter, förändringar av rösten, hypotension eller trånghetskänsla i halsen skall läkare omedelbart kontaktas. I dessa fall skall behandlingen avbrytas permanent eller tills läkaren råder annorlunda.

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen hos pediatriska patienter behandlade med Grazax liknar den som ses hos vuxna. De flesta biverkningar uppstod med liknande frekvens hos pediatriska patienter och hos vuxna. I den pediatriska populationen ses ögonirritation, smärta i örat, svullna öron, faryngalt erytem och blåsor i munslemhinnan vid en högre frekvens än i tabell 1: ögonirritation, smärta i örat, faryngalt erytem och blåsor i munslemhinnan var vanliga och svullna öron var mindre vanligt. Dessa händelser var primärt av mild till måttlig svårighetsgrad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I fas I studier har maximal dos på 1 000 000 SQ-T givits till vuxna patienter med allergi mot gräspollen. Inga data på barn med högre dos än den rekommenderade dagliga dosen, 75 000 SQ-T, finns.

Om doser högre än den rekommenderade dagliga dosen intas, kan risken för biverkningar öka, inklusive risken för systemiska allergiska reaktioner eller svåra lokala allergiska reaktioner. Vid svåra reaktioner såsom angioödem, svårigheter att svälja, andningssvårigheter, förändring av rösten eller trånghetskänsla i halsen skall en omedelbar medicinsk utvärdering göras. Dessa reaktioner bör behandlas med symtomlindrande läkemedel.

I dessa fall skall behandlingen avbrytas permanent eller tills läkaren råder annorlunda.

Verkningsmekanism

Grazax är allergen immunterapi. Immunterapi med allergenprodukter innebär upprepad administrering av allergener till allergiska individer. Syftet är att modifiera det immunologiska svaret på allergenet, vilket ger bestående symtomlindring, minskat behov av medicinering och förbättrad livskvalitet vid senare exponering för naturliga allergen.

Grazax är en sjukdomsmodifierande behandling av gräspolleninducerad rinit och konjunktivit för patienter med kliniskt relevanta symtom. Sjukdomsmodifiering hos vuxna och barn visas genom bibehållen effekt på rinokonjunktivit vilket observerats 2 år efter avslutad 3-årsbehandling med Grazax.

Immunsystemet är målorgan för den farmakologiska effekten. Avsikten med behandlingen är att framkalla en immunrespons mot det allergen som patienten behandlas med. Den kompletta och exakta verkningsmekanismen, med avseende på den kliniska effekten av allergenspecifik immunterapi, är ej fullt klarlagd och dokumenterad. Det har visats att behandling med Grazax framkallar ett systemiskt kompetetivt antikroppssvar mot gräs och en ökning av specifikt IgG₄ under 3 års behandling. 2 år efter avslutad behandling med Grazax kvarstod ökningen av specifikt IgG₄. Den kliniska relevansen av dessa fynd har inte fastställts.

Klinisk effekt och säkerhet hos vuxna

Effekten av behandling med Grazax 75 000 SQ-T (1x1) på rinokonjunktivit bedömdes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multinationell studie (GT-08) innefattande 634 vuxna patienter med gräspolleninducerad rinokonjunktivit. 72% av patienterna uppvisade positivt pricktest mot ett eller flera allergen förutom gräspollen. Effekten baserades på en skala där patienterna fick bedöma de dagliga rinokonjunktivitiska symtomen samt den dagliga medicineringen under en gräspollensäsong. Behandlingen inleddes senast 16 veckor innan den första gräspollensäsongen förväntades börja och pågick året om.

Daglig behandling med Grazax hos vuxna i 3 år resulterade i sjukdomsmodifiering visad genom bibehållen effekt efter avslutad behandling (effekt visad efter 1 och 2 års uppföljning). Effektens storlek varierade över de 5 säsongerna med en topp under säsong 2 och en möjlig trend till en gradvis minskning från säsong 3 till säsong 5 (1 ytterligare behandlingssäsong + 2 behandlingsfria uppföljningssäsonger). Variationen i behandlingseffekt följde variationen i gräspollenexponering. I nuläget kan det emellertid inte fastställas om minskningen i gräspollenexponering är den enda förklaringen till den möjliga trend till en gradvis minskning i behandlingseffekt som ses i säsong 3-5.

Effekt och säkerhet av Grazax har ej fastställts hos patienter med signifikanta allergiska symtom framkallade av andra allergen än gräspollen.

Resultat efter 3 års daglig behandling med Grazax (år 1-3) och 2 års uppföljning (år 4-5) hos vuxna finns beskriva i tabell 2 och tabell 3.

Tabell 2. Primära endpoints (effekt) år 1-5 hos vuxna

Tabell 3. Sekundära endpoints (effekt) år 1-5 hos vuxna

Signifikant effekt kunde visas för var och en av de enskilda symtomen på rhinokonjunktivit (rinnande näsa, nästäppa, nysningar, kliande näsa, grusiga/röda/kliande ögon och rinnande ögon).

I en studie med kortare förbehandlingstid syntes en lägre minskning av symtom- och medicineringspoäng. Behandling med Grazax som påbörjades 2 månader innan gräspollensäsongen och som pågick under hela säsongen resulterade i en minskning av symtompoängen med 16% (p=0,071) och en minskning av medicineringspoängen med 28% (p=0,047) (full analysis set).

Pediatrisk population

Den kortsiktiga effekten av Grazax på rinokonjunktivit har undersökts i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (GT-12) innefattande 238 barn (5-16 år) med gräspolleninducerad rinokonjunktivit med eller utan astma. Behandlingen startade före gräspollensäsongen och pågick under hela säsongen (tabell 4).

Långtidseffekten av Grazax har undersökts i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell studie (GT-21) innefattande 812 barn (5-12 år) med en kliniskt relevant anamnes på gräspolleninducerad allergisk rinokonjuktivit och ingen anamnes på astma.

Daglig behandling med Graxaz under 3 år resulterade i en bibehållen effekt på rinokonjunktivitsymtom efter avslutad behandling. Effekten på rinokonjunktivitsymtom var tydlig genom hela den 5-åriga studieperioden, under den 2-åriga uppföljningsperioden efter avslutad behandling och vid studiens slut. Kliniska effektdata visas i tabell 4.     

Tabell 4. Effekt av Grazax på rinokonjunktivit hos barn

Övervägande delen av allergenerna i Grazax är polypeptider och proteiner. Dessa bryts ner till aminosyror och små polypeptider i tarmens slemhinna och i vävnader. Allergenerna i Grazax förväntas ej bli upptagna i kärlsystemet i någon signifikant mängd. Därför har inga farmakokinetiska studier i djur eller kliniska studier som undersöker den farmakokinetiska profilen och metabolismen hos Grazax gjorts.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet på mus visade inte på några särskilda risker för människa. I toxikologiska studier i hund sågs vaskulit/perivaskulit hos hanhund men ej hos honhund efter daglig behandling under 52 veckor. Det förväntas ej föreligga risk för vaskulit/perivaskulit hos människa. I en kombinationsstudie av fertilitet och embryo-fosterutveckling på mus var parningsförmåga och fertilitet opåverkade, och inga fostereffekter konstaterades. I en studie av pre-/postnatal utveckling på mus konstaterades normal utveckling.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Grazax innehåller standardiserat allergenextrakt av gräspollen från timotej (Phleum pratense). En tablett innehåller 75 000 SQ-T*

* [Standardised Quality units Tablet (SQ-T)]

Förteckning över hjälpämnen

Gelatin (från fisk)

Mannitol

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Ej relevant.

Allergen, timotejpollen

Miljörisk: Användning av växtbaserade läkemedel bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

5 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Frystorkad sublingual tablett.

Vit till benvit rund frystorkad tablett med en prägling på ena sidan.